JP2019504635A - Vcnエンハンサー組成物およびその使用方法 - Google Patents
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- C12Y304/14009—Tripeptidyl-peptidase I (3.4.14.9)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月2日に出願された米国仮特許出願第62/429,514号、2016年11月3日に出願された同第62/417,085号、2016年3月25日に出願された米国仮特許出願第62/313,571号、2016年2月12日に出願された米国仮特許出願第62/294,615号の35 U.S.C.§119(e)の下での優先権を主張し、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
造血幹および前駆細胞は、効率的に形質導入されるのが難しいことで有名であることが知られており、したがって、非効率的な形質導入は、HSCに基づいた遺伝子治療が診療所に入ることを妨げる主要な限定因子のうちの1つである。効率的な形質導入はまた、多量のベクターが必要量の形質導入した細胞を作製するために必要であるため、遺伝子治療の開発費用を増加させる。したがって、造血幹および前駆細胞の形質導入効率を増加させるだけでなく、量子臨床的利点を提供するが、薬物生成物を作製するために必要であるウイルスの量を低減させ、そのため、臨床試験の費用を低減させ得る。
本発明の様々な例示的な実施形態は、治療効果の増加ならびにその作製および使用方法を用いた造血幹および前駆細胞組成物を含む遺伝子治療を企図する。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似する、または等価の任意の方法および材料が本発明の実施または試験に使用され得るが、組成物、方法、および材料の好ましい実施形態が本明細書において記載されている。本発明の目的のために、次の用語が以下に定義される。
本明細書で企図される様々な実施形態は、形質導入効率および/またはVCNが、細胞を、レトロウイルスおよび本明細書で企図される形質導入効率またはVCNを増加させる1つ以上の薬剤とインビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させることによって有意に増加させることを予期せぬ所見から生じる。様々な実施形態では、形質導入効率は、細胞を、レトロウイルスおよびポロキサマーとインビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させることによって有意に増加させる。様々な実施形態では、形質導入効率は、細胞を、レトロウイルスおよびポロキサマーと、任意に、1つ以上のポリカチオン性ポリマーまたはペプチドと組み合わせて、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させることによって有意に増加させる。様々な実施形態では、形質導入効率は、細胞を、レトロウイルス、ポロキサマー、ならびにプロスタグランジンEP受容体シグナル伝達経路を刺激する1つ以上の薬剤、および/またはスタウロスポリン、任意に、1つ以上のポリカチオン性ポリマーまたはペプチドと組み合わせて、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで接触させることによって有意に増加させる。
驚いたことには、本発明者らは、造血幹および前駆細胞を含む細胞集団の形質導入効率および/またはVCNが、レトロウイルス、ポロキサマー、およびプロスタグランジンEP受容体シグナル伝達経路を刺激する1つ以上の薬剤、ならびにその類似体および誘導体の存在下で、細胞を培養することによって増加させ得ることが発見した。
スタウロスポリン、アルカロイドは、元来は、1977年に抗真菌剤としてStreptomyces staurosporesにおいて産生された。スタウロスポリンは、キナーゼ、例えば、タンパク質キナーゼC(PKC)、cAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA)、ホスホリラーゼキナーゼ、リボソームタンパク質S6キナーゼ、上皮成長因子受容体(EGF−R)キナーゼ、およびCa2+/カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼII(Ca/CaM PKII)を阻害する、広範囲のタンパク質キナーゼ阻害剤である。阻害効力は、PKC(IC50=2.7nM)に対して最も強いが、他のタンパク質キナーゼに対して数倍低い。スタウロスポリンは、いくつかの哺乳動物腫瘍細胞株に対して強い細胞毒性を呈し、細胞アポトーシスを誘導し、細胞分裂直後の段階で特異的に分裂酵母細胞伸長を停止する。
特定の実施形態では、形質導入効率は、レトロウイルスおよびポロキサマーの存在下で細胞を培養することによって、造血幹または前駆細胞を含む細胞集団において増加される。
レトロウイルスおよびレンチウイルスベクターは試験され、広範囲の標的細胞のゲノムへの、例えば、治療用ポリペプチドをコードする、対象となる遺伝子の安定した導入のために、好適な送達ビヒクルであることを見出された。本明細書で企図される特定の実施形態は、遺伝子治療を提供するために対象に投与される細胞集団への遺伝子治療ベクターの改善された形質導入効率および/またはVCNを提供する。
本明細書で企図される製剤および組成物は、単独で、または1つ以上の他の治療のモダリティと組み合わせて、細胞、組織、器官、または動物に投与するための、薬学的に許容されるまたは生理学的に許容される溶液(例えば、培養培地)中に製剤化された、本明細書に記載される、任意の数の形質導入した細胞または形質導入されていない細胞またはそれらの組み合わせ、ウイルスベクター、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ならびに形質導入効率および/またはVCNを増加させる1つ以上の薬剤、例えば、ポロキサマー、プロスタグランジンシグナル伝達を増加させる薬剤、スタウロスポリン、ポリカチオン性ポリマー、およびポリカチオン性ペプチドの組み合わせを含んでよい。組成物としては、本明細書で企図される培地が挙げられるが、これに限定されず、特定の実施形態では、組成物および培地という用語は、同義語として使用され得る。
全体にわたって本明細書で論じられるように、本明細書で企図される組成物および方法は、エクスビボおよびインビボでの細胞に基づいた遺伝子治療において有用である。特定の実施形態では、組成物は、培養中の細胞、すなわち、細胞培養組成物を含み得る。細胞培養組成物は、造血幹または前駆細胞を含む細胞集団、好適な細胞培養培地、および1つ以上のポロキサマーを含み得る。細胞培養組成物は、造血幹または前駆細胞を含む細胞集団、好適な細胞培養培地、1つ以上のポロキサマー、プロスタグランジンシグナル伝達を増加させる1つ以上の薬剤、またはスタウロスポリン、および任意に、1つ以上のポリカチオン性ポリマーを含み得る。
本明細書で企図される方法および組成物は、標的細胞の形質導入効率(TE)およびベクターコピー数(VCN)を著しく増加させる。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本明細書で企図される組成物および方法を用いて、VCNを増加させ、有意に少ないウイルスを用いて有意に多くの細胞に形質導入し、それにより、治療細胞のゲノムにおけるゲノムの変質(alteration)および/または癌原遺伝子の挿入活性化のリスクを最小化することができ、一方、生成される薬物生成物の治療効果を同時に増加することができることが企図される。それ故に、本明細書で企図される組成物および方法は、より安全な遺伝子治療の生成をもたらすだけでなく、よりロバストな、治療的に有効な薬物生成物をもたらす。加えて、より効率的な形質導入は、形質導入当たりより少ないウイルスを使用することができ、それ故に、レンチウイルス遺伝子治療に対する商品原価を低下させる。
より高い割合の形質導入細胞を含み、各細胞中の治療遺伝子のコピー数もまた高い薬物産物は、より治療的に有効な遺伝子治療を提供する。本明細書で使用する、「薬物産物」という用語は、本明細書で企図される組成物および方法を用いて産生される遺伝子改変された細胞を指す。特定の実施形態では、薬物産物は、遺伝子改変された造血幹または前駆細胞、例えば、CD34+細胞を含む。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、薬物産物中の治療遺伝子の量を増加させることは、インビボでの対応する遺伝子の発現がない、または最小の発現を有する、対象の治療を可能にし、それにより、対象への遺伝子治療をもたらす機会を著しく増大することができ、遺伝子治療は、以前に実行可能な治療法の選択肢ではなかった。
検証アッセイ
ベクターコピー数(VCN)および形質導入効率
洗浄した細胞を2mLの幹細胞成長培地(SCGM)+サイトカイン中に再懸濁し、標準的な12ウェル非接着性組織培養プレートに移した。細胞をさらに6日間、標準の加湿組織培養インキュベーター(5% CO2)内で維持し、次いで、ベクターコピー数(VCN)の分析または単一細胞入れ子PCRに供して、形質導入効率を決定した。VCNおよび単一細胞入れ子PCRアッセイの両方は、ベクターおよび内因性対照遺伝子の両方に特異的なプライマーおよびプローブを用いてqPCRによって行われた。VCNは、ベクターシグナルの量を内因性対照遺伝子の量で除算することによって決定した。単一細胞入れ子PCRアッセイについて、内因性対照遺伝子に対して陽性の細胞を含んだウェルならびにベクターおよび内因性対照遺伝子の両方に対して陽性が表示された細胞を含んだウェルが計数され、表示された細胞の割合または形質導入効率を計算した。
洗浄した細胞を200μLのSCGMに再懸濁し、次いで、3mLのアリコートのサイトカイン補充メチルセルロース(例えば、Methocult M4434 Classic)に移した。次いで、1.1mLを、先の丸い16ゲージ針を用いて並列35mm組織培養皿に移した。皿を、標準加湿組織培養インキュベーター内で12〜16日間維持し、コロニーをサイズ、形態、および細胞組成物でスコア化した。次いで、個々のコロニーを、その後のVCN分析について選択するか、または35mm皿全体の内容物をプールし、VCN分析に供した。
細胞を、F108、PGE2、およびβ−ラクタマーゼ−Vpr融合タンパク質をコードするウイルスの存在下で2時間形質導入した。形質導入した後、細胞を洗浄し、蛍光β−ラクタマーゼ基質で30〜60分間インキュベートした。β−ラクタマーゼ切断を、フローサイトメトリーによって分析した:切断されていない基質は、GFP+であり、蛍光β−ラクタマーゼの切断は、Pacific Blue+シグナルをもたらす。β−ラクタマーゼ切断は、細胞へのレンチウイルス侵入を示す。Cavrois et al.Nature Biotechnology.2002も参照のこと。
レンチウイルスで形質導入したHSCを、NOD/SCIDガンマ(NSG)マウスに移植し、ヒト長期造血幹細胞のウイルス形質導入における候補化合物の効果を評価した。形質導入した細胞を洗浄し、リン酸緩衝食塩水(PBS)中に再懸濁し、最小残留毒性を有する、副骨髄切除成体NSGマウスの尾静脈に移植した。マウスを、標準のIACUC動物管理ガイドラインに従って病原体を含まない環境に収容した。4カ月後に、移植後の骨髄(BM)を、大腿骨の両方から採取し、抗hCD45抗体(BD#561864)で染色することによってVCNおよびヒト細胞の生着の両方について分析し、続いて、フローサイトメトリー分析について分析した。
PGE2で処理したヒトCD34+細胞のインビボ分析
健常なドナー(n=3)からのPGE2で処理したレンチウイルスで形質導入したhCD34+細胞によるNSG移植片のメタ分析。ヒトCD34+細胞を、部分的に骨髄除去した雌NSGマウスに移植し、移植から4カ月後の骨髄(BM)を分析した。BMを、NSGマウスの両方の大腿骨から採取し、試料の半分を、4℃で、約30分間抗hCD45で染色した。インキュベーション後、試料を洗浄し、抗hCD45抗体(BD#561864)を用いたフロー分析を介してヒトCD45+細胞について分析した。マウスBM中のhCD45+細胞の割合の統計的に有意な差は、対照処理試料とPGE2処理試料との間で検出されなかった。これらの結果は、hCD34+細胞のPGE2による処理がHSCの生着を著しく増加しなかったことを示す。図1A。生着したPGE2で処理したhCD34+細胞の平均VCNは、移植から4カ月後に対照細胞の平均VCNよりも約2倍高かった。図1B。
F108の濃度の増加の存在下で形質導入したHCD34+細胞は、ウイルス侵入およびVCNの用量依存的増加を示す
hCD34+細胞を、硫酸プロタミンまたはF108の濃度の増加の存在下でレンチウイルスを用いて2または24時間形質導入した。ヒトCD34+細胞へのレンチウイルス侵入におけるF108の効果を、BlaMアッセイを用いて分析した。細胞を、β−ラクタマーゼ−Vpr融合タンパク質をコードするレンチウイルスベクターで形質導入した。2時間の形質導入後、細胞を洗浄し、β−ラクタマーゼの蛍光基質でインキュベートした。次いで、細胞を、CD34+細胞中のレンチウイルス侵入と相関するβ−ラクタマーゼ基質切断についてフローサイトメトリーを介して分析した。フローサイトメトリー分析は、形質導入中のF108の濃度の増加が、hCD34+細胞へのLVV侵入を増加させ、切断したBlaM基質を有する細胞の割合の増加として観察されたことを示した。増加したレンチウイルス侵入の効果は、F108が62.5〜200μg/mLで平坦であると思われる。図2A。CD34+細胞を、β−グロビンをコードするLVVで形質導入した。24時間後、細胞を洗浄し、14日間培養するためにMethoCultに播種した。14日後、プールしたコロニーをVCNについて分析した。形質導入中のF108の濃度の増加は、対照処理細胞と比較して、VCNを増加させた。図2B。
F108の存在下で形質導入したCD34+細胞は、細胞生存率の低下を示さない
hCD34+細胞を、ベクター、F108、およびPGE2で24時間形質導入し、続いて、14日間のMethoCultで培養した。MethoCult中のコロニーを、STEMvision(Stemcell Technologies)を用いて計数した。F108単独、PGE2単独、ならびにF108およびPGE2の組み合わせの存在下で形質導入したCD34+細胞は、形質導入した細胞のコロニー形成能力は、変化せず、細胞生存率または分化能力に対する実質的な効果を示さない。図3。
ブロックコポリマーによる形質導入
hCD34+細胞を、硫酸プロタミンまたはプルロニックF68の濃度の増加の存在下で、LVVで2または24時間形質導入した。2時間の形質導入後、細胞を洗浄し、BlaM侵入アッセイのために処理した。フロー分析は、形質導入中のhCD34+細胞へのF68の添加は、LVV侵入に悪影響を及ぼすことを示した。図4A。
F108およびPGE2は、LVVで形質導入したHCD34+細胞中のVCNおよび形質導入効率を増加させる
hCD34+細胞を、硫酸プロタミン、PGE2、F108、またはF108とPGE2の組み合わせの存在下で、LVVで24時間形質導入した。形質導入後、細胞を洗浄し、MethoCultで14日間またはサイトカイン含有培地で7日間培養した。
F108およびPGE2の存在下で形質導入したHCD34+細胞の個々のコロニー分析は、形質導入効率およびVCNの増加を示す
hCD34+細胞を、PGE2、F108、またはPGE2とF108の組み合わせの存在下で、LVVで24時間形質導入した。次いで、形質導入した細胞を、MethoCult中で14日間培養した。培養後、個々のコロニーを選択し、VCNについて分析した。PGE2とF108の組み合わせは、平均VCNの増加、およびVCN=0でコロニー数の実質的な減少ももたらす。図6Aおよび6B。これらのデータは、hCD34+細胞の形質導入効率が、形質導入中の併用療法により増加したことをさらに支持する。
固定されたF108濃度と組み合わせて、PGE2の濃度の増加の存在下で形質導入したHCD34+細胞は、VCNを増加させない
hCD34+細胞を、硫酸プロタミンまたはF108のいずれかおよびPGE2の濃度の増加の存在下で、LVVで24時間形質導入した。24時間後、細胞を洗浄し、MethoCult中で14日間播種した。次いで、プールしたコロニーを収集し、VCNについて分析した。硫酸プロタミンの存在下で、PGE2の濃度の増加は、VCNの用量依存性増加をもたらした。しかしながら、F108の存在下で、PGE2の濃度の少なくとも10倍の増加は、VCNの用量依存性増加をもたらさない。図7。
F108およびPGE2の存在下で形質導入したHCD34+CD38LOCD90+CD45RA細胞は、形質導入効率の増加を示す
バルク細胞調製物を、ベクターまたはベクター、F108、およびPGE2の存在下で、24時間形質導入した。形質導入後、細胞を、細胞表面マーカー(CD34+CD38LoCD90+CD45RA細胞)に対して抗体で染色した。次いで、染色した細胞を、Sony Cell Sorterを用いて分類した。各バルク細胞試料について、約20,000個の細胞を、前方散乱および側方散乱ゲートから分類した。さらに、10,000〜16,000個の細胞を、CD34+CD38LoCD90+CD45RA細胞(表現型HSC)した各試料から分類した。次いで、分類した細胞を、分類からの偽の形質導入を含まないように、さらに4日間サイトカイン含有培地中で培養した。培養後、細胞を96ウェルプレートに分類した単一細胞であり、単一細胞PCRアッセイを介して分類して、形質導入効率を評価した。標準的な形質導入手順で形質導入したバルク細胞およびCD34+CD38LoCD90+CD45RA細胞の形質導入効率(n=2)は、等価であった。F108およびPGE2で形質導入したバルク細胞およびCD34+CD38LoCD90+CD45RA細胞の形質導入効率(n=2)もまた、等価であった。さらに、F108およびPGE2の存在下で形質導入したバルク細胞およびCD34+CD38LoCD90+CD45RA細胞の両方の形質導入効率は、標準的な形質導入条件下でこれらの細胞試料の形質導入効率よりも約3〜4倍高かった。図8。
F108およびPGE2の存在下で形質導入したHCD34+細胞は、懸濁培養から調製されたレンチウイルスで形質導入効率の増加を示す
実施例2〜9は、接着細胞培養から調製されたレンチウイルスを用いて行われた。この例では、レンチウイルスを、懸濁培養から生成した。レンチウイルス精製スキームは、懸濁培養と比較して接着細胞培養から調製されたレンチウイルスの間で異なるが、生成および精製の違いは、F108とPGE2の組み合わせが14日目のMethoCult培養細胞中のVCNを増加させる能力に影響を及ぼさなかった。F108単独でVCNの約2倍増加であり、F108とPGE2の組み合わせが、標準的な形質導入方法にわたって約5倍増加をもたらす。図9。
F108およびPGE2は、インビボでHCD34+細胞の形質導入を増加させる
hCD34+細胞(標準条件下で0.3のVCN)の低い形質導入細胞ロットを、硫酸プロタミン、PGE2、F108(200μg/mLまたは1000μg/mL)、またはPGE2とF108の組み合わせの存在下で、レンチウイルスベクターで24時間形質導入した。形質導入した後、細胞を洗浄し、ブスルファンで処理したNSGマウスに直ちに注入した。
F108およびPGE2の存在下で処理されたHCD34+細胞の生着および分化能
移植から2カ月および4カ月後、BMを、実施例11において考察された移植マウスから採取した。BMを、hCD34+細胞の生着について分析した。細胞を、様々な細胞表面マーカー(CD45、CD33、CD3、CD19)を認識する抗体カクテルで染色し、フローサイトメトリーを介して分析した。全ての群は、高レベル(約80%)のhCD34+生着を示し、F108またはPGE2の統計学的に有意な効果はなかった。図11A〜E。さらに、処理(F108、PGE2、または組み合わせ)にもかかわらず、骨髄性(CD33+)またはリンパ球様(CD3+もしくはCD19+)細胞の割合の有意差がなかった。これらのデータは、VCNエンハンサー、例えば、F108、PGE2が、形質導入したhCD34+細胞の生着する能力に影響を及ぼさないか、または生着細胞の分化の可能性を非対称にしなかった。
F108およびスタウロスポリンは、LVVで形質導入したHCD34+細胞中のVCNを増加させる
hCD34+細胞を、硫酸プロタミン(標準)、スタウロスポリン、F108、またはF108とスタウロスポリンの組み合わせの存在下で、LVVで24時間形質導入した。形質導入した後、細胞を洗浄し、MethoCult中で14日間培養した。
F127単独でまたはPGE2の組み合わせの存在下で形質導入したHCD34+細胞は、VCNを増加させる
hCD34+細胞を、PGE2を有するまたは有しない、硫酸プロタミンまたは2つのポロキサマー、F108またはF127の1つの存在下で、LVVで24時間形質導入した。F127は、F108よりも高い分子量を有する。
P105単独でまたはPGE2の組み合わせの存在下で形質導入したHCD34+細胞は、VCNを増加させる
hCD34+細胞を、PGE2を有する、硫酸プロタミンまたは2つのポロキサマーであるF105またはF108の1つのいずれか、およびF105の存在下で、LVVで24時間形質導入した。F127は、F108よりも高い分子量を有する。
HCD34+細胞中でVCNを増加させるポロキサマー
hCD34+細胞を、動員末梢血から濃縮し、PGE2の添加を有するおよびそれを有しない、硫酸プロタミン、またはP105、F127、F108、もしくはF98のいずれかの存在下で、LVVで24時間形質導入した。次いで、細胞をSCGM中で培養して、細胞成長をモニタリングし、コロニー形成およびVCN分析においてMethoCult中で播種した。P105、F127、F108、およびF98は、細胞が成長する能力に影響を与えない。P105、F127、F108、またはF98による硫酸プロタミンの置換は、VCNを増加させ、PGE2の添加でさらに増加させた。図15。
HCD34+細胞のVCNを増加させ、細胞生存率を減少させるポロキサマー
hCD34+細胞を、動員末梢血から濃縮し、PGE2の添加を有するおよびそれを有しない、硫酸プロタミン、またはP123、P104、L101、もしくはF108のいずれかの存在下で、LVVで24時間形質導入した。次いで、細胞をSCGM中で培養して、細胞成長をモニタリングし、コロニー形成およびVCN分析においてMethoCult中で播種した。P123、P104、またはL101による硫酸プロタミンの置換は、VCNを増加させるが、細胞成長も減少した。PGE2は、P123と組み合わせてVCNをさらに増加した。MethoCult試料中の不十分なコロニー形成のため、VCNを、P123およびL101に対して、7日目に、SCGM培地から計算した。図16。
VCNを増加させない、またはHCD34+細胞の細胞生存率に影響を及ぼさないポロキサマー
hCD34+細胞を、動員末梢血から濃縮し、PGE2の添加を有するおよびそれを有しない、硫酸プロタミン、またはF87、F88、F68、もしくはF108のいずれかの存在下で、LVVで24時間形質導入した。次いで、細胞をSCGM中で培養して、細胞成長をモニタリングし、コロニー形成およびVCN分析においてMethoCult中で播種した。F87、F88、およびF68は、細胞成長に影響を及ぼさない、またはVCNを増加しない。図17。
F108およびPGE2は、β0/β0HCD34+細胞のVCNを増加させる
hCD34+細胞を、β0/β0遺伝子型を有する患者の動員末梢血から濃縮し、200μg/mLのF108および10μMのジノプロストン(PGE2)の存在下で、20のMOIでヒトβA−T87QをコードするBB305の臨床的LVVで24時間形質導入した。形質導入したhCD34+細胞のアリコートを、サイトカイン補充SCGM中で、7日間エクスビボで培養して、%LVV+細胞を決定するために非統合LVV配列を取り除くか、または細胞を、コロニー形成およびVCN分析のためにMethoCult中で14日間培養した。
F108およびPGE2は、赤血球分化したβ0/β0HCD34+細胞の除核を増加させる
hCD34+細胞を、動員末梢血から濃縮し、PGE2を有する、硫酸プロタミンまたはF108のいずれかの存在下、20のMOIで、LVVを用いて24時間形質導入した。形質導入したhCD34+細胞を、赤血球の増大培地中で7日間播種し、続いて、赤血球分化培地を10日間播種した。次いで、分化した細胞を遠心分離によって採取し、DRAQ5 DNA色素で染色し、FACSによって分析して、DNA陰性核細胞の画分を定量化した。F108とPGE2との組み合わせは、β0/β0ドナーからの除核した赤血球系細胞の数を、健常なドナーから除核した赤血球系細胞を正常に近い数まで復元した。図19。
F108およびPGE2は、赤血球分化したβ0/β0HCD34+細胞中で%HBAを増加させる
hCD34+細胞を、動員末梢血から濃縮し、PGE2を有する、硫酸プロタミンまたはF108のいずれかの存在下、20のMOIでLVVを用いて24時間形質導入した。形質導入したhCD34+細胞を、赤血球の増大培地中で7日間播種し、続いて、赤血球分化培地を10日間播種した。次いで、分化した細胞を遠心分離によって採取し、DRAQ5 DNA色素で染色し、FACSによって分析して、DNA陰性核細胞の画分を定量化した。また、分化した細胞をACK緩衝液中で溶解し、溶解物を、イオン交換HPLCによって分析して、ヘモグロビンAタンパク質(HbA)の画分を定量化した。F108とPGE2との組み合わせは、β0/β0ドナーからのHbAのレベルを、健常なドナーにおける正常に近いHbAレベルに復元した。図20。
F108およびPGE2は、SCD患者のHCD34+細胞のVCNを増加させる
hCD34+細胞を、SCD患者の骨髄から採取した。細胞を、200μg/mLのF108および10μMのジノプロストン(PGE2)の存在下で、30のMOIでヒトβA−T87QをコードするBB305の臨床的LVVで24時間形質導入した。形質導入したhCD34+細胞のアリコートを、サイトカイン補充SCGM中、7日間エクスビボで培養して、%LVV+細胞を決定するために非統合LVV配列を取り除くか、または細胞を、コロニー形成およびVCN分析のためにMethoCult中で14日間培養した。
F108は、コロニー分化を大幅に変化しない
ヒトCD34+細胞を、8μg/mLの硫酸プロタミン(F108Hi/PS)と組み合わせて、8μg/mLの硫酸プロタミン(PS)、10μg/mLのF108(F108Lo)、1000μg/mLのF108(F108Hi)、または1000μg/mLのF108で形質導入した。コロニーを計数し、赤血球または骨髄系統であると判定された。PSまたはF108は、造血前駆体がコロニーを形成する能力を著しく影響しなかった。図21。
F108およびPGE2は、表現型HSCSにおけるレンチウイルス形質導入を増加させる。
ヒトCD34+細胞を、GFPレンチウイルスベクター(LVV)で形質導入し、続いて、サイトカイン含有培地中で培養した。培養の4日後、これらの細胞を、長期HSCを表現型的に特徴付ける細胞表面マーカー(CD34+CD38−CD45RA−CD90+CD49f+)に対して染色した。形質導入した細胞のフローサイトメトリー分析は、GFPを発現する細胞の割合が、硫酸プロタミンを用いた標準的な形質導入条件で形質導入したとき、約30%であり、PGE2の添加により45%まで増加したことを示した。形質導入した表現型長期HSCの割合は、PGE2の補充を有するまたは有しない、F108の存在下で形質導入した細胞中の>90%まで増加した。図22。
F108およびPGE2は、異なる形質導入度を有するHSCロットにわたってVCNを増加させる
ヒトCD34+細胞ロットは、硫酸プロタミン(PS)の存在下で、レンチウイルスで形質導入することによって低度、中等度、または高度のトランスデューサーとして分類された。低度のトランスデューサー細胞ロットは、0.5コピー/二倍体ゲノム(c/dg)以下のVCNを有し、中等度のトランスデューサー細胞ロットは、0.5c/dg〜1.0c/dgのVCNを有し、高度のトランスデューサー細胞ロットは、1c/dg以上のVCNを有した。
F108およびPGE2は、X−SCIDレンチウイルスベクターで形質導入したHCD34+細胞中の形質導入効率およびVCNを増加させる
ヒトCD34+細胞を、IL2Rγをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、EF1αプロモーターを含むレンチウイルスベクター(LVV)で形質導入した。LVVを、一過性トランスフェクション(一過性)によって調製したか、または産生細胞株(PrCL1およびPrCL2)によって産生した。細胞を、サイトカイン含有培地中で48時間予備刺激し、8μg/mLの硫酸プロタミン(PS)または200μg/mLのF108および10μMのPGE2のいずれかの標準的な形質導入条件を用いて、10または30のMOIで24時間形質導入した。形質導入した後、細胞をメチルセルロース中に播種し、約14日間培養して、造血前駆体コロニー形成を可能にした。計数のためにコロニーを画像化し、VCN分析のためにプールしたか、または個々のコロニーを、個々のコロニーqPCRのために選び出して、平均VCNおよび形質導入したコロニーの割合(%LVV+)を決定した。
F108およびPGE2は、トリペプチジルペプチダーゼ(TPP1)レンチウイルスベクターで形質導入したHSCS中の形質導入効率およびVCNを増加させる
ヒトCD34+細胞を、TPP1をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、EF1αプロモーターまたはMNDプロモーターを含むレンチウイルスベクター(LVV)で形質導入した。細胞を、サイトカイン含有培地中で48時間予備刺激し、8μg/mLの硫酸プロタミン(PS)または200μg/mLのF108および10μMのPGE2のいずれかの標準的な形質導入条件を用いて、5または15のMOIで24時間形質導入した。形質導入した後、細胞をメチルセルロース中に播種し、約14日間培養して、造血前駆体コロニー形成を可能にした。コロニーを、VCN分析のためにプールした。
F108およびPGE2は、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)レンチウイルスベクターで形質導入したHCD34+細胞中の形質導入効率およびVCNを増加させる
AMN患者(図26、パネルA〜D)、ALD患者(図26、パネルE〜H)、および健常なドナー(HD、図26、パネルI−L)からのヒトCD34+細胞を、WPREを欠いており、ABCD1をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結したMNDプロモーターを含むレンチウイルスベクター(LVV)で形質導入した。細胞を、サイトカイン含有培地中で48時間予備刺激し、8μg/mLの硫酸プロタミン(PS)または200μg/mLのF108、10μMのPGE2、またはF108およびPGE2のいずれかの標準的な形質導入条件を用いて、24時間形質導入した。形質導入した後、細胞をメチルセルロース中に播種し、約14日間培養して、造血前駆体コロニー形成を可能にするか、またはサイトカイン含有培地中で7日間培養した。培養した細胞を、4または5日目にALDP発現に対して細胞内に染色し、フローサイトメトリーによって分析した。F108、PGE2、ならびにF108およびPGE2は、ALDPを発現する細胞数を増加させ、これはまた、MOIを増加させることによって増大した(図26、パネルA、E、I)。F108、PGE2、ならびにF108およびPGE2は、サイトカインで培養した細胞中のD7でVCNを増加させ(図26、パネルB、F、J)、D14が、メチルセルロースコロニーをプールした(図26、パネルC、G、K)。より高いVCNは、コロニー計数の減少と相関するMND−ABCD1 LVVを用いて生成した(図26、パネルD、H、L)。図26、パネルHおよびLは、F108単独が、コロニー計数への効果が少なく、特に、より低いMOIで、VCNを増加させたことを示す。したがって、ある特定の状況では、例えば、特定のLVVの高いVCNがコロニー計数の減少と共に関連付けられるとき、ポロキサマー単独は、コロニー形成に影響を与えることなく、低いMOIでVCNを増加させるために使用することができ、それにより、より少ないLVVを用いる利点を有するタンパク質発現を増加させる。
F108およびPGE2で特定のVCNを標的化する
ヒトCD34+細胞を、硫酸プロタミンの存在下で、25のMOIで、または最終生成物中の類似のVCNを標的化する目的で、F108およびPGE2の存在下で、10のMOIで、LVVで形質導入した。VCNが7日目のサイトカインで培養した細胞または14日目のメチルセルロースで培養した細胞から分析したとき、治療条件間の有意差はなかった(図27、左パネル)。また、治療条件間のコロニー形成の有意差はなかった(図27、中央パネル)。
F127で処理したヒトCD34+細胞のインビボ分析
形質導入のための出発物質として、正常なヒトCD34+細胞を、顆粒球コロニー刺激因子(G CSF)による動員後に、単一の健常なボランティアドナーからの白血球除去輸血によって単離する。細胞を異なるアリコートに分割し、8μg/mLの硫酸プロタミンまたは200μg/mLのF127および10μMのPGE2を用いて、約25〜約50の感染多重度(MOI)の値でLentiGlobin BB305 LVVで大規模の形質導入に供した。HSCを、形質導入後に凍結保存し、その後、解凍後、NSGマウスに投与し、1つの形質導入後の凍結/解凍サイクルをもたらす。
P105で治療したヒトCD34+細胞のインビボ分析
形質導入のための出発物質として、正常なヒトCD34+細胞を、顆粒球コロニー刺激因子(G CSF)による動員後に、単一の健常なボランティアドナーからの白血球除去輸血によって単離する。細胞を異なるアリコートに分割し、8μg/mLの硫酸プロタミンまたは200μg/mLのP105および10μMのPGE2を用いて、約25〜約50の感染多重度(MOI)の値でLentiGlobin BB305 LVVで大規模の形質導入に供した。HSCを、形質導入後に凍結保存し、その後、解凍後、NSGマウスに投与し、1つの形質導入後の凍結/解凍サイクルをもたらす。
F98で治療したヒトCD34+細胞のインビボ分析
形質導入のための出発物質として、正常なヒトCD34+細胞を、顆粒球コロニー刺激因子(G CSF)による動員後に、単一の健常なボランティアドナーからの白血球除去輸血によって単離する。細胞を異なるアリコートに分割し、8μg/mLの硫酸プロタミンまたは200μg/mLのF98および10μMのPGE2を用いて、約25〜約50の感染多重度(MOI)の値でLentiGlobin BB305 LVVで大規模の形質導入に供した。HSCを、形質導入後に凍結保存し、その後、解凍後、NSGマウスに投与し、1つの形質導入後の凍結/解凍サイクルをもたらす。
Claims (326)
- レトロウイルスベクターで形質導入した造血幹および前駆細胞(HSPC)を含む造血細胞の集団であって、前記HSPCのうちの少なくとも50%が形質導入され、前記HSPCが、約0.5〜5の平均ベクターコピー数(VCN)を有する、集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約30の感染多重度(MOI)で前記HSPCを形質導入している、請求項1に記載の集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約25の感染多重度(MOI)で前記HSPCを形質導入している、請求項1に記載の集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約20の感染多重度(MOI)で前記HSPCを形質導入している、請求項1に記載の集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30のMOIで前記HSPCを形質導入している、請求項1に記載の集団。
- 前記HSPCが、CD34+細胞またはCD133+細胞を含む、請求項1に記載の造血細胞集団。
- 前記HSPCが、CD34+CD38LoCD90+CD45RA−細胞を含む、請求項1または請求項2に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞のうちの少なくとも75%が形質導入されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞のうちの少なくとも90%が形質導入されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記平均VCNが、少なくとも1.0である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記平均VCNが、少なくとも1.5である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記平均VCNが、少なくとも2.0である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記平均VCNが、少なくとも2.5である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団の生存率が、少なくとも75%である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団の生存率が、少なくとも85%である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団の生存率が、少なくとも95%である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記造血細胞集団の内毒素レベルが、高くとも5.0EU/mLである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記造血細胞集団の内毒素レベルが、最も高くて0.5EU/mLである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団が、少なくとも1×106個のHSPC細胞を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団が、少なくとも1×107個のHSPC細胞を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団が、少なくとも1×108個のHSPC細胞を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団が、少なくとも1×109個のHSPC細胞を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーター、またはその転写的に活性な断片を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードする、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レンチウイルスベクターが、AnkT9Wベクター、T9Ank2Wベクター、TNS9ベクター、レンチグロビンHPV569ベクター、レンチグロビンBB305ベクター、BG−1ベクター、BGM−1ベクター、d432βAγベクター、mLARβΔγV5ベクター、GLOBEベクター、G−GLOBEベクター、βAS3−FBベクター、V5ベクター、V5m3ベクター、V5m3−400ベクター、G9ベクター、またはBCL11A shmirベクターである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項1〜36のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- レトロウイルスで形質導入した造血幹および前駆細胞(HSPC)を含む造血細胞集団であって、前記造血細胞集団が、少なくとも85%のHSPCを含み、前記HSPCのうちの少なくとも50%が形質導入され、前記HSPCが、約0.5〜約5.0の平均ベクターコピー数(VCN)を有し、前記細胞集団の生存率が、少なくとも75%であり、前記造血細胞集団の内毒素レベルが、約0.5EU/mL〜約5.0EU/mLであり、前記造血細胞集団が、少なくとも1×106個のHSPCを含む、造血細胞集団。
- レトロウイルスで形質導入したCD34+CD38LoCD90+CD45RA−細胞を含む造血細胞集団であって、前記CD34+CD38LoCD90+CD45RA−細胞のうちの少なくとも50%が形質導入され、前記CD34+CD38LoCD90+CD45RA−細胞が、約0.5〜約5.0の平均VCNを有し、前記造血細胞集団の生存率が、少なくとも75%であり、前記造血細胞集団の内毒素レベルが、約0.5EU/mL〜約5.0EU/mLであり、前記造血細胞集団が、少なくとも1×106個のCD34+細胞を含む、造血細胞集団。
- レトロウイルスで形質導入したCD34+細胞を含む造血細胞集団であって、前記CD34+のうちの少なくとも50%が形質導入され、前記CD34+細胞が、約0.5〜約5.0の平均ベクターコピー数(VCN)を有し、前記造血細胞集団の生存率が、少なくとも75%であり、前記造血細胞集団の内毒素レベルが、約0.5EU/mL〜約5.0EU/mLであり、前記集団が、少なくとも2×106個のCD34+細胞を含む、造血細胞集団。
- 前記レンチウイルスベクターが、約10〜約30の感染多重度(MOI)で前記HSPCを形質導入している、請求項38〜40のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約25の感染多重度(MOI)で前記HSPCを形質導入している、請求項38〜40のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約20の感染多重度(MOI)で前記HSPCを形質導入している、請求項38〜40のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30の感染多重度(MOI)で前記HSPCを形質導入している、請求項38〜40のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞のうちの少なくとも75%が、形質導入されている、請求項38〜44のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞のうちの少なくとも90%が、形質導入されている、請求項38〜45のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記平均VCNが、少なくとも1.0である、請求項38〜46のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記平均VCNが、少なくとも1.5である、請求項38〜47のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記平均VCNが、少なくとも2.0である、請求項38〜48のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記平均VCNが、少なくとも2.5である、請求項38〜49のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団の生存率が、少なくとも85%である、請求項38〜50のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団の生存率が、少なくとも95%である、請求項38〜51のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記造血細胞集団の内毒素レベルが、高くとも5.0EU/mLである、請求項38〜52のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記造血細胞集団の内毒素レベルが、最も高くて0.5EU/mLである、請求項38〜53のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団が、少なくとも1×107個のHSPC細胞を含む、請求項38〜54のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団が、少なくとも1×108個のHSPC細胞を含む、請求項38〜55のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞集団が、少なくとも1×109個のHSPC細胞を含む、請求項38〜56のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞源が、臍帯血、骨髄、または動員末梢血である、請求項38〜57のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞源が、動員末梢血である、請求項38〜58のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIV(HIV1型およびHIV2型を含む、ヒト免疫不全ウイルス)、ビスナ・マエディウイルス(VMV)ウイルス、ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV)、ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV)、猫免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス(BIV)、およびサル免疫不全ウイルス(SIV)からなる群から選択されるレンチウイルスに由来する、請求項38〜59のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIVレンチウイルスに由来する、請求項38〜60のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIV−1レンチウイルスに由来する、請求項38〜61のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードする、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーター、またはその転写的に活性な断片を含む、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードする、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードする、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードする、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードする、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードする、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、AnkT9Wベクター、T9Ank2Wベクター、TNS9ベクター、レンチグロビンHPV569ベクター、レンチグロビンBB305ベクター、BG−1ベクター、BGM−1ベクター、d432βAγベクター、mLARβΔγV5ベクター、GLOBEベクター、G−GLOBEベクター、βAS3−FBベクター、V5ベクター、V5m3ベクター、V5m3−400ベクター、G9ベクター、またはBCL11A shmirベクターである、請求項38〜62のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記レトロウイルスベクターが、
a)5’長末端(LTR)、
b)RNA輸送要素、
c)レンチウイルス中央ポリプリン区域(cPPT)、
d)対象となる遺伝子に作動可能に連結した、プロモーター、および
e)SIN 3’LTR、を含む、レンチウイルスベクターである、請求項38〜75のいずれか一項に記載の造血細胞集団。 - 前記5’LTRが、修飾5’LTRである、請求項76に記載の造血細胞集団。
- 前記修飾5’LTRが、野生型5’LTRと比較して欠失をさらに含む、請求項77に記載の造血細胞集団。
- 前記5’LTRのプロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、またはサルウイルス40(SV40)プロモーターからなる群から選択される異種プロモーターと置き換えられる、請求項76〜78のいずれか一項に記載の造血細胞集団
- 前記RNA輸送要素が、B型肝炎ウイルス転写後調節要素(PRE)またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)rev応答要素(RRE)を含む、請求項76〜79のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記3’LTRが、ポリアデニル化配列を含む、請求項76〜80のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記プロモーターが、ヒトβ−グロビンLCRの1つ以上の要素を含む、請求項76〜81のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記ヒトβ−グロビンLCRが、前記ヒトβ−グロビンLCRからのDNaseI超感受性部位2、3、および4を含む、請求項82に記載の造血細胞集団。
- 前記レンチウイルスベクターが、ヒトβ−グロビン3’エンハンサー要素をさらに含む、請求項76〜83のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 対象となる遺伝子が、抗鎌状タンパク質またはグロビン遺伝子をコードする、請求項76〜84のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 対象となる遺伝子が、ヒトβ−グロビンタンパク質、ヒトδ−グロビンタンパク質、ヒトγ−グロビンタンパク質、ヒトβA−T87Q−グロビンタンパク質、ヒトβA−G16D/E22A/T87Q−グロビンタンパク質、またはヒトβA−T87Q/K95E/K120E−グロビンタンパク質をコードする、請求項85に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞のβ−グロビン対立遺伝子が、βE/β0、βC/β0、β0/β0、βE/βE、βC/β+、βE/β+、β0/β+、β+/β+、βC/βC、βE/βS、β0/βS、βC/βS、β+/βS、またはβS/βSである、請求項1〜86のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞のβ−グロビン対立遺伝子が、βE/β0、βC/β0、β0/β0、βC/βC、βE/βE、βE/β+、βC/βE、βC/β+、β0/β+、またはβ+/β+である、請求項1〜86のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 前記細胞のβ−グロビン対立遺伝子が、βE/βS、β0/βS、βC/βS、β+/βS、またはβS/βSである、請求項1〜86のいずれか一項に記載の造血細胞集団。
- 請求項1〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団を含む、組成物。
- 請求項1〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 造血幹または前駆細胞、培養培地、レトロウイルスベクター、および少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーを含む、培養物。
- 造血幹または前駆細胞、培養培地、レトロウイルスベクター、プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤、および少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーを含む、培養物。
- 造血幹または前駆細胞、培養培地、レトロウイルスベクター、プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤、ならびに約2250ダルトン超のポリプロピレンサブユニットの平均分子量および約40%超のポリエチレンオキシドを含むポロキサマーを含む、培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約30のMOIで存在する、請求項92〜94のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約25のMOIで存在する、請求項92〜94のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約20のMOIで存在する、請求項92〜94のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30のMOIで存在する、請求項92〜94のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項92〜98のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項92〜98のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約4000ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項99〜101のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項99〜101のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約60%のポリエチレンオキシドを含む、請求項99〜101のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約70%のポリエチレンオキシドを含む、請求項99〜101のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約80%のポリエチレンオキシドを含む、請求項99〜101のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約40%のポリエチレンオキシドを含む、請求項99〜105のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項99〜105のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項99〜105のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288、ポロキサマー335、ポロキサマー338、およびポロキサマー407からなる群から選択される、請求項92〜108のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288である、請求項92〜109のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー335である、請求項92〜109のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー338である、請求項92〜109のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー407である、請求項92〜109のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、PGA2、PGB2、PGD2、PGE1、PGE2、PGF2、PGI2、PGH2、PGJ2、ならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される、請求項93〜113のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、15d−PGJ2、デルタ12−PGJ2、2−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(HHT)、トロンボキサンA2、トロンボキサンB2、イロプロスト、トレプロスチニル、トラボプロスト、カルボプロストトロメタミン、タフルプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストンイソプロピル、クロプロステノール、エストロファン、スーパーファン、ミソプロストール、ブタプロスト、リノール酸、13(s)−HODE、LY171883、ミード酸、エイコサトリエン酸、エポキシエイコサトリエン酸、ONO−259、Cay1039、PGE2受容体アゴニスト、16,16−ジメチルPGE2、19(R)−ヒドロキシPGE2、16,16−ジメチルPGE2p−(p−アセトアミドベンズアミド)フェニルエステル、11−デオキシ−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレン−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレンPGE2、スルプロストン、PGE2セリノールアミド、PGE2メチルエステル、16−フェニルテトラノルPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、および15(R)−15−メチルPGE2からなる群から選択される、請求項93〜114のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、プロスタグランジンE2(PGE2)、または16,16−ジメチルPGE2からなる群から選択される、請求項93〜115のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、PGE2である、請求項93〜116のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記造血幹または前駆細胞が、CD34+細胞またはCD133+細胞である、請求項92〜117のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記造血幹または前駆細胞が、ポリカチオン性ポリマーの存在下で形質導入される、請求項92〜118のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポリカチオン性ポリマーが、ポリブレン、硫酸プロタミン、ポリエチレンイミン、またはポリエチレングリコール/ポリ−L−リジンブロックコポリマーである、請求項119に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項92〜120のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIV(HIV1型およびHIV2型を含む、ヒト免疫不全ウイルス)、ビスナ・マエディウイルス(VMV)ウイルス、ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV)、ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV)、猫免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス(BIV)、およびサル免疫不全ウイルス(SIV)からなる群から選択されるレンチウイルスに由来する、請求項92〜121のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIVレンチウイルスに由来する、請求項92〜122のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIV−1レンチウイルスに由来する、請求項92〜122のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードする、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーター、またはその転写的に活性な断片を含む、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードする、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードする、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードする、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードする、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードする、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、AnkT9Wベクター、T9Ank2Wベクター、TNS9ベクター、レンチグロビンHPV569ベクター、レンチグロビンBB305ベクター、BG−1ベクター、BGM−1ベクター、d432βAγベクター、mLARβΔγV5ベクター、GLOBEベクター、G−GLOBEベクター、βAS3−FBベクター、V5ベクター、V5m3ベクター、V5m3−400ベクター、G9ベクター、またはBCL11A shmirベクターである、請求項92〜124のいずれか一項に記載の培養物。
- 造血幹または前駆細胞、培養培地、スタウロスポリン、レトロウイルスベクター、および少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーを含む、培養物であって、任意に、前記細胞を、前記レトロウイルスベクターおよびポロキサマーとの接触前に、スタウロスポリンと接触させる、培養物。
- 造血幹または前駆細胞、培養培地、スタウロスポリン、レトロウイルスベクター、および約2250ダルトン超のポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有するポロキサマーを含む、培養物であって、約40%超のポリエチレンオキシドを含み、任意に、前記細胞を、前記レトロウイルスベクターおよびポロキサマーとの接触前に、スタウロスポリンと接触させる、培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項138または請求項139に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項138または請求項139に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約4000ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項138または請求項139に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項140〜142のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約60%のポリエチレンオキシドを含む、請求項140〜142のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約70%のポリエチレンオキシドを含む、請求項140〜142のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約80%のポリエチレンオキシドを含む、請求項140〜142のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約40%のポリエチレンオキシドを含む、請求項140〜146のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項140〜146のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項140〜146のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288、ポロキサマー335、ポロキサマー338、およびポロキサマー407からなる群から選択される、請求項140〜149のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288である、請求項140〜150のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー335である、請求項140〜150のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー338である、請求項140〜150のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー407である、請求項140〜150のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記造血幹または前駆細胞が、CD34+細胞またはCD133+細胞である、請求項138〜154のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記造血幹または前駆細胞が、ポリカチオン性ポリマーの存在下で形質導入される、請求項138〜155のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記ポリカチオン性ポリマーが、ポリブレン、硫酸プロタミン、ポリエチレンイミン、またはポリエチレングリコール/ポリ−L−リジンブロックコポリマーである、請求項156に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項138〜157のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIV(HIV1型およびHIV2型を含む、ヒト免疫不全ウイルス)、ビスナ・マエディウイルス(VMV)ウイルス、ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV)、ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV)、猫免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス(BIV)、およびサル免疫不全ウイルス(SIV)からなる群から選択されるレンチウイルスに由来する、請求項138〜158のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIVレンチウイルスに由来する、請求項138〜159のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIV−1レンチウイルスに由来する、請求項138〜160のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードする、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーター、またはその転写的に活性な断片を含む、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードする、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードする、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードする、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードする、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードする、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、AnkT9Wベクター、T9Ank2Wベクター、TNS9ベクター、レンチグロビンHPV569ベクター、レンチグロビンBB305ベクター、BG−1ベクター、BGM−1ベクター、d432βAγベクター、mLARβΔγV5ベクター、GLOBEベクター、G−GLOBEベクター、βAS3−FBベクター、V5ベクター、V5m3ベクター、V5m3−400ベクター、G9ベクター、またはBCL11A shmirベクターである、請求項138〜161のいずれか一項に記載の培養物。
- 造血細胞集団を形質導入する方法であって、培養培地中、レトロウイルスおよび少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーの存在下で前記細胞を培養することを含む、方法。
- 造血細胞集団を形質導入する方法であって、培養培地中、レトロウイルスおよび約2250ダルトン超のポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、約40%超のポリエチレンオキシドを含むポロキサマーの存在下で前記細胞を培養することを含む、方法。
- 造血細胞集団を形質導入する方法であって、培養培地中、レトロウイルス、プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤またはスタウロスポリン、および少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーの存在下で前記細胞を培養することを含み、任意に、スタウロスポリンが存在する場合、前記細胞を、前記レトロウイルスベクターおよびポロキサマーとの接触前に、スタウロスポリンと接触させる、方法。
- 造血細胞集団を形質導入する方法であって、培養培地中、レトロウイルスの存在下で前記細胞を培養することを含む、方法
- 前記レンチウイルスベクターが、約10〜約30のMOIまたは約10〜約25のMOIで存在する、請求項175〜178のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、約10〜約20のMOIで存在する、請求項175〜178のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30のMOIで存在する、請求項175〜178のいずれか一項に記載の方法。
- プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤またはスタウロスポリン、および約2250ダルトン超のポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、約40%超のポリエチレンオキシドを含むポロキサマー、任意に、スタウロスポリンが存在する場合、前記細胞を、前記レトロウイルスベクターおよびポロキサマーとの接触前に、スタウロスポリンと接触させる、請求項175〜181のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項175〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項175〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約4000ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項175〜182のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項183〜185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約60%のポリエチレンオキシドを含む、請求項183〜185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約70%のポリエチレンオキシドを含む、請求項183〜185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約80%のポリエチレンオキシドを含む、請求項183〜185のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約40%のポリエチレンオキシドを含む、請求項175〜189のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項175〜189のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項175〜189のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、PGA2、PGB2、PGD2、PGE1、PGE2、PGF2、PGI2、PGH2、PGJ2、ならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される、請求項175〜192のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、15d−PGJ2、デルタ12−PGJ2、2−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(HHT)、トロンボキサンA2、トロンボキサンB2、イロプロスト、トレプロスチニル、トラボプロスト、カルボプロストトロメタミン、タフルプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストンイソプロピル、クロプロステノール、エストロファン、スーパーファン、ミソプロストール、ブタプロスト、リノール酸、13(s)−HODE、LY171883、ミード酸、エイコサトリエン酸、エポキシエイコサトリエン酸、ONO−259、Cay1039、PGE2受容体アゴニスト、16,16−ジメチルPGE2、19(R)−ヒドロキシPGE2、16,16−ジメチルPGE2p−(p−アセトアミドベンズアミド)フェニルエステル、11−デオキシ−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレン−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレンPGE2、スルプロストン、PGE2セリノールアミド、PGE2メチルエステル、16−フェニルテトラノルPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、および15(R)−15−メチルPGE2からなる群から選択される、請求項175〜193のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、プロスタグランジンE2(PGE2)、または16,16−ジメチルPGE2からなる群から選択される、請求項175〜194のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、PGE2である、請求項175〜195のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288、ポロキサマー335、ポロキサマー338、およびポロキサマー407からなる群から選択される、請求項175〜196のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288である、請求項175〜197のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー335である、請求項175〜197のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー338である、請求項175〜197のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー407である、請求項175〜197のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血細胞集団が、ポリカチオン性ポリマーの存在下で形質導入される、請求項175〜201のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリカチオン性ポリマーが、ポリブレン、硫酸プロタミン、ポリエチレンイミン、またはポリエチレングリコール/ポリ−L−リジンブロックコポリマーである、請求項202に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、HIV(HIV1型およびHIV2型を含む、ヒト免疫不全ウイルス)、ビスナ・マエディウイルス(VMV)ウイルス、ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV)、ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV)、猫免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス(BIV)、およびサル免疫不全ウイルス(SIV)からなる群から選択されるレンチウイルスに由来する、請求項175〜203のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、HIVレンチウイルスに由来する、請求項175〜204のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、HIV−1レンチウイルスに由来する、請求項175〜205のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードする、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーター、またはその転写的に活性な断片を含む、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードする、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードする、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードする、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードする、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードする、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、AnkT9Wベクター、T9Ank2Wベクター、TNS9ベクター、レンチグロビンHPV569ベクター、レンチグロビンBB305ベクター、BG−1ベクター、BGM−1ベクター、d432βAγベクター、mLARβΔγV5ベクター、GLOBEベクター、G−GLOBEベクター、βAS3−FBベクター、V5ベクター、V5m3ベクター、V5m3−400ベクター、G9ベクター、またはBCL11A shmirベクターである、請求項175〜206のいずれか一項に記載の方法。
- 前記レトロウイルスベクターが、
a)5’長末端(LTR)、
b)プシー(Ψ)パッケージングシグナル、
c)RNA輸送要素、
d)レンチウイルス中央ポリプリン区域(cPPT)、
e)対象となるポリヌクレオチドに作動可能に連結したプロモーター、および
f)SIN 3’LTRを含む、レンチウイルスベクターである、請求項92〜174のいずれか一項に記載の培養物、または請求項175〜219のいずれか一項に記載の方法。 - 前記5’LTRが、野生型5’LTRと比較して欠失をさらに含む修飾5’LTRである、請求項220に記載の培養物または方法。
- 前記5’LTRのプロモーターが、サイトメガロウイルス(CMV)プロモーター、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、またはサルウイルス40(SV40)プロモーターからなる群から選択される異種プロモーターと置き換えられる、請求項220または請求項221に記載の培養物または方法
- 前記RNA輸送要素が、B型肝炎ウイルス転写後調節要素(PRE)またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)rev応答要素(RRE)を含む、請求項220〜222のいずれか一項に記載の培養物または方法。
- 前記3’LTRが、ポリアデニル化配列を含む、請求項220〜223のいずれか一項に記載の培養物または方法。
- 前記プロモーターが、ヒトβ−グロビンLCRの1つ以上の要素を含む、請求項220〜224のいずれか一項に記載の培養物または方法。
- 前記ヒトβ−グロビンLCRが、前記ヒトβ−グロビンLCRからのDNaseI超感受性部位2、3、および4を含む、請求項220〜225のいずれか一項に記載の培養物または方法。
- 前記レンチウイルスベクターが、ヒトβ−グロビン3’エンハンサー要素をさらに含む、請求項220〜226のいずれか一項に記載の培養物または方法。
- 前記対象となるポリヌクレオチドが、抗鎌状タンパク質またはグロビン遺伝子をコードする、請求項22〜227のいずれか一項に記載の培養物または方法。
- 前記対象となる遺伝子が、ヒトβ−グロビンタンパク質、ヒトδ−グロビンタンパク質、ヒトγ−グロビンタンパク質、ヒトβA−T87Q−グロビンタンパク質、ヒトβA−G16D/E22A/T87Q−グロビンタンパク質、またはヒトβA−T87Q/K95E/K120E−グロビンタンパク質をコードする、請求項228に記載の培養物または方法。
- 前記造血細胞集団が、少なくとも約2時間形質導入される、請求項175〜229のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血細胞集団が、少なくとも約24時間形質導入される、請求項175〜230のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血細胞集団が、約2時間〜約24時間形質導入される、請求項175〜229のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血細胞が、造血幹または前駆細胞を含む、請求項175〜232のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血細胞が、CD34+細胞またはCD133+細胞を含む、請求項175〜233のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血細胞集団が、形質導入前に、CD34+またはCD133+発現のために選択される、請求項175〜234のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における異常ヘモグロビン症を治療する方法であって、前記対象に、請求項1〜62および75〜89のいずれか一項に記載の細胞集団を投与することを含む、方法。
- 対象における異常ヘモグロビン症の少なくとも1つの症状を改善する方法であって、前記対象に、請求項1〜62および75〜89のいずれか一項に記載の細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記対象のβ−グロビン対立遺伝子が、βE/β0、βC/β0、β0/β0、βE/βE、βC/β+、βE/β+、β0/β+、β+/β+、βC/βC、βE/βS、β0/βS、βC/βS、β+/βS、またはβS/βSである、請求項236または237に記載の方法。
- 対象におけるサラセミアを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜62および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記サラセミアが、α−サラセミアである、請求項239に記載の方法。
- 前記サラセミアが、β−サラセミアである、請求項239に記載の方法。
- 前記対象のβ−グロビン対立遺伝子が、βE/β0、βC/β0、β0/β0、βC/βC、βE/βE、βE/β+、βC/βE、βC/β+、β0/β+、またはβ+/β+である、請求項239に記載の方法。
- 対象における鎌状赤血球病を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜62および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記対象のβ−グロビン対立遺伝子が、βE/βS、β0/βS、βC/βS、β+/βS、またはβS/βSである、請求項243に記載の方法。
- 対象におけるβ−サラセミアを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜62および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記対象のβ−グロビン対立遺伝子が、βE/β0、βC/β0、β0/β0、βC/βC、βE/βE、βE/β+、βC/βE、βC/β+、β0/β+、またはβ+/β+である、請求項245に記載の方法。
- 対象における副腎白質ジストロフィーまたは副腎脊髄ニューロパシーを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜64および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるADA−SCIDを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜62、65、66、および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるX−SCIDを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜62、67、68、および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるバッテン病を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜62、69、70、および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるMPS Iを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜62、71、72、および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 対象におけるMPS IIを治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項1〜62、73、74、および75〜89のいずれか一項に記載の造血細胞集団、または請求項90または91に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記造血幹細胞集団が、静脈内経路、髄内経路、または骨内経路に投与される、請求項236〜252のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血幹細胞集団が、静脈内に投与される、請求項236〜253のいずれか一項に記載の方法。
- プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤と、少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーとを含む、キット。
- プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤薬剤と、約2250ダルトン超のポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、約40%超のポリエチレンオキシドを含むポロキサマーとを含む、キット。
- プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤またはスタウロスポリンと、少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーとを含む、キット。
- プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤薬剤またはスタウロスポリンと、約2250ダルトン超のポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、約40%超のポリエチレンオキシドを含むポロキサマーとを含む、キット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項255〜258のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項255〜258のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約4000ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項255〜258のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項259〜261のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約60%のポリエチレンオキシドを含む、請求項259〜261のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約70%のポリエチレンオキシドを含む、請求項259〜261のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約80%のポリエチレンオキシドを含む、請求項259〜261のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約40%のポリエチレンオキシドを含む、請求項259〜265のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項259〜265のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項259〜265のいずれか一項に記載のキット。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、PGA2、PGB2、PGD2、PGE1、PGE2、PGF2、PGI2、PGH2、PGJ2、ならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される、請求項259〜268のいずれか一項に記載のキット。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、15d−PGJ2、デルタ12−PGJ2、2−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(HHT)、トロンボキサンA2、トロンボキサンB2、イロプロスト、トレプロスチニル、トラボプロスト、カルボプロストトロメタミン、タフルプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストンイソプロピル、クロプロステノール、エストロファン、スーパーファン、ミソプロストール、ブタプロスト、リノール酸、13(s)−HODE、LY171883、ミード酸、エイコサトリエン酸、エポキシエイコサトリエン酸、ONO−259、Cay1039、PGE2受容体アゴニスト、16,16−ジメチルPGE2、19(R)−ヒドロキシPGE2、16,16−ジメチルPGE2p−(p−アセトアミドベンズアミド)フェニルエステル、11−デオキシ−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレン−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレンPGE2、スルプロストン、PGE2セリノールアミド、PGE2メチルエステル、16−フェニルテトラノルPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、および15(R)−15−メチルPGE2からなる群から選択される、請求項259〜269のいずれか一項に記載のキット。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、プロスタグランジンE2(PGE2)、または16,16−ジメチルPGE2からなる群から選択される、請求項259〜270のいずれか一項に記載のキット。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、PGE2である、請求項259〜271のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288、ポロキサマー335、ポロキサマー338、およびポロキサマー407からなる群から選択される、請求項259〜272のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288である、請求項259〜273のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー335である、請求項259〜273のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーに、ポロキサマー338が選択される、請求項259〜273のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー407である、請求項259〜273のいずれか一項に記載のキット。
- 前記造血細胞集団が、ポリカチオン性ポリマーの存在下で形質導入される、請求項259〜277のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ポリカチオン性ポリマーが、ポリブレン、硫酸プロタミン、ポリエチレンイミン、またはポリエチレングリコール/ポリ−L−リジンブロックコポリマーである、請求項278に記載のキット。
- 造血幹または前駆細胞と、レトロウイルスベクターと、少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーとを含む、組成物。
- 造血幹または前駆細胞と、レトロウイルスベクターと、プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤と、少なくとも10,000ダルトンの分子量を有するポロキサマーとを含む、組成物。
- 造血幹または前駆細胞と、レトロウイルスベクターと、プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤と、約2250ダルトン超のポリプロピレンサブユニットの平均分子量および約40%超のポリエチレンオキシドを含むポロキサマーとを含む、組成物。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約30のMOIで存在する、請求項280〜282のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約25のMOIで存在する、請求項280〜282のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10〜約20のMOIで存在する、請求項280〜282のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターが、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30のMOIで存在する、請求項280〜282のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項280〜286のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項280〜286のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約4000ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有する、請求項280〜286のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項280〜289のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約60%のポリエチレンオキシドを含む、請求項280〜289のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約70%のポリエチレンオキシドを含む、請求項280〜289のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約80%のポリエチレンオキシドを含む、請求項280〜289のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約40%のポリエチレンオキシドを含む、請求項280〜293のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約2750ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項280〜293のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、少なくとも約3250ダルトンのポリプロピレンサブユニットの平均分子量を有し、前記ポロキサマーが、少なくとも約50%のポリエチレンオキシドを含む、請求項280〜293のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288、ポロキサマー335、ポロキサマー338、およびポロキサマー407からなる群から選択される、請求項280〜296のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー288である、請求項280〜297のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー335である、請求項280〜297のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー338である、請求項280〜297のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポロキサマーが、ポロキサマー407である、請求項280〜297のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、PGA2、PGB2、PGD2、PGE1、PGE2、PGF2、PGI2、PGH2、PGJ2、ならびにその誘導体および類似体からなる群から選択される、請求項281〜301のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、15d−PGJ2、デルタ12−PGJ2、2−ヒドロキシヘプタデカトリエン酸(HHT)、トロンボキサンA2、トロンボキサンB2、イロプロスト、トレプロスチニル、トラボプロスト、カルボプロストトロメタミン、タフルプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストンイソプロピル、クロプロステノール、エストロファン、スーパーファン、ミソプロストール、ブタプロスト、リノール酸、13(s)−HODE、LY171883、ミード酸、エイコサトリエン酸、エポキシエイコサトリエン酸、ONO−259、Cay1039、PGE2受容体アゴニスト、16,16−ジメチルPGE2、19(R)−ヒドロキシPGE2、16,16−ジメチルPGE2p−(p−アセトアミドベンズアミド)フェニルエステル、11−デオキシ−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレン−16,16−ジメチルPGE2、9−デオキシ−9−メチレンPGE2、スルプロストン、PGE2セリノールアミド、PGE2メチルエステル、16−フェニルテトラノルPGE2、15(S)−15−メチルPGE2、および15(R)−15−メチルPGE2からなる群から選択される、請求項281〜302のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、プロスタグランジンE2(PGE2)、または16,16−ジメチルPGE2からなる群から選択される、請求項281〜303のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記プロスタグランジンEP受容体シグナル伝達を増加させる薬剤が、PGE2である、請求項281〜304のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記造血幹または前駆細胞が、CD34+細胞またはCD133+細胞である、請求項280〜305のいずれか一項に記載の組成物。
- ポリカチオン性ポリマーをさらに含む、請求項280〜306のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ポリカチオン性ポリマーが、ポリブレン、硫酸プロタミン、ポリエチレンイミン、またはポリエチレングリコール/ポリ−L−リジンブロックコポリマーである、請求項307に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項280〜308のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIV(HIV1型およびHIV2型を含む、ヒト免疫不全ウイルス)、ビスナ・マエディウイルス(VMV)ウイルス、ヤギ関節炎脳炎ウイルス(CAEV)、ウマ伝染性貧血ウイルス(EIAV)、猫免疫不全ウイルス(FIV)、ウシ免疫不全ウイルス(BIV)、およびサル免疫不全ウイルス(SIV)からなる群から選択されるレンチウイルスに由来する、請求項280〜309のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIVレンチウイルスに由来する、請求項280〜310のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターが、HIV−1レンチウイルスに由来する、請求項280〜310のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードする、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、ATP結合カセット、サブファミリーD、メンバー1(ABCD1)ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーター、またはその転写的に活性な断片を含む、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードする、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アデノシンデアミナーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードする、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、インターロイキン2受容体ガンマをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含む、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードする、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、トリペプチジルペプチダーゼ1をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードする、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、アルファ−Lイズロニダーゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードする、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、イズロン酸2−スルファターゼをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、伸長因子1アルファプロモーターを含むか、または骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、d1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターを含む、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターが、AnkT9Wベクター、T9Ank2Wベクター、TNS9ベクター、レンチグロビンHPV569ベクター、レンチグロビンBB305ベクター、BG−1ベクター、BGM−1ベクター、d432βAγベクター、mLARβΔγV5ベクター、GLOBEベクター、G−GLOBEベクター、βAS3−FBベクター、V5ベクター、V5m3ベクター、V5m3−400ベクター、G9ベクター、またはBCL11A shmirベクターである、請求項280〜311のいずれか一項に記載の組成物。
- 培養培地をさらに含む、請求項280〜325のいずれか一項に記載の組成物。
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