JP2013510179A - 架橋した双性イオンヒドロゲル - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図2
Description
R1およびR2は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、および、C6〜C12アリール基からなる群から独立して選択され;
R3は、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、CH2=C(R1)−L1−、およびCH2=C(R2)−L2−からなる群から選択され;
L1およびL2は、−C(=O)O−(CH2)n−および−C(=O)NH−(CH2)n−からなる群から独立して選択され、ここでnは1〜20の整数であり;
L3は、−(CH2)n−であり、ここでnは1〜20の整数であり;
A1は、C,S,SO,P,またはPOであり;
X-は、N+カチオン中心に結合する対イオンであり;および
M+は、(A1=O)O-アニオン中心に結合する対イオンである。
R4は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、およびC6−C12アリール基からなる群から選択され;
R5およびR6は、アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、またはそれらが結びついた窒素とともにカチオン中心を形成し;
L4は、カチオン中心[N+(R5)(R6)]をポリマー主鎖[−(CH2−CR4)n−]に共有的に結合するリンカーであり;
L5は、アニオン中心[A2(=O)−O-]をカチオン中心に共有的に結合するリンカーであり;
A2は、C,S,SO,P,またはPOであり;
M+は、(A2=O)O-アニオン中心に結合する対イオンであり;
X-は、カチオン中心に結合する対イオンであり;
nは、5〜約10,000の整数であり;および
それぞれの架橋結合は下記式を有する。
R1およびR2は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基,およびC6−C12アリール基からなる群から独立して選択され;
R3は、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、CH2=C(R1)−L1−,CH2=C(R2)−L2−からなる群から選択され、またはR3は、第3の架橋結合、−L1−CR1−CH2−または−L2−CR2−CH2−)の残部であり;
L1およびL2は、−C(=O)O−(CH2)n−および−C(=O)NH−(CH2)n−からなる群から独立して選択され、ここでnは1〜20の整数であり;
L3は−(CH2)n−であり、ここでnは1〜20の整数であり;
A1は、C,S,SO,P,またはPOであり;
xは、約5〜約10,000の整数であり;
X-は、N+カチオン中心に結合する対イオンであり;および
M+は、(A=O)O-アニオン中心に結合する対イオンである。
R7およびR8は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、およびC6〜C12アリール基からなる群から独立して選択され;
R9,R10,およびR11は、アルキルおよびアリールから独立して選択され、またはそれらが結びついた窒素とともにカチオン中心を形成し;
A3(=O)−OM)はアニオン中心であり、ここでA3は、C,S,SO,P,またはPOであり、Mは金属または有機対イオンであり;
L6は、カチオン中心[N+(R9)(R10)(R11)]をポリマー主鎖に共有的に結合するリンカーであり;
L7は、アニオン中心[A(=O)−OM]をポリマー主鎖に共有的に結合するリンカーであり;
X-は、アニオン中心に結合する対イオンであり;
nは、約5〜約10,000の整数であり;および
pは、5〜約10,000の整数である。
一態様において、本発明は双性イオン架橋剤を提供する。双性イオン架橋剤は、適切な重合性のモノマーおよびコモノマーと共重合して、架橋したポリマーおよび架橋したコポリマーを提供することができる。
R1およびR2は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、およびC6〜C12アリール基から独立して選択され;
R3は、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、CH2=C(R1)−L1−、またはCH2=C(R2)−L2−から選択され;
L1およびL2は、−C(=O)O−(CH2)n−および−C(=O)NH−(CH2)n−からなる群から独立して選択され、ここでnは1〜20の整数であり;
L3は、−(CH2)n−であり、ここでnは1〜20の整数であり;および
A1は、C,S,SO,P,またはPOであり;
X-は、N+カチオン中心に結合する対イオンであり;および
M+は、(A=O)O-アニオン中心に結合する金属または有機対イオンである。
他の態様において、本発明は、双性イオン架橋剤との双性イオンモノマーの共重合から合成された架橋した双性イオンヒドロゲルを提供する。双性イオン架橋剤は、適切な重合性のモノマーおよびコモノマーと共重合することができ、架橋したポリマーおよび架橋したコポリマーを提供する。
R4は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、およびC6〜C12アリール基から選択され;
R5およびR6は、アルキルおよびアリールから独立して選択され、またはそれらが結びついた窒素とともにカチオン中心を形成し;
L4は、カチオン中心[N+(R5)(R6)]をポリマー主鎖[−(CH2−CR4)n−]に共有的に結合するリンカーであり;
L5は、アニオン中心[A2(=O)O-]をカチオン中心に共有的に結合するリンカーであり;
A2は、C,S,SO,P,またはPOであり;
M+は、(A2=O)O-アニオン中心に結合する金属または有機対イオンであり;
X-は、カチオン中心に結合する対イオンであり;
nは、5〜約10,000の整数であり;および
*は、繰り返し単位が、隣接する繰り返し単位または双性イオン架橋結合のいずれかに共有的に連結する点を表わす。
他の態様において、本発明は、双性イオン架橋剤とのイオン対コモノマーの共重合から合成された架橋した混合電荷コポリマー(またはヒドロゲル)を提供する。
R7およびR8は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、およびC6〜C12アリール基から独立して選択され;
R9,R10,およびR11は、アルキルおよびアリールから独立して選択され、またはそれらが結びついた窒素とともにカチオン中心を形成し;
A3(=O)−OM)はアニオン中心であり、ここでA3は、C,S,SO,PまたはPOであり、Mは金属または有機対イオンであり;
L6は、カチオン中心[N+(R9)(R10)(R11)]をポリマー主鎖に共有的に結合するリンカーであり;
L7は、アニオン中心[A(=O)−OM]をポリマー主鎖に共有的に結合するリンカーであり;
X-は、カチオン中心に結合する対イオンであり;
nは、5から約10,000の整数であり;
pは、5から約10,000の整数であり;および
*は、繰り返し単位が、隣接する繰り返し単位または双性イオン架橋結合のいずれかに共有的に結合する点を表わす。
他の態様において、本発明は、架橋された双性イオンヒドロゲルで処理された表面を提供する。本発明の架橋された双性イオンヒドロゲルは、双性イオンポリマーに加水分解性を有し、例えば医療装置を含む種々の装置の表面のためのコーティングとして有利である。
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有する粒子(例えば、ナノ粒子);
本発明の材料で、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有するドラッグキャリアー;
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有する非ウィルス性遺伝子送達系;
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有するバイオセンサー;
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されてヒドロゲルを含んだ、または取り込んだ表面を有する、微生物懸濁液のためのメンブラン、ホルモン分離、タンパク質分画、細胞分離、廃水処理、オリゴ糖バイオリアクター、タンパク質限外濾過、およびダイアリープロセシング(diary processing)のようなバイオプロセスまたはバイオ分離法のための装置;
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有する移植可能なセンサー;
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有する皮下センサー;
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有する乳房インプラント、人工内耳、および人工歯根のようなインプラント;
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有するコンタクトレンズ;
本発明のヒドロゲルで、処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有する組織足場材(tissue scaffold);
本発明のヒドロゲルで処理された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有する人工関節、人工心臓弁、人工血管、ペースメーカー、左心補助人工心臓(LVAD)、動脈移植片、およびステントのような移植可能な医療装置;および
本発明のヒドロゲルで修飾された、修飾されて含んだ、または取り込んだ表面を有するイヤードレイナージ(ear drainage)管、栄養管、グラウコーマドレナージ管、脳水腫シャント、人工角膜、神経ガイダンス管、導尿カテーテル、組織接着剤、およびX線ガイドのような医療装置。
ヒドロゲルの高い含水量は、生物組織の含水量をしばしば反映するので、ヒドロゲルは生物学的応用に魅力的である。CBMAヒドロゲルの膨潤特性は、数式(1)および(2)を用いて計算した。すなわち、脱水の前後におけるヒドロゲル円盤の質量および大きさを用いて、平衡含水量およびゲルの体積分率をそれぞれ計算した。図3Aおよび3Bは、平衡含水量(図3A)および体積分率(図3B)を示しており、MBAA架橋されたヒドロゲルについては、17%架橋剤における溶解度限界までであり、CBMA架橋されたヒドロゲルについては2%CBMAXから100%CBMAXまでである(それぞれ、あいている、およびふさがれた棒)。予測されるように、架橋剤含有量における増加は、水和および膨潤の減少を引き起こす。100%CBMAXにおいて、水和は約60%の平衡含水量まで低下し、そのように多量の架橋のためには著しく大きな値である。
4%のCBMAX,4%のMBAA,17%のCBMAX,および17%のMBAAを有するCBMAヒドロゲル、およびCBMAXヒドロゲルを、非ファウリングについて試験した。実際に取り扱われるのが最も低い値であるので低架橋剤含有量を選択し、一方、17%はMBAA取り込みの上限であるので、17%架橋剤ヒドロゲルを選択した。この組成は、これら2つのヒドロゲルのファウリング特性の間の任意の違いを最も明確に示すことが予測された。線維芽細胞(COS−7)細胞は、抗菌性の滅菌されたヒドロゲルの上にまいて、補充した成長培地中で3日間成長させた。3日目、細胞接着を視覚的に定量化した。すなわち、それぞれのヒドロゲル処方の顕微鏡観察の15画像を収集し、ゲルに接着した細胞の絶対数を数えた。
上述の非ファウリング研究と同様、17%CBMAXと17%MBAAとを用いて得られたCBMAヒドロゲルは、機能付与のためのその能力を示す。ヒドロゲルは、cRGD、これは全インテグリン上に見られる細胞結合モチーフである、により従来のEDC/スルホNHSケミストリーを用いてポスト機能付与した。EDCなしの同様のケミストリーは、対照のヒドロゲルに行なった。COS−7細胞は、その後、EDC/スルホNHS−cRGD処理されたヒドロゲル上、およびスルホNHS−cRGD処理された対照ヒドロゲル上にまいた。細胞培養液は3日間培養させ、その後、細胞増殖を光学顕微鏡検査法で定量化した。それぞれのヒドロゲル処方の15写真を撮影し、ゲルに吸着した細胞の絶対数を数えた。結果を表1にまとめる。
機械的特性は、高度に水和したヒドロゲルのための大きな課題である。一般的に、ヒドロゲル中の水が多くなると構造は弱くなる。生体組織のための模倣体として効果的に作用し、細胞成長のための助けとなる環境を与えるために、ヒドロゲルは“柔軟である”べきである。また一方、実際には、機械的強度は取り扱いのために要求される。さらに、基質の堅さは、細胞の運命および幹細胞の分化に重要な役割を果たす。
上で集めた水和データおよび応力−歪み曲線を用いて、式3および4により、MBAAまたはCBMAXで架橋した際のCBMAヒドロゲルのいくつかの物理的特性を計算した。具体的には、応力−歪み曲線は、応力対(α−α-2)曲線、ここでαは本来の長さに対する変形した長さの比である、に操作した。低い歪みにおいて、この関係は線形であり、架橋剤密度は、この直線の傾きから抽出される(式3参照)。次に、体積当たりの架橋結合の数を一架橋剤当たりの体積に変換して、2つの架橋結合の間の距離を得る。架橋剤密度およびメッシュサイズの計算値は、架橋組成および含有量の関数として、図6Aおよび6Bにそれぞれ示す。同一の名目上の架橋剤含有量において、MBAA架橋したヒドロゲルの架橋密度は、CBMA架橋したヒドロゲルのそれより低く、MBAAはCBMAモノマーとの相溶性がより小さく、MBAAのアクリルアミドは伸びるメタクリレートポリマー鎖中に不十分に取り込むという仮説を強化する。一方、CBMAXで架橋したヒドロゲルの高い架橋剤密度は、伸びるメタクリレートポリマー中へのCBMAXメタクリレートのより良好な相溶性、およびより均一な取り込みを示唆する。架橋剤密度の値から算出されたメッシュサイズは、同様の筋をもたらし、モノマー−架橋剤の相溶性における差異は、CBMA−CBMAXおよびCBMA−MBAA系の機械的特性における差異に主要な役割を担うという考えをさらに支持する。
<材料> NN,N’−メチレンビス(アクリルアミド)、過硫酸アンモニウム、ビス亜硫酸水素ナトリウム、2−(N−モルフォリノ)エタンスルホン酸(MES)、メタクリル酸、イオン交換樹脂(IRA 400OH型)、およびリン酸緩衝食塩水は、シグマアルドリッチ(セントルイス,MO)から購入した。エタノールはデーコンラブス(Decon Labs)(キングオブプロシア,PA)から、アセトニトリルおよびジエチルエーテルは、イーエムディーバイオサイエンシズ(EMD Biosciences)(ギブスタウン,NJ)から、エチレングリコールはヴィーダブリュ−アール(VWR)(ウェストチェスター,PA)から、テトラメチレングリコールジメタクリレートはポリサイエンシズ(Polysciences)(ウォリントン,PA)から、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、t−ブチルブロモアセテート、およびN−シクロヘキシル−2−アミノエタンスルホン酸(CHES)はティーシーアイアメリカ(TCI America)(ポートランド,OR)から、および、N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TEMED)はバイオ−ラドラボラトリーズ(Bio−Rad Laboratories)(ハーキュリーズ,CA)から購入した。N−メチルジエタノ−ルアミン、トリエタノールアミン、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸は、アクロスオーガニクス(Acros Organics)(モリスプレーンズ,NJ)から購入した。ダルベッコ変法イーグル培地、ウシ胎児血清、非必須アミノ酸、およびペニシリン−ストレプトマイシンは、インヴィトロゲンコープ(Invitrogen Corp)(カールズバッド,CA)から購入した。シクロ(アルギニン−グリシン−アスパラギニン−D−チロンシン−リジン)ペプチド(cRGD)は、ペプチドインターナショナル(Peptides International)(ルーイビル,KY)から購入した。過酸化水素および塩化ナトリウムは、ジェイティーベイカー(J.T.Baker)(フィリップスバーグ,NJ)から、およびイムノピュアー(ImmunoPure)(登録商標)o−フェニレンジアミンジハイドロクロライドはピース(Pierce)(ロックフォード,IL)から購入した。西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)−接合した抗フィブリノーゲンは、ユーエスバイオロジカル(US Biological)(スウォンプスコット,MA)から購入した。COS−7細胞(アフリカミドリザル線維芽細胞細胞)は、アメリカンティッシューカルチャーコレクション(American Tissue Culture Collection)(マナッサス,VA)から購入した。ここで用いた全ての水は、ミリポア簡易水精製システムで18.2mΩまで精製した。
<代表的な双性イオン架橋剤:1−カルボキシ−N−メチル−N−ジ(2−メタクリロイルオキシ−エチル)メタンアミニウム分子内塩(CBMX)および1−カルボキシ−N−トリ(2−メタクリロイルオキシ−エチル)メタンアミニウム分子内塩(CBMA3X)の合成>
この例においては、本発明の代表的な双性イオン架橋剤1−カルボキシ−N−メチル−N−ジ(2−メタクリロイルオキシ−エチル)メタンアミニウム分子内塩(CBMX)および1−カルボキシ−N−トリ(2−メタクリロイルオキシ−エチル)メタンアミニウム分子内塩(CBMA3X)の合成を説明する。合成は、図2に示す。
<代表的な双性イオン架橋ヒドロゲル:CBMA/CBMAXの合成および特性>
この例においては、本発明の代表的な双性イオン架橋ヒドロゲルCBMA/CBMAXの合成を説明する。双性イオンCBMAX架橋したヒドロゲル(CBMA/CBMAX)の特性は、双性イオンMBAA架橋したヒドロゲル(CBMA/MBAA)と比較した。
モノマー溶液は、1MのNaCl中で65重量%のモノマーの濃度に調製した。これらの溶液に、架橋剤(N’,N’−メチレンビス(アクリルアミド)(MBAA)またはCBMAX(例1で述べたように調製された)を、2〜23%(モノマーのモルパーセント)の範囲の量で加えた。上述のCBMAX処方は、モノマーと架橋剤との一定の総量を維持し、それらの相対モル量を調整することによって75%まで調製した。100%のCBMAXは、1MのNaClに所望量のCBMAXを溶解することによって単純に調製した。溶液は、超音波処理により混合した。いくつかの場合(上述の約10%MBAA)において、架橋剤は、完全には溶解しなかった。過硫酸アンモニウムの40%溶液および15%のメタ亜硫酸水素ナトリウムを溶液に加えて、重合を開始した。溶液は、0.5または2mm厚のポリテトラフルオロエチレン(PTFE)スペーサーで隔てられたガラス製の顕微鏡スライドの間で60℃で重合させた。ゲルは、その後、スライドから取り除き、リン酸緩衝食塩水(PBS)中に浸漬して水和させた。この水和水は5日間絶えず取り換えて、未反応の化学物質および過剰の塩を除去した。バイオプシーパンチを用いて、水和されたヒドロゲルを直径5mmの薄い円盤状に抜いた。1部のエタノール、1.5部のエチレングリコール、および1.5部の水を含有する1.5ml中の混合溶媒に、0.78mlのHEMAモノマーを混合することによって、HEMAヒドロゲルを調製した。架橋剤テトラエチレングリコールジメタクリレート(TEGDMA)を、次いで加え(60μl)、得られた溶液を超音波処理してよく混合した。最後に、24μlの40%過硫酸アンモニウムおよび7.5μlのTEMEDを加えた。このヒドロゲルは、上述したように形成された。
ヒドロゲルは、PBS中で5日間、平衡状態まで膨潤させた。直径0.5cmの円盤は、0.5mm厚さの膨潤したゲルキャストから切り出した。円盤は、秤量した後、50℃、30インチHgの真空下で3日間脱水した。乾燥したヒドロゲルの円盤は、ノギスを用いて測定し秤量した。膨潤したヒドロゲルにおけるポリマーの体積分率(Φ)は下記式で与えられる。
フィブリノーゲン吸着を測定するために、直径0.5cmのヒドロゲル円盤(キャストした際に0.5mm厚)を、ウェルプレート中の1mg/mlのフィブリノーゲンで室温で15分間培養し、次いで、PBS緩衝液で4時間かけて洗浄した。ヒドロゲルは、その後、最後のPBS洗浄液から取り出し、新しいウェルに移した。それらは、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP)接合した抗フィブリノーゲンを含むPBSの1:500希釈で10分間、次いで培養した後、同様の緩衝液でさらに5回洗浄した。ヒドロゲルは、その後、PBS緩衝液で4時間、繰り返し洗浄し、最後の洗浄液から取り出して新しいウェルに移した。最後に、1mg/mlのo−フェニレンジアミンハイドロクロライド(OPD)を含む0.1Mのリン酸クエン酸塩緩衝液、これはpH5.0で0.03%の過酸化水素を含有する、を500μl、それぞれのヒドロゲルに30秒間隔で加えた。サンプルは、OPD溶液中で光を避けて30分間培養した。上澄みは、それぞれのヒドロゲル円盤から取り出してキュベットに移し、492nmにおけるその吸光度を測定した。全てのサンプルは、3回測定した。
直径0.5cm(キャスト時に0.5mm厚)の3つのヒドロゲル円盤を、500μlのPBS溶液とともに48−ウェルプレートのウェル内にそれぞれ配置した。ヒドロゲルを滅菌するために、それらは、UV光を30分間照射し、1xペニシリン−ストレプトマイシンを含むPBS中で一晩冷凍した。COS−7細胞(p=7)は、補充されたダルベッコ変法イーグル培地中104cells/mlの濃度で、ヒドロゲルの上にまいた。細胞は、37℃、5%CO2、100%湿度で72時間成長させ、その後、Nikon Eclipse TE2000−U顕微鏡により倍率10Xでヒドロゲルを撮影した。ヒドロゲルの表面における5つの所定の領域で写真撮影し、ヒドロゲルの処方当たり合計で15画像について、それぞれの画像からの付着細胞の数を合計して、pHEMAヒドロゲルに吸着した細胞の数で規格化した。
CBMA/MBAAおよびCBMA/CBMAXのゲルは、cRGDで機能付与した。直径0.5cm(キャスト時0.5mm厚)の3つの薄い円盤状のヒドロゲルを、24−ウェルプレートのウェル内に配置した。それぞれの処方の全てのゲルは、2つのグループに分けた。それぞれのグループのゲルは同じウェル内に配置し、それぞれのヒドロゲルの表面が覆われないことを確保するよう配慮した。ヒドロゲルは、500μlのMES緩衝溶液(pH=5.5,10mM MES,100mM NaCl)中で一晩培養した。MESは、その後、各処方の1つのグループから取り出し、5mMのスルホNHSおよび100mMのEDCを含有するMESベースの緩衝溶液500μlで、室温で2時間置換して、表面を活性化した。対照として、それぞれの処方の第2のグループは、5mMのスルホNHSのMESベースの緩衝溶液で、同じ時間培養した。EDC/スルホNHS溶液およびスルホNHS溶液は、その後、ウェルから取り出し、ヒドロゲル円盤をMES緩衝液で3回洗浄した。全てのウェルに、1.4mMのcRGDを含有するCHES緩衝液(pH=9,50mM CHES,100mM NaCl)をさらに500μl加え、室温で反応を進行させた。3時間後、ヒドロゲルをPBEで3回洗浄した。洗浄1回当たり10分とした。最後に、機能付与された表面が上向きでとどまるよう留意して、ヒドロゲルを48ウェルポリスチレン組織培養プレートの個々のウェルに移した。ヒドロゲルは、ペニシリン−ストレプトマイシンで上述のように滅菌し、細胞接着も、上述したように翌日行なった。
各処方の少なくとも5つの直径0.5cmの円盤(キャスト時2mm厚)は、10Nロードセルを有するInstron 5543Aメカニカル試験機(Instron Corp.,ノーウッド,MA)を用いて1mm/minの速度で破壊まで圧縮した。ヤング率は、初期の10%歪みから算出した。
ヒドロゲルの水和特性(膨潤および緩和した体積分率)および応力−歪み曲線は、異なる2−arm CBMAX−およびMBAA−架橋したヒドロゲル処方の架橋剤密度およびメッシュサイズを計算するために用いることができる。ヒドロゲルの架橋剤密度(νe/V)を計算するために、以下の式を用いた。
<光重合により合成された代表的な双性イオン架橋ヒドロゲル:CBMA/CBMAXの合成および特性>
この例においては、光重合により合成された、本発明の代表的な双性イオン架橋ヒドロゲルCBMA/CBMAXの合成を説明する。
モノマーおよび架橋剤の溶液を、47重量%の重合性材料を用いて、1MのNaCl中に調製した。架橋剤(CBMAX)は、モノマー(CBMA)の2〜80モル%の範囲の量で含有させた。100%CBMAXのための溶液は、47wt%CBMAXを用いて、1MのNaClに所望の量のCBMAXを溶解させることにより調製した。全ての溶液は、氷水中で超音波処理することによって混合した。1%(wt/wt)の光開始剤、2−ヒドロキシ−2−メチル−1−フェニル−1−プロパンをそれぞれの溶液に加え、氷水中での超音波処理を用いて溶液を完全に混合した。溶液は、1mm厚のポリテトラフルオロエチレン(PTFE)スペーサーで隔てられたガラス製の顕微鏡スライドの間で、両側から30分間の365nmのUV照射によって重合させた。ゲルは、その後、スライドから取り出してPBS中に浸漬して水和させた。この水和水は、5日間絶えず取り換えて、未反応の化学物質および過剰の塩を除去した。バイオプシーパンチを用いて、水和したヒドロゲルを直径5mmの円盤に抜いた。
膨潤したヒドロゲルは、PBS中で5日間平衡にした。0.5cm円盤は、完全に水和したヒドロゲルスラブから切り取って秤量した。円盤は、その後、真空オーブン中、45℃、30インチHg真空で3日間脱水した。膨潤比は、乾燥ヒドロゲル重量に対する膨潤ヒドロゲル重量の比から決定し、各円盤の平衡含水量(EWC)は、WC=100(%)*(mw−md)/mw、ここでmwは湿潤ヒドロゲルの質量であり、mdは乾燥ヒドロゲルの質量である、として決定した。全てのサンプルは3回測定した。異なるCBMAX含有量のCBMA−CBMAXヒドロゲルについて、EWC値を図7に示す。ゲルの架橋が進むと、EWCは、50モル%を超えるCBMAXを含有するゲルについて約51%の定常値に達するまで減少する。
0.5cm直径(キャスト時に1mm厚)の少なくとも3つの円盤は、10Nロードセルを有するInstron 5543Aメカニカル試験機(Instron Corp.,ノーウッド,MA)を用いて1mm/minの速度で破壊まで圧縮した。ヤング率は、初期の10%歪みから算出した。図8および9は、異なるCBMAX取り込みを有するCBMA−CBMAXヒドロゲルの、圧縮強度および圧縮弾性率をそれぞれ示す。ゲルの圧縮の強度および弾性率は、架橋剤含有量が増加するにつれて上昇する。弾性率における傾向は、熱的な開始によって合成されたヒドロゲルの場合と同じであるが、値には10倍の増加がある。熱的に重合したヒドロゲルについての減少した弾性率の値は、ゲル全域の不均質性が原因であるとすることができ、これはイニシエーションの間の熱移動の制限の結果である。一部の不均質性は、機械的特性に逆の影響を及ぼすであろう。光重合したゲルについての弾性率における増加のための別の説明は、光開始剤の溶解性が原因であるとすることができる。光開始剤は、熱開始剤より水溶性が低く、より少ないポリマー鎖がイニシエートされるであろう。これは、より長いポリマー鎖に翻訳し、ヒドロゲル中のより多くの架橋結合を有するものと同じである。
光重合したCBMAX架橋のCBMAヒドロゲルは試験して、細胞毒性の化学物質またはエンドトキシン汚染物のいずれも含まないことを保証した。生体内の移植のために調製された材料はエンドトキシンを含まないべきであり、これは、グラム陰性菌の細胞壁からの細菌の残留物である。体外の細菌の残留物は重要でないものであるが、材料に対する異物応答を高め得る免疫応答を体外で誘発可能であり、体外試験の結果を複雑にする。
<光重合により合成され、架橋剤勾配を有する代表的な双性イオン架橋ヒドロゲル:CBMA/CBMAXの合成および性質>
この例においては、光重合により合成され、架橋剤勾配を有する本発明の代表的な双性イオン架橋ヒドロゲルCBMA/CBMAXの合成および性質を説明する。
モノマー(CBMA)溶液は、1MのNaCl中に65wt%の濃度で調製した。この溶液は、超音波処理して混合し、冷凍した。上述で用いられたものと同様の光開始剤をモノマー溶液に加え、モノマー−開始剤溶液を、2mm厚のポリテトラフルオロエチレン(PTFE)スペーサーで隔てられた2枚の顕微鏡スライドの間にそのままで仕込んだ。次に、架橋剤(CBAMX)の65wt%溶液を同様に調製し、同様に超音波処理して冷凍した。この溶液をモノマー溶液に注意深く加えて、その後、顕微鏡スライド器具の中に仕込んだ。異なる溶液密度に起因して、拡散が架橋剤勾配を作り出す前に、架橋剤溶液は器具の底へ沈むように見えた。この現象の目視観察は、架橋剤中の微量の着色物質により可能とされた。このプロセスは、図10に示した。最後に、拡散が溶液を均質にする前であるが、長波長UV光により30分間重合を開始し、その後、ガラススライドからヒドロゲルを取り除き、PBS中で5日間水和させた。
勾配を有するヒドロゲルの架橋剤プロファイルは、ヒドロゲルスラブの長さに沿った平衡含水量の測定から定量した。5mm円盤は、ゲルの縁に沿った近接する部分から切り出し、架橋剤濃度のより高い領域(より濃く着色された、図10参照)から、架橋剤濃度のより低い領域である。円盤は秤量し、50℃、30インチHg真空で3日間徹底的に脱水し、再度秤量した。各円盤の平衡含水量は、EWC=100(%)*(mw−md)/mw、ここでmwは、湿潤ヒドロゲルの質量であり、mdは乾燥ヒドロゲルの質量である、として決定した。
異なるCBMAS濃度、2%CBMAXから100%CBMAXの範囲、を有するCBMAヒドロゲルについて平衡含水量を、前もって測定した。この実証された関係を用いると、同じCBMA/CBMAXヒドロゲル上の異なる位置で測定された平衡含水量を、それぞれの特定の位置におけるCBMAX含有量に換算することができる。さらに、前述の章において行なわれた物理的および機械的特性の広範な特性評価からの結果を用いると、架橋剤含有量プロファイルは、その対応する機械的(圧縮)弾性率、メッシュサイズ、および架橋剤密度(図11〜14)と相関がある。
勾配を有するゲルは、上述したように形成された。架橋剤中に含まれる着色トレーサーに起因して、勾配は肉眼で見ることができる(図15)。平衡含水量は、図11に示される関係を用いて架橋剤含有量に換算した。最も高い架橋剤エッジで始まるゲルに沿った距離の関数として、架橋剤含有量を図16に示す。約100%〜30%の範囲の架橋剤含有量は、中間の領域内で極めて均一な勾配を有し、一方の端においてより高い架橋剤濃度を有する単一物質の成功した構造を示す。
<グルコースバイオセンサーのための双性イオンポリ(カルボキシベタイン)ヒドロゲル>
この例においては、グルコースイオンセンサーにおける本発明の代表的な双性イオン架橋ヒドロゲルCBMA/CBMAXの使用を述べる。
<金ナノ粒子のための双性イオンポリ(カルボキシベタイン)ヒドロゲル>
この例においては、グルコースバイオセンサーにおける本発明の代表的な双性イオン架橋ヒドロゲルCBMA/CBMAXの使用を述べる。
Claims (25)
- 下記式を有する化合物。
R1およびR2は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、およびC6〜C12アリール基からなる群から独立して選択され;
R3は、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、CH2=C(R1)−L1−、およびCH2=C(R2)−L2−からなる群から選択され;
L1およびL2は、−C(=O)O−(CH2)n−および−C(=O)NH−(CH2)n−からなる群から独立して選択され、ここでnは1〜20の整数であり;
L3は、−(CH2)n−であり、ここでnは1〜20の整数であり;
A1は、C,S,SO,P,またはPOであり;
X-は、N+カチオン中心に結合する対イオンであり;および
M+は、(A1=O)O-アニオン中心に結合する対イオンである。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1,R2,およびR3は、C1〜C3アルキルからなる群から独立して選択される化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、L1およびL2は、それぞれの出現において、−C(=O)O−(CH2)n−からなる群から独立して選択され、ここでnは1〜6である化合物。
- 請求項1に記載の化合物あって、L3は−(CH2)n−であり、ここでnは1〜6の整数である化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、M+は金属または有機イオンである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、X-は、ハライド、カルボキシレート、アルキルスルホネート、スルホネート;ナイトレート、パークロレート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフルオロメチルスルフォネート、ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミド、ラクテート、およびサリシレートからなる群から選択される化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、A1はCまたはSOである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1、R2およびR3はメチルであり、L1およびL2は、−C(=O)O−(CH2)2−であり、L3は−(CH2)−であり、およびA1はCまたはSOである化合物。
- 繰り返し単位と複数の架橋結合とを有する架橋したポリマーを含む架橋ヒドロゲルであって、
それぞれの繰り返し単位は下記式を有する架橋ヒドロゲル。
R4は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、およびC6〜C12アリール基からなる群から選択され;
R5およびR6は、アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択され、または、それらが結びついた窒素とともにカチオン中心を形成し;
L4は、カチオン中心[N+(R5)(R6)]をポリマー主鎖[−(CH2−CR4)n−]に共有的に結合するリンカーであり;
L5は、アニオン中心[A2(=O)−O-]をカチオン中心に共有的に結合するリンカーであり;
A2は、C,S,SO,P,またはPOであり;
M+は、(A2=O)O-アニオン中心に結合する対イオンであり;
X-は、カチオン中心に結合する対イオンであり;
nは、5〜約10,000の整数であり;および
ここで、それぞれの架橋結合は下記式を有し:
R1およびR2は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1〜C6アルキル基、およびC6〜C12アリール基からなる群から独立して選択され;
R3は、C1〜C6アルキル、C6〜C12アリール、CH2=C(R1)−L1−、CH2=C(R2)−L2−からなる群から独立して選択され、またはR3は、第3の架橋結合、−L1−CR1−CH2−または−L2−CR2−CH2−)の残部であり;
L1およびL2は、−C(=O)O−(CH2)n−および−C(=O)NH−(CH2)n−からなる群から独立して選択され、ここでnは1〜20の整数であり;
L3は、−(CH2)n−であり、ここでnは1〜20の整数であり;
A1は、C,S,SO,P,またはPOであり;
xは、約5〜約10,000の整数であり;
X-は、N+カチオン中心に結合する対イオンであり;および
M+は、(A=O)O-アニオン中心に結合する対イオンである。 - 請求項9に記載のヒドロゲルであって、R1,R2,R3,R4,R5,R6は、C1〜C3アルキルからなる群から独立して選択されるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、L1およびL2は、−C(=O)O−(CH2)n−であり、ここでnは1〜6であるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、L3は−(CH2)n−であり、ここでnは1〜6の整数であるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、A1はCまたはSOであるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、L4は、−C(=O)O−(CH2)n−および−C(=O)NH−(CH2)n−からなる群から選択され、ここでnは1〜20の整数であるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、L5は−(CH2)n−であり、ここでnは1〜20の整数であるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、A2は、CまたはSOであるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、nは10〜約1,000の整数であるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、M+は、それぞれの出現において金属または有機イオンであるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、X-は、それぞれの出現において、ハライド、カルボキシレート、アルキルスルホネート、スルホネート;ナイトレート、パークロレート、テトラフルオロボレート、ヘキサフルオロホスフェート、トリフルオロメチルスルフォネート、ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミド、ラクテート、またはサリシレートであるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、xは約10〜約1,000の整数であるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、R1,R2,およびR3は、メチルであり、L1およびL2は、−C(=O)O−(CH2)2−であり、L3は−(CH2)−であり、A1はCまたはSOであり、R4,R5,およびR6は、メチルであり、L4は−C(=O)O−(CH2)2−であり、L5は−(CH2)−であり、A2はCまたはSOであるヒドロゲル。
- 請求項9に記載のヒドロゲルであって、前記架橋ポリマーは下記式を有する繰り返し単位を有するヒドロゲル。
R7およびR8は、水素、フッ素、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル基、およびC6−C12アリール基から独立して選択され;
R9,R10、およびR11は、アルキルおよびアリールから独立して選択され、またはそれらが結びついた窒素とともにカチオン中心を形成し;
A3(=O)−OM)はアニオン中心であり、ここでA3はC,S,SO,P,またはPOであり、Mは金属または有機対イオンであり;
L6は、カチオン中心[N+(R9)(R10)(R11)]をポリマー主鎖に共有的に結合するリンカーであり;
L7は、アニオン中心[A(=O)−OM]をポリマー主鎖に共有的に結合するリンカーであり;
X-は、カチオン中心に結合する対イオンであり;
nは、5から約10,000の整数であり;および
pは、5から約10,000の整数である。 - 基材の表面であって、請求項9乃至22のいずれか1項に記載のポリマーを含む表面。
- 請求項23に記載の表面であって、前記基材は、粒子、ドラッグキャリアー、非ウィルス性遺伝子送達システム、バイオセンサー、メンブラン、移植可能なセンサー、皮下センサー、インプラント、およびコンタクトレンズからなる群から選択される表面。
- 請求項23に記載の表面であって、前記基材は、イヤードレイナージ管、栄養管、グラウコーマドレナージ管、脳水腫シャント、人工角膜、神経ガイダンス管、導尿カテーテル、組織接着剤、X線ガイド、人工関節、人工心臓弁、人工血管、ペースメーカー、左心補助人工心臓(LVAD)、動脈移植片、組織足場材、およびステントからなる群から選択される移植可能な医療装置である表面。
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