JP2019519464A - ヒドロキサメートトリテルペノイド誘導体 - Google Patents
ヒドロキサメートトリテルペノイド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019519464A JP2019519464A JP2018524188A JP2018524188A JP2019519464A JP 2019519464 A JP2019519464 A JP 2019519464A JP 2018524188 A JP2018524188 A JP 2018524188A JP 2018524188 A JP2018524188 A JP 2018524188A JP 2019519464 A JP2019519464 A JP 2019519464A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- activation
- formula
- hif
- carbon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(C(CC1)C(C)(CC2)C3C1(C)C(CCC(CCC(C)(C)C1)(C(*)O)C11I)C1=CC3O)C2OC(C)=O Chemical compound CC(C(CC1)C(C)(CC2)C3C1(C)C(CCC(CCC(C)(C)C1)(C(*)O)C11I)C1=CC3O)C2OC(C)=O 0.000 description 2
- MQNZGVVRTHSWCP-SOYBRKPWSA-N CC(C)(CC1)C[C@@H](C2[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC[C@@H](C4(C)C)C5(C)CC[C@@H]4OC(C)=O)[C@@H]5C=CCC2)[C@]13C(NO)=O Chemical compound CC(C)(CC1)C[C@@H](C2[C@@](C)(CC3)[C@](C)(CC[C@@H](C4(C)C)C5(C)CC[C@@H]4OC(C)=O)[C@@H]5C=CCC2)[C@]13C(NO)=O MQNZGVVRTHSWCP-SOYBRKPWSA-N 0.000 description 1
- NRGAAQSUEVRCPK-UHFFFAOYSA-N CCCC(C)(CCC)[NH+]([NH2+]CO)[O-] Chemical compound CCCC(C)(CCC)[NH+]([NH2+]CO)[O-] NRGAAQSUEVRCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
A−Bは、一重の炭素炭素結合あるいは二重の炭素炭素結合から選択され、
Bはメチレン(−CH2−)、オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、あるいはヒドロキシル化されたオレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され、
B−Cは、一重の炭素炭素結合あるいは二重の炭素炭素結合から選択され、あるいは、1つ以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、前記ヘテロ原子の少なくとも1つが窒素であり、および、前記複素環は1つの窒素と1つの酸素を含む5員環であり、
Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン(=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、あるいはヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここで、R’はメチルであり、
D−Eは一重または二重の炭素炭素結合であり、
FはF1a、F2a、あるいはF3aから選択され、
Rはヒドロキサメート基(−CONHOH)であり、
ここで、Cがアシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]である場合、式(Ia)のトリテルペン誘導体は
Bがメチレン(−CH2−)である場合、Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]であり、D−Eは二重炭素炭素結合であり、Gはメチレン(−CH2−)であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF3aであり、
Bがメチレン(−CH2−)である場合、Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]であり、D−Eは一重の炭素炭素結合であり、Gはメチレン(−CH2−)であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF1aまたはF2aから選択され、
Bがメチレン(−CH2−)である場合、Cはオキシム[−C(=N−OH)−]であり、D−Eは二重炭素炭素結合であり、Gはメチレン(−CH2−)であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF1aまたはF3aから選択される。
A−Bは、一重の炭素炭素結合あるいは二重の炭素炭素結合から選択され、
Bはメチレン(−CH2−)(オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、あるいはヒドロキシル化されたオレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され、
B−Cは、一重の炭素炭素結合あるいは二重の炭素炭素結合から選択され、あるいは、1つ以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、前記ヘテロ原子の少なくとも1つが窒素であり、および、上記複素環は1つの窒素と1つの酸素を含む5員環であり、
Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン](=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、あるいはヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここで、R’はメチルであり、
D−Eは一重または二重の炭素炭素結合であり、
FはF1、F2、あるいはF3から選択され、
A−Bは、一重の炭素炭素結合あるいは二重の炭素炭素結合から選択され、
Bはメチレン(−CH2−)(オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、あるいはヒドロキシル化されたオレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され、
B−Cは、一重の炭素炭素結合あるいは二重の炭素炭素結合から選択され、あるいは、1つ以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、前記ヘテロ原子の少なくとも1つが窒素であり、
Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン](=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、あるいはヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここで、R’はメチルであり、
D−Eは一重または二重の炭素炭素結合であり、
FはF1a、F2a、およびF3aから選択され、
Rはヒドロキサメート基(−CONHOH)であり、
ここで、
Bがメチレン(−CH2−)である場合、Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]であり、D−Eは二重炭素炭素結合であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF3aであり、
Bがメチレン(−CH2−)である場合、Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]であり、D−Eは一重の炭素炭素結合であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF1aまたはF2aから選択され、
Bがメチレン(−CH2−)である場合、Cはオキシム[−C(=N−OH)−]であり、D−Eは二重炭素炭素結合であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF2aまたはF3aから選択される。
クローン病と潰瘍性大腸炎は、他の中で主要な型の炎症性腸疾患である。
A−Bは、一重の炭素炭素結合又は二重の炭素炭素結合から選択され;
Bは、メチレン(−CH2−)、オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、又はヒドロキシル化されたオレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され;
B−Cは、一重の炭素炭素結合又は二重の炭素炭素結合から選択され;或いは、1以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、ここで前記ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素であり;
Cは、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン(=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、又はヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここでR’はメチルであり;
D−Eは、一重又は二重の炭素炭素結合であり;
Fは、F1、F2、又はF3から選択され;
その立体異性体である式(Ia)を指し:
A−Bは、一重の炭素炭素結合又は二重の炭素炭素結合から選択され;
Bは、メチレン(−CH2−)、オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、又はヒドロキシル化されたオレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され;
B−Cは、一重の炭素炭素結合又は二重の炭素炭素結合から選択され;或いは、1以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、ここで前記ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素であり;
Cは、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン(=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、又はヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここでR’はメチルであり;
D−Eは、一重又は二重の炭素炭素結合であり;
Fは
式中、独立して、
A−Bは、一重の炭素炭素結合または二重の炭素炭素結合から選択され;
Bはメチレン(−CH2−)、オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、またはヒドロキシル化オレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され;
B−Cは、一重の炭素炭素結合または二重の炭素炭素結合から選択され;または、1つ以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素であり;
Cは、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン(=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、または、ヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここでR’はメチルであり;
D−Eは、一重または二重の炭素炭素結合であり;
Fは、F1、F2またはF3から選択され;
本明細書で以下に開示する実施例2に示すように、PHD2に結合し、
本明細書で以下に開示する実施例4に示すように、HIF−1αおよびHIF−2αタンパク質を安定化し、
本明細書で以下に開示する実施例3に示すように、様々な細胞型でHIF経路を活性化し、
本明細書で以下に開示する実施例5に示すように、ヒト内皮血管細胞において血管新生を誘発し、
本明細書で以下に開示する実施例7に示すように、インビトロおよびインビボでの神経保護的活性を示し、
本明細書で以下に開示される実施例6に示すように、インビボでエリスロポエチンの血漿レベルを上昇させ;
本明細書で以下に開示する実施例9に示すように、抗糖尿病活性を示し、インビボで脂質レベルを低下させる、能力を示す。
A−Bは、一重の炭素炭素結合または二重の炭素炭素結合から選択され;
Bはメチレン(−CH2−)、オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、またはヒドロキシル化オレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され;
B−Cは、一重の炭素炭素結合または二重の炭素炭素結合から選択され;または、1つ以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、ここで、前記ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素であり;
Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン(=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、または、ヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここでR’はメチルであり;
D−Eは一重または二重の炭素炭素結合であり;
FはF1、F2またはF3から選択され;
経口投与に関して、固体または流体の単位剤形のいずれかが調製され得る。錠剤などの固形組成物を調製するために、本明細書で上に開示される、式(I)の化合物あるいはそのアナログ、誘導体、互変異性型、異性体、立体異性体、多形体、薬学的に許容可能な塩または薬学的に許容可能な溶媒和物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ジ−リン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アカシア、メチルセルロース、および薬学的な希釈剤または担体と機能的に類似した物質などの、従来の成分とともに製剤へと混合される。
実施例1.式(I)および比較化合物XXのトリテルペノイド誘導体の合成。
式(I)のN−ヒドロキシ−トリテルペン−28−アミド誘導体の一般的な合成(ヒドロキサメート形成):
乾燥したジクロロメタン(DCM)中のトリテルペン酸前駆体(1当量/mol)の氷冷溶液に、塩化オキサリル(6当量/mol)を液滴で加え、混合物を1.5時間40℃で加熱した。溶媒を真空内で除去し、残留物を乾燥したピリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DiPEA)中に溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム(6当量/mol)を加えた。反応物を、3時間40℃で加熱し、2NのH2SO4溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、真空下で蒸発させた。粗製化合物をシリカゲル上に精製した。
CAS番号:1854922−22−7
オフホワイト固形物(60%)。1H NMR(300MHz、CDCl3):d:1H NMR(300MHz、CDCl3):d = 5.41 brt, 1H, H− 12), 3.19 (dd, J = 10.0, 4.89 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.05−1.86 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)(単に容易に(only readily)、ピークが報告される);13C NMR(75MHz、CDCl3)δ:d = 176.7, 144.9, 123.9, 78.9, 55.2, 47.6, 46.4, 45.5, 42.0, 40.8, 39.5, 38.8, 38.6, 37.0, 34.0, 32.9, 32.3, 32.0, 30.7, 28.1 , 27.3, 27.2, 25.84, 23.7, 23.6, 23.5, 18.3, 16.7, 15.6, 15.4。
オフホワイト固形物(70%)。lH NMR(300 MHz,CDC13):d=5.43(brt,1H),3.07(bdt,J=14.9,1H),2.46(m,1H),1.98(m,3H),1.13(s,10H),1.07(s,6H),1.05(s,3H),0.86(s,6H),0.82(s,3H),(ごく簡単にピークのみを報告する);13C NMR(75 MHz,CDC13)d=176.7,167.5,144.9,123.8,55.7,47.1,46.2,45.5,42.0,40.8,40.3,39.4,38.4,37.0,33.9,32.9,31.9,30.7,29.7,29.2,27.2,25.7,25.5,23.7,23.5,23.4,19.0,17.3,16.7,14.9。
淡黄色固形物(65%)。1H NMR(300 MHz,CDC13):d=5.67(s,1H),3.20(t,J=6.1Hz,1H),2.74(d,J=12.2Hz,2H),2.32(s,1H),2.10−2.02(m,1H),1.18(s,3H),0.96(s,3H),0.94(s,3H),0.90(s,9H),0.77(s,3H),(ごく簡単にピークのみを報告する);13C NMR(75 MHz,CDC13)d=200.2,175.8,167.9,128.0,78.8,62.1,55.0,45.2,44.7,43.6,40.9,39.2,37.3,33.7,32.8,32.7,32.1,30.7,29.7,28.1,27.4,27.3,23.7,23.4,23.3,19.0,17.5,16.2,15.6,14.2。
オフホワイト固形物(55%)。1NMR(300 MHz,CDC13):d:4.73(s,1H),4.60(s,1H),3.20−3.15(m,1H),3.05(ddd,J=l1.4,6,4.49Hz,1H),1.67(s,3H),0.95(s,6H),0.92(s,3H),0.80(s,3H),0.74(s,3H),(ごく簡単にピークのみを報告する);13C NMR(75 MHz,CDC13):d:175.2,150.9,108.5,78.4,55.7,54.3,50.8,50.7,46.7,42.3,40.7,38.7,38.2,37.8,37.1,36.9,34.3,32.6,30.7,29.3,27.8,26.9,25.5,20.8,19.2,18.2,16.0,15.9,15.2,14.5。
その後、化合物XIを得るために、本明細書に上述の一般的な合成スキームに従って、ヒドロキサメート形成を実行するために化合物XVIが使用された。
オフホワイト固形物(65%)。lH NMR(300 MHz,CDC13):d=4.73(s,1H),4.61(t,J=6.1 Hz,1H),3.04−3.00(m,2H),2.32(s,1H),1.68(s,3H),1.24(s,6H),1.22(s,3H),1.12(s,3H),0.97(s,3H),0.96(s,3H),0.91(s,3H),(ごく簡単にピークのみを報告する);177.3,167.3,150.5,109.6,55.6,55.0,50.3,50.2,46.8,42.5,40.8,40.2,38.7,38.2,37.9,37.2,34.0,33.3,30.8,29.4,27.4,25.6,22.9,21.5,21.2,19.4,19.1,16.1,15.8,14.6。
オフホワイト固形物(55%)。lH NMR(300 MHz,CDC13):d=5.34(brt,1H,H−12),3.18(dd,J=9.5,3.9Hz,1H),2.09−1.92(m,3H),1.06(s,3H),0.94(s,3H),0.90(d,J=3.2 Hz,3H),0.87(d,J=7.8 Hz,3H),0.80(s,3H),0.78(s,3H),0.75(s,3H),(ごく簡単にピークのみを報告する);13C NMR(75 MHz,CDC13):d=176.8,140.1,126.6,126.6,79.0,55.1,52.2,47.5,42.4,39.5,39.5,39.0,38.8,36.9,28.1,25.7,23.3,21.2,17.2,16.7,15.7,15.5。
淡黄色固形物(70%)。1NMR (300 MHz,CDC13):d=5.40(brt,1H),3.07(bdt,J=15.6,1H),2.12(m,1H),1.24(s,3H),1.15(s,3H),1.08(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H),0.94(s,3H),0.81(s,3H),(ごく簡単にピークのみを報告する);13C NMR(75 MHz,CDC13)d=177.3,167.7,140.6,126.5,55.7,52.1,47.0,42.5,40.2,39.6,39.4,39.0,38.5,37.0,36.7,32.2,30.6,29.7,27.7,27.4,24.8,23.5,23.4,23.3,21.1,19.0,17.3,17.2,16.8,15.1。
その後、本明細書に上述の一般的な合成スキームに従って、ヒドロキサメート転化を実行するために化合物XVIIが以下のように使用された:
淡黄色固形物(69%)。1H NMR(300 MHz,CDC13):d=6.31(s,1H),5.47(brt,1H),2.46(d,J=11.3 Hz,1H),1.20(s,3H),1.19(s,3H),1.13(s,3H),1.10(s,3H),0.88(s,3H),0.86(s,6H),(ごく簡単にピークのみを報告する);13C NMR(75 MHz,CDC13)d=201.0,176.4,145.2,143.8,127.8,123.2,53.7,46.1,45.5,44.0,43.1,42.4,40.9,40.1,38.4,33.9,32.9,32.0,30.7,27.1,27.0,25.8,23.6,23.4,21.9,20.8,19.6,18.7,17.1,14.2。
本発明に含まれる化合物の合成のためのテンプレートとして使用される天然のトリテルペノイド(OA;オレアノール酸、BA;ベツリン酸、UA;ウルソール酸、およびMA;マスリン酸)はいずれも、HIF−1α活性の代理マーカーとしてのEPOプロモーターを活性化することができなかった。対照的に、本発明の全てのトリテルペノイド誘導体は、明らかにHIF−1α経路を活性化した(表2)。さらに、以下の表2に示されるように、式1のオレアノール酸誘導体である化合物IIからVIは、HIF経路の活性化をもたらし、一方で対照的に、CDDO−Meなどのオレアノール酸誘導体は、2位(式1のB位に対応する)にシアン化物を含み、HIF経路の活性化をもたらさない。
したがって、記載された化合物中に導入された化学的修飾は、PHD2の酵素活性を抑制するために重要であり、そして結果として、HIF経路を活性化するために、ただしタンパク質に化合物を結合するためにではないが、重要であると結論付けることができる。
表2はさらに、GAおよびそのヒドロキサメート誘導体化合物XXがHIF−1α経路を活性化しないことを示す。したがって、特に、本発明で定義される脊柱の28位に導入された化学的修飾は、PHD2の酵素活性を抑制するために重要であり、および結果として、HIF経路を活性化するために、ただしタンパク質に化合物を結合するためにではないが、重要であると結論付けることができる。
本発明に記載されている化合物によるHIF−1α安定化の調節についての洞察を得るために、様々な細胞型におけるHIF−1α発現に対する効果を調査した。ヒトオリゴデンドロサイトMO13.3細胞を、150μのDFXまたは10μMのオレアノール酸(Olenaolic acid)(OA)のいずれか、化合物II、III、IV、V、VI(図3A)、ベツリン酸(BA)、化合物VII、VIII、IX、X、XI(図3B)、ウルソール酸(UA)、マスリン酸(MA)、化合物XII、XIII、XIV、およびXV(図3C)で3時間刺激した。その後、ウェルをPBSで洗浄し、10mMのNaF、1mMのNa3VO4、10μg/mlもロイペプチン(leupeptine)、1μg/mlのペプスタチンおよびアプロチニン、ならびに1μl/mlの飽和したPMSFで補った、50μlのNP−40緩衝液(pH7.5、50mMのTris−HCl、150mMのNaCl、10%のグリセロール、および1%のNP−40)内でインキュベートした。遠心分離した後、上澄み液をSDSサンプル緩衝液と混合させ、95℃で沸騰させた。タンパク質を8−10%のドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル(SDS−PAGE)内で電気泳動にかけ、ポリフッ化ビニリデン膜へ転写した(膜当たり20Vで30分間)。TBST緩衝液中の無脂肪牛乳またはBSAで遮断した後に、一次抗体を添加した。増強された化学発光系(USB)によって検知された、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合された適切な二次抗体を用いて、洗浄した膜をインキュベートした。HIF−1αに対する抗体(610959)はBD Biosciencesから、抗体、抗β−アクチン(AC−74)はSigma−Aldrich(Saint Louis,MO,USA)から購入した。
生理学的モデルにおける化合物VIIの刺激の機能的結果を試験するために、内皮細胞管形成を血管新生のモデルとして測定した。ヒトマトリックス(正常ヒト皮膚線維芽細胞、NHDF)および細管形成の最も初期段階の内皮細胞(HUVEC)の増殖共培養物として、CellPlayerTM GFP AngioKit−96 (Essen BioScience Inc., Welwyn Garden City, UK)を供給した。CellPlayer96ウェル動的血管新生アッセイを製造業者のプロトコルに従って実施した。簡潔に言えば、レンチウイルスで感染した緑色蛍光タンパク質(GFP)−HUVECを、96ウェルマイクロプレート中でヒト皮膚線維芽細胞と共に共培養した。プレートをIncuCyte(登録商標)中に置き、6時間ごとに7日間にわたって相と蛍光の両方の画像を自動的に取得した。1日目では、化合物VII(1および2、5μM)またはVEGF(10ng/ml)を内皮管網状体上に添加し、その実験を通じて保持した。7日間のアッセイによる管形成を、Essen BioScience血管新生分析用モジュール (Essen BioScience Angiogenesis Analysis Module)を使用して定量化した。このモジュールは管長および枝分かれ部位の形成を含む多数のアッセイメトリクスを提供し、網状体の形成に対する血管新生の効果を評価するために使用される。簡潔に言えば、蛍光画像を分析し、インビトロ網状体に非常によく似ているセグメンテーションマスク(segmentation mask)を生成した。その後、管を形成する事象を具体的に特定するようにマスクを改善し、動的応答をIncuCyte(登録商標)とGraphPad Prism software(La Jolla,CA)を使用してプロットした。
エリスロポエチン(EPO)は最初に報告され、かつ最も高感度なHIF標的遺伝子の1つであり;転写レベルで正に調節される。ここでは、調節されたインビボのEPOレベルに対する化合物VIIの性能を調査した。16週齢のC57BL/6のオスのマウスを、ベツリン酸(60mg/kg)または化合物VII(30mg/kgもしくは60mg/kg)を用いて腹腔内(i.p.)を処理した。血液サンプルを処理の4時間後に全身麻酔下で採取し、血漿中のEPOの循環レベルを、製造業者の説明書に従ってマウスEPO ELISA kit(R&D Systems)を使用して定量化した。EPO値は平均±SEM(n=3)を示す。
<7.1:線条体細胞における3−NPで誘発された細胞毒性に対する化合物VIIの効果>
線条体のQ7およびQ111細胞におけるHIF活性化が線条体ニューロン(神経保護を提供する)を保護するのに十分であるかを調査するために、3−NPで誘発される死に対する化合物VIIの効果を調査した。特に、STHdhQ7/Q7(線条体のQ7)およびSTHdhQ111/Q111(線条体のQ111)細胞における24時間の3−ニトロプロピオン酸(3−NP)暴露に対する化合物VIIを用いた6時間の事前処理の効果を調査した。
3−ニトロプロピオン酸(3−NP)によるマウスの中毒症状は、ハンチントン病(HD)の症状のいくつかの態様を思わせる無数の神経学的な影響、生化学的な影響、および組織学的な影響を結果としてもたらす。3NPに処理されたマウスは、(3−NPによる中毒症状のない)対照動物と比較して、後肢抱擁(hindlimb clasping)、ジストニア、脊柱後弯、および一般的自発運動活性における高いスコアを示した。
RNeasy Lipid Tissue Mini Kit(Qiagen, GmbH)を使用して、線条体(3NPモデル)から全RNAを分離した。抽出したRNAの合計量を260nmでの分光測定によって定量し、その純度を260nmおよび280nmの吸光度の値の比率から定量した。ゲノムDNAを取り除き、DNA汚染を除去した。iScriptTM cDNA Synthesis Kit (Bio−Rad, Hercules, CA, USA)を使用して、最大1μgの全RNA(グループ当たり少なくとも3匹の動物からのプール(pool))から、単鎖の相補的DNAを合成した。反応混合物を、酵素が増幅するまで−20℃で凍結状態のまま維持した。COX−2、IL−6、IL−1β、およびiNOSに対するmRNA値を定量するために、iQTM SYBR Green Supermix (Bio−Rad)を使用した。CFX96 Real−Time PCR Detection System (Bio−Rad)を使用して、リアルタイムPCRを実施した。すべてのサンプルにおけるmRNA発現値を標準化するために、GAPDHハウスキーピング遺伝子を使用した。2−ΔΔCt法を使用して発現レベルを算出した。オリゴヌクレオチドプライマーの配列は表IVに与えられる。
高脂肪食を餌として与えたマウスは、耐糖能障害(IGT)および2型糖尿病のために広く使われているモデルである。8週齢のオスのC57BL/6マウス(Charles River−France)を実験のために使用した。水道水および標準的なげっ歯動物の餌に対するアクセスを自由にした制御条件下[12時間の明暗周期;温度20℃(±2℃)、および40−50%の相対湿度]で、マウスを維持した。順化の1週間後に、マウスを2つのグループへと分け、15週間で肥満(食餌性肥満、DIO)を誘発させるために、標準的な食事−CD−(Code U8220G10R,SAFE Diets,Augy,France)または高脂肪食−HFD−(D12451;Research Diets, New Brunswick, NJ)を無制限に与えた。DIOのモデルにおける化合物VIIの潜在的で有益な代謝効果を評価するために、化合物(30mg/kgの体重)の薬学的投与を、食事暴露の12から15週目まで、24時間ごとに、腹腔内(i.p.)注入により実施した。対照動物は、対応するビヒクル注入(1:1:18エタノール:Cremophor(登録商標):生理食塩水)を受けた。
Claims (25)
- 式(Ia)のトリテルペン誘導体、或いはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物であって、
A−Bは、一重の炭素炭素結合又は二重の炭素炭素結合から選択され;
Bは、メチレン(−CH2−)、オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、又はヒドロキシル化されたオレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され;
B−Cは、一重の炭素炭素結合又は二重の炭素炭素結合から選択され;或いは、1以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、ここで前記ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素であり;及び、ここで、前記複素環は1つの窒素と1つの酸素とを含む五員環であり;
Cは、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン(=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、又はヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここでR’はメチルであり;
D−Eは、一重又は二重の炭素炭素結合であり;
Fは、F1a、F2a、又はF3aから選択され;
Rはヒドロキサメート基(−CONHOH)であり;
及び、ここで、
Cがアシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]であるとき、式(Ia)のトリテルペン誘導体は
Bがメチレン(−CH2−)であるとき、Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]であり、D−Eは二重炭素炭素結合であり、Gはメチレン(−CH2−)であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF3aであり;
Bがメチレン(−CH2−)であるとき、Cはヒドロキシメチン[−CH(OH)−]であり、D−Eは一重の炭素炭素結合であり、Gはメチレン(−CH2−)であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF1a又はF2aから選択され;
Bがメチレン(−CH2−)であるとき、Cはオキシム[−C(=N−OH)−]であり、D−Eは二重炭素炭素結合であり、Gはメチレン(−CH2−)であり、Rはヒドロキサメート(−CONHOH)であり、FはF1a又はF3aから選択される
ことを特徴とする式(Ia)のトリテルペン誘導体。 - 薬物として使用するための、請求項1又は2に記載の式(Ia)のトリテルペン誘導体。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患の処置に使用するための、請求項1又は2に記載の式(Ia)のトリテルペン誘導体。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患は、脳卒中、脳性麻痺、外傷、及び神経変性疾患から選択される、ことを特徴とする請求項5記載の式(Ia)のトリテルペン誘導体。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患は、IBD、心筋虚血−再灌流傷害、急性肺障害、糖尿病性及び慢性の創傷、臓器移植、急性腎臓損傷、又は動脈の疾患から選択される、ことを特徴とする請求項5記載の式(Ia)のトリテルペン誘導体。
- 第1の有効成分として請求項1又は2に記載の式(Ia)の少なくとも1つのトリテルペン誘導体と、少なくとも1つの賦形剤又は担体とを含み、随意に少なくとも1つの第2の有効成分を更に含む、医薬組成物。
- 薬物として使用するための請求項8に記載の医薬組成物。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患の処置に使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患は、脳卒中、脳性麻痺、外傷、及び神経変性疾患から選択される、ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患は、IBD、心筋虚血−再灌流傷害、急性肺障害、糖尿病性及び慢性の創傷、臓器移植、急性腎臓損傷、又は動脈の疾患から選択される、ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患の処置に使用するための、式(I)のトリテルペン誘導体、或いはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物であって、
A−Bは、一重の炭素炭素結合又は二重の炭素炭素結合から選択され;
Bは、メチレン(−CH2−)、オレフィンメチン(=CH−)、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、又はヒドロキシル化されたオレフィン炭素[−C(OH)=]から選択され;
B−Cは、一重の炭素炭素結合又は二重の炭素炭素結合から選択され;或いは、1以上のヘテロ原子を含む複素環の一部であり、ここで前記ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素であり;及び、ここで、前記複素環は1つの窒素と1つの酸素とを含む五員環であり;
Cは、ヒドロキシメチン[−CH(OH)−]、アシルオキシメチン[−CH(OCOR’)−]、オレフィンメチン(=CH−)、カルボニル[−C(=O)−]、オキシム[−C(=N−OH)−]、又はヒドラゾン[−C(=N−NH2)−]から選択され、ここでR’はメチルであり;
D−Eは、一重又は二重の炭素炭素結合であり;
Fは、F1、F2、又はF3から選択され;
Rはヒドロキサメート基(−CONHOH)である
ことを特徴とする式(I)のトリテルペン誘導体。 - HIF経路の活性化に反応する前記疾病又は疾患は、脳卒中、脳性麻痺14、外傷、及び神経変性疾患から選択される、ことを特徴とする請求項13又は14に記載の式(I)のトリテルペン誘導体。
- HIF経路の活性化に反応する前記疾病又は疾患は、IBD、心筋虚血−再灌流傷害、急性肺障害、糖尿病性及び慢性の創傷、臓器移植、急性腎臓損傷、又は動脈の疾患から選択される、ことを特徴とする請求項13又は14に記載の式(I)のトリテルペン誘導体。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患の処置に使用するための、少なくとも1つのトリテルペン誘導体、或いはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、又は薬学的に許容可能な溶媒和物と、少なくとも1つの賦形剤又は担体とを含む、医薬組成物。
- HIF経路の活性化に反応する前記疾病又は疾患は、脳卒中、脳性麻痺、外傷、及び神経変性疾患から選択される、ことを特徴とする請求項17又は18に記載の医薬組成物。
- HIF経路の活性化に反応する前記疾病又は疾患は、IBD、心筋虚血−再灌流傷害、急性肺障害、糖尿病性及び慢性の創傷、臓器移植、急性腎臓損傷、又は動脈の疾患から選択される、ことを特徴とする請求項17又は18に記載の医薬組成物。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患は独立して、糖尿病、高脂血症、及び高トリグリセリド血症から選択される、ことを特徴とする請求項5記載の式(Ia)のトリテルペン誘導体。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患は独立して、糖尿病、高脂血症、及び高トリグリセリド血症から選択される、ことを特徴とする請求項10に記載の医薬組成物。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患は独立して、糖尿病、高脂血症、及び高トリグリセリド血症から選択される、ことを特徴とする請求項13又は14に記載の式(I)のトリテルペン誘導体。
- HIF経路の活性化に反応する疾病又は疾患は独立して、糖尿病、高脂血症、及び高トリグリセリド血症から選択される、ことを特徴とする請求項17又は18に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16193684.4 | 2016-10-13 | ||
EP16193684 | 2016-10-13 | ||
PCT/EP2017/075042 WO2018069086A1 (en) | 2016-10-13 | 2017-10-03 | Hydroxamate triterpenoid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019519464A true JP2019519464A (ja) | 2019-07-11 |
JP2019519464A5 JP2019519464A5 (ja) | 2019-10-17 |
JP6598224B2 JP6598224B2 (ja) | 2019-10-30 |
Family
ID=57136723
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018524188A Active JP6598224B2 (ja) | 2016-10-13 | 2017-10-03 | ヒドロキサメートトリテルペノイド誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10766855B2 (ja) |
EP (1) | EP3365351B1 (ja) |
JP (1) | JP6598224B2 (ja) |
KR (1) | KR102038930B1 (ja) |
CN (1) | CN108368150B (ja) |
AU (1) | AU2017341257B2 (ja) |
BR (1) | BR112018068996A2 (ja) |
CA (1) | CA3020387C (ja) |
ES (1) | ES2774198T3 (ja) |
HK (1) | HK1254200A1 (ja) |
IL (1) | IL259391B (ja) |
MX (2) | MX364919B (ja) |
RU (1) | RU2018136782A (ja) |
WO (1) | WO2018069086A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3917940A1 (en) * | 2019-01-30 | 2021-12-08 | Rothamsted Research Ltd | Cylodimer of dehydrosalicortin and derivatives thereof isolated from plant of the genus salix for use in cancer therapy |
CN114805469A (zh) * | 2021-01-27 | 2022-07-29 | 中国科学院上海药物研究所 | 含吡唑的白桦脂酸类衍生物,其制备方法及用途 |
WO2024145502A1 (en) * | 2022-12-29 | 2024-07-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Synthetic triterpenoids and compositions thereof in weight management, skeletal muscle function, and appetite suppression |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101367861A (zh) * | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 中国药科大学 | 2-羟基-3-脱氧五环三萜类化合物及其衍生物、其制备方法及用途 |
CN108434151A (zh) * | 2008-01-11 | 2018-08-24 | 里亚塔医药公司 | 合成三萜类化合物及用以治病之方法 |
TW201004627A (en) | 2008-04-18 | 2010-02-01 | Reata Pharmaceuticals Inc | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
CN102180939B (zh) | 2011-03-30 | 2013-02-20 | 沈阳化工大学 | 一种抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物及其制备方法 |
US8324264B1 (en) | 2011-07-22 | 2012-12-04 | Sequoia Sciences, Inc. | Inhibitors of bacterial biofilms and related methods |
CN102499925B (zh) * | 2011-10-21 | 2015-11-11 | 上海中医药大学 | 一种中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 |
-
2017
- 2017-10-03 CA CA3020387A patent/CA3020387C/en active Active
- 2017-10-03 CN CN201780004882.0A patent/CN108368150B/zh active Active
- 2017-10-03 AU AU2017341257A patent/AU2017341257B2/en active Active
- 2017-10-03 US US16/099,800 patent/US10766855B2/en active Active
- 2017-10-03 ES ES17790966T patent/ES2774198T3/es active Active
- 2017-10-03 KR KR1020187028923A patent/KR102038930B1/ko active IP Right Grant
- 2017-10-03 BR BR112018068996A patent/BR112018068996A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-10-03 WO PCT/EP2017/075042 patent/WO2018069086A1/en active Application Filing
- 2017-10-03 MX MX2018006429A patent/MX364919B/es active IP Right Grant
- 2017-10-03 JP JP2018524188A patent/JP6598224B2/ja active Active
- 2017-10-03 RU RU2018136782A patent/RU2018136782A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-10-03 EP EP17790966.0A patent/EP3365351B1/en active Active
-
2018
- 2018-05-15 IL IL25939118A patent/IL259391B/en active IP Right Grant
- 2018-05-24 MX MX2019005448A patent/MX2019005448A/es unknown
- 2018-10-18 HK HK18113340.0A patent/HK1254200A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2774198T3 (es) | 2020-07-17 |
RU2018136782A3 (ja) | 2020-04-20 |
MX364919B (es) | 2019-05-13 |
IL259391A (en) | 2018-07-31 |
JP6598224B2 (ja) | 2019-10-30 |
CA3020387A1 (en) | 2018-04-19 |
EP3365351A1 (en) | 2018-08-29 |
MX2019005448A (es) | 2019-07-04 |
CN108368150A (zh) | 2018-08-03 |
IL259391B (en) | 2019-10-31 |
KR102038930B1 (ko) | 2019-11-05 |
US10766855B2 (en) | 2020-09-08 |
WO2018069086A1 (en) | 2018-04-19 |
KR20180117700A (ko) | 2018-10-29 |
HK1254200A1 (zh) | 2019-07-12 |
AU2017341257A1 (en) | 2018-11-01 |
US20190367447A1 (en) | 2019-12-05 |
CA3020387C (en) | 2020-07-28 |
BR112018068996A2 (pt) | 2019-01-22 |
RU2018136782A (ru) | 2020-04-20 |
EP3365351B1 (en) | 2019-12-04 |
AU2017341257B2 (en) | 2019-08-08 |
MX2018006429A (es) | 2018-09-27 |
CN108368150B (zh) | 2022-02-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5598775B2 (ja) | 癌の介入治療および根絶のためのiteとその類似体を含む医薬組成物 | |
EP2068884A2 (en) | Hydroxycholesterols and its prodrugs for the treatment of insulin resistance and disorders associated therewith | |
JP6598224B2 (ja) | ヒドロキサメートトリテルペノイド誘導体 | |
JP2019521150A (ja) | バルドキソロンメチルまたはその類似体を使用してアルポート症候群を処置する方法 | |
US11312676B2 (en) | Small molecule stimulators of steroid receptor coactivator proteins and their use in the treatment of cancer | |
JP6307149B2 (ja) | 癌細胞を選択的に死滅させるためのtrailエンハンサー | |
US20140378399A1 (en) | Novel vascular leakageage inhibitor | |
JP2020509032A (ja) | 糖質コルチコイド受容体モジュレータおよびcyp3aインヒビタの併用投与 | |
JP7158808B2 (ja) | インフルエンザ及び合併症リスク因子を有する対象における置換多環式ピリドン誘導体及びそのプロドラッグを用いたインフルエンザの処置 | |
JP6619349B2 (ja) | 新規なカンナビゲロール誘導体 | |
JP6974496B2 (ja) | Hifプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害剤としてのカンナビジオール誘導体 | |
US20170304336A1 (en) | Combination | |
Zuo et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel arylpropionic esters for the treatment of acute kidney injury | |
KR20150078960A (ko) | X-연관 부신백질이영양증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
JP2006528692A (ja) | 低酸素症への細胞応答を阻害するサウルルスセルヌウス化合物 | |
KR101712184B1 (ko) | Nrf2 활성화 효능의 세스퀴터핀 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 | |
JP2020520904A (ja) | 薬剤、組成物、及びそれに関連する方法 | |
WO2024173745A1 (en) | Methods and compositions for treating huntington's disease and its symptoms |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181003 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20181024 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20181102 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20190509 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190605 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20190814 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190919 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190925 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6598224 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |