CN107523481B - 一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备 - Google Patents

一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，包括PMMA盖板及底座、PDMS芯片和微纳孔滤膜。PMMA盖板及底座通过螺栓将PDMS芯片与微纳孔滤膜固定并压紧，PDMS芯片为PDMS材质，盖片和基片表面设有完全相同的蛇形微流控通道。微纳孔滤膜密布微纳米尺度滤孔，可根据需要选择不同孔径的滤膜，满足不同大小生物粒子的分离要求。本发明能实现对临床液体样本中不同大小的生物粒子快速高效分选收集，操作简便快捷，自动化程度高，成本低。本技术采用微纳孔滤膜，利用物理拦截的方法，快速分离全血样本中的血小板；通过控制上下微腔压力及流速，提高纳米尺度粒子在竖直方向的扩散作用，从而快速方便的分离样本中的外泌体，具有广泛的科研及临床价值。

Description

一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及到一种基于微流控技术的微米及纳米尺度生物粒子快速分选设备。
背景技术
微流控技术(Microfluidics)是一种精确控制和操控微尺度流体的技术。该技术起源于20世纪80年代，在快速诊断(POCT)等方面得到了快速发展和广泛应用。微流控芯片又被称为“芯片实验室”，是微流控技术实现的主要平台，通过微加工技术将微管道、微泵、微阀、微储液器、微检测元件等功能元器件集成在一块芯片上。微流控技术有着独特的微尺度效应并利用微流体力学的特点，在细胞等生物粒子分选方面有着得天独厚的优势。该技术通过在芯片上制作微柱、微管道、微电极等结构，能够在较短时间对多种不同类型的细胞进行有效分离，在细胞分选、微生物分离，液态活检方面有多个成功的应用范例。
血小板是从成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质，体积小，形状不规则，常成群分布在红细胞之间。血小板形状不一，个体差异较大，平均直径约2～4微米，厚0.5～1.5微米。目前基于梯度密度离心或凝胶层析的血小板分离纯化技术灵敏度和分辨率较低，分离效率低于70％，而且高速离心或压力层析的方法，容易造成血小板激活凝结，影响分离及检测效果。流式分选技术可获得高纯度、高回收率及保持原有结构和生物活性的血小板，但费用昂贵，耗时长等因素限制了该技术在血小板收集方向的广泛应用。
外泌体(Exosome)是细胞经过"内吞-融合-外排"等一系列调控过程而形成的直径在30～100nm的圆形单层膜结构的细胞外小囊泡。它广泛分布于唾液、血浆、乳汁、尿液等体液中，内部含有蛋白质、DNA、RNA等物质，是细胞之间沟通的载体。研究表明外泌体与肿瘤的发生，发展，转移及抗药性有一定的相关性，具有广泛的科研及临床应用前景。目前外泌体分离纯化技术主要有超速离心、梯度密度离心和免疫吸附等方法。超速离心法操作简单，获得的囊泡数量较多，但过程比较费时，且回收率不稳定，纯度也受到质疑。梯度密度离心法获得的外泌体纯度较高，但步骤繁琐，耗时。免疫吸附法采用磁珠或微结构包被抗体，与外泌体表面特异性标记物结合。此方法特异性高，操作简便。但受限于特定标记物，外泌体生物活性易受pH和盐浓度影响，不利于下游实验。
发明内容
本发明提供一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，从而克服上述现有技术的不足。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，从下往上依次为PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)底座7、PDMS(聚二甲基硅氧烷)芯片4和PMMA盖板1；
所述PDMS芯片4包括盖片和基片，盖片和基片之间设有微纳孔滤膜5；所述PMMA盖板1的四周边缘和PMMA底座7的相对应位置设有若干螺栓孔，PMMA盖板1和PMMA底座7通过紧固螺栓2将盖片、基片与微纳孔滤膜5固定并压紧；
所述PMMA盖板1上设有进样口3，PMMA底座7上设有收集口8，盖片和基片的表面设有完全相同的蛇形微流控通道6，所述微纳孔滤膜5密布微纳米尺度滤孔，可根据需要选择不同孔径的微纳孔滤膜5，满足不同大小生物粒子的分离要求。
在上述方案的基础上，所述PMMA盖板1及PMMA底座7由雕刻机加工而成。
在上述方案的基础上，所述PMMA盖板1及PMMA底座7的尺寸为：长50mm，宽35mm，厚8mm。
在上述方案的基础上，所述螺栓孔的数量为8个，紧固螺栓2采用M2螺栓。
在上述方案的基础上，所述进样口3和收集口8的数量均为2个。
在上述方案的基础上，所述PDMS芯片4为盖片和基片键合而成。
在上述方案的基础上，所述PDMS芯片4是将配制好的PDMS倒入硅片模具并加热固化而成。
在上述方案的基础上，所述微流控通道6的总长度为220mm，宽为1.5mm，高为0.3mm，微流控通道6中每个流道之间间隔为1mm。
在上述方案的基础上，所述微纳孔滤膜5为聚醚砜膜，由聚醚砜超细纤维热熔粘连制造而成。
在上述方案的基础上，血小板过滤时采用2-3μm孔径的微纳孔滤膜5，外泌体收集时采用100nm孔径的微纳孔滤膜5。
在上述方案的基础上，所述分选设备分离生物粒子的分离效率一方面在于沿竖直方向通过微纳孔滤膜5滤孔的薄膜间流体流量，装置工作时的薄膜间流体流量的计算如公式(2)所示：
Figure BDA0001381984490000031
其中J：装置工作时的薄膜间流体流量，J0：初始薄膜间流量，R0：初始薄膜流阻，R：装置工作时的薄膜流阻，Ks：薄膜阻滞常数，Kc：微孔状薄膜通过性常数，V：薄膜间流体流速；
所述分选设备分离生物粒子的分离效率另一方面在于生物粒子的扩散作用，由佩克莱数量化，由公式(3)定义为：
Figure BDA0001381984490000032
公式(3)中Pe：佩克莱数，Re：流体雷诺数，Sc：施密特数，u：流速，L：微流控通道长度，D：扩散系数；
其中
Figure BDA0001381984490000041
公式(4)中T：温度，r：粒子半径，η：粘度，kB：波兹曼常数。
在上述方案的基础上，微米尺度的生物粒子的分离效率主要取决于沿竖直方向通过微纳孔滤膜5滤孔的薄膜间流体流量；纳米尺度的生物粒子的分离效率取决于沿竖直方向通过微纳孔滤膜5滤孔的薄膜间流体流量和扩散作用。
附图说明
本发明有如下附图：
图1是本发明所述的一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备的结构分解图；
图2是本发明所述的一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备中PDMS芯片的俯视图；
其中：1.PMMA盖板；2.紧固螺栓；3.进样口；4.PDMS芯片；5.微纳孔滤膜；6.微流控通道；7.PMMA底座；8.收集口。
具体实施方式
以下结合附图1-2对本发明作进一步详细说明。
如图1-2所示，本发明所述的基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，包括PMMA盖板1，PDMS芯片4，微纳孔滤膜5和PMMA底座7。其中PDMS芯片4为上层盖片和下层基片键合而成，PDMS芯片4的表面设有蛇形微流控通道6，微流控通道6的高为0.3mm，长度为220mm，宽为1.5mm，微流控通道6中每个流道之间间隔为1mm。PDMS芯片4的加工过程为将配制好的PDMS倒入硅片模具(光刻-蚀刻工艺)并加热固化而成。PMMA盖板1及PMMA底座7由雕刻机加工而成起到支撑及紧固作用，PMMA盖板1及PMMA底座7的尺寸为：长50mm，宽35mm，厚8mm。所述PMMA盖板1的四周边缘和PMMA底座7的相对应位置设有8个螺栓孔，并在中央相应位置预留进样口3及收集口8。微纳孔滤膜5采用聚醚砜膜(PES)。所述微纳孔滤膜5由聚醚砜超细纤维热熔粘连制造而成，具有良好的亲水性，化学性能稳定，有很好的相容性。微纳孔滤膜5的孔径孔隙率高、纳污量大、耐压性好、流速快，可反冲和高温消毒。根据实验优化，血小板过滤时采用2-3μm孔径的微纳孔滤膜5，外泌体收集时采用100nm孔径的微纳孔滤膜5，与PDMS芯片夹心紧固而成。
样本及缓冲液分别由注射泵定速注入两个进样口。微流控通道6经微纳孔滤膜5分为上下两腔室，形成H-filter(H型过滤)。通过流速控制上腔室保持较大压力，下腔室压力较小，从而形成沿竖直方向的纵向液流。该正交注入的方式相比同向注入方式的优势在于上腔室流体同时在水平和竖直方向流动，其水平方向剪切力可防止较大粒子沉积在微纳孔滤膜5上，阻塞滤孔。分离效率的关键一方面在于沿竖直方向通过微纳孔滤膜5滤孔的薄膜间流体流量J(membrane flux)，可由公式定义为：
Figure BDA0001381984490000051
由公式(1)可知薄膜间流体流量取决于微纳孔滤膜5两侧的压力P，流体雷诺数Re和流体粘滞系数μ。
装置工作时的薄膜间流体流量J的计算如公式(2)所示：
Figure BDA0001381984490000052
其中J0：初始薄膜间流量，R0：初始薄膜流阻，R：装置工作时的薄膜流阻，流阻因素与薄膜材料有关，Ks：薄膜阻滞常数，Kc：微孔状薄膜通过性常数，V：薄膜间流体流速；
当上下两个腔室分别注入不同流速的流体时，流体会沿着薄膜由压力高的腔室向压力低的腔室流动。流体中无任何粒子的情况下薄膜对其阻碍作用，即为初始薄膜流阻R0，相应的为初始薄膜间流量J0；当流体中存在粒子时，粒子进入薄膜微孔时，以及粒子叠加作用，会增大阻碍作用，即为装置工作时的膜间流阻R，相应的为装置工作时的薄膜间流量J。
当上下两个腔室分别注入不同流速的流体时，测量到的薄膜间流体流速V，薄膜阻滞常数及薄膜流阻是不同的，通过不同注入流速的控制得到一系列实验结果，从而选择最大的装置工作时的薄膜间流量J，从而最大程度上提供分离效率。
分离效率另一方面取决于生物粒子的扩散作用，可由佩克莱数量化。佩克莱数(Peclet Number)简称Pe数，是流体雷诺数Re和施密特数Sc的乘积，其物理意义为在物质受迫运动时对流传递与扩散传递的比值。
Figure BDA0001381984490000061
其中
Figure BDA0001381984490000062
由公式(3)可知Pe数与注入流速u，微流控通道长度L和扩散系数D相关；
由公式(4)可知其中扩散系数D取决于温度T，粒子半径r，粘度η和波兹曼常数kB。
计算得到的佩克莱数较低的粒子拥有更高的扩散速度，可以更快的通过微纳孔滤膜5达到下腔室，最终流出收集口8并实现外泌体等粒子分选收集。
本设计经过计算，确定了最优的注入流速和微流控通道长度，从而提高了收集效率。同时，该装置结构简单，成本低，操作容易，潜在应用领域广泛。
本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。

Claims (8)

1.一种基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，其特征在于：从下往上依次为PMMA底座(7)、PDMS芯片(4)和PMMA盖板(1)；
所述PDMS芯片(4)包括盖片和基片，盖片和基片之间设有微纳孔滤膜(5)；所述PMMA盖板(1)的四周边缘和PMMA底座(7)的相对应位置设有若干螺栓孔，PMMA盖板(1)和PMMA底座(7)通过紧固螺栓(2)将盖片、基片与微纳孔滤膜(5)固定并压紧；
所述PMMA盖板(1)上设有进样口(3)，PMMA底座(7)上设有收集口(8)，盖片和基片的表面设有完全相同的蛇形微流控通道(6)，所述微纳孔滤膜(5)密布微纳米尺度滤孔，可根据需要选择不同孔径的微纳孔滤膜(5)，满足不同大小生物粒子的分离要求；
所述分选设备分离生物粒子的分离效率一方面在于沿竖直方向通过微纳孔滤膜(5)滤孔的薄膜间流体流量，装置工作时的薄膜间流体流量的计算如公式(2)所示：
Figure FDA0002639500130000011
其中J：装置工作时的薄膜间流体流量，J0：初始薄膜间流量，R0：初始薄膜流阻，R：装置工作时的薄膜流阻，Ks：薄膜阻滞常数，Kc：微孔状薄膜通过性常数，V：薄膜间流体流速；
所述分选设备分离生物粒子的分离效率另一方面在于生物粒子的扩散作用，由佩克莱数量化，由公式(3)定义为：
Figure FDA0002639500130000012
公式(3)中Pe：佩克莱数，Re：流体雷诺数，Sc：施密特数，u：流速，L：微流控通道长度，D：扩散系数；
其中
Figure FDA0002639500130000013
公式(4)中T：温度，r：粒子半径，η：粘度，kB：波兹曼常数。
2.如权利要求1所述的基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，其特征在于：所述PMMA盖板(1)及PMMA底座(7)由雕刻机加工而成；所述PMMA盖板(1)及PMMA底座(7)的尺寸为：长50mm，宽35mm，厚8mm。
3.如权利要求1所述的基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，其特征在于：所述螺栓孔的数量为8个，紧固螺栓(2)采用M2螺栓。
4.如权利要求1所述的基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，其特征在于：所述进样口(3)和收集口(8)的数量均为2个。
5.如权利要求1所述的基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，其特征在于：所述PDMS芯片(4)为盖片和基片键合而成；所述PDMS芯片(4)是将配制好的PDMS倒入硅片模具并加热固化而成。
6.如权利要求1所述的基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，其特征在于：所述微流控通道(6)的总长度为220mm，宽为1.5mm，高为0.3mm，微流控通道(6)中每个流道之间间隔为1mm。
7.如权利要求1所述的基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，其特征在于：所述微纳孔滤膜(5)为聚醚砜膜，由聚醚砜超细纤维热熔粘连制造而成。
8.如权利要求1所述的基于微流控芯片的微纳生物粒子分选设备，其特征在于：血小板过滤时采用2-3μm孔径的微纳孔滤膜(5)，外泌体收集时采用100nm孔径的微纳孔滤膜(5)。
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