JP2019511918A - ヒト化tmprss遺伝子を有する齧歯類 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年2月29日に出願された米国仮特許出願第62/301,023号の優先権の利益を主張するものであり、当該仮特許出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
2017年2月13日に作製され、EFS−Webを介して米国特許商標庁に提出された33093_10234US01_SequenceListing.txtという名称の275KBのASCIIテキストファイルの配列表が、参照により本明細書に組み込まれる。
1つの態様では、本発明は、齧歯類における内因性Tmprss遺伝子のヒト化の用途に適した核酸ベクターを提供する。一部の実施形態では、核酸ベクターは、5’相同アームと3’相同アームに隣接したヒトTmprss核酸配列(たとえば、ヒトTMPRSSタンパク質の外部ドメインをコードするヒトゲノムDNA)を含む。5’および3’の相同アームは、それぞれヒトTmprss核酸配列に対し5’と3’に配置された核酸配列であり、同族齧歯類Tmprssタンパク質の外部ドメインをコードする齧歯類ゲノムDNAに隣接する、齧歯類中の内因性Tmprss座位のゲノムDNA配列に対し相同である。ゆえに、5’および3’の相同アームは、相同組み換えを介在することができ、および同族齧歯類Tmprssタンパク質の外部ドメインをコードする齧歯類ゲノムDNAと、ヒトTmprss核酸配列を置換させ、本明細書に記載されるヒト化Tmprss遺伝子を形成させることができる。
一部の実施形態では、候補化合物は、ヒトTMPRSSタンパク質に特異的な抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、候補化合物は、ヒトTMPRSS2タンパク質、ヒトTMPRSS4タンパク質、およびヒトTMPRSS11Dタンパク質からなる群から選択されるヒトTMPRSSタンパク質に特異的な抗体またはその抗原結合断片である。
II型膜貫通結合型セリンプロテアーゼは本明細書において、非ヒト分子に対しては「Tmprss」、ヒト分子に対しては「TMPRSS」(膜貫通結合型プロテアーゼ/セリン(“transmembrane protease/serine”))とも呼称され、N末端膜貫通ドメインと、C末端細胞外セリンプロテアーゼドメインが特徴であるタンパク質のファミリーである。このファミリーには少なくとも18種が同定されており、それらは4つのサブファミリーに分類されている(Bugge et al.(2009)、上記)。全ての種が、このファミリーを規定するいくつかの共通した構造特徴を共有している。その構造特徴には、(i)短いN末端細胞質ドメイン、(ii)膜貫通ドメイン、および(iii)プロテアーゼドメインと、そのプロテアーゼドメインと膜貫通ドメインを繋ぐステム領域を含有する外部ドメイン、が含まれる。ステム領域は、以下の6つの異なるタイプのモジュール構造ドメインの組み合わせを含有している:SEA(ウニ精子タンパク質/エンテロペプチダーゼ/アグリン(sea urchin sperm protein/enteropeptidase/agrin))ドメイン、A群スカベンジャー受容体(group A scavenger receptor)ドメイン、LDLA(低比重リポタンパク質受容体クラスA(low−density lipoprotein receptor class A))ドメイン、CUB(Cls/Clrウニ胚発生因子、骨形成タンパク質−1(Cls/Clr urchin embryonic growth factor,bone morphogenetic protein−1))ドメイン、MAM(メプリン/A5抗原/受容体タンパク質ホスファターゼmu(meprin/A5 antigen/receptor protein phosphatase mu))ドメイン、frizzledドメイン。Bugge et al.(2009)、上記を参照のこと。たとえばTMPRSS2とTMPRSS4は両方ともへプシン/TMPRSSサブファミリーに属しており、ステム領域において単一のLDLAドメインが先行する、A群スカベンジャー受容体ドメインを有している。TMPRSS11Dは、ヒト気道トリプシン様プロテアーゼ(human airway trypsin−like protease)に対する「HAT」としても知られており、HAT/DESCサブファミリーに属し、単一のSEAドメインを有している。Bugge et al.(2009)、上記の図1を参照のこと。
1つの態様では、本発明は、ヒト化Tmprssタンパク質をコードするヒト化Tmprss遺伝子をその生殖細胞系列に含有する齧歯類動物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、そのゲノムが、内因性齧歯類Tmprss2遺伝子のヌクレオチド配列と、ヒトTMPRSS2遺伝子のヌクレオチド配列を含有し、内因性齧歯類Tmprss2遺伝子のたとえばプロモーターおよび/またはエンハンサーなどの5’制御配列の制御下にあるヒト化Tmprss2遺伝子を含有する齧歯類を提供する。齧歯類の例としてはマウスとラットが挙げられる。
一部の実施形態では、本発明は、そのゲノムが、内因性齧歯類Tmprss4遺伝子のヌクレオチド配列と、ヒトTMPRSS4遺伝子のヌクレオチド配列を含有し、内因性齧歯類Tmprss4遺伝子のたとえばプロモーターおよび/またはエンハンサーなどの5’制御配列の制御下にあるヒト化Tmprss4遺伝子を含有する齧歯類を提供する。齧歯類の例としてはマウスとラットが挙げられる。
一部の実施形態では、本発明は、そのゲノムが、内因性齧歯類Tmprss11d遺伝子のヌクレオチド配列と、ヒトTMPRSS11D遺伝子のヌクレオチド配列を含有し、内因性齧歯類Tmprss11d遺伝子のたとえばプロモーターおよび/またはエンハンサーなどの5’制御配列の制御下にあるヒト化Tmprss11d遺伝子を含有する齧歯類を提供する。齧歯類の例としてはマウスとラットが挙げられる。
本開示のさらなる態様は、上述のヒト化Tmprss齧歯類を作製する方法、ならびにヒト化Tmprss齧歯類の作製における使用に適した核酸ベクターおよび非ヒト胚性幹細胞を作製する方法を目的としている。
本明細書において開示される齧歯類は、ヒトTMPRSSタンパク質を特異的に標的とする化合物を特定および試験する事を目的とした、ヒト化Tmprssタンパク質を発現する有用なin vivoシステムおよび生物物質(たとえば細胞)の供給源を提供する。
本実施例は、齧歯類(例えば、マウス)においてTmprss2をコードする内因性遺伝子をヒト化する方法の例を示す。本実施例に記述された方法を使用して、任意のヒト配列、または所望の場合にはヒト配列(または配列断片)の組み合わせを使用して、齧歯類の内因性Tmprss2遺伝子をヒト化することができる。
(カセットを有する、または有していない)選択ES細胞クローンを使用し、VELOCIMOUSE(登録商標)法を使用してメスのマウスに移植し(たとえば、米国特許第7,294,754号、およびPoueymirou et al.(2007)、上記を参照のこと)、ヒト化Tmprss4アレルをゲノム中に含有する一腹の仔を作製した。ヒト化Tmprss4アレルを保有するマウスを、ヒトTMPRSS4遺伝子配列の存在を検出するアレルアッセイ(Valenzuela et al.、上記)の改良法を使用した、尾部断片から単離されたDNAの遺伝子型同定によって再度確認し、同定した。仔は遺伝子型同定され、ヒト化Tmprss4座位に対してヘテロ接合性の動物のコホートを、特徴解析のために選択した。ヒト化Tmprss4座位に対してホモ接合性の動物は、ヘテロ接合性動物の交配により作製された。
(カセットを有する、または有していない)選択ES細胞クローンを使用し、VELOCIMOUSE(登録商標)法を使用してメスのマウスに移植し(たとえば、米国特許第7,294,754号、およびPoueymirou et al.(2007)、上記を参照のこと)、ヒト化Tmprss11dアレルをゲノム中に含有する一腹の仔を生成する。ヒト化Tmprss11dアレルを保有するマウスを、ヒトTMPRSS11D遺伝子配列の存在を検出するアレルアッセイ(Valenzuela et al.、上記)の改良法を使用した、尾部断片から単離されたDNAの遺伝子型同定によって再度確認し、同定する。仔は遺伝子型同定され、ヒト化Tmprss11d座位に対してヘテロ接合性の動物のコホートを、特徴解析のために選択する。ヒト化Tmprss11d座位に対してホモ接合性の動物は、ヘテロ接合性動物の交配により作製される。
動物感染モデルとしてのヒト化Tmprss齧歯類の用途を実証するために、重度インフルエンザ感染のインフルエンザAの1群および2群のモデルにおける、MAID7225 HumIn TMPRSS4マウスと、野生型(WT)同腹仔の生存を評価する実験を行った。
Claims (67)
- 内因性齧歯類Tmprss遺伝子のヌクレオチド配列と、同族ヒトTMPRSS遺伝子のヌクレオチド配列とを含むヒト化Tmprss遺伝子を含有する齧歯類であって、前記ヒト化Tmprss遺伝子は前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子のプロモーターの制御下にある、齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子は、前記同族ヒトTMPRSS遺伝子によりコードされるヒトTMPRSSタンパク質の外部ドメインと実質的に同一な外部ドメインを含有するヒト化Tmprssタンパク質をコードしている、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprssタンパク質は、前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子によりコードされる内因性齧歯類Tmprssタンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分をさらに含有している、請求項2に記載の齧歯類。
- 前記同族ヒトTMPRSS遺伝子のヌクレオチド配列は、前記同族ヒトTMPRSS遺伝子によりコードされるヒトTMPRSSタンパク質の外部ドメインと実質的に同一なポリペプチドをコードしている、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子のヌクレオチド配列は、前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子によりコードされる内因性齧歯類Tmprssタンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一なポリペプチドをコードしている、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子は、内因性齧歯類Tmprss座位に位置付けられ、かつ、前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子のゲノム配列から前記同族ヒトTMPRSS遺伝子の前記ヌクレオチド配列への置換から生じる、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子はヒト化Tmprss2遺伝子であり、前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子は内因性齧歯類Tmprss2遺伝子であり、前記同族ヒトTMPRSS遺伝子はヒトTMPRSS2遺伝子である、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss2遺伝子は、前記ヒトTMPRSS2遺伝子によりコードされるヒトTMPRSS2タンパク質の外部ドメインと実質的に同一な外部ドメインを含有するヒト化Tmprss2タンパク質をコードしている、請求項7に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS2タンパク質は、配列番号4に明記されるアミノ酸配列と少なくとも85%同一なアミノ酸配列を含む、請求項8に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss2タンパク質の外部ドメインは、配列番号4の残基W106〜G492から構成されるアミノ酸配列と実質的に同一なアミノ酸配列を含有する、請求項8に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss2タンパク質は、前記内因性齧歯類Tmprss2遺伝子によりコードされる内因性齧歯類Tmprss2タンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分をさらに含有している、請求項8に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS2遺伝子のヌクレオチド配列は、前記ヒトTMPRSS2遺伝子によりコードされるヒトTMPRSS2タンパク質の外部ドメインと実質的に同一なポリペプチドをコードしている、請求項7に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS2遺伝子のヌクレオチド配列は、前記ヒトTMPRSS2遺伝子のコードエクソン4からコードエクソン13の終止コドンまでを含有する、請求項12に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS2遺伝子の3’UTRをさらに含有する、請求項13に記載の齧歯類。
- 前記内因性齧歯類Tmprss2遺伝子のヌクレオチド配列は、前記内因性齧歯類Tmprss2遺伝子によりコードされる内因性齧歯類Tmprss2タンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分をコードする、請求項7に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss2遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss2遺伝子のコードエクソン1〜2、および前記ヒトTMPRSS2遺伝子のコードエクソン4からコードエクソン13を含有し、前記ヒト化Tmprss2遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss2遺伝子によりコードされる齧歯類Tmprss2タンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分と、前記ヒトTMPRSS2遺伝子によりコードされるヒトTMPRSS2タンパク質の外部ドメインと実質的に同一な外部ドメインとを含有するヒト化Tmprss2タンパク質をコードしている、請求項7に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss2遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss2遺伝子のコードエクソン3の5’部分と、前記ヒトTMPRSS2遺伝子のコードエクソン3の3’部分とを含むエクソン3を含有する、請求項16に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子はヒト化Tmprss4遺伝子であり、前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子は内因性齧歯類Tmprss4遺伝子であり、前記同族ヒトTMPRSS遺伝子はヒトTMPRSS4遺伝子である、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss4遺伝子は、前記ヒトTMPRSS4遺伝子によりコードされるヒトTMPRSS4タンパク質の外部ドメインと実質的に同一な外部ドメインを含有するヒト化Tmprss4タンパク質をコードしている、請求項18に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS4タンパク質は、配列番号11に明記されるアミノ酸配列と少なくとも85%同一なアミノ酸配列を含む、請求項19に記載の齧歯類。
- 前記外部ドメインは、配列番号11の残基K54〜L437から構成されるアミノ酸配列と実質的に同一なアミノ酸配列を含有する、請求項19に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss4タンパク質は、前記内因性齧歯類Tmprss4遺伝子によりコードされる内因性齧歯類Tmprss4タンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分をさらに含有している、請求項19に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS4遺伝子のヌクレオチド配列は、前記ヒトTMPRSS4遺伝子によりコードされるヒトTMPRSS4タンパク質の外部ドメインと実質的に同一な外部ドメインをコードしている、請求項18に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS4遺伝子のヌクレオチド配列は、前記ヒトTMPRSS4遺伝子のコードエクソン4からコードエクソン13の終止コドンまでを含有する、請求項23に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS4遺伝子の終止コドンのあとに、前記内因性齧歯類Tmprss4遺伝子の3’UTRがつづく、請求項24に記載の齧歯類。
- 前記内因性齧歯類Tmprss4遺伝子のヌクレオチド配列は、前記内因性齧歯類Tmprss4遺伝子によりコードされる内因性齧歯類Tmprss4タンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分をコードする、請求項18に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss4遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss4遺伝子のコードエクソン1からコードエクソン3までと、前記ヒトTMPRSS4遺伝子のコードエクソン4からコードエクソン13の終止コドンまでとを含有する、請求項18に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子はヒト化Tmprss11d遺伝子であり、前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子は内因性齧歯類Tmprss11d遺伝子であり、前記同族ヒトTMPRSS遺伝子はヒトTMPRSS11D遺伝子である、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss11d遺伝子は、前記ヒトTMPRSS11D遺伝子によりコードされるヒトTMPRSS11Dタンパク質の外部ドメインと実質的に同一な外部ドメインを含有するヒト化Tmprss11dタンパク質をコードしている、請求項28に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS11Dタンパク質は、配列番号18に明記されるアミノ酸配列と少なくとも85%同一なアミノ酸配列を含む、請求項29に記載の齧歯類。
- 前記外部ドメインは、配列番号18の残基A42〜I418から構成されるアミノ酸配列と実質的に同一なアミノ酸配列を含有する、請求項29に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss11dタンパク質は、前記内因性齧歯類Tmprss11d遺伝子によりコードされる内因性齧歯類Tmprss11dタンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分をさらに含有している、請求項29に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS11D遺伝子のヌクレオチド配列は、前記ヒトTMPRSS11D遺伝子によりコードされるヒトTMPRSS11Dタンパク質の外部ドメインと実質的に同一な外部ドメインをコードしている、請求項28に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS11D遺伝子のヌクレオチド配列は、前記ヒトTMPRSS11D遺伝子のコードエクソン3からコードエクソン10の終止コドンまでを含有する、請求項33に記載の齧歯類。
- 前記ヒトTMPRSS11D遺伝子の3’UTRをさらに含有する、請求項34に記載の齧歯類。
- 前記内因性齧歯類Tmprss11d遺伝子のヌクレオチド配列は、内因性齧歯類Tmprss11d遺伝子によりコードされる内因性齧歯類Tmprss11dタンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分をコードする、請求項28に記載の齧歯類。
- 前記ヒト化Tmprss11d遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss11d遺伝子のコードエクソン1〜2と、前記ヒトTMPRSS11D遺伝子のコードエクソン3からコードエクソン10までとを含有する、請求項28に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類がマウスまたはラットである、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類は、前記ヒト化Tmprss遺伝子に関してヘテロ接合性である、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類は、前記ヒト化Tmprss遺伝子に関してホモ接合性である、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類は、同族内因性Tmprss遺伝子座位に少なくとも2個のヒト化Tmprss遺伝子を含有する、請求項1に記載の齧歯類。
- 単離された齧歯類の細胞または組織であって、そのゲノムが内因性齧歯類Tmprss遺伝子のヌクレオチド配列と、同族ヒトTMPRSS遺伝子のヌクレオチド配列とを含むヒト化Tmprss遺伝子を含有し、前記ヒト化Tmprss遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子のプロモーターの制御下にある、単離された齧歯類の細胞または組織。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子は、ヒト化Tmprss2遺伝子、ヒト化Tmprss4遺伝子、およびヒト化Tmprss11d遺伝子からなる群から選択される、請求項42に記載の単離された齧歯類の細胞または組織。
- 齧歯類胚性幹細胞であって、そのゲノムが内因性齧歯類Tmprss遺伝子のヌクレオチド配列と、同族ヒトTMPRSS遺伝子のヌクレオチド配列とを含むヒト化Tmprss遺伝子を含有し、前記ヒト化Tmprss遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss遺伝子のプロモーターの制御下にある、齧歯類胚性幹細胞。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子は、ヒト化Tmprss2遺伝子、ヒト化Tmprss4遺伝子、およびヒト化Tmprss11d遺伝子からなる群から選択される、請求項44に記載の齧歯類胚性幹細胞。
- 請求項44に記載の齧歯類胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
- 同族齧歯類Tmprssタンパク質の外部ドメインをコードする齧歯類Tmprss座位の齧歯類ゲノムDNAに隣接するゲノムDNA配列に対し相同な5’ヌクレオチド配列および3’ヌクレオチド配列に隣接される、ヒトTMPRSSタンパク質の外部ドメインをコードするヒトゲノムDNAを含有するベクター。
- そのゲノムがヒト化Tmprss遺伝子を含有する齧歯類を提供する方法であって、
齧歯類のゲノムを改変して、内因性Tmprss遺伝子のゲノム配列を、同族ヒトTMPRSS遺伝子のゲノム配列で置換し、ヒト化Tmprss遺伝子を形成することを含む、方法。 - ヒト化Tmprss遺伝子を有する齧歯類を作製する方法であって、
(a) 齧歯類胚性幹細胞中の内因性齧歯類Tmprss座位内にゲノム断片を挿入する工程であって、前記ゲノム断片は、同族ヒトTMPRSS遺伝子のヌクレオチド配列を含有しており、それによって、ヒト化Tmprss遺伝子が形成され、ここで前記ヒト化Tmprss遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss座位の齧歯類Tmprss遺伝子のプロモーターの制御下にある、工程、
(b) (a)の前記ヒト化Tmprss遺伝子を含有する齧歯類胚性幹細胞を取得する工程、および、
(c) (b)の前記齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作製する工程、を含む、方法。 - 前記ヒト化Tmprss遺伝子は、前記同族ヒトTMPRSS遺伝子によりコードされるヒトTMPRSSタンパク質の外部ドメインと実質的に同一な外部ドメインを含有するヒト化Tmprssタンパク質をコードしている、請求項49に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprssタンパク質は、前記内因性齧歯類Tmprss座位の前記齧歯類Tmprss遺伝子によりコードされる齧歯類Tmprssタンパク質の細胞質部分および膜貫通部分と実質的に同一な細胞質部分および膜貫通部分をさらに含有している、請求項50に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子は、ヒト化Tmprss2遺伝子、ヒト化Tmprss4遺伝子、およびヒト化Tmprss11d遺伝子からなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprss2遺伝子は、内因性齧歯類Tmprss2遺伝子のコードエクソン1〜2と、ヒトTMPRSS2遺伝子のコードエクソン4からコードエクソン13までとを含有する、請求項52に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprss2遺伝子は、前記内因性齧歯類Tmprss2遺伝子のコードエクソン3の5’部分と、前記ヒトTMPRSS2遺伝子のコードエクソン3の3’部分とを含むエクソン3を含有する、請求項53に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprss4遺伝子は、内因性齧歯類Tmprss4遺伝子のコードエクソン1からコードエクソン3までと、ヒトTMPRSS4遺伝子のコードエクソン4からコードエクソン13の終止コドンまでとを含有する、請求項52に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprss11d遺伝子は、内因性齧歯類Tmprss11d遺伝子のコードエクソン1〜2と、ヒトTMPRSS11D遺伝子のコードエクソン3からコードエクソン10までとを含有する、請求項52に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprss遺伝子は、ヒトTMPRSS2タンパク質、ヒトTMPRSS4タンパク質、およびヒトTMPRSS11Dタンパク質からなる群から選択されるヒトTMPRSSタンパク質の外部ドメインを含有するヒト化Tmprssタンパク質をコードする、請求項52に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprssタンパク質は、ヒトTMPRSS2タンパク質のW106〜G492またはC末端の387アミノ酸を含有するヒト化Tmprss2タンパク質である、請求項57に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprssタンパク質は、ヒトTMPRSS4タンパク質のK54〜L437またはC末端の384アミノ酸を含有するヒト化Tmprss4タンパク質である、請求項57に記載の方法。
- 前記ヒト化Tmprssタンパク質は、ヒトTMPRSS11Dタンパク質のA42〜I418またはC末端の377アミノ酸を含有するヒト化Tmprss11dタンパク質である、請求項57に記載の方法。
- 前記齧歯類がマウスまたはラットである、請求項49に記載の方法。
- インフルエンザウイルス感染症の治療における化合物の治療有効性を評価する方法であって、
請求項1〜41のいずれか1項に記載の齧歯類を提供する工程、
前記齧歯類にインフルエンザウイルスと候補化合物を投与する工程、および、
前記齧歯類におけるインフルエンザウイルス感染の存在と重症度をモニタリングし、前記候補化合物の治療有効性を決定する工程、を含む、方法。 - 前記インフルエンザウイルスは、前記候補化合物の前に前記齧歯類に投与される、請求項62に記載の方法。
- 前記インフルエンザウイルスは、前記候補化合物の後に前記齧歯類に投与される、請求項62に記載の方法。
- 前記候補化合物は、ヒトTMPRSSタンパク質に特異的な抗体またはその抗原結合断片である、請求項62に記載の方法。
- 前記ヒトTMPRSSタンパク質は、ヒトTMPRSS2タンパク質、ヒトTMPRSS4タンパク質、およびヒトTMPRSS11Dタンパク質からなる群から選択される、請求項65に記載の方法。
- 前記齧歯類がマウスまたはラットである、請求項62に記載の方法。
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