JP2019502936A - 微細粒子分離または整列装置およびこれを用いた微細粒子分離または整列方法 - Google Patents

微細粒子分離または整列装置およびこれを用いた微細粒子分離または整列方法 Download PDF

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Abstract

（ｉ）内部に微細粒子を含む流体が流れる空間が一体に形成され、一面に傾斜溝が形成された通路部；（ｉｉ）通路部の一末端に位置し、流体が流入される流入部；および（ｉｉｉ）通路部の一側側面部に位置する微細粒子排出部を含み、傾斜溝は通路部の両側面と垂直を成す線と０°より大きく９０°未満の角度で傾斜して一つ以上形成されたものである、微細粒子の分離または整列用チップ、微細粒子の分離または整列用チップを二つ以上含む微細粒子の分離または整列装置、および、微細粒子の分離または整列用チップまたは微細粒子の分離または整列用装置を用いる微細粒子の分離または整列方法が提供される。

Description

本発明は、微細粒子分離および／または整列装置およびこれを用いた微細粒子の分離および／または整列方法に関するものである。より具体的に、本発明は、微細粒子を含む流体の流動通路に一定パターンを形成することによって、より効率的に微細粒子を分離および／または整列する装置および方法に関するものである。
一般に医療およびバイオ分野の研究開発および診断過程で、細胞などの診断因子を分析するために特定物質を抽出または除去する前処理過程が必要である。このような過程で特定物質を抽出または除去するための方法としては主に、遠心分離機を用いた分離方法が多く使用されている。しかし、遠心分離機を用いた分離過程は高価の遠心分離機装置を必要とし、携帯が難しくて使用条件が制約的であり、また連続的な粒子の分離が不可能であるため、大量サンプルの処理のためには反復的な遠心分離過程を経なければならないという短所がある。
したがって、このような短所を克服するために、最近は慣性流体素子、誘電泳動素子など微細流体力学技術に基づいた細胞分離素子も開発されているが、このような細胞分離素子は特定の稀釈比率を有しなければならないなどの特定の条件下のみで作動したり流体の流速によってその効率が変わる短所がある。例えば、誘電泳動素子の場合、流速が高くなるほど細胞分離効率が低くなり、慣性流体素子の場合、流速が低くなるほど細胞分離効率が低くなる傾向がある。また、前記方法は電場または磁場のような外部の力を用いるため、別途の動力源を備えなければならず、また、遅い流速を用いるため短時間内に多くの微細粒子を分離することができないという問題点がある。
従って、前記のような短所を克服した、即ち、流速に関係なく外部エネルギーを用いなく微細粒子を含む流体から微細粒子を分離することができ、また、携帯などの便宜性と微細粒子分離性能を担保する微細粒子分離および／または整列装置およびこれを用いた分離方法が要求されているのが実情である。
本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置は、パターン形状調節に基づいて、より低廉で簡便に流体試料から特定微細粒子を所望の方向に分離および／または整列する技術が提案される。
一例は、（ｉ）内部に微細粒子を含む流体が流れる空間が一体に形成され、一面に溝が形成されている通路部；
（ｉｉ）前記通路部の一末端に位置し、前記流体が流入される流入部；および
（ｉｉｉ）前記通路部の一側側面部に位置する微細粒子排出部
を含む微細粒子の分離または整列用チップを提供する。
前記微細粒子の分離または整列用チップにおいて、前記溝は両側面と垂直をなす線と０°より大きく９０°未満の角度に傾斜して一つ以上形成され、前記微細粒子排出部が位置する一側側面部は傾斜方向と垂直な方向に位置する通路部の側面、前記側面に連結された他末端部、または前記側面と他末端部が連結される角部位であるものであってもよい。
他の例は、前記微細粒子の分離または整列用チップを二つ以上含む、微細粒子の分離または整列用装置を提供する。前記微細粒子の分離または整列用装置において、前記二つ以上の微細粒子の分離または整列用チップは並列に配列されたものであってもよい。
他の例は、
（１）前記微細粒子の分離または整列用チップ、または微細粒子の分離または整列用装置に微細粒子を含む流体を注入する段階；および
（２）前記微細粒子の分離または整列用チップまたは微細粒子の分離または整列用装置の排出部から排出される微細粒子を収集する段階
を含む微細粒子分離または整列方法を提供する。
他の例は、前記微細粒子の分離または整列用チップ、または微細粒子の分離または整列用装置；および前記微細粒子の分離または整列用チップまたは微細粒子の分離または整列用装置の注入部に連結された流体供給部を含む、微細粒子の分離または整列用キットを提供する。
一例で、前記微細粒子の分離または整列用チップまたは微細粒子の分離または整列用装置、微細粒子の分離または整列用キット、または微細粒子の分離または整列方法は、血液から白血球を分離するか、抗体などの蛋白質またはペプチドを分離および／または精製するか、特定細胞を整列させるのに有用に適用できる。
本発明で解決しようとする技術的課題は以上で言及した技術的課題に制限されず、言及していない他の技術的課題は以下の記載から本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に明確に理解されるはずである。
本明細書ではより簡便で迅速に高い分離効率および／または正確度で流体から微細粒子を分離および／または整列することができる微細粒子の分離および／または整列用チップ、前記微細粒子の分離および／または整列用チップを含む微細粒子の分離および／または整列用装置、および前記微細粒子の分離または整列用チップまたは装置を用いた微細粒子の分離および／または整列方法が提案される。
一例は、
（ｉ）内部に微細粒子を含む流体が流れる空間が一体に形成され、一面に溝が形成されている通路部；
（ｉｉ）前記通路部の一末端に位置し、前記流体が流入される流入部；および
（ｉｉｉ）前記通路部の一側側面部に位置する微細粒子排出部
を含む微細粒子の分離および／または整列用チップを提供する。
前記溝は前記通路部の内部空間で陰刻の凹んだ空間を形成する構造（凹溝）であって、通路部の両側面または両末端と傾斜して形成された溝を意味する。前記通路部の一面に形成された溝が傾斜して形成されたのをより明確にするために、本明細書ではこれを‘傾斜溝’と称する。前記傾斜溝が形成された一面は前記チップにおいて流入部（一末端）、排出部（他末端）および両側面を除いた面（下部面および上部面）のうちの一つであってもよい。
前記傾斜溝は、前記通路部の両側面と垂直をなす線と０°より大きく９０°未満の角度に傾斜して一つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上形成されたものであってもよい。より具体的に、前記傾斜溝は、前記傾斜方向に一つ以上または２つ以上、および／または前記流体の流入部が位置した一末端から他末端方向（即ち、通路部での流体の主な移動方向）に一つ以上または２つ以上形成されたものであってもよい。
前記通路部は、前記一つ以上の傾斜溝を含んで全ての部位で連通され、流体が通路部の全ての部位を通過できるようにする構造である。
前記微細粒子排出部が位置する一側側面部は、前記傾斜方向と（流体の主な移動方向に）垂直な方向に位置する通路部の側面（より具体的に、前記側面の流入部反対側部分、以下同じ）、前記側面に連結された末端部（流入部が位置する一末端基準に他末端の一部；他末端部）、または前記側面と他末端部が連結される角部位であってもよい。
前記微細粒子は所定の大きさおよび体積を有する粒子を意味するものであって、平均直径が約１０００μｍ以下、約５００μｍ以下、約１００μｍ以下、５０μｍ以下、３０μｍ以下、２０μｍ以下、１５μｍ以下、または１０μｍ以下である粒子であってもよい（平均直径が０になれないので、前記数値範囲の下限値は０を超過する数値の中で選択され得る）。前記微細粒子は球形、楕円形、無定形などであってもよいが、これに制限されない。一例で、前記微細粒子は、赤血球、白血球などの血球細胞、癌細胞、幹細胞、および一般細胞を含む細胞、蛋白質粒子、蛋白質またはペプチドを付着したビーズ、リポゾーム、ミセルなどからなる群より選択された一つ以上であってもよい。
前記流体は、先に説明した微細粒子を含む流体（例えば、懸濁液、分散液、コロイド溶液など）であってもよい。一例で、前記流体は粘性が無いか流動可能な程度の粘性を有するものであってもよく、例えば、前記流体は粘性が無いか血液の粘性（粘度）と類似の水準までの粘度を有する流体であってもよいが、これに制限されるわけではない。前記流体が平均直径が異なる２種類以上の微細粒子を含む場合、本明細書に提供された微細粒子分離および／または整列技術によって分離および／または整列可能な微細粒子は平均直径が最も大きい粒子であり得る。
一例で、前記分離しようとする微細粒子が白血球であり、前記流体は血液であってもよい。この場合、前記血液は全血または全血を体積基準に１〜２０倍希釈した血液であってもよい。他の例で、前記分離しようとする微細粒子が蛋白質（例えば、抗体）または前記蛋白質（または抗体）が付着されたビーズであり、前記流体は前記ビーズを含む懸濁液であってもよい。前記分離しようとする微細粒子が白血球であり、前記流体が血液である場合、前記微細粒子の分離および／または整列用チップまたはこれを含む装置は血液から白血球を分離または除去するためのものであり得る。前記分離しようとする微細粒子が抗体または抗体が付着されたビーズである場合、前記微細粒子の分離および／または整列用チップまたはこれを含む装置は抗体精製に使用するためのものであり得る。前記分離および／または整列しようとする微細粒子が所定の細胞である場合、前記微細粒子の分離および／または整列用チップまたはこれを含む装置は前記細胞を分離および／または整列するためのものであり得る。
前記微細粒子の分離および／または整列用チップは、前記微細粒子排出部と反対側の側面部、即ち、前記微細粒子排出部が位置する一側側面の反対側側面（より具体的に、前記反対側側面の流入部反対側部分、以下、同じ）、前記側面に連結された他末端部、または前記側面と他末端部が連結された角部位に微細粒子が除去された流体が分離される流体排出部を追加的に含んでもよい。
一例で、前記分離しようとする微細粒子が白血球であり、前記流体が血液である場合、前記微細粒子の分離および／または整列用チップの微細粒子排出部には白血球が分離および／または整列され、流体排出部には白血球が除去された血液が収集され得る。
以下、前記微細粒子の分離および／または整列用チップの構造をより詳しく説明する（図４ａおよび４ｂ参照）：
前記通路部において流体が流れる空間は前記流入部（別途の空間として形成されているか、前記通路部の上部面（流体の流れが始まる面）であってもよい）、および排出部を除いた部分で密閉された空間であってもよく、前記流入部から流入された流体が排出部まで流れていくように一体に形成されたものであってもよい。前記通路部は前記流入部と排出部を連結する連通された一体の構造体であって、一字型であるか、一つ以上の屈曲部を含む形態であってもよいが、これに制限されるわけではない。
前記傾斜溝は、流体が流動する通路部の内部空間において陰刻で凹んだ空間（凹溝）を形成する領域を意味する。即ち、通路部の上板または下板（流入部および排出部が位置する両末端および両側面を除いた面）のうちのいずれか一つは部分的に凹凸を有する構造である。前記傾斜溝の形状は制限がなく、例えば、水平または垂直方向の断面形状が凸多角形（例えば、長方形、正四角形、ひし形、台形、三角形など）、凹多角形（例えば、星形）、円形、楕円形など多様であってもよい。
本明細書で、通路部の中の前記傾斜溝が形成されていない領域、即ち、流入部と流入部から最も近い傾斜溝（複数の）の間の領域、傾斜方向に一つ以上形成された傾斜溝の間の領域、流入部末端から他末端方向に一つ以上形成された傾斜溝の間の領域、排出部と排出部から最も近い傾斜溝（複数の）の間の領域を含む領域はチャンネル部と称され得る。
前記傾斜溝が形成された通路部は、前記チャンネル部の高さ（深さ：ｈｃ）と前記傾斜溝の高さ（傾斜溝が通路部の上板で形成された場合）または深さ（傾斜溝が通路部の下板で形成された場合）（ｈｒ）を合わせた高さ（深さ：ｈ）の内部空間を有する。
前記傾斜溝は、前記通路部の両側面と垂直な仮想の線（図４ａおよび４ｂにおいてＢ−Ｂで表示；両側面が平行でないか、曲面である場合、流入部が位置する一末端から他末端方向と垂直な線でも表現できる）と０°より大きく９０°未満の角度（図４ａにおいてθで表示）に傾斜して一つ以上または二つ以上形成されたことを特徴とする。図４ａにおいて、Ｃは流体の主な移動方向を示し、Ｄは前記傾斜溝が形成された傾斜方向と流体の主な移動方向に垂直な方向、即ち、微細粒子が移動する方向（微細粒子排出部が位置する方向）を示す。
図４ｂは、図４ａのＢ−Ｂとθの角度を有するＡ−Ａ方向への断面を模式的に示したものであって、内部に凹凸を有する空間が形成されるのを示す。
前記傾斜溝の傾斜角度は、前記通路部の両側面と垂直な線（または流入部が位置する一末端から他末端方向と垂直な線）と溝の中心線（長さ方向への中心線）とが成す角度（θ）を基準に表現できる。前記傾斜溝の傾斜面と垂直な方向に微細粒子が移動して分離および／または整列されるので、前記傾斜溝の傾斜角度は微細粒子を収集しようとする方向を考慮して決定できる。例えば、前記傾斜溝の傾斜角度は、通路部の両側面と垂直な線（または流入部が位置する一末端から他末端方向と垂直な線）と溝の中心線（長さ方向への中心線）とが成す角度（θ）を基準に、０°より大きく９０°未満、０°より大きく８０°以下、０°より大きく７０°以下、０°より大きく６０°以下、０°より大きく５０°以下、０°より大きく４５°以下、０°より大きく４０°以下、０°より大きく３５°以下、０°より大きく３０°以下、０°より大きく２５°以下、０°より大きく２０°以下、０°より大きく１５°以下、０°より大きく１０°以下、０°より大きく５°以下、５°〜９０°、５°〜８０°、５°〜７０°、５°〜６０°、５°〜５０°、５°〜４５°、５°〜４０°、５°〜３５°、５°〜３０°、５°〜２５°、５°〜２０°、５°〜１５°、５°〜１０°、１０°〜９０°、１０°〜８０°、１０°〜７０°、１０°〜６０°、１０°〜５０°、１０°〜４５°、１０°〜４０°、１０°〜３５°、１０°〜３０°、１０°〜２５°、１０°〜２０°、１０°〜１５°、１５°〜９０°、１５°〜８０°、１５°〜７０°、１５°〜６０°、１５°〜５０°、１５°〜４５°、１５°〜４０°、１５°〜３５°、１５°〜３０°、１５°〜２５°、１５°〜２０°、２０〜９０°、２０°〜８０°、２０°〜７０°、２０°〜６０°、２０°〜５０°、２０°〜４５°、２０°〜４０°、２０°〜３５°、２０°〜３０°、２０°〜２５°、２５°〜９０°、２５°〜８０°、２５°〜７０°、２５°〜６０°、２５°〜５０°、２５°〜４５°、２５°〜４０°、２５°〜３５°、２５°〜３０°、３０°〜９０°、３０°〜８０°、３０°〜７０°、３０°〜６０°、３０°〜５０°、３０°〜４５°、３０°〜４０°、３０°〜３５°、３５°〜９０°、３５°〜８０°、３５°〜７０°、３５°〜６０°、３５°〜５０°、３５°〜４５°、３５°〜４０°、４０°〜９０°、４０°〜８０°、４０°〜７０°、４０°〜６０°、４０°〜５０°、または４０°〜４５°であってもよい。
前記チップにおいて、前記傾斜溝は、両側面と垂直な線と０°より大きく９０°未満の角度の傾斜した方向に一つ以上、２つ以上、３つ以上、または４つ以上形成されてもよい。より具体的に、前記傾斜溝は前記傾斜方向に一つ以上または２つ以上形成され、流入部が位置する一末端から他末端方向（即ち、流体の主な移動方向；図４ａにおいてＣで表示）に一つ以上または２つ以上形成されてもよい。
前記通路部は、前記一つ以上の傾斜溝を含んで全ての部位で連通されて流体が通路部の全ての部位を通過できるようにする構造である。
前記一つ以上形成された傾斜溝（複数の）は前記のような角度条件を満足すれば互いに平行しなくても関係なく、一例で、微細粒子分離および／または整列効率をより高めるために、互いに平行であるか、０°〜３０°、０°〜２５°、０°〜２０°、０°〜１５°、０°〜１０°、０°〜５°、または０°〜３°の角度を成すものであってもよいが、これに制限されるわけではない。
また、一つ以上形成された傾斜溝（複数の）は前記角度条件を満足し、隣接の（特に前記一末端から他末端側に隣接して位置する）傾斜溝と構造的に分離できれば、傾斜した方向に一直線上に位置する必要はなく、より効率的な微細粒子分離および／または整列のために、傾斜した方向に一直線上に配置されてもよいが、これに制限されるわけではない。
図９は、一つ以上形成された傾斜溝の配列を例示的に示す（傾斜溝は濃い色で表示する；中空の矢印は、流入部が位置する一末端から他末端方向（流体の主な移動方向）を示す；中が満たされている矢印は微細粒子移動方向を示す）。一例で、図９の（Ａ）に例示したように、一つ以上の傾斜溝の中心が傾斜面と垂直な方向に一直線に位置するように配列されてもよい。他の例で、図９の（Ｂ）に例示したように、流入部が位置する一末端から他末端方向（中空の矢印）に隣接する行に位置する一つ以上の傾斜溝が溝の中心部位置基準に微細粒子移動方向（微細粒子排出部側の側面方向；中が満たされた矢印）に移動して位置するように配列されたものであってもよい。また他の例で、図９の（Ｃ）に例示したように、流入部が位置する一末端から他末端方向（中空の矢印）に隣接する行に位置する一つ以上の傾斜溝が溝の中心部位置基準に微細粒子移動方向（微細粒子排出部側方向；中が満たされた矢印）と反対方向に移動して位置するように配列されたものであってもよい。このような多様な配列のうち、図９の（Ａ）に近い配列を有する場合、微細粒子の分離効率が最も良い。図９の（Ｂ）のように微細粒子移動方向側にシフト（shift）された配列を有する場合も優れた微細粒子分離効率を示すことができ、この場合、より優れた微細粒子分離効率のために、傾斜溝が微細粒子移動方向に移動した距離が傾斜溝の傾斜方向への長さ（図４ｂのｌｒ）以内（０を含むことができる）、例えば、傾斜溝の傾斜方向への長さの４／５以内、３／５以内、３／４以内、２／３以内、または１／２以内（０を含むことができる）であってもよい。図９の（Ｃ）の配列の場合には微細粒子分離効率が（Ａ）および（Ｂ）と比較して多少劣ることがある。
前記のように、傾斜溝ではチャンネル部と空間高さ（深さ）が異なっていて流体の流動方向および速度がチャンネル部と異なるようになるため、前記流体に含まれている微細粒子がチャンネル部と異なる種類および成分（方向および大きさ）の力を受けるようになり、微細粒子の運動様相が変わりながら一方向に集まるようになる。
傾斜溝で前記のような特有の微細粒子運動が誘発され流体から微細粒子を分離させるために、前記傾斜溝は分離しようとする微細粒子が流入部からチャンネル部を通過しながら生じた流体の移動を逆らって入るのが容易でない程度の空間でなければならない。したがって、前記傾斜溝の高さまたは深さ（図４ａにおいてｈｒで表示）、傾斜面（傾斜方向）と垂直な方向への幅（図４ａにおいてｗｒで表示）、および傾斜方向への長さ（図４ｂにおいてｌｒで表示）は分離しようとする微細粒子の大きさに合うように適切に調節され得る。
前記流体に平均粒径が異なる２種類以上の微細粒子が存在する場合、本明細書に記載された技術によって最も大きい平均粒径を有する微細粒子を分離および／または整列することができる。例えば、前記流体が血液であり、分離しようとする微細粒子が白血球である場合、前記傾斜溝は流入部からチャンネル部を通過しながら生じた血液の流れに逆らって白血球より小さい血球（赤血球、血小板など）と血漿は十分に入るが白血球は入るのが容易でない空間になれば、白血球がこれを除いた血液成分と分離されて、傾斜溝が形成された傾斜方向と垂直な方向に移動するようになる。
前記一つ以上の傾斜溝の高さ（深さ：ｈｒ）は互いに同一であるか、または異なってもよい。一例で、前記傾斜溝の高さ（または深さ）は、前記分離および／または整列しようとする微細粒子の平均直径の０．５倍〜１０倍、０．５倍〜７倍、０．５倍〜５倍、０．５倍〜４倍、０．５倍〜３倍、０．５倍〜２倍、０．５倍〜１．５倍、０．５倍〜１倍、０．７倍〜１０倍、０．７倍〜７倍、０．７倍〜５倍、０．７倍〜４倍、０．７倍〜３倍、０．７倍〜２倍、０．７倍〜１．５倍、０．７倍〜１倍、１倍〜１０倍、１倍〜７倍、１倍〜５倍、１倍〜４倍、１倍〜３倍、１倍〜２倍、１倍〜１．５倍、１．５倍〜１０倍、１．５倍〜７倍、１．５倍〜５倍、１．５倍〜４倍、１．５倍〜３倍、または１．５倍〜２倍であってもよい。
一例で、前記流体が血液であり、分離および／または整列しようとする微細粒子が白血球である場合、赤血球の平均直径が約８−１０μｍであり、厚さが約２−３μｍであり、白血球の平均直径が約１５μｍ程度であるのを考慮して、前記傾斜溝の深さ（ｈｇ）は７〜１５０μｍ、７〜１０５μｍ、７〜７５μｍ、７〜６０μｍ、７〜４５μｍ、７〜３０μｍ、７〜２３μｍ、７〜１５μｍ、１０〜１５０μｍ、１０〜１０５μｍ、１０〜７５μｍ、１０〜６０μｍ、１０〜４５μｍ、１０〜３０μｍ、１０〜２３μｍ、１０〜１５μｍ、１５〜１５０μｍ、１５〜１０５μｍ、１５〜７５μｍ、１５〜６０μｍ、１５〜４５μｍ、１５〜３０μｍ、１５〜２３μｍ、２２〜１５０μｍ、２２〜１０５μｍ、２２〜７５μｍ、２２〜６０μｍ、２２〜４５μｍ、または２２〜３０μｍであってもよい。
前記傾斜溝の傾斜面と垂直方向への幅（ｗｒ）は、前記溝の深さ（ｈｒ）と同一であるか、または異なってもよい。また、一つ以上形成された傾斜溝の幅は互いに同一であるか、または異なってもよい。例えば、前記傾斜溝の傾斜面の垂直方向への幅は、前記分離および／または整列しようとする微細粒子の平均直径の０．５倍〜１０倍、０．５倍〜７倍、０．５倍〜５倍、０．５倍〜４倍、０．５倍〜３倍、０．５倍〜２倍、０．５倍〜１．５倍、０．５倍〜１倍、０．７倍〜１０倍、０．７倍〜７倍、０．７倍〜５倍、０．７倍〜４倍、０．７倍〜３倍、０．７倍〜２倍、０．７倍〜１．５倍、０．７倍〜１倍、１倍〜１０倍、１倍〜７倍、１倍〜５倍、１倍〜４倍、１倍〜３倍、１倍〜２倍、１倍〜１．５倍、１．５倍〜１０倍、１．５倍〜７倍、１．５倍〜５倍、１．５倍〜４倍、１．５倍〜３倍、または１．５倍〜２倍であってもよい。
前記チャンネル部の高さ（図４ａにおいてｈｃで表示）は、微細粒子の平均直径の０．５倍〜１０倍、０．５倍〜７倍、０．５倍〜５倍、０．５倍〜４倍、０．５倍〜３倍、０．５倍〜２倍、０．５倍〜１．５倍、０．５倍〜１倍、０．７倍〜１０倍、０．７倍〜７倍、０．７倍〜５倍、０．７倍〜４倍、０．７倍〜３倍、０．７倍〜２倍、０．７倍〜１．５倍、０．７倍〜１倍、１倍〜１０倍、１倍〜７倍、１倍〜５倍、１倍〜４倍、１倍〜３倍、１倍〜２倍、１倍〜１．５倍、１．５倍〜１０倍、１．５倍〜７倍、１．５倍〜５倍、１．５倍〜４倍、１．５倍〜３倍、または１．５倍〜２倍であってもよいが、これに制限されるわけではない。
例えば、前記流体が血液である場合、前記チャンネル部の高さは、血球成分、例えば赤血球（白血球の場合、赤血球より大きさが大きいが、無定形であるため、血液の流速によってチャンネル部の高さに合うように変形されチャンネルを通過することができる）が通過できる程度の大きさであれば十分であり、特別な制限はない。例えば、前記流体が血液である場合、前記チャンネル部の高さは、２〜２０μｍ、２〜１７μｍ、２〜１５μｍ、２〜１２μｍ、５〜２０μｍ、５〜１７μｍ、５〜１５μｍ、５〜１２μｍ、７〜２０μｍ、７〜１７μｍ、７〜１５μｍ、７〜１２μｍ、１０〜２０μｍ、１０〜１７μｍ、１０〜１５μｍ、または１０〜１２μｍであってもよいが、これに制限されるわけではない。
通路部の流入部が位置した一末端から他末端側（流体の主な移動方向）に一つ以上形成された傾斜溝間の間隔は特別な制限がなく、例えば、先に説明した傾斜溝の傾斜面と垂直な方向の幅範囲で適切に選択されてもよい。また、流体の主な移動方向に３つ以上の傾斜溝が形成され、これら間の間隔が２つ以上である場合、それぞれの間隔は同一であるか異なってもよい。
また、前記傾斜溝の傾斜方向への長さ（図４ｂにおいてｌｒで表示）は特別な制限がないが、通路部の大きさ（即ち、チップの大きさ）および／または一つの傾斜溝の傾斜方向への個数によって調節されてもよい。他の側面から、前記傾斜方向に一つ以上形成された傾斜溝の個数は、通路部の大きさ（即ち、チップの大きさ）および／または傾斜溝の傾斜方向への長さによって調節されてもよい。一つ以上形成された傾斜溝の傾斜方向への長さ（ｌｒ）は互いに同一であるか、または異なってもよい。一例で、前記傾斜溝の傾斜方向への長さは分離しようとする微細粒子の平均直径の１倍以上、１．５倍以上、２倍以上、２．５倍以上、３倍以上、３．５倍以上、４倍以上、または４．５倍以上であってもよく、例えば、赤血球の平均直径の１倍〜２０倍、１．５倍〜２０倍、２倍〜２０倍、２．５倍〜２０倍、３倍〜２０倍、３．５倍〜２０倍、４倍〜２０倍、４．５倍〜２０倍、１倍〜１５倍、１．５倍〜１５倍、２倍〜１５倍、２．５倍〜１５倍、３倍〜１５倍、３．５倍〜１５倍、４倍〜１５倍、４．５倍〜１５倍、１倍〜１０倍、１．５倍〜１０倍、２倍〜１０倍、２．５倍〜１０倍、３倍〜１０倍、３．５倍〜１０倍、４倍〜１０倍、４．５倍〜１０倍、１倍〜７倍、１．５倍〜７倍、２倍〜７倍、２．５倍〜７倍、３倍〜７倍、３．５倍〜７倍、４倍〜７倍、４．５倍〜７倍、１倍〜５倍、１．５倍〜５倍、２倍〜５倍、２．５倍〜５倍、３倍〜５倍、３．５倍〜５倍、４倍〜５倍、または４．５倍〜５倍であってもよいが、これに制限されるわけではない。
前記傾斜溝間の傾斜方向への間隔（図４ｂにおいてｌｒで表示）は前記傾斜溝を物理的に二つ以上に分けられる最小限の間隔以上であれば十分であり、上限値には特別な制限はなく、微細粒子の分離効率を考慮する時、傾斜溝の長さより短くてもよい。一例で、前記傾斜溝間の間隔は分離しようとする微細粒子の平均直径の０．００１倍以上、０．０１倍以上、または０．１倍以上であってもよく、例えば、分離しようとする微細粒子の平均直径の０．００１倍〜１０倍、０．００１倍〜５倍、０．００１倍〜３倍、０．００１倍〜２倍、０．００１倍〜１倍、０．０１倍〜１０倍、０．０１倍〜５倍、０．０１倍〜３倍、０．０１倍〜２倍、０．０１倍〜１倍、０．１倍〜１０倍、０．１倍〜５倍、０．１倍〜３倍、０．１倍〜２倍、または０．１倍〜１倍であってもよいが、これに制限されるわけではない。
前記流入部は、流体が流入するか、および／または流入した流体を通路部に供給する部位である。前記流入口は、通路部に直接連結されるか、任意に前記流入部と通路部を連通する、空いている空間を含む空洞構造（cavity）を通じて通路部に連結されてもよい。前記流入部は前記通路部の一末端に配置されてもよく、この時、前記一末端は通路部において流体の流動が始まる上流（upstream）領域を意味する。
前記微細粒子排出部は、微細粒子が分離および／または整列される部位である。前記排出部が位置する一側側面部は、前記傾斜溝と０°より大きく９０°未満の角度（両側面と垂直な線と傾斜溝（傾斜溝の長さ方向の中心線）がなす角度）を有する通路部の側面、前記側面に連結された末端の一部（即ち、流入部が位置する一末端を基準に他末端の一部；他末端部）、または前記側面と他末端部が連結される角部位を意味し得る。微細粒子が分離された（除去された）流体が排出される流体排出部は、前記微細粒子排出部が位置する一側側面の反対側側面（他側側面）、前記他側側面に連結された末端の一部（即ち、流入部が位置する一末端を基準に他末端の一部；他末端部）、または前記他側側面と他末端部が連結される角部位を意味し得る。
前記微細粒子排出部と流体排出部は通路部に直接連結されるか、任意に前記排出部と通路部を連通する、空いている空間を含む空洞構造（cavity）を通じて通路部に連結されてもよい。
前記側面は、通路部において流体の主な移動方向（流入部が位置する一末端から他末端方向）を基準に両側面を意味する。
一例で、前記微細粒子の分離および／または整列用チップは、基板（凹凸が形成されていない面；図４ａおよび４ｂにおいて２００で表示）、凹凸が形成された面（傾斜溝が傾斜して一つ以上形成された面）、および両側面を含む構造体であってもよい。前記流入部が位置する一末端および他末端は、全部開放されるか、一部開放された構造であってもよい。
この時、前記基板、両側面、および凹凸が形成された面は固形の互いに同一であるか異なる材質から製作され、その具体的材質は特別な制限がない。例えば、前記基板、両側面、および凹凸が形成された面は、ポリスチレン（Polystyrene、ＰＳ）、ポリカーボネート（Polycarbonate、ＰＣ）、ポリメチルメタクリレート（polymethylmethacrylate、ＰＭＭＡ）、ポリエチレンテレフタレート（Polyethylene terephthalate、ＰＥＴ）、ポリジメチルシロキサン（polydimethylsiloxane；ＰＤＭＳ）などのような通常使用されるポリマー；ＳＵ−８、ＰＥＧ−ＤＡ（polyethylene glycol diacrylate)などの光硬化性（photoresist）物質；アルミニウム、鉄、白金、銅などの金属；シリコンなどの軟性固形物；ガラスなどからなる群よりそれぞれ独立して選択された材質で製作されてもよいが、これに制限されるわけではない。
前記微細粒子の分離および／または整列用チップの大きさは特別な制限がなく、例えば、縦（一末端から他末端方向：流体の主な移動方向）が約１ｍｍ〜約１００ｍｍ、約１ｍｍ〜約５０ｍｍ、約１ｍｍ〜約３０ｍｍ、約１ｍｍ〜約２０ｍｍ、または約１ｍｍ〜約１０ｍｍであり、横が約１００μｍ〜約２０００μｍ、約１００μｍ〜約１８００μｍ、約１００μｍ〜約１５００μｍ、約１００μｍ〜約１３００μｍ、約１００μｍ〜約１０００μｍ、約３００μｍ〜約２０００μｍ、約３００μｍ〜約１８００μｍ、約３００μｍ〜約１５００μｍ、約３００μｍ〜約１３００μｍ、または約３００μｍ〜約１０００μｍであってもよいが、これに制限されるわけではない。
他の例は、先に説明した微細粒子の分離および／または整列用チップを一つ以上、例えば、２つ以上、４つ以上、６つ以上、または８つ以上含む微細粒子の分離および／または整列用装置を提供する。前記微細粒子の分離および／または整列用装置に含まれるチップの個数の上限値は制限がなく、微細粒子の分離および／または整列用装置の空間的条件が許容する個数で含むことが可能である。例えば、前記微細粒子の分離および／または整列用装置に含まれるチップの個数の１〜１００個、１〜８０個、１〜６０個、１〜５０個、１〜４０個、１〜３０個、１〜２０個、１〜１０個、２〜１００個、２〜８０個、２〜６０個、２〜５０個、２〜４０個、２〜３０個、２〜２０個、２〜１０個、４〜１００個、４〜８０個、４〜６０個、４〜５０個、４〜４０個、４〜３０個、４〜２０個、４〜１０個、６〜１００個、６〜８０個、６〜６０個、６〜５０個、６〜４０個、６〜３０個、６〜２０個、６〜１０個、８〜１００個、８〜８０個、８〜６０個、８〜５０個、８〜４０個、８〜３０個、８〜２０個、または８〜１０個であってもよいが、これに制限されるわけではない。一つの微細粒子の分離および／または整列用装置で処理可能な流体の量は、微細粒子の分離および／または整列用装置に含まれている微細粒子の分離および／または整列用チップの個数だけ倍数で比例して増加してもよい。
前記微細粒子の分離および／または整列用装置に含まれている前記２つ以上の微細粒子の分離および／または整列用チップは、並列的に連結されたものであってもよい。前記微細粒子の分離および／または整列用装置は各チップの流入部と連結された一つ以上の空洞の流入部（各チップの流入部に流体を供給するように設計される）および／または各チップの排出部と連結された一つ以上の空洞の微細粒子排出部（各微細粒子排出部で分離された微細粒子を集めることができるように設計される）を追加的に含むものであってもよい。
他の例で、前記微細粒子の分離および／または整列用装置に含まれている２つ以上の微細粒子の分離および／または整列用チップのうちの一つ以上が前記微細粒子排出部と反対側側面部、即ち、前記微細粒子排出部が位置する一側側面の反対側側面、前記側面に連結された他末端部、または前記側面と他末端部が連結された角部位に微細粒子が除去された流体が分離される流体排出部を追加的に含む場合、前記微細粒子の分離および／または整列用装置は前記一つ以上の流体排出部と連結された空洞の流体排出部（各流体排出部で収集された微細粒子が除去された流体を集めることができるように設計される）を追加的に含むものであってもよい。
一例で、前記の分離しようとする微細粒子が白血球であり、前記流体が血液である場合、前記微細粒子の分離および／または整列用装置の微細粒子排出部または空洞の微細粒子排出部には白血球が収集され、前記空洞の流体排出部には白血球が除去された血液が収集され得る。
前記微細粒子の分離および／または整列用装置は、２つ以上の微細粒子の分離および／または整列用チップから排出された微細粒子および／または前記微細粒子が除去された流体を収集および／または貯蔵する微細粒子貯蔵部および／または流体貯蔵部を追加的に含んでもよい。
前記微細粒子の分離および／または整列用チップ、および／または装置は、流体の注入流速によって注入部が位置する一末端から反対側末端に流体の流れが起こるようにして使用することができる。前記流体の注入流速は、流体の流れを誘発する最小限の流速以上であれば十分である。例えば、前記微細粒子の分離および／または整列用チップ一つ当たり流体の注入流速は約１０μｌ／分以上、約２０μｌ／分以上、約３０μｌ／分以上、約４０μｌ／分以上、約５０μｌ／分以上、約６０μｌ／分以上、７０μｌ／分以上、または約８０μｌ／分以上であってもよく、その上限値は約１０００μｌ／分、約９００μｌ／分、約８００μｌ／分、約７００μｌ／分、約６００μｌ／分、約５００μｌ／分、約４５０μｌ／分、約４００μｌ／分、約３５０μｌ／分、約３００μｌ／分、約２５０μｌ／分、約２００μｌ／分、約１５０μｌ／分、または約１２０μｌ／分程度であってもよいが、これに制限されるわけではない。前記微細粒子の分離および／または整列用装置の流体注入速度は、含まれている微細粒子の分離および／または整列用チップの個数によって前記微細粒子の分離および／または整列用チップの流体注入速度に倍数で増加するように設定することができる。
一例で、前記微細粒子の分離および／または整列用チップ、および／または微細粒子の分離および／または整列用装置は、流体流入部に流体を供給することができる供給部と連結されて使用されてもよい。
他の例で、
前記微細粒子の分離および／または整列用チップ、および／または微細粒子の分離および／または整列用装置、および
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の流体流入部に連結された流体供給部
を含む微細粒子の分離および／または整列用キットが提供される。
前記流体供給部は、流体の貯蔵および／または空気圧縮などで流体の注入流速を印加する役割を果たすものであってもよく、例えば、注射器、ピペット、ピストンポンプ、注射器ポンプ、ダイヤフラムポンプ、チューブ連動式ポンプなどのポンプなどからなる群より選択された一つ以上であってもよい。一例で、前記微細粒子の分離および／または整列用装置の流体流入部が注射器の針に連結された形態で使用されてもよい。
他の例は前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置を用いた微細粒子の分離および／または整列方法を提供する。
具体的に、前記微細粒子の分離および／または整列方法は、
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の流入部に微細粒子を含む流体を供給する段階；および
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の微細粒子排出部から排出される微細粒子を収集する段階
を含んでもよい。
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置が前記微細粒子が除去された流体を排出する流体排出部を追加的に含む場合、前記微細粒子の分離および／または整列方法は、前記流体を供給する段階以後および前記微細粒子を収集する段階前後または同時に、前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の流体排出部から排出される前記微細粒子が除去された流体を収集する段階を追加的に含んでもよい。
一実施形態で、前記微細粒子が白血球であり、前記流体が血液である場合、
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の流入部に血液を供給する段階；および
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の微細粒子排出部から排出される白血球を収集する段階
を含む、血液から白血球を分離および／または除去する方法を提供する。
実施形態で、微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置が微細粒子が除去された流体排出部を追加的に含み、前記微細粒子が白血球であり、前記流体が血液である場合、
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の流入部に血液を供給する段階；
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の微細粒子排出部から排出される白血球を収集する段階；および
前記微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置の流体排出部で白血球が除去された血液を収集する段階
を含む、血液から白血球を分離および／または除去する方法、または白血球が除去された血液を収得する方法を提供する。
前記血液から白血球を分離および／または除去する方法、または白血球が除去された血液を収得する方法は、全血または比較的に血球濃度が高い状態の血液からも白血球を高効率に分離することができる利点がある。一例で、前記注入される血液は全血または全血を体積基準に１〜２０倍希釈した血液（１〜１／２０濃度）であってもよいが、これに制限されるわけではない。
前記微細粒子を分離および／または整列する方法による場合、流体から微細粒子の回収率は、前記チップまたは装置に供給前の流体に含まれている粒子総個数基準に、約１０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９２％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、９９．５％以上、または９９．９％以上であってもよい。また、前記微細粒子損失率（［（前記チップまたは装置に供給前の流体に含まれている粒子総個数−分離された微細粒子総個数）／前記チップまたは装置に供給前の流体に含まれている粒子総個数］＊１００）は約９０％以下、約７０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約８％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下であってもよい。
前記微細粒子が白血球であり、前記流体が血液である場合、前記白血球を分離および／または除去する方法、または白血球が除去された血液を収得する方法による場合、血液から白血球の回収率は、元の血液に含まれている白血球の総個数基準に、約１０％以上、約３０％以上、約５０％以上、約６０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９２％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上、９９．５％以上、または９９．９％以上であってもよい。また、前記白血球の損失率は、約９０％以下、約７０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約８％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または約０．１％以下であってもよい。
前記白血球分離効率は血液の注入量と関連があり（例えば、血液注入量が少ないほど白血球分離効率が高くてもよい）、白血球分離効率をより高めるために、一つのチップに適用される血液の注入量（注入流速）は、約１０〜約１０００μｌ／分、約１０〜約９００μｌ／分、約１０〜約８００μｌ／分、約１０〜約７００μｌ／分、約１０〜約６００μｌ／分、約１０〜約５００μｌ／分、約１０〜約４００μｌ／分、約１０〜約３５０μｌ／分、約１０〜約３００μｌ／分、約１０〜約２５０μｌ／分、約１０〜約２００μｌ／分、約１０〜約１５０μｌ／分、約５０〜約１０００μｌ／分、約５０〜約９００μｌ／分、約５０〜約８００μｌ／分、約５０〜約７００ｕｌ／、約５０〜約６００μｌ／分、約５０〜約５００μｌ／分、約５０〜約４００μｌ／分、約５０〜約３５０μｌ／分、約５０〜約３００μｌ／分、約５０〜約２５０μｌ／分、約５０〜約２００μｌ／分、または約５０〜約１５０μｌ／分範囲で調節することができる。
前記血液から白血球を分離および／または除去する方法、または白血球が除去された血液を収得する方法、および／またはここに使用される微細粒子の分離および／または整列用チップおよび／または微細粒子の分離および／または整列用装置は、輸血のために献血された血液から白血球を除去しなければならない場合、患者血液から白血球を分離して試験または診断に使用するために患者血液から分離された白血球が必要な場合などに有用に適用される。
本発明の一実施形態による微細粒子分離および／または整列装置は、パターン形状調節に基づいて微細粒子を所望の方向に分離および整列することを目的とする。
また、本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置は、パターン形状を通じて、より低廉で簡便な方法で微細粒子を所望の方向に分離および整列することを目的とする。
本発明を通じて達成される技術的効果は以上で言及した技術的効果に制限されず、言及していない他の技術的効果は以下の記載から本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に明確に理解されるはずである。
本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の構成を概略的に示した図である。 本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列方法を示したフローチャートである。 本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置を示した図である。 本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の通路部を例示した図である。 図４ａのＡ−Ａ方向の断面図である（２００：傾斜溝が形成されていない基板；Ａ−Ａ：傾斜断面；ａ−ａ：傾斜断面と垂直の断面；Ｂ−Ｂ：両側面と垂直の線；θ：Ａ−ＡとＢ−Ｂがなす角度（傾斜角度）；Ｃ：流体の主な移動方向（流体の注入方向）；Ｄ：微細粒子移動方向（Ａ−Ａ傾斜断面と流体の主な移動方向に垂直な方向）；ｈｒ：傾斜溝の高さ（深さ）；ｗｒ：傾斜溝の傾斜面と垂直方向への幅；ｈｃ：チャンネル部の高さ；ｌｒ：傾斜溝の傾斜方向長さ：ｌｒ’：傾斜溝間傾斜方向への間隔）。 本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。 本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。 本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。 本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例による微細粒子分離度をグラフで示した図である。 本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。 本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。 本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置を示した図である。 本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の通路部を詳しく示した図である。 本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。 本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。 本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の実使用例を示した図である。 本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の実使用例を示した図である。 一つ以上形成された傾斜溝の配列を例示的に示す（傾斜溝は濃い色で表示する；中空の矢印は流入部が位置する一末端から他末端への方向（流体の主な移動方向）を示す；中が満たされた矢印は微細粒子排出移動方向を示す）。
本発明と本発明の動作上の利点および本発明の実施によって達成される目的を説明するために、以下では本発明の好ましい実施例を例示し、これを参照して説明する。まず、本出願で使用した用語は単に特定の実施例を説明するために使用されたものであって、本発明を限定しようとする意図ではなく、単数の表現は文脈上明白に異なるものを意味しない限り、複数の表現を含むことができる。また本出願で、“含む”または“有する”などの用語は明細書上に記載された特徴、数字、段階、動作、構成要素、部品またはこれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであって、一つまたはそれ以上の他の特徴や数字、段階、動作、構成要素、部品またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性を予め排除しないと理解されなければならない。
以下では、本発明と本発明の動作上の利点および本発明の実施によって達成される目的を説明するために、本発明の好ましい実施例を例示し、これを参照して説明する。
図１は、本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の構成を概略的に示した図である。図示されているように、前記微細粒子分離および整列装置１００は、注入部（流入部）１１０、通路部１２０および微細粒子獲得部（微細粒子排出部）１３０を含むことができる。
具体的には、獲得しようとする微細粒子を含む流体は前記注入部１１０を通じて注入され、注入された前記流体は前記通路部１２０を流動しながら前記微細粒子が集中的に一方向に分離され、分離された前記微細粒子を含む流体は前記微細粒子獲得部１３０に集中され得る。
前記注入部１１０、通路部１２０および微細粒子獲得部１３０についてより具体的に説明する。
前記注入部１１０は、微細粒子を含む流体が注入され得る。一例として、前記注入はチューブ、注射器、ピペットなどによって行われ、前記流体は白血球獲得を目的とする全血を含むことができる。
前記通路部１２０は、注入された前記流体が流動する過程で、前記微細粒子を特定方向に分離させることができる。より具体的には、前記注入部１１０を通じて注入された前記流体は、前記通路部１２０を流動する過程で前記微細粒子が一定方向に分離されて流動され得る。したがって、前記一定方向の末端に微細粒子獲得部１３０を設置することによって、分離された微細粒子を含む流体を獲得することができる。
このような前記微細粒子分離は、前記通路部１２０内に、前記流体の主流動方向と垂直な方向に対して所定の角度で傾斜度を有する一定形態パターンを通じて行われ、前記パターンの傾斜度は、前記流体の主運動方向と前記微細粒子を分離させようとする前記特定方向によって決定され得る。一例として、前記通路部１２０のパターンは前記流体の主流動方向と垂直な方向を基準に、前記微細粒子を分離させようとする前記特定方向に反対に傾いた傾斜度を有し、前記傾斜度は、前記流体の主流動方向に対して４５度以内の傾斜度を含むことができる。このような傾斜度によって、微細粒子を含む流体を流せば微細粒子は傾斜した前記パターン溝に垂直な方向に移動することにより、一定方向に集中されて流動し得る。
前記通路部１２０内のパターンは溝形態を含むことができ、前記パターンの溝形態、即ち、溝の高さ、幅、長さおよび前記通路部の高さのうちの少なくとも一つは、分離させようとする前記微細粒子の種類によって決定され得る。
より具体的には、前記溝の高さと幅は前記微細粒子直径の０．５倍〜２倍以内、前記溝の長さは前記微細粒子直径の３倍〜５倍以内、前記通路部の高さは前記微細粒子直径の１．５倍〜２倍以内であり得る。前記直径は前記微細粒子の平均直径を含む。
また、前記通路部１２０内のパターンは、前記溝が一定間隔で配列されて形成されるものを含むことができ、前記一定間隔は５０μｍ（micrometer）内外を含むことができる。
また、前記溝の形態は長方形、ひし形、三角形、楕円形および星形のうちの少なくとも一つであってもよいが、これに限定されるのではない。
前記パターンを通じて、特定方向に移動された微細粒子は流体の層流（Laminar Flow）によって、一定パターンがない部分でも通路部１２０の垂直な方向への位置を維持するようになるので、端に位置した微細粒子獲得部１３０を通じて高濃度に濃縮された微細粒子を有する流体を獲得することができるようになる。
前記通路部１２０の前記パターンの構成およびそれによる流体の流動については、その実施形態を具体的に示した図３、図４ａおよび４ｂを参照して以下で詳しく説明する。
前記微細粒子獲得部１３０は、分離された前記微細粒子を獲得することができる。より具体的には、前記通路部１２０によって、前記微細粒子は集中的に一定方向に分離されて流動することになるので、前記一定方向の端に前記微細粒子獲得部１３０を設置し、分離された前記微細粒子を獲得することができる。
一例として、示されているように前記微細粒子獲得部１３０ａ、１３０ｂを有する微細粒子分離および整列装置１００を通じて、全血を用いた白血球分離を行うことができる。
即ち、前記通路部１２０を通じた分離流動過程によって、前記微細粒子獲得部１３０ａでは高い比率の白血球を、前記微細粒子獲得部１３０ｂではそれによって相対的に高い比率の赤血球を獲得することができる。
一方、前記微細粒子分離および整列装置はポリマー（ＰＳ（polystyrene）、ＰＣ（polycarbonate）、ＰＭＭＡ（polymethylmethacrylate）、ＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane）など）から製作され、表面が疎水性である場合にも微細粒子を分離および整列することができるが、流体の流動を考慮してその表面は親水性を有するようにすることが好ましい。
図２は、本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列方法を示したフローチャートである。
Ｓ２１０段階で、微細粒子を含む流体を注入することができる。
Ｓ２２０段階で、注入された前記流体が流動する過程で、前記微細粒子が一定方向に集中されて流動することになる。前記一定方向に集中された流動は、前記流体の主運動方向と垂直な方向に対して所定角度の傾斜度を有する、一定形態のパターンが形成された通路部を通じて行われ得る。また、前記一定形態のパターンは一定間隔をおいて形成された溝形態を含むことができる。
Ｓ２３０段階で、一定方向に集中された微細粒子を獲得することができる。
前記のような微細粒子注入、分離および獲得過程の一例は前記微細粒子分離および整列装置１００を通じて行われ得る。
図３は本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置を示した図であり、図４は本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の通路部を詳しく示した図である。図示されているように、本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置は、注入部１１０、通路部１２０および微細粒子獲得部１３０を含むことができる。
前記微細粒子分離および整列装置１００は、微細粒子を含む流体が前記注入部１１０に注入される場合、前記流体が前記通路部１２０を経て前記微細粒子が一定方向に分離されて流動するようにすることによって、分離された前記微細粒子が前記微細粒子獲得部１３０に集中されるようにする。
前記分離は、前記通路部１２０に形成された一定形態のパターンを通じて行われ、前記一定形態のパターンは分離しようとする微細粒子の大きさおよびその方向によって決定され得る。また、図３に示されているように、前記パターンは前記流体の主流動方向に垂直な方向に対して一定角度（θ）で傾斜してもよく、前記一定角度は４５度以内を含むことができる。
図３は全血成分中の白血球を分離するためのものであって、図示されているように、点線（流体の主流動方向に垂直な線）を基準に、前記一定角度（θ）だけ前記パターンを傾斜するようにすることによって、前記全血が流動しながら前記白血球が前記微細粒子獲得部１３０方向に集中的に分離および整列されるようにすることができる。
より具体的に前記通路部１２０を説明する。図４に示されているように、通路部１２０に形成された一定形状のパターンは、流体の主流動方向に対して一定角度（θ）で傾斜してもよく、前記一定形状は溝形状を含むことができる。
前記溝の高さ（Ｈｇ）、前記溝の幅（Ｗｇ）、前記溝の長さ（Ｌｇ）および前記通路部の高さ（Ｈｃ）のうちの少なくとも一つは分離させようとする微細粒子の大きさによって調節されてもよく、分離を所望の微細粒子の直径を基準に、前記溝の高さ（Ｈｇ）と幅（Ｗｇ）は前記微細粒子直径の０．５倍〜２倍以内、前記溝の長さ（Ｌｇ）は前記微細粒子直径の３倍〜５倍以内、前記通路部の高さ（Ｈｃ）は前記微細粒子直径の１．５倍〜２倍以内であってもよい。前記直径は前記微細粒子の平均直径を含む。
以下、実施例を通じて本発明をさらに詳しく説明する。これら実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例によって制限されないということは本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に自明である。
〔実施例１〕
全血における白血球獲得実施例
図５ａ〜図５ｃは本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示したものであって、具体的には、白色の微細粒子は白血球を、赤色微細粒子は赤血球を示し、前記微細粒子分離および整列装置を用いて全血から白血球を獲得する実施例を示している。
一般に白血球は平均直径１２μｍ（micrometer）〜１５μｍを有し、赤血球は平均直径７μｍ〜８μｍを有する。このような大きさの差によって、前記微細粒子分離および整列装置１００の通路部１２０パターン構成を通じて、前記白血球または赤血球の集中的な獲得を実現することができる。
即ち、図５ａに示されているように、通路部１２０の一定パターン形状内で、全血中の白血球は矢印方向に集中されて流動し、図５ｂに示されているように、全血中の赤血球は白血球とは異なり特定の方向性を有しないまま流動し得る。これによって、図５ｃに示されているように、白血球は微細粒子獲得部ａ（１３０ａ）に、赤血球は微細粒子獲得部ｂ（１３０ｂ）に集中され得る。
より具体的には、前記通路部１２０の高さ、通路部１２０内のパターン溝の高さ、 幅、形状などを一定大きさまたは形態に調節して、前記白血球を一定方向に集中されて流動するようにすることができる。好ましくは、前記通路部１２０の高さは前記白血球平均直径の３倍以内に、溝の高さと幅は前記白血球平均直径の０．５倍〜２倍以内に、前記溝の長さは前記白血球平均直径の３倍〜５倍以内に形成する場合、より高い白血球獲得率を示すことができる。
また、前記パターン形状は一定間隔を有するものであって、前記パターン溝の間に、５０μｍの間隔をおくことが、前記白血球を一定方向に集中されて流動するようにするのに好ましい。
一方、前記通路部１２０は最小５００μｍ以上の長さを有するようにすることが、白血球が一定方向に流動されるようにするのに有利である。
図５ｄは、本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例による微細粒子分離度をグラフで示した図である。前記グラフは、前記通路部１２０の高さ（チャンネル部の高さ：ｈｃ）は２５μｍであり、前記溝の高さ（ｈｒ）は２５μｍであり、前記溝の長さ（ｌｒ）は１００μｍであり、前記パターン溝の間隔（ｌｒ’）は２０μｍである状態で、稀釈をしていない全血を注入部に投入して白血球を獲得した実験結果を示したものであって、一般的な環境に比べて１００倍程度高い数値（０．１３％−＞１１．１７％）で白血球を集中的に獲得したことが分かる。一方、実験の結果、通路部１２０の高さは分離しようとする微細粒子直径の１．５倍〜２倍以内であるのが好ましい。
即ち、本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置１００に全血を注入する場合、注入された前記全血を白血球と赤血球に高い比率で分離および整列して獲得することができ、これによって、既存の遠心分離機、泳動分離機などを通じた分離と比較して、一層簡単であり低廉な構造を通じて分離させることができる。
〔実施例２〕
一定大きさ以上の微細粒子共通分離実施例
図６ａ〜６ｂは、本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。図示されているように、本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置を通じて互いに異なる種類の微細粒子を一方向に集中させて分離することができる。
より具体的には、通路部１２０のパターン形状調節を通じて、大きさによる分離微細粒子を選択および獲得することができるので、これを用いて一定大きさの範疇に該当する微細粒子を一方向に集中させて分離させることができる。
一例に、分離しようとする微細粒子の大きさによって、前記通路部１２０の全長、前記パターン溝の傾斜度、形態、高さ、幅、長さおよび前記通路部１２０の高さを調節することにより、分離および獲得を所望する微細粒子が一定方向に集中流動されるようにすることができる。
〔実施例３〕
特定微細粒子の一定方向分離に対する他の実施例
図７ａ〜７ｂは本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置およびその通路部を示した図であり、図７ｃ〜７ｄは本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の使用例を示した図である。
図７ａ〜図７ｄに示されているように、本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置は、パターンの形状、特にパターンの傾斜度を調節することによって一定方向、一例に通路部の中央部分などに微細粒子を集中させることができる。
より具体的には、図７ａ、７ｂに示されているように、前記パターンの傾斜度を流体の主流動方向に対して傾斜するように形成させ、互いに異なる傾斜度を有する二つのパターンを互いに組み合わせることによって、相互間の傾斜度によって一方向にで微細粒子が分離されるようにすることができる。前記傾斜の組み合わせは、即ち、前記互いに異なる傾斜度を有する二つのパターンは特定方向（一例として、通路部の中心軸）を基準に互いに対称にされた角度を形成することができる。
これに加えて、通路部１２０パターン溝の高さは全体通路部の高さ以上でなければならなく、全体通路部の高さは移送しようとする微細粒子の最小直径の１．５倍〜２倍以内でなければならない。
一方、前記微細粒子分離および整列装置を通じた分離効果と関連して、流体の流速は大きく考慮する必要はないが、通路部の断面積が７００μｍ＊２５μｍである場合、流速は１５０μｍ／秒を維持するようにすることがより好ましいが、前記通路部の高さおよび幅などによって前記流速を適切に調節することにより、前記分離効果を最大化することができる。
一方、前記通路部の断面積を調節するか、複数の前記微細粒子分離および整列装置を結合することによって、所望の時間に所望の量の流体を処理して、一定微細粒子を獲得することもできる。これについては、以下図８ａを参照して説明する。
〔実使用例〕
本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の実使用例
図８ａは本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置の実使用例を、図８ｂは本発明の他の実施形態による微細粒子分離および整列装置の実使用例を示した図である。特に、前記図面は全血内で白血球を集中分離するための微細粒子分離および整列装置を示したものであって、図示された注入部（Blood inlet）に全血を注入すれば、注入された前記全血が通路部を経て白血球が一定方向に流動され、前記一定方向によって特定微細粒子獲得部（図示された例ではOutlet#1）で前記白血球を集中獲得することができるようになる。前述のように、前記通路部は図８ｂに拡大図示されたように、所定の傾斜度を有する一定形態のパターンであってもよい。
一方、図８ａ〜図８ｂに示されているように、前記微細粒子分離および整列装置は注入部、通路部および微細粒子獲得部を含むことができ、前記構成要素の具体的な形態は、本発明の技術的な思想の範囲内で多様な方法で変形されて適用され得る。
前述のように、本発明の一実施形態による微細粒子分離および整列装置は、通路部に形成されたパターンに基づいて、特定微細粒子が一定方向に集中されて流動するようにすることによって、高い集中度の前記特定微細粒子を含む流体を獲得することができる。これによって、既存の遠心分離機などとは異なり、より経済的であり、効率的に微細粒子を獲得することができ、これは全血での血漿、血球分離、水の浄水（ろ過）、流細胞計数機用フローセル（flowcell）など多様な分野で有用に使用され得る。
添付された図面を参照して本発明の実施例を説明したが、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は本発明がその技術的な思想や必須の特徴を変更せず他の具体的な形態に実施され得るということが理解できるはずである。一例に、前記通路部に形成された一定形態のパターンは前記記載事項に限定されるのではなく、獲得しようとする微細粒子の種類によって、本発明の目的を達成するための多様な方向に変形されて遂行され得る。したがって、以上で述べた実施形態は全ての面で例示的なものであり、限定的なものではない。
１００ 微細粒子分離および整列装置
１１０ 注入部
１２０ 通路部
１３０ 微細粒子獲得部
２１０ 白血球
２２０ 赤血球

Claims (28)

  1. （ｉ）内部に微細粒子を含む流体が流れる空間が一体に形成され、一面に傾斜溝が形成されている通路部；
    （ｉｉ）前記通路部の一末端に位置し、前記流体が流入される流入部；および
    （ｉｉｉ）前記通路部の一側側面部に位置する微細粒子排出部
    を含み、
    前記傾斜溝は、両側面と垂直をなす線と０°より大きく９０°未満の角度に傾斜して一つ以上形成され、
    前記微細粒子排出部が位置する一側側面部は、傾斜方向と垂直な方向に位置する通路部の側面、前記側面に連結された他末端部、または前記側面と他末端部が連結される角部位である、微細粒子の分離または整列用チップ。
  2. 前記傾斜溝は、前記通路部の両側面と垂直をなす線と０°より大きく４５°以下の角度に傾斜して形成されたものである請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  3. 前記傾斜溝の深さは、前記微細粒子の平均直径の０．５倍〜１０倍である請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  4. 前記傾斜溝の傾斜面の垂直方向への幅は、前記微細粒子の平均直径の０．５倍〜１０倍である請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  5. 前記傾斜溝は流入部が位置する一末端から他末端方向に二つ以上形成され、これら傾斜溝の間の傾斜面の垂直方向への間隔は微細粒子の平均直径の０．５倍〜１０倍である請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  6. 前記傾斜溝は傾斜方向に二つ以上形成され、これら傾斜溝の間の傾斜方向への間隔は微細粒子の平均直径の０．００１倍以上である請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  7. 前記傾斜溝が形成されていない通路部の高さは、前記微細粒子の平均直径の０．５倍〜１０倍である請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  8. 前記通路部は、前記流入部と排出部を連結する連通された一体の構造体であって、一字型または一つ以上の屈曲部を含む形態である請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  9. 前記傾斜溝は、断面積の形態が凸多角形、凹多角形、円形、または楕円形である請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  10. 前記傾斜溝は流入部が位置する一末端から他末端方向に二つ以上形成され、前記二つ以上の傾斜溝は溝の中心部が傾斜面と垂直な方向に一直線上に位置するか、微細粒子排出部側の側面方向に移動して配列されたものである請求項１に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  11. 前記微細粒子は細胞である、請求項１〜１０の何れか一項に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  12. 前記微細粒子は白血球であり、前記流体は血液である請求項１〜１０の何れか一項に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  13. 前記微細粒子は、蛋白質、または、蛋白質またはペプチドが付着されたビーズである請求項１〜１０の何れか一項に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  14. 前記微細粒子は、抗体が付着されたビーズである請求項１３に記載の微細粒子の分離または整列用チップ。
  15. 請求項１〜１０の何れか一項に記載の微細粒子の分離または整列用チップを二つ以上含む微細粒子の分離または整列用装置。
  16. 前記二つ以上の微細粒子の分離または整列用チップが並列に配列されているものである請求項１５に記載の微細粒子の分離または整列用装置。
  17. 前記微細粒子は細胞である請求項１５に記載の微細粒子の分離または整列用装置。
  18. 前記微細粒子は白血球である請求項１５に記載の微細粒子の分離または整列用装置。
  19. 前記微細粒子は、蛋白質またはペプチドが付着されたビーズである請求項１５に記載の微細粒子の分離または整列用装置。
  20. 前記微細粒子は抗体が付着されたビーズである請求項１９に記載の微細粒子の分離または整列用装置。
  21. 請求項１〜１０の何れか一項に記載の微細粒子の分離または整列用チップ、または前記微細粒子の分離または整列用チップを二つ以上含む微細粒子の分離または整列用装置の流入部に微細粒子を含む流体を供給する段階；および
    前記微細粒子の分離または整列用チップまたは微細粒子の分離または整列用装置の微細粒子排出部から排出される微細粒子を収集する段階
    を含む微細粒子分離または整列方法。
  22. 前記微細粒子は細胞である請求項２１に記載の微細粒子分離または整列方法。
  23. 前記微細粒子は白血球であり、前記流体は血液である請求項２１に記載の微細粒子分離または整列方法。
  24. 前記血液は全血または全血を体積基準に１〜２０倍希釈した血液である請求項２３に記載の微細粒子分離または整列方法。
  25. 前記微細粒子は、蛋白質、または、蛋白質またはペプチドが付着されたビーズである請求項２１に記載の微細粒子の分離または整列方法。
  26. 前記微細粒子は抗体が付着されたビーズである請求項２５に記載の微細粒子の分離または整列方法。
  27. 請求項１〜１０の何れか一項に記載の微細粒子の分離または整列用チップ、または前記微細粒子の分離または整列用チップを二つ以上含む微細粒子の分離または整列用装置；および、
    前記微細粒子の分離または整列用チップまたは微細粒子の分離または整列用装置の注入部に連結された流体供給部
    を含む、微細粒子の分離または整列用キット。
  28. 前記流体供給部は、注射器、ピペット、ピストンポンプ、注射器ポンプ、ダイヤフラムポンプ、およびチューブ連動式ポンプからなる群より選択されたものである請求項２７に記載の微細粒子の分離または整列用キット。
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