JP2019518049A - 高い効能を有する細胞外小胞 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全容が参照により本明細書に組み込まれている、2016年6月17日に出願された米国仮特許出願第62/351,627号の優先権を主張するものである。
他に指定しない限り、「a」または「an」は「1つまたは複数」を意味する。
血管障害には、肺動脈性肺高血圧症(PAH)などの肺高血圧症、末梢血管疾患(PVD)、重症下肢虚血(CLI)、冠動脈疾患、および糖尿病性血管障害があるが、これらには限られない。
ミトコンドリアは、幾つかの代謝形質転換および制御機能を担う細胞内オルガネラである。ミトコンドリアは、真核生物細胞によって利用されるATPの大部分を生成する。ミトコンドリアは、酸化ストレスを引き起こすフリーラジカルおよび活性酸素種の主要供給源でもある。結果として、ミトコンドリアの欠陥は、高いエネルギーレベルが要求される神経および筋肉組織に対して特に有害である。したがってエネルギーの欠陥は、運動障害、心筋症、筋症、失明、および難聴の形態に関係している(DiMauro et al. (2001) Am. J. Med. Genet. 106, 18-26; Leonard et al.(2000) Lancet. 355, 299-304)。ミトコンドリア機能障害は、乳酸生成の増大、呼吸およびATP生成の低減に関与し得る。ミトコンドリア機能障害は、酸化ストレスの結果として現れる可能性がある。
真核生物における細胞は、細胞プロセスを行うのにエネルギーを必要とする。このようなエネルギーはアデノシン5’−三リン酸(「ATP」)のリン酸結合内に主に蓄えられる。(1)解糖、(2)(クレブス回路またはクエン酸回路とも呼ばれる)TCA回路、および(3)酸化的リン酸化を含めた、真核生物中でエネルギーを生成する特定の経路が存在する。合成されるATPに関して、炭水化物は最初に単糖(例えばグルコース)に加水分解され、脂質は脂肪酸とグリセロールに加水分解される。同様に、タンパク質はアミノ酸に加水分解される。これらの加水分解分子の化学結合中のエネルギーは次いで放出され、細胞によって利用され多数の異化作用経路を介してATP分子が形成される。
本発明の細胞外小胞またはエクソソームは、例えば間葉系間質細胞から切り離された膜(例えば、脂質二重層)小胞であり得る。それらは、例えば約30nm〜100nmの範囲の直径を有し得る。電子顕微鏡によって、細胞外小胞またはエクソソームはカップ様形態を有し得るようである。それらは例えば約100,000×gで沈殿する可能性があり、約1.10〜約1.21g/mlのスクロース中ブイヨン密度を有する。
本発明は、低酸素状態誘導型PAHマウスモデルに対する細胞外小胞またはエクソソーム治療の影響を測定するため、および細胞外小胞またはエクソソームの強力な集団を同定するための右室収縮期圧(RVSP)の使用を提供する。幾つかの実施形態では、細胞外小胞またはエクソソームの強力な集団は、3週間の慢性低酸素状態曝露を施しPBSバッファーで処理した対照マウスと比較して少なくとも約10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、または30%、3週間の慢性低酸素状態曝露を施したマウスのRVSPを下げることができる。
本開示の方法に有用な組成物は、特にカテーテル投与を含めた局所注射、全身注射、局所注射、静脈内注射、子宮内注射または非経口投与によって投与することができる。本明細書に記載する治療用組成物(例えば、医薬組成物)を投与するとき、それは一般に注射可能な単位剤形(例えば溶液、懸濁液、またはエマルジョン)に製剤化する。
この実施例は、細胞培養培地からのエクソソームの単離を実証する。
マウスを3週間の慢性低酸素状態曝露に施し(右室収縮期圧の増大として示される)PAHを誘導した。エクソソーム治療は低酸素状態曝露前の1回の尾静脈注射からなっていた。
強力なエクソソーム集団を同定するため、各エクソソーム調製物を、PKM2抗体(Cell Signaling、Danvers、MA)を使用しピルビン酸キナーゼタンパク質発現に関して解析した。キャピラリー電気泳動イムノアッセイを、製造者のプロトコールに従いWES(商標)機器(ProteinSimple、San Jose、CA)を使用して実施した。簡単に言うと、4.2uLの試料をマスター蛍光混合物(ProteinSimple)と1:5で混合した。次いで試料を5分間95℃で加熱し、氷上に置いた。一次PKM2抗体は抗体希釈液(ProteinSimple)中に1:15で希釈し、専売抗ウサギ二次抗体(ProteinSimple)を使用した。専売ペルオキシドおよびルミノール−S(ProteinSimple)を1:1で混合して化学発光基質を作製した。試料、ブロッキング試薬、一次抗体、二次抗体、化学発光基質、および洗浄バッファーを、提供マイクロプレート中の指定ウエルに充填した。プレートは5分間1,000gで回転させてウエル中の気泡を除去した。プレートとキャピラリーカートリッジをWES機器に充填した。プレート充填後、完全自動式電気泳動および免疫学的検出をキャピラリーシステムにおいて行った。WES標準実験設定を使用してタンパク質を分離した。データは内蔵Compassソフトウエア(Proteinsimple)で解析し、試料あたりのピーク分子量シグナルおよび曲線下面積値を得た。
PK活性=(ピルビン酸×希釈係数)/(T2−T1)×ウエル体積
プロテオーム解析のため、エクソソーム試料をBioproximity(Chantilly、VA)に送付した。非強力なエクソソーム集団と比較して強力なエクソソーム集団において発現レベルが増加したタンパク質を図3(a)中に示す。
abcam細胞外O2消費アッセイキット(ab197243)を使用して、酸素正常状態または4%O2低酸素状態のいずれかに24時間曝露した後、PBS(対照)またはエクソソームで治療した平滑筋細胞(SMC)溶解物の酸素消費を測定した。この細胞溶解物は電子伝達系を介して酸素を消費するので、酸素は周辺培養培地において枯渇し、これはリン光シグナルの増大として見られる。各ウエルに鉱油を加えることにより周辺空気の拡散から微小環境を保護し、製造者により供給されたO2プローブのクエンチング(quenching)としてリン光シグナルを測定する。これらのデータは、曲線下面積として、および時間に対する勾配として2つの方法で計算した(この勾配を使用したデータ解析が製造者により推奨されている)。図5A〜図5Bは、エクソソームが、酸素正常状態曝露SMCにおける細胞O2消費を有意に変えることはないことを実証する。しかしながら、エクソソーム治療は低酸素状態ストレス下でO2消費の増大を誘導し、これはミトコンドリア機能の増大を示す。
平滑筋細胞(SMC)をPBS対照またはエクソソーム(EXSM)のいずれかで治療し、酸素正常状態または低酸素状態(4%O2)条件のいずれかで24時間インキュベートした。SMCのRNAを単離し、全体的マイクロアレイプラットホームを使用した解析用にQiagenに送付した。図6A〜図6Cは、急性低酸素状態曝露後に、グルコース代謝において遺伝子発現の増加があることを示す。EXSM治療は、(a)解糖、(b)TCA回路および(c)電子伝達系においてこの応答を正常化した。これらのデータは、おそらくこれらの経路へのEXSMタンパク質または遺伝子取り込みが原因で、エクソソーム治療は、低酸素状態ストレス中のグルコース酸化遺伝子の遺伝子上方制御に関する必要性を低減または排除したことを示唆する。
平滑筋細胞(SMC)をPBS対照またはエクソソーム(EXSM)のいずれかで治療し、酸素正常状態または低酸素状態(4%O2)条件のいずれかで24時間インキュベートした。細胞溶解物をペレット状にして、全体的代謝産物解析のためMetabolon(North Carolina)に送付した。図7中に示したように、SMC溶解物は、急性低酸素状態曝露後に解糖、TCA回路、およびエネルギー代謝経路において、これらの経路を介した流動の低下による代謝産物の構築を示した。エクソソーム治療によって、(a)解糖および(b)TCA回路を介した流動は増大した(代謝産物構築の減少によって表される)。これらのデータは、グルコース酸化の増大を示す。図7A〜図7Dは、急性低酸素状態曝露が、ATPとNADの構成単位であるアデノシンとニコチンアミドリボシドの構築をもたらしたことを示す。おそらくATP生成の増大のため、エクソソーム治療がアデノシンとニコチンアミドリボシド使用につながった(c)。急性低酸素状態に曝露した生存SMCにおいてATP生成を測定し(d)、EXSM媒介のATP生成増大を確認した。
マウスモデル:C57BL/6マウスを、3週間10%酸素に制御した酸素レベルで低酸素状態テントに収容して、肺高血圧症を誘導した。エクソソーム治療に関しては、低酸素状態曝露3時間前に尾静脈に1回用量を注射した。
in vitro実験によって、ウネキシソームが免疫調節能力を有することが実証されている。図18中に示したように、ウネキシソーム治療は、酸素過剰ストレスに曝露した細胞においてIL−6の発現低下に基づき免疫調節能力を増大させた(酸素過剰状態はIL−6の放出を引き起こす)。図19中に示したように、ウネキシソーム治療は、酸素過剰ストレスに曝露した細胞においてTNFαの発現低下に基づき免疫調節能力を増大させた(酸素過剰状態はTNFαの放出を引き起こす)。
酸素過剰状態誘導型BPDの試験:C57BL/6マウスに出生後(PN)第1日から第7日まで75%酸素を施し、出生後第7日から第14日まで室内空気および正常酸素レベルに移した。PN4で、1回用量の強力なエクソソームを浅側頭静脈に注射した。PN7およびPN14で、RNAおよび組織学的解析を行った(図38)。
図32中に示したように、サイズ排除クロマトグラフィーを使用した強力なエクソソーム集団(COM2)の単離は、非理想的サイズのエクソソームだけでなくタンパク質と非強力な微細小胞汚染物質も単離する超遠心分離または勾配分離と比較して、有意に減少した汚染物質をもたらす。図33中に示したように、単離した強力なエクソソームは、超遠心分離試料と比較してより均一なサイズと鮮明なイメージを有する。
Claims (52)
- 肺高血圧症を治療する方法であって、それを必要とする対象に間葉系間質細胞から得た単離細胞外小胞またはエクソソームを投与することを含み、前記単離細胞外小胞またはエクソソームが、前記間葉系間質細胞から得た全細胞外小胞またはエクソソームにおける発現産物の平均量と比較して、(a)解糖経路中の遺伝子、(b)TCA回路中の遺伝子、および(c)電子伝達系中の遺伝子からなる群から選択される1つまたは複数の発現産物の発現が増加している細胞外小胞またはエクソソームを含む、方法。
- 前記細胞外小胞またはエクソソームが、前記間葉系間質細胞から得た全細胞外小胞またはエクソソームにおける同じ発現産物の平均量と比較して、少なくとも20%高い発現産物の発現を含む、請求項1に記載の方法。
- (a)解糖経路中の遺伝子がPK、AGI、ALDO、ALDOA、ENO3、GPI、HK2、HK3、PFK、PGM、TPI、GAPDH、ENO、およびPGAMからなる群から選択され、(b)TCA回路中の遺伝子がMDH2、OGDH、PC、PDHA1、PDHB、SDHA、SDHC、およびSUCLG2からなる群から選択され、(c)電子伝達系中の遺伝子がETFA、ATPase、NDUFC2、NDUFB1、NDUFS5、NDUFA8、NDUFA9、NDUFS2、SDHA、SDHC、UQCRH1、Cox6c1、およびCox10からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子がPKである、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子がATPaseである、請求項1に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象の肺組織におけるグルコース酸化を正常化する、請求項1に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが少なくとも0.15nmol/min/mLのPK活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが、3週間の慢性低酸素状態曝露を施しPBSで処理した対照マウスと比較して少なくとも10%、3週間の慢性低酸素状態曝露を施したマウスの右室収縮期圧(RVSP)を下げることができる、請求項1に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが、24時間の低酸素状態曝露を施しPBS対照で処理した対照SMC細胞溶解物と比較して少なくとも20%、24時間の低酸素状態曝露を施したSMC細胞溶解物によるO2消費を増大することができる、請求項1に記載の方法。
- ミトコンドリア機能障害と関連した疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に間葉系間質細胞から得た単離細胞外小胞またはエクソソームを投与することを含み、前記単離細胞外小胞またはエクソソームが、前記間葉系間質細胞から得た全細胞外小胞またはエクソソームにおける発現産物の平均量と比較して、(a)解糖経路中の遺伝子、(b)TCA回路中の遺伝子、および(c)電子伝達系中の遺伝子からなる群から選択される1つまたは複数の発現産物の発現が増加した細胞外小胞またはエクソソームを含む、方法。
- (a)解糖経路中の遺伝子がPK、AGI、ALDO、ALDOA、ENO3、GPI、HK2、HK3、PFK、PGM、TPI、GAPDH、ENO、およびPGAMからなる群から選択され、(b)TCA回路中の遺伝子がMDH2、OGDH、PC、PDHA1、PDHB、SDHA、SDHC、およびSUCLG2からなる群から選択され、かつ(c)電子伝達系中の遺伝子がETFA、ATPase、NDUFC2、NDUFB1、NDUFS5、NDUFA8、NDUFA9、NDUFS2、SDHA、SDHC、UQCRH1、Cox6c1、およびCox10からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記遺伝子がPKである、請求項10に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが少なくとも0.15nmol/min/mLのPK活性を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記遺伝子がATPaseである、請求項10に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象の肺組織におけるグルコース酸化を正常化する、請求項10に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア機能障害と関連した疾患または状態が、前記対象におけるミトコンドリアのグルコース酸化の低減と関連している、請求項10に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア機能障害と関連した疾患または状態が、フリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズセイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳血管発作様症状発現を伴うミトコンドリア脳筋症、リー症候群、肥満症、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、がん、心不全、心筋梗塞(MI)、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、脆弱X症候群、および慢性疲労症候群からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 肺高血圧症を治療または予防することができる細胞外小胞またはエクソソームを単離する方法であって、以下のステップ:
a.細胞外小胞またはエクソソームを含む間葉系間質細胞の培養培地を用意するステップ、
b.前記培養培地の他の成分から前記細胞外小胞またはエクソソームの少なくとも一部分を分離するステップ、
c.他の細胞外小胞またはエクソソーム集団から細胞外小胞またはエクソソーム集団を単離するステップであって、前記集団が、前記間葉系間質細胞から得た全細胞外小胞またはエクソソームにおける発現産物の平均量と比較して、(a)解糖経路中の遺伝子、(b)TCA回路中の遺伝子、および(c)電子伝達系中の遺伝子からなる群から選択される1つまたは複数の発現産物の発現が増加している、ステップ
を含む方法。 - 前記細胞外小胞またはエクソソーム集団をリン脂質検出によって単離する、請求項18に記載の方法。
- (a)解糖経路中の遺伝子がPK、AGI、ALDO、ALDOA、ENO3、GPI、HK2、HK3、PFK、PGM、TPI、GAPDH、ENO、およびPGAMからなる群から選択され、(b)TCA回路中の遺伝子がMDH2、OGDH、PC、PDHA1、PDHB、SDHA、SDHC、およびSUCLG2からなる群から選択され、かつ(c)電子伝達系中の遺伝子がETFA、ATPase、NDUFC2、NDUFB1、NDUFS5、NDUFA8、NDUFA9、NDUFS2、SDHA、SDHC、UQCRH1、Cox6c1、およびCox10からなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記遺伝子がPKである、請求項18に記載の方法。
- 前記遺伝子がAPTaseである、請求項18に記載の方法。
- 肺高血圧症を治療または予防することができる細胞外小胞またはエクソソームを単離する方法であって、以下のステップ:
a.細胞外小胞またはエクソソームを含む間葉系間質細胞の培養培地を用意するステップ、
b.前記培養培地の他の成分から前記細胞外小胞またはエクソソームの少なくとも一部分を分離するステップ、
c.分子量に基づき細胞外小胞またはエクソソームの異なる集団を分離するステップ、
d.前記細胞外小胞またはエクソソームの異なる集団で低酸素状態曝露マウスを処理するステップ、
e.酸素正常状態マウス、低酸素状態曝露マウス、および前記細胞外小胞またはエクソソームで処理した低酸素状態曝露マウスの右室収縮期圧(RVSP)を測定するステップ、
f.前記RVSPに基づき細胞外小胞またはエクソソームの強力な集団を同定するステップ
を含む方法。 - 細胞外小胞またはエクソソームで処理した低酸素状態曝露マウスのRVSPと低酸素状態曝露マウスのRVSPの比が0.85以下である場合、細胞外小胞またはエクソソームの集団が強力である、請求項23に記載の方法。
- デルタRVSPが5未満であり、デルタRVSPが細胞外小胞またはエクソソームで処理した低酸素状態曝露マウスのRVSPマイナス酸素正常状態マウスのRVSPである場合、細胞外小胞またはエクソソームの集団が強力である、請求項23に記載の方法。
- ステップcにおいて、細胞外小胞またはエクソソームの異なる集団をリン脂質検出によって分離する、請求項23に記載の方法。
- 前記細胞外小胞またはエクソソームの強力な集団が、前記間葉系間質細胞から得た全細胞外小胞またはエクソソームにおける発現産物の平均量と比較して、(a)解糖経路中の遺伝子、(b)TCA回路中の遺伝子、および(c)電子伝達系中の遺伝子からなる群から選択される1つまたは複数の発現産物の発現が増加している、請求項23に記載の方法。
- (a)解糖経路中の遺伝子がPK、AGI、ALDO、ALDOA、ENO3、GPI、HK2、HK3、PFK、PGM、TPI、GAPDH、ENO、およびPGAMからなる群から選択され、(b)TCA回路中の遺伝子がMDH2、OGDH、PC、PDHA1、PDHB、SDHA、SDHC、およびSUCLG2からなる群から選択され、かつ(c)電子伝達系中の遺伝子がETFA、ATPase、NDUFC2、NDUFB1、NDUFS5、NDUFA8、NDUFA9、NDUFS2、SDHA、SDHC、UQCRH1、Cox6c1、およびCox10からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記遺伝子がPKである、請求項23に記載の方法。
- 前記遺伝子がATPaseである、請求項23に記載の方法。
- 気管支肺異形成症を治療または予防することができる細胞外小胞またはエクソソームを単離する方法であって、以下のステップ:
a.細胞外小胞またはエクソソームを含む間葉系間質細胞の培養培地を用意するステップ、
b.前記培養培地の他の成分から前記細胞外小胞またはエクソソームの少なくとも一部分を分離するステップ、
c.分子量に基づき細胞外小胞またはエクソソームの異なる集団を分離するステップ、
d.前記細胞外小胞またはエクソソームの異なる集団で低酸素状態曝露マウスを処理するステップ、
e.酸素正常状態マウス、低酸素状態曝露マウス、および前記細胞外小胞またはエクソソームで処理した低酸素状態曝露マウスの右室収縮期圧(RVSP)を測定するステップ、
f.前記RVSPに基づき細胞外小胞またはエクソソームの強力な集団を同定するステップを
含む方法。 - ステップbにおける分離がサイズ排除クロマトグラフィーによる、請求項23または請求項31に記載の方法。
- 請求項23または請求項31に従って得られる単離細胞外小胞またはエクソソームを含む組成物。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが約100nmの平均直径を有する、請求項33に記載の組成物。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームがFLOTおよび/またはANXA2を発現する、請求項33に記載の組成物。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが、前記間葉系間質細胞の全細胞外小胞またはエクソソームにおけるmir204の平均量と比較してmir204の発現が増加している、請求項33に記載の組成物。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが、全間葉系間質細胞中のCD105、GAPDH、DLST、および/またはATP5A1の平均量と比較してCD105、GAPDH、DLST、および/またはATP5A1の増大した発現を含有するMSCから分泌される、請求項33に記載の組成物。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが、間葉系間質細胞の全細胞外小胞またはエクソソームにおけるSORCS1、FHITおよび/またはANKRD30BLの平均量と比較してSORCS1、FHITおよび/またはANKRD30BLのRNA発現が増大している、請求項33に記載の組成物。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームがMHCII汚染物質を実質的に含まない、請求項33に記載の組成物。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームがフィブロネクチンを実質的に含まない、請求項33に記載の組成物。
- 気管支肺異形成症を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に請求項31から40のいずれか一項に記載の単離細胞外小胞またはエクソソームを投与することを含む方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象の免疫調節能力を増大させる、請求項41に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象におけるIL−6および/またはTNFαの発現を低減させる、請求項42に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象の血管形成を促進する、請求項41に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象における酸素過剰誘導型アポトーシスを低減させる、請求項44に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象におけるシトクロムCレベルを低減させる、請求項44に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象のミトコンドリア代謝を増大させる、請求項41に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象における管形成を修復する、請求項41に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象におけるGLUD1および/またはPDH遺伝子発現を上方制御する、請求項41に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象におけるPDK4遺伝子発現を下方制御する、請求項41に記載の方法。
- 前記単離細胞外小胞またはエクソソームが前記対象におけるSIRT4遺伝子発現を下方制御する、請求項41に記載の方法。
- 前記対象にシルデナフィルを投与することをさらに含む、請求項1から17および41から51に記載の方法。
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