WO2017116214A1 - 미세입자 분리 또는 정렬 장치, 및 이를 이용한 미세입자 분리 또는 정렬 방법 - Google Patents

미세입자 분리 또는 정렬 장치, 및 이를 이용한 미세입자 분리 또는 정렬 방법 Download PDF

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separating
aligning
fluid
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송승정
윤호영
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Definitions

  • Fine particle separation or alignment device and fine particle separation or alignment method using the same
  • the present invention relates to a microparticle separation and / or alignment apparatus and a method for separating and / or sorting the microparticles using the same. More specifically, the present invention by forming a predetermined pattern in the flow passage of the fluid containing the microparticles,
  • a device and method for separating and / or aligning microparticles are provided.
  • a pretreatment process for extracting or removing a specific substance is required to analyze diagnostic factors such as cells.
  • a separation method using a centrifuge is mainly used as a method for extracting or removing a specific substance.
  • the separation process using a centrifuge requires an expensive centrifuge device, is difficult to carry and thus the use conditions are limited, and continuous separation of particles is impossible.
  • the disadvantage is that it must go through.
  • cell separation devices based on microfluidic dynamics such as inertial fluid devices and dielectric electrophoretic devices have been developed.
  • these cell separation devices have only a specific dilution ratio under the specific conditions.
  • the disadvantage is that the efficiency varies depending on the flow rate of the working or fluid. For example, in the case of an electrophoretic device, the higher the flow rate, the lower the cell separation efficiency, and in the case of an inertial fluid element, the lower the flow rate, the lower the cell separation efficiency. Also, above
  • microparticle separation and alignment apparatus In the microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention, a technique for separating and / or aligning specific microparticles from a fluid sample in a desired direction based on pattern shape control is cheaper and simpler.
  • It provides a chip for separation or alignment of fine particles comprising a.
  • At least one groove is formed to be inclined at an angle of more than 0 ° and less than 90 ° with a line perpendicular to both sides, and one side surface portion at which the fine particle discharge part is located is inclined direction It may be a side portion of the passage portion located in the direction perpendicular to the other end portion connected to the side, or a corner portion to which the side and the other end portion are connected.
  • Another example provides an apparatus for separating or aligning fine particles, comprising two or more chips for separating or aligning the fine particles.
  • the separation or alignment chips of the two or more fine particles may be arranged in parallel.
  • Another example is
  • Other examples include chips for separating or aligning the fine particles or devices for separating or aligning the fine particles; And a fluid supply connected to the chip for separating or aligning the fine particles or the inlet of the device for separating or aligning the fine particles.
  • the separation or alignment of the fine particles or separation of the fine particles Or a device for sorting, a kit for separating or aligning fine particles, or a method for separating or aligning with fine particles is useful for separating leukocytes from blood, separating and / or purifying proteins or peptides such as antibodies, or aligning specific cells.
  • a device for sorting, a kit for separating or aligning fine particles, or a method for separating or aligning with fine particles is useful for separating leukocytes from blood, separating and / or purifying proteins or peptides such as antibodies, or aligning specific cells.
  • a chip for separating and / or aligning microparticles capable of separating and / or aligning microparticles from a fluid with high separation efficiency and / or accuracy more simply and quickly, and for separating and / or aligning the microparticles
  • An apparatus for separating and / or aligning fine particles comprising a chip, and a method for separating and / or aligning fine particles using a chip or device for separating or aligning the fine particles are proposed.
  • It provides a chip for separation and / or alignment of fine particles comprising a.
  • the humb is a structure (concave groove) that forms a recessed fine space in the interior space of the passage, and means a groove formed inclined with both sides or both ends of the passage.
  • the groove formed on one surface of the passage portion is formed to be inclined
  • One side of the inclined groove may be one of the inlet (one end), the outlet (the other end) and the surfaces (lower and upper surfaces) except for both sides of the chip.
  • One or more, two or more, three or more or four or more inclined grooves may be inclined at an angle of more than 0 ° and less than 90 ° with a line perpendicular to both sides of the passage part. More specifically, the inclined groove is one or more or two or more in the inclined direction, and / or the other end direction (ie, at one end where the inlet of the fluid is located) One or more than two in the main direction of movement of the fluid in the passage portion).
  • One side surface portion in which the fine particle discharge portion is located is a side surface of the passage portion located in a direction perpendicular to the inclination direction (in the main movement direction of the fluid) (more specifically, the portion opposite to the inflow portion of the side surface, which is the same below) It may be a terminal portion connected to the side (part of the other end on the basis of one end where the inlet is located; the other end portion), or a corner portion where the side and the other end portion are connected.
  • the fine particles mean particles having a predetermined size and volume, and have an average diameter of about 100 ⁇ m or less, about 500 ⁇ m or less, about 100 ⁇ m or less, 50 ⁇ m or less, 30 ⁇ m or less, 20 urn or less, 15 ⁇ m or less, or 10 ⁇ m or less. Particles (the average diameter cannot be zero, so the lower limit of the numerical range can be selected from values above zero).
  • the fine particles may be spherical, elliptical, amorphous, or the like, but are not limited thereto.
  • the fine particles are one selected from the group consisting of blood cells such as red blood cells, white blood cells, cancer cells, stem cells, and cells, including normal cells, beads, liposomes, micelles, or the like, to which protein particles, proteins or peptides are attached It may be abnormal.
  • the fluid may be a fluid containing the fine particles described above (eg, suspensions, dispersions, colloidal solutions, etc.).
  • the fluid may be viscous or have a flowable viscosity, for example, the fluid may be a fluid having a viscosity up to a level similar to the viscosity (viscosity) of the blood, but is not limited thereto. It is not.
  • the fluid comprises two or more fine particles having different average diameters
  • the fine particles that can be separated and / or aligned by the fine particle separation and / or alignment techniques provided herein may be particles having the largest average diameter.
  • the fine particles to be separated may be leukocytes
  • the fluid may be blood.
  • the blood may be blood diluted 1 to 20 times based on whole blood or whole blood volume.
  • the fine particles to be isolated are proteins (eg antibodies) or beads to which the proteins (or antibodies) are attached.
  • the fluid may be a suspension comprising the beads.
  • the alignment chip or device including the same may be for separating or removing white blood cells from blood.
  • the chip for separating and / or aligning the microparticles or a device including the same may be for use in antibody purification.
  • the chip for separating and / or aligning the fine particles or a device including the same may be for separating and / or sorting the cells.
  • the chip for separating and / or aligning the fine particles may have a side surface opposite to the fine particle discharge portion, that is, an opposite side of one side where the fine particle discharge portion is located (more specifically, a portion opposite the inlet portion of the opposite side, hereinafter the same).
  • the other end portion connected to the side, or the edge portion is connected to the side and the other end portion may further include a fluid discharge portion for separating the fluid from which the fine particles are removed.
  • the fine particles to be separated are white blood cells and the fluid is blood
  • the white blood cells are separated and / or aligned in the fine particle discharge portion of the chip for separating and / or aligning the fine particles.
  • Leukocyte free blood may be collected.
  • the space in which the fluid flows in the passage portion may be the inlet portion (which may be formed as a separate space or may be an upper surface of the passage portion (the surface where the fluid flow starts)), and a space enclosed at a portion other than the discharge portion. It may be, may be formed integrally so that the fluid introduced from the inlet flows to the outlet.
  • the passage portion is an integral structure in communication with the inlet portion and the outlet portion, but may have a straight shape or a shape including one or more curved portions, but is not limited thereto.
  • the inclined groove refers to a region that forms an engraved space (concave groove) in the inner space of the passage portion through which the fluid flows. That is, either the upper or lower plate of the passage portion (the surfaces except for both ends and both sides on which the inlet and outlet are located) is partially structured with unevenness.
  • the shape of the inclined groove is not limited, for example, polygons (e.g., rectangular, square, rhombus, trapezoidal, triangular, etc.) in which the cross-sectional shape in the horizontal or vertical direction is voluminous, concave polygons (e.g., star shape), circular, elliptical And so on.
  • a region in which the inclined groove is not formed in the passage portion that is, the region between the inclined groove (s) closest to the inlet portion, the region between the inclined grooves formed at least one in the inclined direction, at the inlet end
  • the area including the area between the inclined grooves formed at least one in the other end direction and the area between the discharge part and the inclined groove (s) closest to the discharge part may be referred to as a channel part.
  • the passage portion in which the inclined groove is formed is the height of the channel portion (depth: h c ) and the height of the tracing and groove (if the inclined groove is formed in the upper plate of the passage portion) or the depth (in the case of the inclined groove formed in the lower plate of the passage portion) () Will have the internal space of the height (depth: h).
  • the inclined grooves are imaginary lines perpendicular to both sides of the passage (Fig. 4a and
  • B-B in 4b If both sides are not parallel or curved, they may be represented by a line perpendicular to the other end direction at one end where the inlet is located) and at an angle greater than 0 ° and less than 90 ° (marked ⁇ in FIG. 4A). It is characterized by one or more formed two or more.
  • C denotes a main direction of movement of the fluid
  • D denotes a direction perpendicular to the inclined direction in which the inclined groove is formed and the main o) direction of the fluid, that is, the direction in which the fine particles move (the direction in which the fine particle outlet is located).
  • FIG. 4B is a cross-sectional view in the A-A direction having an angle ⁇ with B-B of FIG. 4A
  • the inclination angle of the inclined groove is a line perpendicular to both side surfaces of the passage (or a line perpendicular to the other end direction at one end where the inflow is located) and a center line of the groove.
  • the inclination angle of the inclined groove may be determined in consideration of the direction in which the fine particles are to be collected.
  • the inclination angle of the inclined groove is a line perpendicular to both side surfaces of the passage (or a line perpendicular to the other end direction at one end where the inlet is located) and the center line of the groove.
  • one or more, two or more, three or more or four inclined grooves may be formed in an inclined direction of a line perpendicular to both sides and an angle of more than 0 ° and less than 90 °. More specifically, one or more inclined grooves are formed in the inclined direction and at least one inclined direction at one end where the inlet is located (ie, the main direction of movement of the fluid; denoted by C in FIG. 4A). Or two or more may be formed.
  • the passage portion is configured to communicate at all portions including the at least one inclined groove to allow fluid to pass through all portions of the passage portion.
  • the one or more formed inclined groove (s) may not be parallel to each other as long as the above angular conditions are satisfied, and in one example, in order to further increase the fine particle separation and / or alignment efficiency, parallel to each other or 0 ° to 30 °. , 0 ° to 25 °, 0 ° to 20 °, 0 ° to 15 °, 0 ° to 10 °, 0 ° to 5 °, or 0 ⁇ to 3 ° to form an angle, but is not limited thereto. .
  • one or more formed inclined groove (s) satisfy the angular conditions and
  • FIG. 9 shows an example of an arrangement of at least one inclined groove formed (inclined grooves are indicated in dark colors; hollow arrows indicate the other end direction (main direction of fluid movement) at one end where the inlet is located; Filled arrows indicate the direction of fine particle movement).
  • the centers of the one or more inclined grooves may be arranged in a straight line in a direction perpendicular to the inclined surface.
  • one or more inclined grooves located in a row adjacent to each other in the direction of the other end (the hollow arrow) from one end where the inflow part is located may be fine with respect to the center position of the groove. It may be arranged to move in the direction of particle movement (fine particle discharge side side direction; filled arrow).
  • one or more inclined grooves located in a row adjacent to each other in the direction of the other end (the hollow arrow) from one end where the inlet is located may be referred to as the center position of the groove. It may be arranged to move in a direction opposite to the direction of fine particle movement (the direction of the fine particle discharge; the filled arrow).
  • the separation efficiency of the fine particles is the best.
  • the fine particle separation efficiency may be excellent.
  • the inclined groove may move in the direction of the fine particle movement. The distance traveled is within the length of the inclined groove in the direction of inclination (l r of FIG. 4B), which may include 0, for example, within 4/5 of the length of the inclined groove in the direction of inclination, within 3/5, Within 3/4, 2/3. Or less than or equal to 1/2 (which may include zero).
  • the fine particle separation efficiency may be somewhat lower than that of (A) and (B).
  • the fine particles contained in the fluid are different from the channel portion. And size) to gather in one direction while the motion of the fine particles changes.
  • the inclined grooves are not easily entered against the movement of the fluid generated as the fine particles to be separated from the inlet portion pass through the channel portion. It must be a space of.
  • the height or depth of the inclined groove (denoted by! ⁇ In Fig. 4A), the width in the direction perpendicular to the inclined plane (inclined direction) (indicated by ⁇ in Fig. 4A), and the inclination
  • the length in the direction (indicated by ⁇ in FIG. 4B) may be appropriately adjusted to the size of the fine particles to be separated.
  • the techniques described herein can separate and / or align the fine particles having the largest average particle diameter.
  • the inclined grooves are blood cells smaller than leukocytes (red blood cells, platelets, etc.) and plasma, which flow back from the inflow portion through the channel portion.
  • the white blood cells can enter, but the space is not easy to enter, the white blood cells are separated from the blood components except this to move in a direction perpendicular to the inclined direction in which the inclined groove is formed.
  • the heights (depth h r ) of the one or more inclined grooves may be the same or different from each other.
  • the height (or depth) of the inclined groove is 0.5 to 10 times, 0.5 to 7 times, ( ) .5 to 5 times, 0.5 times the average diameter of the fine particles to be separated and / or aligned.
  • the average diameter of red blood cells is about 8-10 ⁇ m
  • the thickness is about 2-3 ⁇ m
  • the average diameter of white blood cells is about I5.
  • the depth (h g ) of the inclined groove is 7 to 150 um, 7 to 105 um, 7 to 75 um, 7 to 60 um, 7 to 45 um, 7 to 30 um, 7 to 23 um , 7-15 um, 10-150 um, 10-105 um, 10-75 um, 10-60 um, 10-45 um, 10-30 um, 10-23 um, 10-15 um, 15-150 um , 15 to 105 um, 15 to 75 um, 15 to 60 um, 15 to 45 um, 15 to 30 um, 15 to 23 um, 22 to 150 um, 22 to 105 um, 22 to 75 um, 22 to 60 um , 22 to 45 um, or 22 to 30 um.
  • the width w r in the direction perpendicular to the inclined surface of the inclined groove may be equal to or different from the depth () of the groove.
  • the width of one or more formed inclined grooves is the same or can be different.
  • the width in the vertical direction of the inclined surface of the inclined groove is 0.5 to 10 times, 0.5 to 7 times, 0.5 to 5 times, 0.5 to 4 times the average diameter of the fine particles to be separated and / or aligned Pear, 0.5 to 3 times, 0.5 to 2 times, 0.5 to 1.5 times, 0.5 to 1 times, 0.7 to 10 times, 0.7 times.
  • the channel portion height (indicated by h c in FIG. 4A) is 0.5 to 10 times, 0.5 to 7 times, 0.5 to 5 times, 0.5 to 4 times, 0.5 to 3 times the average diameter of the fine particles, 5 times to 2 times, 0.5 times to 1.5 times, 0.5 times to 1 times, 0.7 times to 10 times, 0.7 times to 7 times, 0.7 times to 5 times, 0.7 times to 4 times, 0 times to 3 times , 0.7 rain! To 2 times, to 0.7 times
  • 1.5 times 1.5 times, 0.7 times to 1 times, 1 times to 10 times, 1 times to 7 times, 1 times to 5 times, 1 times to 4 times 1 times to 3 times, 1 times to 2 times, 1 times to 1.5 times, 1.5 times to 10 times, 1.5 times to 7 times, 1.5 times to 5 times, 1.5 times to 4 times, 1.5 times to 3 times, or 1.5 times to 2 times, but is not limited thereto.
  • the channel portion height is a blood cell component, for example, red blood cells (large cells are larger than erythrocytes in the case of white blood cells but are amorphous so that they can be modified to fit the channel portion height by the flow rate of blood and pass through the channel). It is enough to pass and large enough and there are no special restrictions.
  • the channel portion height is 2 to 20um, 2 to 17um, 2 to 15um, 2 to 12um, 5 to 20um, 5 to 17um, 5 to 15um, 5 to 12um, 7 to 20um, and 7 to 17um, 7-15um, 7-12um, 10-20um, 10-17um, 10-15um, or 10-12um, but is not limited thereto.
  • the spacing between the inclined grooves formed at least one from one end where the inlet of the passage part is located to the other end is not particularly limited, and is appropriately selected from, for example, the inclined surface of the inclined groove and the width in the vertical direction as described above. Can be.
  • each interval may be the same or different.
  • the length of the inclined groove in the inclined direction is not particularly limited, but depends on the passage portion size (ie, the size of the chip) and / or the number of one inclined groove in the inclined direction. Can be adjusted.
  • the number of at least one inclined groove formed in the inclined direction may be adjusted according to the size of the passage portion (that is, the size of the chip) and / or the length of the inclined groove in the inclined direction.
  • the length of the at least one formed inclined groove in the inclined direction may be the same or different from each other.
  • the length of the inclined groove in the inclined direction is at least 1 times, at least 1.5 times at least 2 times, at least 2.5 times, at least 3 times, at least 3.5 times, at least 4 times the average diameter of the fine particles to be separated, or It may be 4.5 times or more, for example, 1 to 20 times, 1.5 times to 20 times, 2 times to 20 times, 2.5 times to 20 times, 3 times to 20 times, 3.5 times to 20 times, 4 times the average diameter of red blood cells.
  • the interval in the inclined direction between the inclined grooves may be equal to or greater than a minimum interval capable of physically dividing the inclined grooves into two or more, and there is no particular limitation on the upper limit. Considering the efficiency may be shorter than the length of the inclined groove.
  • the interval between the inclined grooves may be at least 0.0 times, at least 0.01 times, or at least one times the average diameter of the fine particles to be separated, for example, 0.001 times to 10 times the average diameter of the fine particles to be separated. Pear, 0.001 to 5 times, 0.0 to 2-3 times, 0.0 () 1 to 2 times, 0.001 to 1 times, 0. times to
  • the inflow portion is a portion in which fluid is introduced and / or supplies the introduced fluid to the passage portion.
  • the inlet is directly connected to the passage or optionally with the inlet. It may be connected to the passageway through a cavity including a void space in communication with the passageway.
  • the inlet may be located at one end of the passage, where one end refers to an upstream region where fluid flow begins in the passage.
  • the fine particle outlet is the site where the fine particles are separated and / or aligned.
  • the side of the passage section having an angle formed by a line perpendicular to both sides and an inclined groove (the center line in the longitudinal direction of the inclined groove), and a portion of the end connected to the side (that is, the other end relative to one end where the inlet is located). Part; the other end portion), or a corner portion where the side and the other end portion is connected.
  • the fluid discharge portion from which the fine particles are separated (removed) is discharged, the opposite side (the other side) of one side where the fine particle discharge is located, and a part of the end connected to the other side (that is, the one end where the inlet is located).
  • the microparticle outlet and the fluid outlet may be connected directly to the passageway, or may optionally be connected to the passageway via a cavity including a void space in communication with the outlet and the passageway.
  • Said side means both sides relative to the main direction of movement of the fluid in the passage (from one end to the other end where the inlet is located).
  • the chip for separating and / or aligning the fine particles may be a substrate (surface with no irregularities; 200 as shown in FIGS. 4A and 4B), a surface with irregularities (surface formed with at least one inclined groove), And it may be a structure comprising both sides. One end and the other end where the inlet is located may be a fully open or partially open structure.
  • the substrate, both sides, and the surface on which the unevenness is formed may be made of the same or different materials of the solid, the specific material is not particularly limited.
  • the substrate, both sides, and the surface on which the unevenness is formed may be polystyrene (PS),
  • PC polycarbonate
  • PMMA polymethylmethacrylate
  • PET polyethylene terephthalate
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • SU-8 PEG-DA photoresist materials such as polyethylene glycol diacrylate
  • Metals such as aluminum, iron, platinum and copper
  • Soft solids such as silicon
  • It may be made of a material independently selected from the group consisting of glass, but is not limited thereto.
  • the size of the chip for separating and / or aligning the fine particles is not particularly limited.
  • the length (from one end to the other end direction: the main direction of movement of the fluid) is ⁇ lmm to about 100 mm, about lmm to about 50 mm, about 1 mm to about 30 mm, about lmm to about 20 mm : or about lmm to about 10 mm, about 100 um to about 2000 um, about 100 um to about 1800 um, about 100 um to about 1500 um, about 100 um to about 1300 um, About 100 um to about lOOOOum, about 300 um to about 2000um, about 300 um to about 1800um, about 300 um to about 1500um, about 300 um to about 1300um, or about 300 um to about lOOOOum, but is not limited thereto. no.
  • Another example is a device for separating and / or aligning fine particles comprising at least one, eg, at least two, at least four, at least six, or at least eight chips for separating and / or aligning the fine particles described above. to provide.
  • the upper limit of the number of chips included in the device for separating and / or aligning the fine particles is not limited, and may be included in a number that allows the spatial conditions of the device for separating and / or aligning the fine particles.
  • 1 to 100, 1 to 80, 1 to 60, 1 to 50, 1 to 40, 1 to 30, of the number of chips included in the device for separating and / or aligning the fine particles 1 to 20, 1 to 10, 2 to 100, 2 to 80, 2 to 60, 2 to 50, 2 to 40, 2 to 30, 2 to 20, 2 to 10, 4 to 100, 4 to 80, 4 to 60, 4 to 50, 4 to 40, 4 to 30, 4 to 20, 4 to 10, 6 to 100, 6 to 80, 6 to 60, 6 to 50, 6 to 40, 6 to 30, 6 to 20, 6 to 10, 8 to 100, 8 to 80, 8 to 60, 8 to 50, It may be 8 to 40, 8 to 30, 8 to 20, or 8 to 10, but is not limited thereto.
  • the amount of fluid that can be processed in the device for separating and / or aligning one fine particle is determined by the chip for separating and / or aligning the fine particles contained in the device for separating and / or aligning the fine particles.
  • Chips for separating and / or aligning the two or more fine particles included in the device for separating and / or aligning the fine particles may be connected in parallel.
  • the device for separating and / or aligning the fine particles may comprise at least one cavity connected to the inlet of each chip. Inlet (designed to supply fluid to the inlet of each chip) and / or one or more cavity fine particle outlets connected to the outlet of each chip (designed to collect fine particles separated at each fine particle outlet) It may be to further include.
  • At least one of the two or more fine particle separation and / or alignment chips included in the device for separating and / or aligning the fine particles has a side portion opposite to the fine particle discharge, that is, the fine particle discharge.
  • the alignment device may further comprise a fluid outlet in a cavity connected with the one or more fluid outlets (designed to collect fluid from which fine particles collected at each fluid outlet are removed).
  • the fine particles to be separated are white blood cells and the fluid is blood
  • the white blood cells are collected in the fine particle discharge portion or the cavity fine particle discharge portion of the device for separating and / or aligning the fine particles
  • Blood from the leukocytes may be collected at the fluid outlet of the cavity.
  • the apparatus for separating and / or aligning the fine particles may include storing and / or storing the fine particles discharged from the chip for separating and / or aligning two or more fine particles and / or a fluid from which the fine particles have been removed. And / or fluid reservoirs may be further included.
  • the chip for separating and / or aligning the fine particles, and / or the device may be used so that the fluid flows from one end to the opposite end where the injection part is located by the injection flow rate of the fluid.
  • the injection flow rate of the fluid may be used so that the fluid flows from one end to the opposite end where the injection part is located by the injection flow rate of the fluid.
  • the injection flow rate of the fluid per chip for separating and / or aligning the fine particles is about lOul / min, about 20 ul / min, about 30 ul / min, about 40 ul / min, about 50 ul / min or more, about 60 ul / min or more, 70 ul / min or more, or about 80 ul / min or more, with an upper limit of about 1000 ul / min, about 900 ul / min : about 800 ul / min, about 700 ul / min, about 600 ul / min, about 500 ul / min, about 450 ul / min, about 400 ul / min ; It may be about 350 ul / min, about 300 ul / min, about 250 ul / min, about 200 ul / min, about 150 ul / min, or about 120 ul / min, but is not limited thereto.
  • the fluid injection rate of the device for separating and / or aligning the fine particles can be used for separating and / or aligning the fine particles contained therein.
  • Fluid injection of the chip for separating and / or aligning the fine particles according to the number of chips. Can be set to increase in multiples of speed.
  • the chip for separating and / or aligning the fine particles and / or the device for separating and / or aligning the fine particles may be used in connection with a supply capable of supplying a fluid to the fluid inlet.
  • a fluid supply connected to the fluid inlet of the chip for separating and / or sorting the fine particles and / or the device for separating and / or sorting the fine particles
  • kit for separation and / or alignment of fine particles comprising a.
  • the fluid supply unit may serve to apply an injection flow rate of the fluid to the storage and / or air compression of the fluid, for example, a syringe, a pipette, a piston pump, a syringe pump, a diaphragm pump, a tube-linked pump, or the like. It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the fluid inlet of the device for separating and / or aligning the fine particles may be used in a form connected to the syringe needle.
  • Another example provides a method for separating and / or aligning fine particles using the chip for separating and / or aligning the fine particles and / or the device for separating and / or aligning the fine particles.
  • Separation of the fine particles when the chip for separating and / or aligning the fine particles and / or the device for separating and / or aligning the fine particles further includes a fluid discharge part for discharging the fluid from which the fine particles have been removed.
  • / or the sorting method is for separating and / or sorting the chips and / or sorting and / or sorting the particles and / or sorting the particles and / or the fluid # , after the feeding step and before or after the collecting the particles. And collecting the fluid from which the fine particles are discharged from the fluid outlet of the device.
  • the fine particles are leukocytes and the fluid is blood
  • blood is introduced to the inlet of the chip for separating and / or aligning the fine particles and / or for separating and / or aligning the fine particles.
  • the chip for separating and / or aligning the fine particles and / or the device for separating and / or aligning the fine particles further comprises a fluid outlet from which the fine particles have been removed, wherein the fine particles are leukocytes, If blood,
  • the method for isolating and / or removing leukocytes from the blood, or for obtaining leukocyte-depleted blood is characterized by whole blood or relatively high blood cell concentration.
  • the leukocytes can be separated from the blood with high efficiency.
  • the injected blood may be whole blood or blood (1 to 1/20 concentration) diluted 1 to 20 times by volume, but is not limited thereto.
  • the recovery rate of the fine particles from the fluid is about 10% or more and about 30% or more based on the total number of particles contained in the fluid before supplying the chip or device. , At least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80%, at least about 90%, at least about 92%, at least about 95%, at least about 96%, at least about 9 7 %, about 98% Or at least about 99%, at least 99.5%, or at least 99.9%.
  • the fine particle loss rate ([(the total number of particles contained in the fluid before supply to the chip or device ⁇ Total number of fine particles separated) / total number of particles contained in the fluid before supply to the chip or device] * 100) is about 90% or less, about 70% or less, about 50% or less, about 40% or less, about 30% Or less, about 20% or less, about 10% or less, about 8% or less, about 5% or less, about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, about 0.5% or less, or about 0.1 It may be less than or equal to%.
  • the recovery rate of the white blood cells from the blood is originally included in the blood. At least about 10%, at least about 30%, at least about 50%, at least about 60%, at least about 70%, at least about 80% : at least about 90%, at least 92%, about 95 Or at least about 96%, at least about 97%, at least about 98% : at least about 99%, at least 99.5%, or at least 99.9%.
  • the loss rate of the white blood cells is about 90% or less, about 70% or less, about 50% or less, about 40% or less, about 30% or less, about 20% or less, about 10% or less, about 8% or less, about 5% Or about 4% or less, about 3% or less, about 2% or less, about 1% or less, about 0.5% or less, or about 0.1% or less.
  • the leukocyte separation efficiency may be related to the blood injection amount (eg, the smaller the blood injection amount, the higher the leukocyte separation efficiency may be), and to increase the leukocyte separation efficiency, the injection amount of blood applied to one chip (injection Flow rate) is about 10 to about lOOOOul / min, about 10 to about 900ul / min, about 10 to about 800ul / mm, about 10 to about 700ul / min, about 10 to about 600ul / min, about 10 to about 500ul / min , About 10 to about
  • a method for isolating and / or removing leukocytes from said blood, or for obtaining leukocyte-free blood, and / or for separating and / or aligning microparticles and / or for sorting fine particles and / or fine particles used therein, and And / or the device for sorting may remove leukocytes from the patient's blood when it is necessary to remove leukocytes from blood donated by blood transfusion. It can be usefully applied when leukocytes isolated from the patient's blood are needed for separate use for testing or diagnosis.
  • Fine particle separation and / or sorting come for the purpose of separation and arranged in the desired direction.
  • the fine particle separation and alignment device according to an embodiment of the present invention, the purpose of separating and aligning the fine particles in a desired direction in a cheaper, more convenient way through a pattern shape.
  • FIG. 1 is a view schematically showing the configuration of a fine particle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a flowchart illustrating a method for separating and aligning microparticles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a view showing a fine particle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 4a is a view illustrating a passage portion of the microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention
  • Figure 4b is a cross-sectional view in the AA direction of Figure 4a (200: substrate without the inclined groove; AA: inclination Cross section; aa: cross section perpendicular to the inclined cross section; BB: line perpendicular to both sides; ⁇ : angle between the A- ⁇ and ⁇ - ⁇ (inclined angle); C: main direction of fluid movement (fluid injection direction) D: direction of fine particle movement (the direction perpendicular to the ⁇ - ⁇ inclined cross section and the main movement direction of the fluid); hr: height (depth) of the inclined groove; wr: width of the inclined groove perpendicular to the inclined plane; he : Height of the channel portion; lr: length of the inclined groove in the inclined groove: lr ' : distance in the inclined direction between the inclined grooves).
  • Figure 5a is a diagram showing an example of the use of the microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5b is a diagram showing an example of the use of microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5c is a view showing an example of using the microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5d is a graph showing the microparticle separation according to the use example of the microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 6a is a view showing an example of using the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 6b is a view showing an example of using the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 7a is a view showing a fine particle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 7b is a view showing in detail the passage portion of the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 7c is a view showing an example of the use of the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 7d is a diagram showing an example of the use of the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 8a is a diagram showing a practical use example of the microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 8b is a view showing the actual use of the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • Figure 9 shows an example of an arrangement of at least one inclined groove formed (inclined grooves are shown in dark colors; hollow arrows indicate the other end direction (main direction of fluid movement) at one end where the inlet is located; Filled arrows indicate the direction of movement of fine particles discharged).
  • injection part 120 passage part
  • fine particle acquisition unit 210 white blood cell 220: red blood cell
  • the terms “comprise” or “have” are intended to indicate that there is a feature, number, step, operation, component, part, or combination thereof described on the specification, and one or more other It is to be understood that the present invention does not exclude the possibility of the presence or the addition of features, features, steps, operations, components, components, or a combination thereof.
  • the microparticle separation and alignment apparatus 100 may include an injection unit (inlet unit: 110), a passage unit 120, and a microparticle acquisition unit (fine particle discharge unit: 130).
  • the fluid containing the fine particles to be obtained is
  • the injected fluid may be injected through the injection unit 1 10, and the injected fluid flows through the passage unit 120, and the fine particles are concentrated in one direction.
  • the fluid containing the microparticles may be concentrated in the microparticle acquisition unit 130.
  • the injection unit 110, the passage unit 120 and the fine particle acquisition unit 130 will be described in more detail.
  • the injection unit 1 10 may be injected with a fluid containing fine particles.
  • the injection may be made via a lyub, syringe, pipette, etc., and the fluid may include whole blood for the purpose of obtaining leukocytes.
  • the passage part 120 may separate the microparticles in a specific direction while the injected fluid flows. More specifically, through the injection unit 110 The injected fluid, the fine particles may be separated in a predetermined direction in the process of flowing the passage portion 120 flows. Therefore, at the end of the predetermined direction
  • the fine particle separation may be formed in the passage portion 120 through a predetermined pattern having an inclination at a predetermined angle with respect to a direction perpendicular to the main flow direction of the fluid, wherein the inclination of the pattern is the fluid It can be determined according to the main direction of movement of the and the specific direction to separate the fine particles.
  • the passage part 120 pattern may have an inclination inclined opposite to the specific direction in which the microparticles are to be separated, based on a direction perpendicular to the main flow direction of the fluid. It may comprise an inclination within 45 degrees with respect to the main flow direction of the fluid.
  • the pattern in the passage part 120 may include a groove shape, and at least one of the groove shape of the pattern, that is, the height, the width, the length of the groove, and the height of the passage part may be defined by the fine particles. It depends on the type.
  • the height and width of the groove is within 0.5 to 2 times the diameter of the microparticles
  • the length of the groove is within 3 to 5 times the diameter of the microparticles
  • the height of the passage portion of the diameter of the microparticles It may be within 1.5 to 2 times.
  • the diameter includes the average diameter of the microparticles.
  • the pattern in the passage portion 120 may include that the grooves are arranged at a predetermined interval, the predetermined interval may include about 50um (micromete r ).
  • the shape of the groove may be at least one of rectangular, rhombus, triangle, oval and star shape, but is not limited thereto.
  • the fine particles moved in a specific direction is maintained by the laminar flow of the fluid (Laminar Flow), so that even in the absence of a certain pattern to maintain the position in the vertical direction of the passage portion 120, the fine located at the end Through the particle acquisition unit 130 it is possible to obtain a fluid having a high concentration of fine particles.
  • the configuration of the pattern of the passage portion 120 and the flow of the fluid thereby the embodiment will be described in detail below with reference to FIGS. 3, 4A, and 4B.
  • the microparticle acquisition unit 130 may obtain the separated microparticles. More specifically, the passage part 120, the fine particles can be concentrated and flow in a predetermined direction intensively, install the fine particle acquisition unit 130 at the end of the predetermined direction, separated The microparticles can be obtained.
  • leukocyte separation using whole blood may be performed.
  • microparticle acquisition unit 130b In the microparticle acquisition unit 130b, a relatively high ratio of red blood cells can be obtained.
  • the microparticle separation and alignment device is a polymer (PS (polystyrene),
  • PC polycarbonate
  • PMMA polymethylmethacrylate
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • FIG. 2 is a flow chart illustrating a method for separating and aligning microparticles according to one embodiment of the present invention.
  • step S210 the fluid containing the fine particles may be injected.
  • the fine particles in the flow of the injected fluid, may be concentrated and flow in a predetermined direction ⁇ the flow concentrated in the predetermined direction is a predetermined angle with respect to the direction perpendicular to the main direction of movement of the fluid With an inclination of, the pattern may be formed through the passage portion formed.
  • the predetermined pattern may include a groove shape formed at a predetermined interval.
  • step S230 it is possible to obtain the fine particles concentrated in a certain direction.
  • microparticle injection, separation and acquisition process as described above may be made through the microparticle separation and alignment device 100.
  • Figure 3 is a view showing a microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention
  • Figure 4 is a microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention It is a figure which shows the passage part in detail.
  • the apparatus for separating and aligning microparticles according to an embodiment of the present invention may include an injection unit 1 10, a passage unit 120, and a microparticle acquisition unit 130.
  • the micro-injector separation and alignment device 100 when the fluid containing the microparticles are injected into the injection unit 1 10, the fluid passes through the passage portion 120 and the microparticles are separated in a predetermined direction In order to flow, the separated fine particles can be concentrated in the fine particle acquisition unit 130.
  • the separation may be made through a pattern of a predetermined shape formed in the passage portion 120, the pattern of the predetermined shape may be determined according to the size and direction of the fine particles to be separated.
  • the pattern may be inclined at a predetermined angle ( ⁇ ) with respect to the direction perpendicular to the main flow direction of the fluid, the predetermined angle may include within 45 degrees.
  • 3 is for separating leukocytes from whole blood components, and as shown, by inclining the pattern by the predetermined angle ⁇ based on the dotted line (the line perpendicular to the main flow direction of the fluid), thereby the whole blood Is flowing and the white blood cells are said to .
  • the particles may be concentrated and separated in the direction of obtaining the fine particles 130.
  • a pattern of a predetermined shape formed in the passage part 120 may be inclined at an angle ⁇ with respect to a main flow direction of the fluid, and the predetermined shape may include a groove shape. .
  • At least one of the height (Hg) of the groove, the width (Wg) of the groove, the length (Lg) of the groove and the height (He) of the passage portion may be adjusted according to the size of the fine particles to be separated, Based on the diameter of the microparticles to be separated, the height (Hg) and the width (Wg) of the groove is within 0.5 to 2 times the diameter of the microparticle, the length (Lg) of the groove is 3 of the microparticle diameter Fold to within 5 times, the height (He) of the passage portion may be within 1.5 times to 2 times the diameter of the fine particles.
  • the diameter is the
  • FIG. 5A to 5C illustrate examples of use of the microparticle separation and alignment device according to an embodiment of the present invention. Specifically, white microparticles represent white blood cells, and red microparticles represent red blood cells. An embodiment of obtaining leukocytes from whole blood using a separation and alignment device is shown.
  • white blood cells have an average diameter of 12 um (micrometer) to 15 um and red blood cells have an average diameter of 7 um to 8 um. According to the size difference, through the configuration of the passage portion 120 pattern of the microparticle separation and alignment device 100, it is possible to implement the intensive acquisition of the white blood cells or red blood cells.
  • the white blood cells in the whole blood can be concentrated and flow in the direction of the arrow, as shown in Figure 5b, red blood cells in the whole blood and leukocytes Otherwise it can flow without a specific orientation.
  • white blood cells can be concentrated in the microparticle acquisition unit a (130a), red blood cells to the microparticle acquisition unit b (130b).
  • the height of the passage portion 120, the height of the pattern groove in the passage portion 120 by adjusting the width, width, shape, etc. to a predetermined size or shape, the white blood cells are concentrated in a predetermined direction to flow can do.
  • the height of the passage portion 120 is within three times the average diameter of the white blood cells, the height and width of the grooves are less than 5 times to 2 times the average diameter of the white blood cells, the length of the grooves of the average diameter of the white blood cells If formed within 3 to 5 times, higher leukocyte acquisition rate can be seen.
  • the pattern shape has a predetermined interval, it is preferable to leave a space of 50um between the pattern grooves so that the white blood cells are concentrated in a certain direction and flow.
  • the passage portion 120 is to have a length of at least 500um, it is advantageous to allow the white blood cells to flow in a certain direction.
  • Figure 5d is a graph showing the microparticle separation according to the use example of the microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • the graph the height of the passage portion 120 (height of the channel portion: he) is 25um, the height (hr) of the groove is 25um, the length (lr) of the groove is OOum, the interval of the pattern groove (lr ') is 20um, with a dilution
  • the height of the passage portion 120 is preferably within 1.5 times to 2 times the diameter of the fine particles to be separated.
  • the injected whole blood can be obtained by separating and sorting the white blood cells and the red blood cells at a high ratio.
  • separation through a yeongyeong separator it can be separated through a much simpler and cheaper structure.
  • 6a to 6b is a view showing an example of the use of the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention. As shown, different types of microparticles may be concentrated and separated in one direction through the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • the microparticles to be obtained are concentrated flow in a predetermined direction.
  • FIGS. 7A to 7B are views illustrating a device for separating and aligning microparticles and a passage thereof according to another embodiment of the present invention, and FIGS. 7C to 7D. Is a view showing an example of the use of the microparticle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention.
  • the fine particle separation and alignment apparatus according to another embodiment of the present invention, by adjusting the shape of the pattern, in particular the inclination of the pattern in a certain direction, for example in the center portion of the passage, etc. Fine particles can be concentrated.
  • the two patterns having different inclinations may form angles symmetric with each other with respect to a specific direction (for example, the central axis of the passage part).
  • the flow rate of the fluid does not need to consider significantly, but if the cross-sectional area of the passage portion of 700um * 25um, it is more preferable to maintain the flow rate of 150um / s, By appropriately adjusting the flow rate according to the height and width of the passage portion, it is possible to maximize the separation effect.
  • Example of practical use Example of actual use of the microparticle separation and alignment apparatus according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 8A illustrates a yarn use example of the microparticle separation and alignment device according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 8B illustrates a yarn use example of the microparticle separation and alignment device according to another embodiment of the present invention.
  • the figure shows a microparticle separation and alignment device for centrally separating leukocytes in whole blood.
  • the passage portion may be a pattern of a predetermined shape having a predetermined inclination, as shown enlarged in FIG. 8B.
  • the microparticle separation and alignment device may include an injection portion, a passage portion and a microparticle acquisition portion, the specific form of the component, the scope of the present invention It can be modified and applied in various ways within.
  • the microparticle separation and alignment device according to an embodiment of the present invention based on the pattern formed in the passage portion, by causing the specific microparticles to concentrate and flow in a predetermined direction, the specific microparticles of high concentration To obtain a fluid comprising a.

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Abstract

(i) 내부에 미세 입자를 포함하는 유체가 흐를 수 있는 공간이 일체로 형성되고 일면에 경사 홈이 형성된 통로부; (ii) 상기 통로부의 일 말단에 위치하고 상기 유체가 유입되는 유입부; 및 (iii) 상기 통로부의 일측 측면부에 위치하는 미세입자 배출부를 포함하고, 상기 경사 홈은 상기 통로부의 양 측면과 수직을 이루는 선과 0° 초과 90° 미만의 각도로 경사지게 하나 이상 형성된 것인, 미세입자의 분리 또는 정렬용 칩, 상기 미세입자의 분리 또는 정렬용 칩을 두 개 이상 포함하는 미세입자의 분리 또는 정렬 장치, 및 상기 미세입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 미세입자의 분리 또는 정렬용 장치를 이용하는 미세입자의 분리 또는 정렬 방법이 제공된다.

Description

【발명의 설명】
【발명의 명칭】
미세입자 분리 또는 정렬 장치， 및 이를 이용한 미세입자분리 또는 정렬 방법
【기술분야】
본 발명은 미세입자 분리 및 /또는 정렬 장치 및 이를 이용한 미세입자의 분리 및 /또는 정렬 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 미세입자를 포함하는 유체의 유동 통로에 일정 패턴을 형성함으로써， 보다 효율적으로
미세입자를 분리 및 /또는 정렬하는 장치 및 방법에 관한 것이다.
【발명의 배경이 되는 기술】
일반적으로 의료 및 바이오 분야의 연구개발 및 진단 과정에서, 세포 등의 진단인자를 분석하기 위해 특정 물질을 추출 또는 제거하는 전처리 과정이 필요하다. 이러한 과정에서 특정 물질을 추출 또는 제거하기 위한 방법으로는 주로, 원심 분리기를 이용한 분리 방법이 많이 사용되고 있다. 그러나, 원심 분리기를 이용한 분리 과정은 고가의 원심 분리기 장치를 필요로 하며, 휴대가 어려워 사용 조건이 제한적이며, 또한 연속적인 입자의 분리가 불가능하기 때문에 대량샘플의 처리를 위해서는 반복적인 원심분리 과정을 거쳐야 한다는 단점이 있다.
따라서, 이러한 단점을 극복하기 위해, 최근에는 관성 유체 소자, 유전 영동 소자 등 미세 유체 역학 기술에 기반한 세포 분리 소자도 개발되고 있으나, 이러한 세포 분리 소자는 특정한 희석비율을 가져야 하는 둥의 특정한 조건하에서만 작동하거나 유체의 유속에 따라 그 효율이 달라지는 단점이 있다. 예를 들어, 유전 영동 소자의 경우 유속이 높아질수록 세포 분리 효율이 낮아지고, 관성 유체 소자의 경우 유속이 낮아질수록 세포 분리 효율이 낮아지는 경향이 있다. 또한, 위
방법들은 전기장 또는 자기장과 같은 외부의 힘을 이용하기 때문에, 별도의 동력원을 구비하여야 하며， 또한， 느린 유속을 이용하기 때문에 빠른 시간 내에 많은 미세입자를 분리할 수 없다는 문제점이 있다.
따라서, 위와 같은 단점들을 극복한, 즉, 유속에 관계없이 외부 에너지를 이 용하지 않고 미세입자를 포함하는 유체로부터 미세입자를 분리할 수 있으며, 또한， 휴대 등의 편의성과 미세입자 분리 성능을 담보하는 미세입자 분리 및 /또는 정렬 장치 및 이를 이용한 분리 방법이 요구되고 있는 실정이다 ·. 【발명의 내용]
【해결하고자 하는 과제】
본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치는， 패턴 형상 조절을 토대로 보다 저렴하고 간편하게 유체 시료로부터 특정 미세입자를 원하는 방향으로 분리 및 /또는 정렬하는 기술이 제안된다.
일 예는 (i) 내부에 미세 입자를 포함하는 유체가 흐를 수 있는 공간이 일체로 형성되고 일면에 홈이 형성된 통로부;
(ii) 상기 통로부의 일 말단에 위치하고 상기 유체가 유입되는 유입부; 및 (Hi) 상기 통로부의 일축 측면부에 위치하는 미세입자 배출부; 및
를 포함하는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩을 제공한다.
상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩에 있어서, 상기 홈은 양 측면과 수직을 이루는 선과 0° 초과 90° 미만의 각도로 경사지게 하나 이상 형성되고, 상기 미세 입자 배출부가 위치하는 일측 측면부는 상기 경사 방향과 수직인 방향에 위치하는 통로부의 측면, 상기 측면에 연결된 타 말단부, 또는 상기 측면과 타 말단부가 연결되는 모서리 부위인 것일 수 있다.
다른 예는 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩을 두 개 이상 포함하는, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치를 제공한다. 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬융 장치에 있어서, 상기 두 개 이상의 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩은 병렬로 배열된 것일 수 있다.
다른 예는，
(1) 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치에 미세입자를 포함하는 유체를 주입하는 단계; 및
(2) 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치의 배출부에서 배출되는 미세 입자를 수집하는 단계
를 포함하는 미세 입자 분리 또는 정렬 방법을 제공한다.
다른 예는, 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치; 및 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치의 주입부에 연결된 유체 공급부를 포함하는， 미세 입자의 분리 또는 정렬용 키트를 제공한다.
일 예에서, 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 키트, 또는 미세 입자와 분리 또는 정렬 방법은 혈액으로부터 백혈구를 분리하거나, 항체 등의 단백질 또는 펩타이드를 분리 및 /또는 정제하거나, 특정 세포를 정렬시키는데 유용하게 적용될 수 있다ᅳ
본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의
기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
【과제의 해결 수단】
본 명세서에서는 보다 간편하고 신속하게 높은 분리 효율 및 /또는 정확도로 유체로부터 미세 입자를 분리 및 /또는 정렬할 수 있는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩을 포함하는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치， 및 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 장치를 이용한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬 방법이 제안된다.
일 예는,
(i) 내부에 미세 입자를 포함하는 유체가흐를 수 있는 공간이 일체로 형성되고 일면에 홈이 형성된 통로부;
(ii) 상기 통로부의 일 말단에 위치하고 상기 유체가 유입되는 유입부; 및
(iii) 상기 통로부의 일측 측면부에 위치하는 미세 입자 배출부
를 포함하는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩을 제공한다.
상기 훔은 상기 통로부 내부 공간에서 음각의 파인 공간을 형성하는 구조 (오목한 홈)로서, 통로부의 양 측면 또는 양 말단과 경사지게 형성된 홈을 의미한다. 상기 통로부의 일면에 형성된 홈이 경사지게 형성되었음을 보다
명확하게 하기 위하여, 본 명세서에서는 이를 '경사 홈'으로 지칭한다. 상기 경사 홈이 형성된 일 면은 상기 칩에서 유입부 (일 말단), 배출부 (타 말단) 및 양 측면을 제외한 면 (하부면 및 상부면) 중 하나일 수 있다.
상기 경사 홈은 상기 통로부의 양 측면과 수직을 이루는 선과 0° 초과 90° 미만의 각도로 경사지게 하나 이상, 2 개 이상, 3 개 이상, 또는 4개 이상 형성된 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 경사 홈은 상기 경사 방향으로 하나 이상 또는 2개 이상, 및 /또는 상기 유체의 유입부가 위치한 일 말단에서 타말단 방향 (즉， 통로부에서의 유체의 주된 이동 방향)으로 하나 이상 또는 2 개 이상 형성된 것일 수 있다.
상기 통로부는 상기 하나 이상의 경사 홈을 포함하여 모든 부위에서
연통되어 유체가 통로부의 모든 부위를 통과할 수 있도록 하는 구조이다.
상기 미세 입자 배출부가 위치하는 일측 측면부는 상기 경사 방향과 (유체의 주된 이동 방향으로) 수직인 방향에 위치하는 통로부의 측면 (보다 구체적으로, 상기 측면의 유입부 반대쪽 부분， 이하 동일함)， 상기 측면에 연결된 말단부 (유입부가 위치하는 일 말단 기준으로 타 말단의 일부; 타 말단부)， 또는 상기 측면과 타 말단부가 연결되는 모서리 부위일 수 있다.
상기 미세 입자는 소정의 크기 및 체적을 갖는 입자를 의미하는 것으로, 평균 지름이 약 lOOOum 이하, 약 500um 이하， 약 lOOum 이하, 50um 이하, 30um 이하, 20 urn 이하, 15 um 이하, 또는 10 um 이하인 입자일 수 있다 (평균 지름이 0이 될 수 없으므로, 상기 수치 범위의 하한값은 0을 초과하는 수치 중에서 선택될 수 있다). 상기 미세 입자는 구형, 타원형， 무정형 등일 수 있으나， 이에 제한되지 않는다. 일 예에서, 상기 미세 입자는 적혈구, 백혈구 등의 혈구 세포, 암세포， 줄기세포, 및 일반 세포를 포함하는 세포, 단백질 입자, 단백질 또는 펩타이드를 부착한 비드, 리포좀， 미셀 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 유체는 앞서 설명한 미세 입자를 포함하는 유체 (예컨대, 현탁액, 분산액， 콜로이드 용액 등)일 수 있다. 일 예에서 상기 유체는 점성이 없거나 유동 가능한 정도의 점성을 갖는 것일 수 있으며， 예컨대, 상기 유체는 점성이 없거나 혈액의 점성 (점도)와 유사한 수준까지의 점도를 갖는 유체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 유체가 평균 지름이 상이한 두 가지 이상의 미세 입자를 포함하는 경우, 본 명세서에 제공된 미세 입자 분리 및 /또는 정렬 기술에 의하여 분리 및 /또는 정렬 가능한 미세 입자는 평균 지름이 가장 큰 입자일 수 있다. 일 예에서, 상기 분리하고자 하는 미세 입자가 백혈구이고, 상기 유체는 혈액일 수 있다. 이 경우, 상기 혈액은 전혈 또는 전혈올 부피 기준으로 1 내지 20배 희석한 혈액일 수 있다. 다른 예에서， 상기 분리하고자 하는 미세 입자가 단백질 (예컨대, 항체) 또는 상기 단백질 (또는 항체)가 부착된 비드이고, 상기 .
유체는 상기 비드를 포함하는 현탁액일 수 있다. 상기 분리하고자 하는 미세 입자가 백혈구이고 상기 유체가 혈액인 경우, 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 또는 이를 포함하는 장치는 혈액으로부터 백혈구를 분리 또는 제거하기 위한 것일 수 있다. 상기 분리하고자 하는 미세 입자가 항체 또는 항체가 부착된 비드인 경우， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 또는 이를 포함하는 장치는 항체 정제에 사용하기 위한 것일 수 있다. 상기 분리 및 /또는 정렬하고자 하는 미세 입자가 소정의 세포인 경우， 상기 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 또는 이를 포함하는 장치는 상기 세포를 분리 및 /또는 정렬하기 위한 것일 수 있다. 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩은 상기 미세 입자 배출부와 반대쪽 측면부, 즉 상기 미세 입자 배출부가 위치하는 일측 측면의 반대쪽 측면 (보다 구체적으로, 상기 반대쪽 측면의 유입부 반대쪽 부분, 이하 동일함)， 상기 측면에 연결된 타 말단부, 또는 상기 측면과 타 말단부가 연결된 모서리 부위에 미세 입자가 제거된 유체가 분리되는 유체 배출부를 추가로 포함할 수 있다.
일 예에서, 상기 분리하고자 하는 미세 입자가 백혈구이고 상기 유체가 혈액인 경우， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩의 미세 입자 배출부에는 백혈구가 분리 및 /또는 정렬되고， 유체 배출부에는 백혈구가 제거된 혈액이 수집될 수 있다.
이하, 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩의 구조를 보다 상세히 설명한다 (도 4a 및 4b 참조):
상기 통로부에서 유체가 흐를 수 있는 공간은 상기 유입부 (별도의 공간으로 형성되어 있거나 상기 통로부의 상부면 (유체 흐름이 시작되는 면)일 수 있음), 및 배출부를 제외한 부분에서 밀폐된 공간일 수 있으며， 상기 유입부에서 유입된 유체가 배출부까지 흘러갈 수 있도록 일체로 형성된 것일 수 있다. 상기 통로부는 상기 유입부와 배출부를 연결하는 연통된 일체의 구조체로서, 일자형이거나 하나 이상의 굴곡부를 포함하는 형태일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 경사 홈은 유체가 유동하는 통로부의 내부 공간에 있어서 음각으로 패인 공간 (오목한 홈)을 형성하는 영역을 의미한다. 즉, 통로부의 상판 또는 하판 (유입부 및 배출부가 위치하는 양 말단 및 양 측면을 제외한 면들) 중 어느 하나는 부분적으로 요철올 갖는 구조이다. 상기 경사 홈의 모양은 제한이 없으며, 예컨대, 수평 또는 수직 방향의 단면 모양이 볼톡한 다각형 (예컨대, 직사각형， 정사각형， 마름모, 사다리꼴, 삼각형 등), 오목한 다각형 (예컨대, 별 모양), 원형， 타원형 등 다양할 수 있다. 본 명세서에서, 통로부 중 상기 경사 홈이 형성되지 않은 영역, 즉， 유입부와 유입부에서 가장 가까운 경사 홈 (들) 사이의 영역， 경사 방향으로 하나 이상 형성된 경사 홈 사이 영역, 유입부 말단에서 타말단 방향으로 하나 이상 형성된 경사 홈 사이의 영역, 배출부와 배출부에서 가장 가까운 경사 홈 (들) 사이의 영역을 포함하는 영역은 채널부로 지칭될 수 있다.
상기 경사 홈이 형성된 통로부는 상기 채널부 높이 (깊이: hc)와 상기 경시 · 홈의 높이 (경사 홈이 통로부의 상판에서 형성된 경우) 또는 깊이 (경사 홈이 통로부의 하판에서 형성된 경우 )( )를 합한 높이 (깊이: h)의 내부 공간올 갖게 된다. 상기 경사 홈은 상기 통로부의 양 측면과 수직인 가상의 선 (도 4a 및
4b에서 B-B로 표시 ; 양 측면이 평행하지 않거나 곡면인 경우， 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향과 수직인 선으로도 표현될 수 있음)과 0° 초과 90° 미만의 각도 (도 4a에서 Θ로 표시)로 경사지게 하나 이상 또는 두 개 이상 형성된 것올 특징으로 한다. 도 4a에서 C는 유체의 주된 이동 방향을 나타내고 , D는 상기 경사 홈이 형성된 경사 방향과 유체의 주된 o)동 방향으로 수직인 방향, 즉 미세 입자가 이동하는 방향 (미세입자 배출부가 위치하는 방향)을 나타낸다.
도 4b는 도 4a의 B-B와 Θ의 각도를 갖는 A-A 방향으로의 단면을
모식적으로 나타낸 것으로, 내부에 요철을 갖는 공간이 형성됨을 나타낸다.
상기 경사 홈의 경사 각도는， 상기 통로부의 양 측면과 수직인 선 (또는 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향과 수직인 선)과 홈의 중심선
(길이방향으로의 중심선)이 이루는 각도 (Θ)를 기준으로 표현될 수 있다. 상기 경사 홈의 경사 면과 수직인 방향으로 미세 입자가 이동하여 분리 및 /또는 정렬되므로, 상기 경사 홈의 경사 각도는 미세 입자를 수집하고자 하는 방향을 고려하여 결정될 수 있다. 예컨대, 상기 경사 홈의 경사각도는, 통로부의 양 측면과 수직인 선 (또는 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향과 수직인 선)과 홈의 중심선
(길이방향으로의 중심선)이 이루는 각도 (Θ)를 기준으로, 0° 초과 90° 미만， 0° 초과 80° 이하, 0° 초과 70° 이하, 0° 초과 60° 이하, 0° 초과 50° 이하， 0° 초과 45° 이하， 0° 초과 40° 이하, 0° 초과 35° 이하， 0° 초과 30° 이하, 0° 초과 25° 이하, 0° 초과 20° 이하, 0° 초과 15° 이하, 0° 초과 10° 이하, 0° 초과 5° 이하, 5° 내지 90°, 5° 내지 80°, 5° 내지 70°, 5° 내지 60°, 5° 내지 50°, 5° 내지 45°, 5° 내지 40°, 5° 내지 35°, 5° 내지 30°, 5° 내지 25°, 5° 내지 20°, 5° 내지 15°, 5° 내지 10°, 10° 내지 90°, 10° 내지 80°, 10' 내지 70c ', 10° 내지 60°, 10° 내지 50°, 10° 내지 45°, 10° 내지 40°, 10° 내지 35°, 10° 내지 30c ', 10° 내지 25°, 10° 내지 20°, 10° 내지 15°, 15° 내지 90°, 15° 내지 80°, 15° 내지 70° ', 15° 내지 60°， 15° 내지 50°, 15° 내지 45°, 15° 내지 40°, 15° 내지 35°, 15° 내지 30c ', 15° 내지 25°, 15° 내지 20°， 20 내지 90°, 20° 내지 80°, 20° 내지 70°, 20° 내지 60° ', 20° 내지 50°， 20° 내지 45°, 20° 내지 40°， 20° 내지 35°, 20° 내지 30°, 20° 내지 25° ', 25° 내지 90°, 25° 내지 80°, 25° 내지 70°, 25° 내지 60°, 25° 내지 50°, 25° 내지 45° ', 25° 내지 40°, 25° 내지 35°, 25° 내지 30°, 30° 내지 90°, 30° 내지 80°, 30° 내지 70。 , 30° 내지 60°, 30° 내지 50°, 30° 내지 45°, 30° 내지 40°, 30° 내지 35, 35° 내지 90。 , 35° 내지 80°， 35° 내지 70°, 35° 내지 60°, 35° 내지 50°, 35° 내지 45°, 35° 내지 40°, 40° 내지 90°, 40° 내지 80°, 40° 내지 70°, 40° 내지 60°, 40° 내지 50°, 또는
40° 내지 45°일 수 있다.
상기 칩에 있어서, 상기 경사 홈은 양 측면과 수직인 선과 0° 초과 90° 미만의 각도의 경사진 방향으로 하나 이상, 2 개 이상, 3 개 이상, 또는 4개 이상 형성될 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 경사 홈은 상기 경사 방향으로 하나 이상 또는 2 개 이상 형성되고, 유입부가 위치하는 일 말단에서 타말단 방향 (즉, 유체의 주된 이동 방향; 도 4a에서 C로 표시)으로 하나 이상 또는 2개 이상 형성될 수 있다.
상기 통로부는 상기 하나 이상의 경사 홈을 포함하여 모든 부위에서 연통되어 유체가 통로부의 모든 부위를 통과할 수 있도록 하는 구조이다.
상기 하나 이상 형성된 경사 홈 (들)은 상기와 같은 각도 조건을 만족한다면 서로 평행하지 않아도 무방하고, 일 예에서, 미세 입자 분리 및 /또는 정렬 효율을 보다 높이기 위해서, 서로 평행하거나 0° 내지 30°, 0° 내지 25°, 0° 내지 20°, 0° 내지 15°, 0° 내지 10°, 0° 내지 5°， 또는 0ο 내지 3°의 각도를 이루는 것일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 하나 이상 형성된 경사 홈 (들)은 상기 각도 조건을 만족하고, 이웃하는
(특히 상기 일 말단에서 타 말단 쪽으로 이웃하여 위치하는) 경사 홈과 구조적으로 분리될 수 있다면, 경사진 방향으로 일직선 상에 위치할 필요는 없으며, 보다 효율적인 미세 입자 분리 및 /또는 정렬을 위하여, 경사진 방향으로 일직선 상에 위치할 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다. 도 9는 하나 이상 형성된 경사 홈의 배열을 예시적으로 보여준다 (경사 홈은 진한 색으로 표시함; 속이 빈 화살표는 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향 (유체의 주된 이동 방향)을 나타냄； 속이 채워진 화살표는 미세 입자 이동 방향을 나타냄). 일 예에서, 도 9의 (A)에 예시한 바와 같이, 하나 이상의 경사 홈의 중심이 경사면과 수직 방향으로 일직선에 위치하도록 배열될 수 있다. 다른 예에서, 도 9의 (B)에 예시한 바와 같이, 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향 (속이 빈 화살표)으로 이웃하는 행에 위치하는 하나 이상의 경사 홈이 홈의 중심부 위치 기준으로 미세 입자 이동 방향 (미세 입자 배출부쪽 측면 방향; 속이 채워진 화살표)으로 이동하여 위치하도록 배열된 것일 수 있다. 또 다른 예에서, 도 9의 (C)에 예시한 바와 같이, 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향 (속이 빈 화살표)으로 이웃하는 행에 위치하는 하나 이상의 경사 홈이 홈의 중심부 위치 기준으로 미세 입자 이동 방향 (미세 입자 배출부쪽 방향; 속이 채워진 화살표)과 반대 방향으로 이동하여 위치하도록 배열된 것일 수 있다. 이와 같은 다양한 배열 중에서, 도 9의 (A)와 가까운 배열을 갖는 경우, 미세 입자의 분리 효율이 가장 좋다. 도 9의 (B)와 같이 미세 입자 이동 방향쪽으로 shift된 배열을 갖는 경우도 우수한 미세 입자 분리 효율을 나타낼 수 있으며, 이 경우, 보다 우수한 미세 입자 분리 효율을 위하여， 경사 홈이 미세 입자 이동 방향으로 이동한 거리가 경사 홈의 경사방향으로의 길이 (도 4b의 lr) 이내 (0을 포함할 수 있음), 예컨대, 경사 홈의 경사방향으로의 길이의 4/5 이내， 3/5 이내, 3/4 이내, 2/3. 이내, 또는 1/2 이내 (0을 포함할 수 있음)일 수 있다. 도 9의 (C)의 배열의 경우에는 미세 입자 분리 효율이 (A) 및 (B)와 비교하여 다소 떨어질 수 있다.
상기한 바와 같이, 경사 홈에서는 채널부와 공간 높이 (깊이)가 상이하여 유체의 유동 방향 및 속도가 채널부와 달라지기 때문에， 상기 유체에 포함된 미세 입자가 채널부와 다른 종류 및 성분 (방향 및 크기)의 힘을 받게 되어서 미세 입자의 운동 양상이 달라지면서 한쪽 방향으로 모이게 된다.
경사 홈에서 상기와 같은 특유의 미세 입자 운동이 유발되어 유체로부터 미세 입자를 분리시키기 위하여, 상기 경사 홈은 분리하고자 하는 미세 입자가 유입부부터 채널부를 통과하면서 생긴 유체의 이동을 거슬러서 들어가기 쉽지 않은 정도의 공간이어야 한다. 따라서, 상기 경사 홈의 높이 또는 깊이 (도 4a에서 ！^로 표시), 경사면 (경사 방향)과 수직인 방향으로의 너비 (도 4a에서 ^로 표시), 및 경사 방향으로의 길이 (도 4b에서 ^로 표시)는 분리하고자 하는 미세 입자의 크기에 맞게 적절하게 조절될 수 있다.
상기 유체에 평균 입경이 상이한 두 가지 이상의 미세 입자가 존재하는 경우, 본 명세서에 기재된 기술에 의하여 가장 큰 평균 입경을 갖는 미세 입자를 분리 및 /또는 정렬할 수 있다. 예컨대, 상기 유체가 혈액이고， 분리하고자 하는 미세 입자가 백혈구인 경우, 상기 경사 홈은 유입부로부터 채널부를 통과하면서 생긴 혈액의 흐름에 거슬러서 백혈구보다 작은 혈구 (적혈구, 혈소판 등)과 혈장은 층분히 들어갈 수 있지만 백혈구는 들어가기 쉽지 않은 공간이 되면, 백혈구가 이를 제외한 혈액 성분과 분리되어 경사 홈이 형성된 경사 방향과 수직인 방향으로 이동하게 된다.
상기 하나 이상의 경사 홈의 높이 (깊이: hr)는 서로 같거나 다를 수 있다. 일 예에서 상기 경사 홈의 높이 (또는 깊이)는 상기 분리 및 /또는 정렬하고자 하는 미세 입자의 평균 지름의 0.5배 내지 10배 , 0.5배 내지 7배， ().5배 내지 5배， 0.5배 내지 4배, 0.5배 내지 3배, 0.5배 내지 2배, 0.5배 내지 1.5배, 0.5배 내지 1배, 0.7배 내지 10배, 0.7배 내지 7배, 0.7배 내지 5배, 0.7배 내지 4배, 0.7배 내지 3배, 0.7배 내지 2배 , 0.7배 내지 1.5배， 0.7배 내지 1배, 1배 내지 10배， 1배 내지 7배， 1배 내지 5배， 1배 내지 4배, 1배 내지 3배, 1배 내지 2배, 1배 내지 L5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 7배， 1.5배 내지 5배， 1.5배 내지 4배, 1.5배 내지 3배, 또는
1.5배 내지 2배일 수 있다.
일 예에서, 상기 유체가 혈액이고, 분리 및 /또는 정렬하고자 하는 미세 입자가 백혈구인 경우, 적혈구의 평균 지름이 약 8-10um이고, 두께가 약 2-3um이고, 백혈구의 평균 지름이 약 I5um 정도임을 고려하여, 상기 경사 홈의 깊이 (hg)는 7 내지 150 um, 7 내지 105 um, 7 내지 75 um, 7 내지 60 um, 7 내지 45 um, 7 내지 30 um, 7 내지 23 um, 7 내지 15 um, 10 내지 150 um, 10 내지 105 um, 10 내지 75 um, 10 내지 60 um, 10 내지 45 um, 10 내지 30 um, 10 내지 23 um, 10 내지 15 um, 15 내지 150 um, 15 내지 105 um, 15 내지 75 um, 15 내지 60 um, 15 내지 45 um, 15 내지 30 um, 15 내지 23 um, 22 내지 150 um, 22 내지 105 um, 22 내지 75 um, 22 내지 60 um, 22 내지 45 um, 또는 22 내지 30 um일 수 있다.
상기 경사 홈의 경사면과 수직 방향으로의 너비 (wr)는 상기한 홈의 깊이 ( )와 같거나 다를 수 있다. 또한 하나 이상 형성된 경사 홈의 너비는 서로 같거나 다를 수 있다. 예컨대， 상기 경사 홈의 경사면의 수직 방향으로의 너비는 상기 분리 및 /또는 정렬하고자 하는 미세 입자의 평균 지름의 0.5배 내지 10배， 0.5배 내지 7배, 0.5배 내지 5배, 0.5배 내지 4배, 0.5배 내지 3배, 0.5배 내지 2배, 0.5배 내지 1.5배, 0.5배 내지 1배, 0.7배 내지 10배, 0.7배. 내지 7배, 0.7배 내지 5배, 0.7배 내지 4배 , 0.7배 내지 3배， 0.7배 내지 2배， 0.7배 내지 1.5배， 0.7배 내지 1배, 1배 내지 10배, 1배 내지 7배, 1배 내지 5배, 1배 내지 4배, 1배 내지 3배, 1배 내지 2배, 1배 내지 1.5배， 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 7배, 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 4배, 1.5배 내지 3배， 또는 1.5배 내지 2배일 수 있다.
상기 채널부 높이 (도 4a에서 hc로 표시)는 미세 입자의 평균 지름의 0.5배 내지 10배 , 0.5배 내지 7배， 0.5배 내지 5배， 0.5배 내지 4배， 0.5배 내지 3배, ().5배 내지 2배, 0.5배 내지 1.5배 , 0.5배 내지 1배， 0.7배 내지 10배, 0.7배 내지 7배, 0.7배 내지 5배， 0.7배 내지 4배, 0 배 내지 3배 , 0.7비! 내지 2배， 0.7배 내지
1.5배, 0.7배 내지 1배, 1배 내지 10배， 1배 내지 7배, 1배 내지 5배, 1배 내지 4배 1배 내지 3배, 1배 내지 2배, 1배 내지 1.5배, 1.5배 내지 10배, 1.5배 내지 7배， 1.5배 내지 5배, 1.5배 내지 4배， 1.5배 내지 3배, 또는 1.5배 내지 2배일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예컨대, 상기 유체가 혈액인 경우， 상기 채널부 높이는 혈구 성분, 예컨대 적혈구 (백혈구의 경우 적혈구보다 크기가 크지만 무정형이어서 혈액의 유속에 의하여 채널부 높이에 맞게 변형되어 채널을 통과할 수 있음)가 지나갈 수 있을 정도와크기면 족하고 특별한 제한은 없다. 예컨대, 상기 유체가 혈액인 경우 상기 채널부 높이는 2 내지 20um, 2 내지 17um, 2 내지 15um, 2 내지 12um, 5 내지 20um, 5 내지 17um, 5 내지 15um, 5 내지 12um, 7 내지 20um, 7 내지 17um, 7 내지 15um, 7 내지 12um, 10 내지 20um, 10 내지 17um, 10 내지 15um, 또는 10 내지 12um일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
통로부의 유입부가 위치한 일 말단에서 타 말단 쪽 (유체의 주된 이동 방향)으로 하나 이상 형성된 경사 홈 간의 간격은 특별한 제한이 없으며， 예컨대， 앞서 설명한 경사 홈의 경사면과 수직 방향의 너비 범위에서 적절하게 선택될 수 있다. 또한, 유체의 주된 이동 방향으로 3개 이상의 경사 홈이 형성되어 이들 간 간격이 2개 이상인 경우 각각의 간격은 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 상기 경사 홈의 경사 방향으로의 길이 (도 4b에서 ^로 표시)는 특별한 제한이 없으나, 통로부 크기 (즉, 칩의 크기) 및 /또는 하나의 경사 홈의 경사 방향으로의 개수에 따라서 조절될 수 있다. 다른 측면에서, 상기 경사 방향으로 하나 이상 형성된 경사 홈의 개수는 통로부의 크기 (즉, 칩의 크기) 및 /또는 경사 홈의 경사 방향으로의 길이에 따라서 조절될 수 있다. 하나 이상 형성된 경사 홈의 경사 방향으로의 길이 )는 서로 같거나 다를 수 있다. 일 예에서, 상기 경사 홈의 경사 방향으로의 길이는 분리하고자 하는 미세 입자의 평균 지름의 1배 이상, 1.5배 2배 이상， 2.5배 이상， 3배 이상, 3.5배 이상， 4배 이상, 또는 4.5배 이상일 수 있으며, 예컨대， 적혈구의 평균 지름의 1배 내지 20배, 1.5배 내지 20배, 2배 내지 20배, 2.5배 내지 20배, 3배 내지 20배, 3.5배 내지 20배, 4배 내지 20배, 4.5배 내지 20배, 1배 내지 15배, 1.5배 내지 15배， 2배 내지 15배, 2.5배 내지 15배, 3배 내지 15배, 3.5배 내지 15배, 4배 내지 15배， 4.5배 내지 15배, 1배 내지 10배, 1.5배 내지 10배, 2배 내지 10배, 2.5배 내지 10배, 3배 내지 10배， 3.5배 내지 10배, 4배 내지 10배， 4.5배 내지 10배, 1배 내지 7배, L5배 내지 7배, 2배 내지 7배, 2.5배 내지 7배, 3배 내지 7배, 3.5배 내지 7배, 4배 내지 7배, 4.5배 내지
7배, 1배 내지 5배, 1.5배 내지 5배， 2배 내지 5배, 2.5배 내지 5배， 3배 내지 5배， 3.5배 내지 5배, 4배 내지 5배, 또는 4.5배 내지 5배일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 경사 홈 간의 경사 방향으로의 간격 (도 4b에서 1^로 표시)은 상기 경사 홈을 물리적으로 두 개 이상으로 나눌 수 있는 최소한의 간격 이상이면 족하고, 상한값에는 특별한 제한은 없으며, 미세 입자의 분리 효율을 고려할 때 경사 홈의 길이보다 짧을 수 있다. 일 예에서, 상기 경사 홈 간의 간격은 분리하고자 하는 미세 입자의 평균 지름의 0.0이배 이상, 0.01배 이상, 또는 으 1배 이상일 수 있으며, 예컨대, 분리하고자 하는 미세 입자의 평균 지름의 0.001배 내지 10배， 0.001배 내지 5배, 0.0이배 내지 3배, 0.0()1배 내지 2배, 0.001배 내지 1배, 0. 배 내지
10배 , ο.οι배 내지 5배， 0. 배 내지 3배, (). 배 내지 2배， m배 내지 ι배， (u배 내지 10배， 0.1배 내지 5배， 0.1배 내지 3배, 0.1배 내지 2배, 또는 0.1배 내지 1배일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유입부는 유체가 유입되거나， 및 /또는 유입된 유체를 통로부로 공급하는 부위이다. 상기 유입구는 통로부에 직접 연결되거나, 임의로 상기 유입부와 통로부를 연통하는 빈 공간을 포함하는 공동 구조 (cavity)를 통하여 통로부에 연결될 수 있다. 상기 유입부는 상기 통로부의 일 말단에 위치할 수 있으며, 이때 상기 일 말단은 통로부에서 유체의 유동이 시작하는 상류 (upstream) 영역을 의미한다.
상기 미세 입자 배출부는 미세 입자가 분리 및 /또는 정렬되는 부위이다. 상기 배출부가 위치하는 일측 측면부는 상기 경사 홈과 0° 초과 90° 미만의 각도
(양 측면과 수직인 선과 경사 홈 (경사 홈의 길이 방향의 중심선)이 이루는 각도)를 갖는 통로부의 측면, 상기 측면에 연결된 말단의 일부 (즉， 유입부가 위치하는 일 말단을 기준으로 타 말단의 일부; 타 말단부), 또는 상기 측면과 타 말단부가 연결되는 모서리 부위를 의미할 수 있다. 미세 입자가 분리된 (제거된) 유체가 배출되는 유체 배출부는 상기 미세 입자 배출부가 위치하는 일측 측면의 반대측 측면 (타측 측면), 상기 타측 측면에 연결된 말단의 일부 (즉,유입부가 위치하는 일 말단을 기준으로 타 말단의 일부; 타 말단부)， 또는 상기 타측 측면과 타 말단부가 연결되는 모서리 부위를 의미할 수 있다.
상기 미세입자 배출부와 유체 배출부는 통로부에 직접 연결되거나, 임의로 상기 배출부와 통로부를 연통하는 빈 공간을 포함하는 공동 구조 (cavity)를 통하여 통로부에 연결될 수 있다.
상기 측면은 통로부에서 유체의 주된 이동 방향 (유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향)을 기준으로 양 측면을 의미한다.
일 예에서， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩은 기판 (요철이 형성되지 않은 면; 도 4a 및 4b에서 200으로 표시), 요철이 형성된 면 (경사 홈이 경사지게 하나 이상 형성된 면), 및 양 측면을 포함하는 구조체일 수 있다. 상기한 유입부가 위치하는 일 말단 및 타 말단은 전부 개방되거나 일부 개방된 구조일 수 있다.
이 때, 상기 기판， 양 측면, 및 요철이 형성된 면은 고형의 서로 같거나 다른 재질로 제작될 수 있으며, 그 구체적 재질은 특별한 제한이 없다. 예컨대， 상기 기판, 양 측면, 및 요철이 형성된 면은 폴리스티렌 (Polystyrene, PS),
폴리카보네이트 (Polycarbonate, PC), 폴리메틸메타크릴레이트 (polymethylmethacrylate, PMMA), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (Polyethylene terephthalate, PET), 폴리디메틸실록산 (polydimethylsiloxane; PDMS) 등과 같은 통상적으로 사용되는 폴리머; SU-8, PEG-DA (polyethylene glycol diacrylate) 등의 광경화성 (photoresist) 물질; 알루미늄, 철, 백금， 구리 등의 금속; 실리콘 등의 연성 고형물; 유리 등으로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택된 재질로 제작될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩의 크기는 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 세로 (일 말단에서 타 말단 방향: 유체의 주된 이동 방향)가 ^ lmm 내지 약 100mm, 약 lmm 내지 약 50mm, 약 1匪 내지 약 30mm, 약 lmm 내지 약 20mm: 또는 약 lmm 내지 약 10mm이고， 가로가 약 100 um 내지 약 2000um, 약 100 um 내지 약 1800um, 약 100 um 내지 약 1500um, 약 100 um 내지 약 1300um, 약 100 um 내지 약 lOOOum, 약 300 um 내지 약 2000um, 약 300 um 내지 약 1800um, 약 300 um 내지 약 1500um, 약 300 um 내지 약 1300um, 또는 약 300 um 내지 약 lOOOum일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 예는 앞서 설명한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩을 하나 이상, 예컨대 , 2개 이상, 4개 이상, 6개 이상, 또는 8개 이상 포함하는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치를 제공한다. 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치에 포함되는 칩의 개수의 상한값은 제한이 없으며, 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 공간적 조건이 허용하는 개수로 포함 가능하다. 예컨대， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치에 포함되는 칩의 개수의 1 내지 100개, 1 내지 80개， 1 내지 60개, 1 내지 50개, 1 내지 40개， 1 내지 30개， 1 내지 20개, 1 내지 10개, 2 내지 100개, 2 내지 80개， 2 내지 60개, 2 내지 50개, 2 내지 40개, 2 내지 30개, 2 내지 20개, 2 내지 10개， 4 내지 100개, 4 내지 80개， 4 내지 60개, 4 내지 50개, 4 내지 40개, 4 내지 30개, 4 내지 20개, 4 내지 10개, 6 내지 100개, 6 내지 80개, 6 내지 60개， 6 내지 50개, 6 내지 40개， 6 내지 30개, 6 내지 20개， 6 내지 10개， 8 내지 100개, 8 내지 80개, 8 내지 60개， 8 내지 50개, 8 내지 40개, 8 내지 30개， 8 내지 20개， 또는 8 내지 10개， 일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 하나의 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치에서 처리 가능한 유체의 양은 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치에 포함된 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩의
개수만큼 배수로 비례하여 증가할 수 있다.
상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치에 포함된 상기 2개 이상의 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩은 병렬적으로 연결된 것일 수 있다. 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치는 각 칩의 유입부와 연결된 하나 이상의 공동의 유입부 (각 칩의 유입부에 유체를 공급하도록 설계됨) 및 /또는 각 칩의 배출부와 연결된 하나 이상의 공동의 미세 입자 배출부 (각 미세 입자 배출부에서 분리된 미세 입자를 모을 수 있도록 설계됨)를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
다른 예쎄서， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치에 포함된 2개 이상의 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩이 중 하나 이상이 상기 미세 입자 배출부와 반대쪽 측면부, 즉 상기 미세 입자 배출부가 위치하는 일측 측면의 반대쪽 측면， 상기 측면에 연결된 타 말단부, 또는 상기 측면과 타 말단부가 연결된 모서리 부위에 미세 입자가 제거된 유체가 분리되는 유체 배출부를 추가로 포함하는 경우， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치는 상기 하나 이상의 유체 배출부와 연결된 공동의 유체 배출부 (각 유체 배출부에서 수집된 미세 입자가 제거된 유체를 모을 수 있도록 설계됨)를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
일 예에서, 상기 분리하고자 하는 미세 입자가 백혈구이고 상기 유체가 혈액인 경우, 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 미세 입자 배출부 또는 공동의 미세 입자 배출부에는 백혈구가 수집되고, 상기 공동의 유체 배출부에는 백혈구가 제거된 혈액이 수집될 수 있다.
상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치는 2개 이상의 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩에서 배출된 미세 입자 및 /또는 상기 미세 입자가 제거된 유체를 수집 및 /또는 저장하는 미세 입자 저장부 및 /또는 유체 저장부를 추가로 포함할 수 있다ᅳ
상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩, 및 /또는 장치는 유체의 주입 유속에 의하여 주입부가 위치하는 일 말단에서 반대편 말단으로 유체 흐름이 일어나도록 하여 사용할 수 있다. 상기 유체의 주입 유속은 유체의 흐름을
유발하는 최소한의 유속 이상이면 층분하다. 예컨대, 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 하나 당 유체의 주입 유속은 약 lOul/min 이상， 약 20 ul/min 이상, 약 30 ul/min 이상, 약 40 ul/min 이상, 약 50 ul/min 이상, 약 60 ul/min 이상, 70 ul/min 이상, 또는 약 80 ul/min 이상일 수 있으며, 그 상한값은 약 1000 ul/min, 약 900 ul/min: 약 800 ul/min, 약 700 ul/min, 약 600 ul/min, 약 500 ul/min, 약 450 ul/min, 약 400 ul/min; 약 350 ul/min, 약 300 ul/min, 약 250 ul/min, 약 200 ul/min, 약 150 ul/min, 또는 약 120 ul/min 정도일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 유체 주입 속도는 포함된 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩의 개수에 따라서 상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용칩의 유체 주입 . 속도에 배수로 증가하도록 설정할 수 있다.
일 예에서, 상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩, 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치는 유체 유입부에 유체를 공급할 수 있는 공급부와 연결되어 사용될 수 있다.
다른 예에서,
상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩, 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치, 및
상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 유체 유입부에 연결된 유체 공급부
를 포함하는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 키트가 제공된다.
상기 유체 공급부는 유체의 저장 및 /또는 공기 압축 등으로 유체의 주입 유속을 인가하는 역할을 하는 것일 수 있으며, 예컨대, 주사기, 피펫, 피스톤 펌프， 주사기 펌프, 다이어프램.펌프, 튜브연동식 펌프 등의 프 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 일 예에서， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 유체 유입부가 주사기 바늘에 연결된 형태로 사용될 수 있다.
다른 예는 상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치를 이용한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬 방법을 제공한다.
구체적으로， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬 방법은,
상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 유입부에 미세 입자를 포함하는 유체를 공급하는 단계; 및 상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 .입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 미세 입자 배출부에서 배출되는 미세 입자를 수집하는 단계 를 포함할 수 있다.
상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치가 상기 미세 입자가 제거된 유체를 배출하는 유체 배출부를 추가로 포함하는 경우, 상기 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬 방법은, 상기 유체 # , 공급하는 단계 이후 및 상기 미세 입자를 수집하는 단계 전후 또는 동시에， 상기 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 유체 배출부에서 배출되는 상기 미세 입자가 제거된 유체를 수집하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 미세 입자가 백혈구이고, 상기 유체가 혈액인 경우, 상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 유입부에 혈액을 공급하는 단계; 및
상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 미세 입자 배출부에서 배출되는 백혈구를 수집하는 단계
를 포함하는, 혈액으로부터 백혈구를 분리 및 /또는 제거하는 방법을 제공한다. 구체예에서, 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치가 미세 입자가 제거된 유체 배출부를 추가 포함하고, 상기 미세 입자가 백혈구이고, 상기 유체가 혈액인 경우,
상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 유입부에 혈액을 공급하는 단계;
상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 미세 입자 배출부에서 배출되는 백혈구를 수집하는 단계; 및 상기한 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치의 유체 배출부에서 백혈구가 제거된 혈액을 수집하는 단계
를 포함하는, 혈액으로부터 백혈구를 분리 및 /또는 제거하는 방법, 또는 백혈구가 제거된 혈액을 수득하는 방법을 제공한다.
상기 혈액으로부터 백혈구를 분리 및 /또는 제거하는 방법, 또는 백혈구가 제거된 혈액을 수득하는 방법은 전혈 또는 비교적 혈구 농도가 높은 상태의
혈액으로부터도 백혈구를 고효율로 분리할 수 있는 이점이 있다. 일 예에서, 상기 주입되는 혈액은 전혈 또는 전혈을 부피 기준으로 1 내지 20배 희석한 혈액 (1 내지 1/20 농도)일 수 있으나， 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 미세 입자를 분리 및 /또는 정렬하는 방법에 의하는 경우, 유체로부터 미세 입자의 회수율은, 상기 칩 또는 장치에 공급 전 유체에 포함된 입자 총 개수 기준으로, 약 10% 이상, 약 30% 이상, 약 50% 이상， 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 92% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 99.5% 이상, 또는 99.9% 이상일 수 있다. 또한, 상기 미세 입자 손실률 ([ (상기 칩 또는 장치에 공급 전 유체에 포함된 입자총 개수 - 분리된 미세 입자 총 개수 )/ 상기 칩 또는 장치에 공급 전 유체에 포함된 입자 총 개수] * 100)은 약 90% 이하, 약 70% 이하， 약 50% 이하, 약 40% 이하， 약 30% 이하， 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이하， 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하， 약 2% 이하, 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 또는 약 0.1% 이하일 수 있다.
상기 미세 입자가 백혈구이고 상기 유체가 혈액인 경우, 상기 백혈구를 분리 및 /또는 제거하는 방법, 또는 백혈구가 제거된 혈액을 수득하는 방법에 의하는 경우, 혈액으로부터 백혈구의 회수율은， 원래 혈액에 포함된 백혈구의 총 개수 기준으로， 약 10% 이상， 약 30% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상， 약 70% 이상, 약 80% 이상 : 약 90% 이상, 약 92% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 : 약 99% 이상， 99.5% 이상, 또는 99.9% 이상일 수 있다. 또한, 상기 백혈구의 손실률은 약 90% 이하, 약 70% 이하, 약 50% 이하, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 8% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하， 약 1% 이하, 약 0.5% 이하, 또는 약 0.1% 이하일 수 있다.
상기 백혈구 분리 효율은 혈액의 주입량과 관련이 있을 수 있으며 (예컨대, 혈액 주입량이 적을수록 백혈구 분리 효율이 높을 수 있음), 백혈구 분리 효율을 보다 높이기 위하여， 하나의 칩에 적용되는 혈액의 주입량 (주입 유속)은 약 10 내지 약 lOOOul/min, 약 10 내지 약 900ul/min, 약 10 내지 약 800ul/mm, 약 10 내지 약 700ul/min, 약 10 내지 약 600ul/min, 약 10 내지 약 500ul/min, 약 10 내지 약
400ul/min, 약 10 내지 약 350ul/min, 약 10 내지 약 300ul/min, 약 10 내지 약
250ul/min, 약 10 내지 약 200ul/min, 약 10 내지 약 150ul/min, 약 50 내지 약
lOOOul/min, 약 50 내지 약 900ul/min, 약 50 내지 약 800ul/min, 약 50 내지 약
700ul/min, 약 50 내지 약 600ul/min, 약 50 내지 약 500ul/min, 약 50 내지 약
400ul/min, 약 50 내지 약 350ul/min, 약 50 내지 약 300ul/min, 약 50 내지 약
250ul/min, 약 50 내지 약 200ul/min, 또는 약 50 내지 약 150ul/min 범위 범위에서 조절할 수 있다.
상기한 혈액으로부터 백혈구를 분리 및 /또는 제거하는 방법, 또는 백혈구가 제거된 혈액을 수득하는 방법, 및 /또는 여기에 사용되는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 칩 및 /또는 미세 입자의 분리 및 /또는 정렬용 장치는， 수혈을 이하여 헌혈된 혈액으로부터 백혈구를 제거하여야 하는 경우， 환자 혈액으로부터 백혈구를 분리하여 시험 또는 진단에 사용하기 위하여 환자 혈액으로부터 분리된 백혈구가 필요한 경우 등에 유용하게 적용될 수 있다.
[발명의 효과]
본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 /또는 정렬' 장치는， 패턴 형상 조절올 토대로 미세입자를 원하는 방향으로 분리 및 정렬하는 것을 목적으로 한다. 또한， 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치는, 패턴 형상을 통해 보다 저렴하고, 간편한 방법으로 미세입자를 원하는 방향으로 분리 및 정렬하는 것을 목적으로 한다.
본 발명을 통해 이뤄지는 기술적 효과들은 이상에서 언급한 기술적 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 구성을 개략적으로 도시한도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 방법을 도시한 순서도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치를 도시한 도면이다.
도 4a는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 통로부를 예시한 도면아고, 도 4b는 도 4a의 A-A 방향의 단면도이다 (200: 경사 홈이 형성되지 않은 기판; A-A: 경사 단면; a-a: 경사 단면과 수직인 단면; B-B: 양 측면과 수직인 선; Θ: Α-Α와 Β-Β가 이루는 각도 (경사 각도); C: 유체의 주된 이동 방향 (유체의 주입 방향); D: 미세 입자 이동 방향 (Α-Α 경사 단면과 유체의 주되 이동 방향으로 수직인 방향); hr: 경사 홈의 높이 (깊이); wr: 경사 홈의 경사면과 수직 ^향으로의 너비; he: 채널부의 높이; lr: 경사 홈의 경사 방향 길이: lr': 경사 홈 간 경사 방향으로의 간격).
도 5a는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면이다. 도 5b는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면이다.
도 5c는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면이다.
도 5d는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예에 따른 미세입자 분리도를 그래프로 도시한 도면이다.
도 6a는 본 발명의 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면이다.
도 6b는 본 발명의 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면이다.
도 7a는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치를 도시한 도면이다.
도 7b는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 통로부를 자세히 도시한 도면이다.
도 7c는 본 발명의 또 다론 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면이다.
도 7d는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면이다.
도 8a는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 실 사용예를 도시한 도면이다.
도 8b는 본 발명의 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 실 사용예를 도시한 도면이다.
도 9는 하나 이상 형성된 경사 홈의 배열을 예시적으로 보여준다 (경사 홈은 진한 색으로 표시함; 속이 빈 화살표는 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향 (유체의 주된 이동 방향)을 나타냄; 속이 채워진 화살표는 미세 입자 배출 이동 방향을 나타냄).
(도면의 부호의 설명)
100 : 미세입자 분리 및 정렬 장치
1 10 : 주입부 120 : 통로부
130 : 미세입자획득부 210： 백혈구 220： 적혈구
【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
본 발명과 본 발명의 동작상의 이점 및 본 발명의 실시에 의하여 달성되는 목적을 설명히-기 위하여, 이하에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하고 이를 참조하여 살펴본다. 먼저, 본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로서, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니며， 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함할 수 있다. 또한 본 출원에서，"포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지， 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 슷자, 단계, 동작， 구성요소， 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하에서는， 본 발명과 본 발명의 동작상의 이점 및 본 발명의 실시에 의하여 달성되는 목적을 설명하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하고 이를 참조하여 살펴본다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 구성을 개략적으로 도시한 도면이다. 도시된 바와 같이 상기 미세입자 분리 및 정렬 장치 (100)는 주입부 (유입부 : 110), 통로부 (120) 및 미세입자획득부 (미세 입자 배출부: 130)를 포함할 수 있다.
구체적으로는, 획득을 원하는 미세입자를 포함하는 유체는 상기
주입부 (1 10)를 통해 주입될 수 있으며, 주입된 상기 유체는 상기 통로부 (120)를 유동하며 상기 미세입자가 집중적으로 일방향으로 분리되고， 분리된 상기
미세입자를 포함하는 유체는 상기 미세입자획득부 (130)로 집중될 수 있다.
상기 주입부 (110), 통로부 (120) 및 미세입자획득부 (130)에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.
상기 주입부 (1 10)는 미세입자를 포함하는 유체가 주입될 수 있다. 일례로, 상기 주입은 류브， 주사기, 파이펫 등올 통해 이루어질 수 있으며, 상기 유체는 백혈구 획득을 목적으로 하는 전혈을 포함할 수 있다.
상기 통로부 (120)는 주입된 상기 유체가 유동하는 과정에서, 상기 미세입자를 특정 방향으로 분리시킬 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 주입부 (110)를 통해 주입된 상기 유체는, 상기 통로부 (120)를 유동하는 과정에서 상기 미세입자가 일정 방향으로 분리되어 유동될 수 있다. 따라서, 상기 일정 방향의 말단에
미세입자획득부 (130)를 설치함으로써, 분리된 미세입자를 포함하는 유체를 획득할 수 있게 된다.
이러한 상기 미세입자 분리는, 상기 통로부 (120) 내에, 상기 유체의 주 유동 방향과 수직한 방향에 대하여 소정 각도로 경사도를 가진 일정 형태 패턴을 통해 이루어질 수 있으며， 상기 패턴의 경사도는， 상기 유체의 주 운동 방향과 상기 미세입자를 분리시키고자 하는 상기 특정 방향에 따라 결정될 수 있다. 일례로， 상기 통로부 (120) 패턴은 상기 유체의 주 유동 방향과 수직한 방향을 기준으로, 상기 미세입자를 분리시키고자 하는 상기 특정 방향에 반대로 기울어진 경사도를 가질 수 있으며, 상기 경사도는, 상기 유체의 주 유동 방향에 대하여 45도 이내의 경사도를 포함할 수 있다. 이러한 경사도에 의하여, 미세입자를 포함하는 유체를 흘려주게 되면 미세입자는 경사진 상기 패턴 홈에 수직한 방향으로 이동함으로써， 일정 방향으로 집중되어 유동할 수 있다.
상기 통로부 (120) 내의 패턴은 홈 형태를 포함할 수 있으며， 상기 패턴의 홈 형태, 즉, 홈의 높이， 너비, 길이 및 상기 통로부의 높이 중 적어도 하나는, 분리시키고자 하는 상기 미세입자의 종류에 따라 결정될 수 ¾다.
보다 구체적으로는, 상기 홈의 높이와 너비는 상기 미세입자 지름의 0.5배 내지 2배 이내, 상기 홈의 길이는 상기 미세입자 지름의 3배 내지 5배 이내, 상기 통로부의 높이는 상기 미세입자 지름의 1.5배 내지 2배 이내일 수 있다. 상기 지름은 상기 미세입자의 평균 지름을 포함한다.
또한, 상기 통로부 (120) 내의 패턴은, 상기 홈이 일정 간격으로 배열되어 형성되는 것을 포함할 수 있으며, 상기 일정 간격은 50um(micrometer) 내외를 포함할 수 있다.
또한, 상기 홈의 형태는 직사각형, 마름모, 삼각형, 타원형 및 별 모양 중 적어도 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 패턴을 통해, 특정 방향으로 이동된 미세입자는 유체의 층류 (Laminar Flow)에 의해, 일정 패턴이 없는 부분에서도 통로부 (120)의 수직한 방향으로의 위치를 유지하게 되므로, 끝단에 위치한 미세입자획득부 (130)를 통해 고농도로 농축된 미세입자를 가지는 유체를 획득할 수 있게 된다. 상기 통로부 (120)의 상기 패턴의 구성 및 그로 인한 유체의 유동에 관하여는, 그 실시예를 구체적으로 도시한 도 3, 도 4a 및 4b를 참고하껴 아래에서 자세히 설명하도록 한다.
, 상기 미세입자획득부 (130)는 분리된 상기 미세입자를 획득할 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 통로부 (120)에 의해, 상기 미세입자는 집중적으로 일정 방향으로 분리되어 유동할 수 있으므로， 상기 일정 방향의 끝단에 상기 미세입자획득부 (130)를 설치하여, 분리된 상기 미세입자를 획득할 수 있다.
일례로, 도시된 바와 같이 상기 미세입자획득부 (130a, 130b)를 갖는 미세입자 분리 및 정렬 장치 (100)를 통해, 전혈을 이용한 백혈구 분리를 수행할 수 있다.
즉, 상기 통로부 (120)를 통한 분리 유동 과정을 통해, 상기
미세입자획득부 (130a)에서는 높은 비율의 백혈구를, 상기
미세입자획득부 (130b)에서는 그에 따라 상대적으로 높은 비율의 적혈구를 획득할 수 있다.
한편, 상기 미세입자 분리 및 정렬 장치는 폴리머 (PS(polystyrene),
PC(polycarbonate), PMMA(polymethylmethacrylate), PDMS(polydimethylsiloxane) 등)로 제작될 수 있으며， 표면이 소수성인 경우에도 미세입자를 분리 및 정렬할수 있으나, 유체의 유동을 고려하여 그 표면은 친수성을 갖도록 하는 것이 바람직하다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 방법을 도시한 순서도이다ᅳ
S210 단계에서, 미세입자를 포함하는 유체를 주입할 수 있다.
S220 단계에서, 주입된 상기 유체가 유동하는 과정에서, 상기 미세입자가 일정 방향으로 집중되어 유동할 수 있다ᅳ 상기 일정 방향으로 집중된 유동은, 상기 유체의 주 운동 방향과 수직한 방향에 대하여 소정 각도의 경사도를 가진， 일정 형태의 패턴이 형성된 통로부를 통해 이루어질 수 있다. 또한, 상기 일정 형태의 패턴은 일정 간격을 두고 형성된 홈 형태를 포함할 수 있다.
S230 단계에서， 일정 방향으로 집중된 미세입자를 획득할 수 있다.
위와 같은 미세입자 주입, 분리 및 획득 과정의 일 예는 상기 미세입자 분리 및 정렬 장치 (100)를 통해 이루어질 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치를 도시한 도면이며， 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 통로부를 자세히 도시한 도면이다. 도시된 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치는 주입부 (1 10)， 통로부 (120) 및 미세입자획득부 (130)를 포함할 수 있다.
상기 미세압자 분리 및 정렬 장치 (100)는， 미세입자를 포함하는 유체가 상기 주입부 (1 10)로 주입되는 경우, 상기 유체가 상기 통로부 (120)를 거치며 상기 미세입자가 일정 방향으로 분리되어 유동하도록 함으로써, 분리된 상기 미세입자가 상기 미세입자획득부 (130)로 집중될 수 있도록 한다.
상기 분리는， 상기 통로부 (120)에 형성된 일정 형태의 패턴을 통해 이루어질 수 있으며, 상기 일정 형태의 패턴은 분리하고자 하는 미세입자의 크기 및 그 방향에 따라 결정될 수 있다. 또한， 도 3에 도시된 바와 같이， 상기 패턴은 상기 유체의 주 유동 방향에 수직한 방향에 대하여 일정 각도 (Θ)로 경사질 수 있으며, 상기 일정 각도는 45도 이내를 포함할 수 있다.
도 3은 전혈 성분 중 백혈구를 분리하기 위한 것으로, 도시된 바와 같이, 점선 (유체의 주 유동 방향에 수직인 선)을 기준으로， 상기 일정 각도 (Θ)만큼 상기 패턴을 경사지움으로써, 상기 전혈이 유동하며 상기 백혈구가 상기.
미세입자획득부 (130) 방향으로 집중적으로 분리 및 정렬되도록 할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 통로부 (no)를 설명한다. 도 4에 도시된 바와 같이， 통로부 (120)에 형성된 일정 형상의 패턴은, 유체의 주 유동 방향에 대하여 일정 각도 (Θ)로 경사질 수 있으며， 상기 일정 형상은 홈 형상을 포함할 수 있다.
상기 홈의 높이 (Hg), 상기 홈의 너비 (Wg), 상기 홈의 길이 (Lg) 및 상기 통로부의 높이 (He) 중 적어도 하나는 분리시키고자 하는 미세입자의 크기에 따라 조절될 수 있으며, 분리를 원하는 미세입자의 지름을 기준으로, 상기 홈의 높이 (Hg)와 너비 (Wg)는 상기 미세입자 지름의 0.5배 내지 2배 이내， 상기 홈의 길이 (Lg)는 상기 미세입자 지름의 3배 내지 5배 이내, 상기 통로부의 높이 (He)는 상기 미세입자 지름의 1.5배 내지 2배 이내일 수 있다. 상기 지름은 상기
미세입자의 평균 지름을 포함한다. 이하， 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어 자명할 것이다.
실시예 1: 전혈에 있어서의 백혈구 획득 실시예
도 5a 내지 도 5c는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 것으로, 구체적으로는， 흰색 미세입자는 백혈구를, 적색 미세입자는 적혈구를 나타내며, 상기 미세입자 분리 및 정렬 장치를 이용하여 전혈에서 백혈구를 획득하는 실시예를 도시하고 있다.
일반적으로 백혈구는 평균 지름 12um(micrometer) 내지 15um를 가지며, 적혈구는 평균 지름 7um 내지 8um를 가진다. 이와 같은 크기 차이에 따라, 상기 미세입자 분리 및 정렬 장치 (100)의 통로부 (120) 패턴 구성을 통해, 상기 백혈구 또는 적혈구의 집중적인 획득을 구현할 수 있다.
즉, 도 5a에 도시된 바와 같이, 통로부 (120)의 일정 패턴 형상 내에서, 전혈 중 백혈구는 화살표 방향으로 집중되어 유동할 수 있으며, 도 5b에 도시된 바와 같이, 전혈 중 적혈구는 백혈구와 달리 특정한 방향성을 가지지 않은 채 유동할 수 있다. 이를 통해, 도 5c에 도시된 바와 같이, 백혈구는 미세입자획득부 a(130a)로, 적혈구는 미세입자획득부 b(130b)로 집중될 수 있다.
보다 구체적으로는, 상기 통로부 (120)의 높이, 통로부 (120) 내 패턴 홈의 높이: 너비, 폭, 형상 등을 일정 크기 또는 모양으로 조절하여 상기 백혈구를 일정 방향으로 집중되어 유동되도톡 할 수 있다. 바람직하게는, 상기 통로부 (120)의 높이는 상기 백혈구 평균 지름의 3배 이내로, 홈의 높이와 너비는 상기 백혈구 평균 지름의 으5배 내지 2배 이내로, 상기 홈의 길이는 상기 백혈구 평균 지름의 3배 내지 5배 이내로 형성하는 경우, 보다 높은 백혈구 획득률을 보일 수 있다. 또한， 상기 패턴 형상은 일정 간격을 가지는 것으로， 상기 패턴 홈 사이에， 50um의 간격올 두는 것이 상기 백혈구를 일정 방향으로 집중되어 유동되도록 하는데 바람직하다.
한편, 상기 통로부 (120)는 최소 500um 이상의 길이를 가지도록 하는 것이， 백혈구가 일정 방향으로 유동될 수 있도록 하는데 유리하다.
도 5d는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예에 따른 미세입자 분리도를 그래프로 도시한 도면이다. 상기 그래프는, 상기 통로부 (120)의 높이 (채널부 높이 : he)는 25um로， 상기 홈의 높이 (hr)는 25um로, 상기 홈의 길이 (lr)는 lOOum로， 상기 패턴 홈의 간격 (lr')은 20um인 상태에서, 회석을 하지 않은 전혈을 주입부로 투입하여 백혈구롤 획득한 실험 결과를 도시한 것으로써, 일반적인 환경에 비해 100배 가량 높은 수치 (0.13% -> 1 1.17%)로 백혈구를 집중적으로 획득한 것을 알 수 있다. 한편, 실험 결과 통로부 (120)의 높이는 분리를 원하는 미세입자 지름의 1.5배 내지 2배 이내인 것이 바람직하다.
즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치 (100)에 전혈을 주입하는 경우, 주입된 상기 전혈을 백혈구와 적혈구로 높은 비율로 분리 및 정렬하여 획득할 수 있게 되며， 이를 통해， 기존의 원심 분리기, 영동 분리기 등을 통한 분리와 비교하여, 훨씬 간단하고 저렴한 구조를 통해 분리시킬 수 있게 된다. 실시예 2: 일정 크기 이상의 미세입자 공통분리 실시예
도 6a 내지 6b는 본 발명의 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면이다. 도시된 바와 같이, 본 발명의 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치를 통해 상이한 종류의 미세입자들을 한 방향으로 집중시켜 분리할 수 있다.
보다 구체적으로는, 통로부 (120)의 패턴 형상 조절을 통해, 크기에 따른 분리 미세입자를 선택 및 획득할 수 있으므로, 이를 이용하여 일정 크기의 범주에 해당하는 미세입자를 한 방향으로 집중시켜 분리시킬 수 있다.
일예로, 분리하고자 하는 미세입자의 크기에 따라， 상기 통로부 (120)의 총 길이, 상기 패턴 홈의 경사도, 형태, 높이， 너비, 길이 및 상기 통로부 (120)의 높이를 조절함으로써, 분리 및 획득을 원하는 미세입자들이 일정 방향으로 집중 유동되도록 할 수 있다.
실시예 3: 특정 미세입자의 일정 방향 분리에 대한 또 다른 실시예 도 7a 내지 7b는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치 및 그 통로부를 도시한 도면이며, 도 7c 내지 7d는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 사용예를 도시한 도면아다.
도 7a 내지 도 7d에 도시된 바와 같이， 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치는， 패턴의 형상， 특히 패턴의 경사도를 조절함으로써 일정 방향, 일예로 통로부의 중앙 부분 등으로 미세입자를 집중시킬 수 있다.
보다 구체적으로는， 도 7a, 7b에 도시된 바와 같이, 상기 패턴의 경사도를 유체의 주 유동 방향에 대하여 경사지도록 형성시키되, 서로 다른 경사도를 갖는 두 패턴을 서로 조합시킴으로써, 상호간의 경사도에 따라 일 방향으로 미세입자가 분리되도록 할 수 있다. 상기 경사와 조합은, 즉 상기 서로 다른 경사도를 갖는 두 패턴은 특정 방향 (일례로, 통로부의 중심축)을 기준으로 서로 대칭된 각도를 형성할 수 있다.
이에 더하여， 통로부 (120) 패턴 홈의 높이는 전체 통 S부의 높이 이상이어야 하고, 전체 통로부의 높이는 이송하고자 하는 미세입자의 최소 지름의 L5배 내지
2배 이내여야 한다.
한편, 상기 미세입자 분리 및 정렬 장치를 통한 분리 효과와 관련하여, 유체의 유속은 크게 고려할 필요는 없으나, 통로부의 단면적이 700um * 25um인 경우 유속은 150um/s을 유지하도록 하는 것이 보다 바람직하나, 상기 통로부의 높이 및 너비 등에 따라 상기 유속을 적절히 조절함으로써, 상기 분리 효과를 최대화할 수 있다.
한편, 상기 통로부의 단면적을 조절하거나, 여러 개의 상기 미세입자 분리 및 정렬 장치를 결합함으로써, 원하는 시간에 원하는 양의 유체를 처리하여, 일정 미세입자를 획득할 수도 있다. 이에 대하여는 아래 도 8a를 참고하여 설명한다. 실 사용예: 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 실 사용예
도 8a는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 실 사용 예를, 도 8b는 본 발명의 다른 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치의 실 사용예를 도시한 도면이다. 특히, 상기 도면은 전혈 내에서 백혈구를 집중 분리하기 위한 미세입자 분리 및 정렬 장치를 도시한 것으로, 도시된 주입부 (Blood inlet)에 전혈을 주입하면, 주입된 상기 전혈이 통로부를 거치며 백혈구가 일정 방향으로 유동되고， 상기 일정 방향에 따라 특정 미세입자획득부 (도시된 예에서는 Outlet #l)에서 상기 백혈구를 집중 획득할 수 있게 된다. 상술한 바와 같이, 상기 통로부는 도 8b에 확대 도시된 것과 같이， 소정의 경사도를 갖는 일정 형태의 패턴일 수 있다.
한편, 도 8a 내지 도 8b에 도시된 바와 같이, 상기 미세입자 분리 및 정렬 장치는 주입부, 통로부 및 미세입자획득부를 포함할 수 있으며, 상기 구성요소의 구체적인 형태는, 본 발명 기술적 사상의 범위 내에서 다양한 방법으로 변형되어 적용될 수 있다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 미세입자 분리 및 정렬 장치는， 통로부에 형성된 패턴에 기초하여, 특정 미세입자가 일정 방향으로 집중되어 유동하도록 함으로써, 높은 집중도의 상기 특정 미세입자를 포함하는 유체를 획득할 수 있다. 이를 통해, 기존의 원심 분리기 등과는 달리， 보다, 경제적이고, 효율적으로 미세입자를 획득할 수 있으며, 이는 전혈에서의 혈장, 혈구 분리, 물의 정수, 유세포 계수기용 flowceir등 다양한 분야에서 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
이상과 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 일 예로, 상기 통로부에 형성된 일정 모양의 패턴은 상기 기재사항에 한정되는 것이 아니라, 획득을 원하고자 하는 미세입자의 종류에 따라， 본 발명의 목적을 달성하기 위한 다양한 방향에서 변형되어 수행될 수 있다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것은 아니다.

Claims

【청구범위】
【청구항 1】
(i) 내부에 미세 입자를 포함하는 유체가 흐를 수 있는 공간이 일체로 형성되고 일면에 경사 홈이 형성된 통로부;
(ii) 상기 통로부의 일 말단에 위치하고 상기 유체가 유입되는 유입부; 및
(iii) 상기 통로부의 일측 측면부에 위치하는 미세 입자 배출부
를 포함하고,
상기 경사 홈은 양 측면과 수직을 이루는 선과 0° 초과 90° 미만의 각도로 경사지게 하나 이상 형성되며,
상기 미세 입자 배출부가 위치하는 일측 측면부는 상기 경사 방향과 수직인 방향에 위치하는 통로부의 측면， 상기 측면에 연결된 타 말단부, 또는 상기 측면과 타 말단부가 연결되는 모서리 부위인,
미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 2]
제 1항에 있어서, 상기 경사 홈은 상기 통로부의 양 측면과 수직을 이루는 선과 0° 초과 45° 이하의 각도로 경사지게 형성된 것인， 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 3]
제 1항에 있어서, 상기 경사 홈의 깊이는 상기 미세 입자의 평균 지름의 0.5배 내지 10배인， 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 4】
제 1항에 있어서, 상기 경사 홈의 경사면의 수직 방향으로의 너비는 상기 미세 입자의 평균 지름의 0.5배 내지 10배인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 5】
제 1항에 있어서, 상기 경사 홈은 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향으로 두 개 이상 형성되며, 이들 경사 홈 사이의 경사면의 수직 방향으로의 간격은 미세 입자의 평균 지름의 0.5배 내지 10배인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 6】 제 1항에 있어서, 상기 경사 홈은 경사 방향으로 두 개 이상 형성되며， 이들 경사 홈 사이의 경사 방향으로의 간격은 미세 입자의 평균 지름의 0.001배 이상인， 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 7】
제 1항에 있어서, 상기 경사 홈이 형성되지 않은 통로부의 높이는 상기 미세 입자의 평균 지름의 0.5배 내지 10배인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 8】
제 1항에 있어서, 상기 통로부는 상기 유입부와 배출부를 연결하는 연통된 일체의 구조체로서, 일자형 또는 하나 이상의 굴곡부를 포함하는 형태인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 9]
제 1항에 있어서， 상기 경사 홈은 단면적 모양이 볼록한 다각형, 오목한 다각형, 원형， 또는 타원형인， 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 10】
제 1항에 있어서， 상기 경사 홈은 유입부가 위치하는 일 말단에서 타 말단 방향으로 두 개 이상 형성되며, 상기 두 개 이상의 경사 홈은 홈의 증심부가 경사면과 수직인 방향으로 일직선상에 위치하거나, 미세 입자 배출부쪽 측면 방향으로 이동하여 배열된 것인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청^항 1 1】
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 입자는 세포인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 12】
게 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세 입자는 백혈구이고, 상기 유체는 혈액인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 13】
.제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서， 상기 미세 입자는 단백질, 또는 단백질 또는 펩타이드가 부착된 비드인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 14】
제 13항에 있어서, 상기 미세 입자는 항체가 부착된 비드인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩.
【청구항 15】
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩을 두 개 이상 포함하는, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치.
【청구항 16】
제 15 항에 있어서, 상기 두 개 이상의 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩이 병렬로 배열된 것인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치.
【청구항 17]
제 15항에 있어서, 상기 미세 입자는 세포인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치.
【청구항 18】
제 15항에 있어서, 상기 미세 입자는 백혈구인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치.
【청구항 19】
제 15항에 있어서, 상기 미세 입자는 단백질 또는 펩타이드가 부착된 비드인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치.
【청구항 20】
제 19항에 있어서, 상기 미세 입자는 항체가 부착된 비드인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치.
【청구항 21】
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩， 또는 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩을 두 개 이상 포함하는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치의 유입부에 미세 입자를 포함하는 유체를 공급하는 단계; 및 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치의 미세 입자 배출부에서 배출되는 미세 입자를 수집하는 단계
를 포함하는 미세 입자 분리 또는 정렬 방법.
[청구항 22】
제 21항에 있어서, 상기 미세 입자는 세포인， 미세 입자 분리 또는 정렬 방법
【청구항 23】
제 21항에 있어서, 상기 미세 입자는 백혈구이고， 상기 유체는 혈액인, 미세 입자 분리 또는 정렬 방법.
【청구항 24】
제 23항에 있어서, 상기 혈액은 전혈 또는 전혈을 부피 기준으로 1 내지 20배 회석한 혈액인, 미세 입자 분리 또는 정렬 방법.
【청구항 25】
제 21항에 있어서, 상기 미세 입자는 단백질， 또는 단백질 또는 펩타이드가 부착된 비드인， 미세 입자의 분리 또는 정렬 방법.
【청구항 26]
제 25항에 있어서, 상기 미세 입자는 항체가 부착된 비드인, 미세 입자의 분리 또는 정렬 방법.
【청구항 27]
제 1항 내지 제 10항 증 어느 한 항의 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩， 또는 상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩을 두 개 이상 포함하는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치; 및
상기 미세 입자의 분리 또는 정렬용 칩 또는 미세 입자의 분리 또는 정렬용 장치의 주입부에 연결된 유체 공급부
를 포함하는, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 키트.
【청구항 28】
제 27항에 있어서, 상기 유체 공급부는 주사기, 피펫, 피스톤 펌프, 주사기 펌프, 다이어프램 펌프, 및 튜브연동식 펌프로 이루어진 군에서 선택된 것인, 미세 입자의 분리 또는 정렬용 키트.
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