JP2019502902A - 多発性嚢胞腎のバイオマーカーおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年11月18日に出願された米国仮特許出願第62/257,089号の優先権を主張するものであり、この出願の内容全体は参照によって本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載された方法は、PKDを有すると患者を同定または診断する工程をさらに含むことができる。PKDを有すると患者を診断する非限定的な例は、本明細書に提供され、以下に記載される。
PKD治療のいくつかの例は、1つまたはそれ以上のグルコシルセラミド合成酵素(GCS)阻害剤の投与である。GSC阻害剤の非限定的な例は、Leeら(J.Biol.Chem.274:14662〜14669頁、1999)、Shaymanら(Methods Enzymol.311:373〜387頁、2000)、Huangら(FASEB J.25:3661〜3673頁、2011)、Koltonら(Bioorg.Med.Chem.Lett.21:6773〜6777頁、2011)、Larsenら(J.Lipid Res.53:282〜291頁、2012)、Niinoら(Biochem.Biophys.Res.Comm.433:170〜174頁、2013)、Richardsら(J.Med.Chem.55:4322〜4325頁、2012)、Nietupskiら(Mol.Genet.Metab.105:621〜628頁、2012)、Asheら(PLoS One 6:e21758頁、2011)、Shayman(Drugs Future 35:613〜620頁、2010)、Bijlら(J.Pharmacol.Exp.Ther.326:849〜855頁、2008)、Treiberら(Xenobiotica37:298〜314頁、2007)、McEachernら(Mol.Genet.Metab.91:259〜267頁、2007)、Wennekesら(Diabetes56:1341〜1349頁、2007)、Jimboら(J.Biochem.127:485〜291頁、2000)、Miuraら(Bioorg.Med.Chem.6:1481〜1489頁、1998)、Abeら(J.Biochem.111:191〜196頁、1992)、Inokuchiら(J.Cell Physiol.141:573〜583頁、1989)、およびInokuchiら(J.Lipid Res.28:565〜571頁、1987)に記載されている。GCS阻害剤の追加の例は、特許出願公開第2013/0225573号、第2013/0137743号、第2013/0095089号、第2012/0322787号、第2012/0322786号、第2011/0184021号、第2011/0166134号、第2010/0256216号、および第2007/0259918号(これらの各々は参照により本明細書に組み入れられる)に記載されている。
nは1、2、または3であり;
mは0または1であり;
pは0または1であり;
tは0、1、または2であり;
EはS、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NORまたはNSO2Rであり;
X1はmが1の場合CR1であり、またはmが0の場合Nであり;
X2はO、−NH、−CH2、SO2、NH−SO2、CH(C1〜C6)アルキルまたは−NR2であり;
X3は直接結合、O、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−、またはNR3であり;
X4は直接結合、CR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5であり;
X5は直接結合、O、S、SO2、CR4R5、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルケニルオキシ、−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−であり、R7は直接結合、O、S、SO2、CR4R5、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、−O−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルケニルオキシであり;ならびにさらにX5が−R7−(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルキル−R7−、−R7−(C6〜C12)アリール、(C6〜C12)アリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロアリール−R7−、−R7−(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、および(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル−R7−と定義される場合、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されており、R8およびR9は、それぞれ独立に水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、これらが結合している窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、もしくは1つから3つのハロ基により場合により置換されている(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つもしくは2つの基により場合により置換されている(C1〜C6)アルキルスルホニル;
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシにより場合により置換されている(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択される、1つから4つの置換基により置換されている(C1〜C6)アルキル;または(C1〜C6)アルコキシにより場合により置換されている(C3〜C10)シクロアルコキシ;ならびに
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシにより場合により置換されている(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択される、1つから4つの置換基により置換されている(C1〜C6)アルキルオキシ;または(C1〜C6)アルコキシにより場合により置換されている(C3〜C10)シクロアルコキシを形成していてもよく;
R1は、H、CN、(C1〜C6)アルキルカルボニル、または(C1〜C6)アルキルであり;
R2およびR3は、それぞれ独立に−H、場合によりハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C12)アリール、ハロ(C6〜C12)アリール、およびハロ(C2〜C9)ヘテロアリールからなる群から選択される1つもしくそれ以上の置換基により置換されている(C1〜C6)アルキルであり、または場合によりX2が−NR2であり、X3が−NR3である場合、R2およびR3は、R2およびR3が結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル(C6〜C12)アリール、ハロ(C6〜C12)アリール、およびハロ(C2〜C9)ヘテロアリールから選択される1つまたはそれ以上の置換基により場合により置換されている非芳香族複素環を形成していてもよく;
R4およびR5は、独立にH、(C1〜C6)アルキルから選択され、またはR4およびR5が結合している炭素と共に、スピロ(C3〜C10)シクロアルキル環もしくはスピロ(C3〜C10)シクロアルコキシ環を形成し;
R6は、−H、ハロゲン、−CN、(C6〜C12)アリール、(C6〜CI2)アリールオキシ、(C1〜C6)アルキルオキシ;1つから4つのハロまたは(C1〜C6)アルキルにより場合により置換されている(C1〜C6)アルキルであり;
A1は、(C2〜C6)アルキニル;(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、またはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、A1は、ハロ、場合により1つから3つハロにより置換されている(C1〜C6)アルキル;(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、ニトロ、CN、−OH、1つから3つハロにより場合により置換されている(C1〜C6)アルキルオキシ;(C1〜C6)アルコキシカルボニル、および(C1〜C6)アルキルカルボニルからなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており;
A2は、H、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、またはベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、A2は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、(C1〜C6)ジアルキルアミノ、(C1〜C6)アルコキシ、O(C3〜C6シクロアルキル)、(C3〜C6)シクロアルコキシ、ニトロ、CN、OH、(C1〜C6)アルキルオキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、(C1〜C6)ハロアルキル、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で場合により置換されており、R8およびR9は、それぞれ独立に水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、もしくは場合により1つから3つのハロ基により置換されている(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つまたは2つの基により場合により置換されている(C1〜C6)アルキルスルホニル;
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、場合により(C1〜C6)アルコキシにより置換されている(C2〜C9)ヘテロアリール;もしくは場合により(C1〜C6)アルコキシにより置換されている(C3〜C10)シクロアルコキシからなる群から選択される1つから4つの置換基により置換されている(C1〜C6)アルキル;ならびに
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、場合により(C1〜C6)アルコキシにより置換されている(C2〜C9)ヘテロアリール;もしくは場合により(C1〜C6)アルコキシにより置換されている(C3〜C10)シクロアルコキシからなる群から選択される1つから4つの置換基により置換されている(C1〜C6)アルキルオキシを形成してもよく;
ただし、n+t+Y+zの合計が6以下であり;
ただし、pが0である場合;X2はNH−SO2であり、X3はNHであり;
ただし、nが1であり;tがOであり;yが1であり;zが1である場合;X2はNHであり;EはOであり;X3はNHであり;A2はHであり、X5は直接結合であり;A1は非置換フェニル、ハロフェニルまたはイソプロペニルフェニルではなく;
ただし、nが1であり;tがOであり;yが1であり;zが1であり;X2はOであり;EはOであり;X3はNHであり;A1は(C6〜C12)アリールであり、X5は直接結合であり;A2はHであり、R4がHである場合、R5はシクロへキシルではなく;ならびに
ただし、X3がO、−NH、−CH2−、CO、−CH(C1〜C6)アルキル、SO2NH、−CO−NH−または−NR3であり;およびX4がCR4R5、CH2CR4R5またはCH2−(C1〜C6)アルキル−CR4R5である場合;A2は(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C12)アリール、(C2〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルであり、または(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、R8R9N−CO−からなる群から選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているベンゾ(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルでなければならず、R8およびR9は、それぞれ独立に水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、またはR8およびR9は、R8およびR9が結合している窒素と一緒になって、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、もしくは1つから3つのハロ基により場合により置換されている(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル基、(C1〜C6)アルコキシおよび(C3〜C10)シクロアルキルから選択される1つもしくは2つの基により場合により置換されている(C1〜C6)アルキルスルホニル;
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、場合により(C1〜C6)アルコキシにより置換されている(C2〜C9)ヘテロアリール;もしくは場合により(C1〜C6)アルコキシにより置換されている(C3〜C10)シクロアルコキシからなる群から選択される1つから4つの置換基により置換されている(C1〜C6)アルキル;もしくは
ヒドロキシ、シアノ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルコキシ、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、場合により(C1〜C6)アルコキシにより置換されている(C2〜C9)ヘテロアリール;もしくは場合により(C1〜C6)アルコキシにより置換されている(C3〜C10)シクロアルコキシからなる群から選択される1つから4つの置換基により置換されている(C1〜C6)アルキルオキシを形成してもよい。
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[2−(2,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)フェニル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル{1−[5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[1−(4’−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−4イル)シクロプロピル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)オキセタン−3−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{1−[6−(4−フルオロフェノキシ)ピリジン−2−イル]シクロプロピル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)ペンタン−3−イル]カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2H−インダゾール−6−イル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル{2−[2−(1H−ピロール−1−イル)ピリジン−4−イル]プロパン−2−イル}カルバメート;
1−(3−エチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]尿素;
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−N’−[1−(4’−フルオロビフェニル−4イル)シクロプロピル]エタンジアミド;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル(1−{4[(4,4ジフルオロシクロヘキシル)オキシ]フェニル}シクロプロピル)カルバメート;
1−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−3−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]尿素;
1−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
1−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−メチル−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;1−{2−[4’−(2−メトキシエトキシ)ビフェニル−4−イル]プロパン−2−イル}−3−(3−メチル−1アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)尿素;
2−(1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−4−イル)−N−[1−(5−フェニルピリジン−2−イル)シクロプロピル]アセトアミド;
3−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−3−メチル−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノン−4−5イル)ブタンアミド;
N−[2−(ビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N’−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド;
N−[2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)プロパン−2−イル]−N’−(3−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)硫酸ジアミド;
1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−{2−[1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]プロパン−2−イル}尿素;
1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]カルバメート;1−(3−ブチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)−3−[4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルブタ−3−イン−2−イル]尿素;
N−[1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−カルボキサミド;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル)尿素;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(4−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−4−イル)尿素;
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(3−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−3−イル)尿素;および
1−(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)−3−(5−メチル−1−アザビシクロ[4.2.2]デカン−5−イル)尿素が挙げられる。
本明細書で提供される方法は、患者(例えば、PKD患者)由来の少なくとも1つの試料中のマーカー(例えば、AMBPならびに/またはAMBPおよびPKDの少なくとも1つの追加マーカー)のレベルの決定を含む。例えば、マーカー(例えば、AMBPならびに/またはAMBPおよびPKDの少なくとも1つの追加マーカー)のレベルは、患者(例えば、PKD患者)由来の体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む試料において決定することができる。いくつかの例において、マーカーはタンパク質である。他の例において、マーカーはマーカータンパク質をコードするmRNAである。
アルファ−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)は、352個のアミノ酸を有する39kDaのプレプロタンパク質である。ヒトAMBPアミノ酸配列は配列番号1に示されている。AMBPは、典型的には細胞内で消化されて最初にシグナル配列(配列番号1の最初の19個のアミノ酸)を除去してプロタンパク質(配列番号2として本明細書に図示)を産生し、次いでプロテアーゼによりさらに切断されて3つの異なる下流タンパク質産物:アルファ−1−ミクログロブリン(配列番号3に示されたアミノ酸配列を有する)、ビクニン(配列番号4に示されたアミノ酸配列を有する)、およびトリプスタチン(配列番号5に示されたアミノ酸配列を有する)を産生する。ヒトAMBP(すなわち、配列番号1)は、配列番号1の以下のアミノ酸位置の1つまたはそれ以上でグリコシル化される:アミノ酸24位のスレオニン、アミノ酸36位のアスパラギン、アミノ酸115位のアスパラギン、アミノ酸215位のセリン、およびアミノ酸250位のアスパラギン。AMBPのタンパク質レベルを測定する場合、測定されるレベルは、AMBPの非グリコシル化形態、および1つまたはそれ以上のアミノ酸位置でグリコシル化されているAMBPの1つまたはそれ以上の形態を含み得る。
本明細書に記載された方法のいくつかにおいて、PKDの少なくとも1つ(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、または13)の追加マーカーの一レベルまたは複数のレベルが決定される(例えば、米国仮特許出願第62/033,031号に記載されているもののような任意の組合せで)。PKDの追加マーカーの非限定的な例は以下に記載される。
増殖細胞核抗原(PCNA)は、261個のアミノ酸を有する28.8kDaのタンパク質である。ヒトPCNAのアミノ酸配列は配列番号6に示されている。PCNAのタンパク質レベルを測定する場合、測定されるレベルは、配列番号6のアミノ酸248位のチロシンで非リン酸化およびリン酸化されたPCNAの形態を含み得、配列番号6のアミノ酸248位のチロシンでリン酸化されたPCNAの形態のみを含み得、またはPCNAの非リン酸化形態のみを含み得る。
サイクリンD1は、295個のアミノ酸を有する33.7kDaのタンパク質である。ヒトサイクリンD1のアミノ酸配列は、配列番号7に示されている。サイクリンD1のタンパク質レベルを測定する場合、測定されるレベルは、配列番号7のアミノ酸286位のスレオニンで非リン酸化およびリン酸化されたサイクリンD1の形態を含み得、配列番号7のアミノ酸286位のスレオニンでリン酸化されたサイクリンD1の形態のみを含み得、またはサイクリンD1の非リン酸化形態のみを含み得る。
サイクリンD3は、292個のアミノ酸を有するタンパク質である。ヒトサイクリンD3のアミノ酸配列は、配列番号8に示されている。サイクリンD3のタンパク質レベルを測定する場合、測定されるレベルは、配列番号8のアミノ酸279位のセリンで非リン酸化およびリン酸化されたサイクリンD3の形態を含み得、配列番号8のアミノ酸279位のセリンでリン酸化されたサイクリンD3の形態のみを含み得、またはサイクリンD3の非リン酸化形態のみを含み得る。
MAPK−ERKキナーゼ1(MEK)は、2つのアイソフォームを有するタンパク質である。ヒトMEKの第1のアイソフォームは、393個のアミノ酸の配列を有し(配列番号9に示されるように)、ヒトMEKの第2のアイソフォームは、367個のアミノ酸の配列を有する(配列番号10に示されるように)。MEKのタンパク質レベルを測定する場合、レベルは1つまたはそれ以上の:MEKの第1のアイソフォームの非リン酸化形態;MEKの第2のアイソフォームの非リン酸化形態;配列番号9のアミノ酸218位のセリンのリン酸化、配列番号9のアミノ酸222位のセリンのリン酸化、配列番号9のアミノ酸286位のスレオニンのリン酸化、配列番号9のアミノ酸292位のスレオニンのリン酸化、および配列番号9のアミノ酸298位のセリンのリン酸化の1つまたはそれ以上を含む、MEKの第1のアイソフォームの1つまたはそれ以上の形態;ならびに配列番号10のアミノ酸192位のセリンのリン酸化、配列番号10のアミノ酸196位のセリンのリン酸化、配列番号10のアミノ酸260位のスレオニンのリン酸化、配列番号10のアミノ酸266位のスレオニンのリン酸化、および配列番号10のアミノ酸272位のセリンのリン酸化の1つまたはそれ以上を含む、MEKの第2のアイソフォームの1つまたはそれ以上の形態を含み得る。
リボソームタンパク質S6(S6)は、249個のアミノ酸を有する28.7kDaのタンパク質である。ヒトS6のアミノ酸配列は、配列番号11に示されている。語句「S6のレベル」、「総S6」または「リボソームタンパク質S6のレベル」は、タンパク質レベルを指す場合、S6の全ての検出可能な形態(例えば、S6の全てのリン酸化形態および非リン酸化形態)のレベルの合計を含み得る。S6タンパク質のリン酸化形態は、1つまたはそれ以上の:配列番号11のアミノ酸235位のセリンのリン酸化、配列番号11のアミノ酸236位のセリンのリン酸化、配列番号11のアミノ酸240位のセリンのリン酸化、配列番号11のアミノ酸242位のセリンのリン酸化、配列番号11のアミノ酸244位のセリンのリン酸化、および配列番号11のアミノ酸247位のセリンのリン酸化を含み得る。いくつかの実施形態において、S6のレベルは、S6の全ての検出可能な形態(例えば、全てのリン酸化形態および非リン酸化形態)に共通する抗原に結合する抗体により決定することができる。
語句「ERKのレベル」は、タンパク質レベルを指す場合、ERK1の全ての検出可能な形態(例えば、ERK1の各アイソフォームの全てのリン酸化形態および非リン酸化形態)および/またはERK2の全ての検出可能な形態(例えば、全てのリン酸化形態および非リン酸化形態)のレベルの合計を含み得る。ヒトERK1の第1のアイソフォームは、379個のアミノ酸の配列を有する(配列番号12に示されるように)。ヒトERK1の第2のアイソフォームは、335個のアミノ酸の配列を有する(配列番号13に示されるように)。ヒトERK1の第3のアイソフォームは、357個のアミノ酸の配列を有する(配列番号14に示されるように)。ヒトERK2の第1のアイソフォームは、360個のアミノ酸の配列を有する(配列番号15に示されるように)。ヒトERK2の第2のアイソフォームは、316個のアミノ酸の配列を有する(配列番号16に示されるように)。
語句「pERKのレベル」は、タンパク質レベルを指す場合、1つまたはそれ以上の:配列番号12のアミノ酸202位にスレオニンのリン酸化を有するERK1の第1のアイソフォームの形態、配列番号12のアミノ酸204位にチロシンのリン酸化を有するERK1の第1のアイソフォームの形態、配列番号12のアミノ酸202位にスレオニンの、およびアミノ酸204位にチロシンのリン酸化を有するERK1の第1のアイソフォーム、配列番号13のアミノ酸202位にスレオニンのリン酸化を有するERK1の第2のアイソフォームの形態、配列番号13のアミノ酸204位にチロシンのリン酸化有するERK1の第2のアイソフォームの形態、配列番号13のアミノ酸202位にスレオニンの、およびアミノ酸204位にチロシンのリン酸化を有するERK1の第2のアイソフォームの形態、配列番号14のアミノ酸202位にスレオニンのリン酸化を有するERK1の第3のアイソフォームの形態、配列番号14のアミノ酸204位にチロシンのリン酸化を有するERK1の第3のアイソフォームの形態、配列番号14のアミノ酸202位にスレオニンの、およびアミノ酸204位にチロシンのリン酸化を有するERK1の第3のアイソフォームの形態、配列番号15のアミノ酸185位にスレオニンのリン酸化を有するERK2の第1のアイソフォームの形態、配列番号15のアミノ酸187位にチロシンのリン酸化を有するERK2の第1のアイソフォームの形態、配列番号15のアミノ酸185位にスレオニンの、およびアミノ酸187位にチロシンのリン酸化を有するERK2の第1のアイソフォームの形態、配列番号16のアミノ酸185位にスレオニンのリン酸化を有するERK2の第2のアイソフォームの形態、配列番号16のアミノ酸187位にチロシンのリン酸化を有するERK2の第2のアイソフォームの形態、ならびに配列番号16のアミノ酸185位にスレオニンの、およびアミノ酸187位にチロシンのリン酸化を有するERK2の第2のアイソフォームの形態のレベル(または2つ以上のレベルの合計)を含み得る。pERKのレベルは、例えば、配列番号12、13、もしくは14のアミノ酸202位にリン酸化スレオニンを、および/もしくは配列番号12、13、もしくは14のアミノ酸204位にリン酸化チロシンをそれぞれ含む、ERK1の第1、第2、もしくは第3のアイソフォーム中のエピトープに特異的に結合する抗体、または配列番号15もしくは16のアミノ酸185位にリン酸化スレオニンを、および/もしくは配列番号15もしくは16のアミノ酸187位にリン酸化チロシンをそれぞれ含む、ERK2の第1もしくは第2のアイソフォーム上のエピトープに特異的に結合する抗体を用いて決定することができる。
Aktは、480個のアミノ酸を有する55.7kDaのタンパク質である(配列番号17に示されるように)。Aktのタンパク質レベルを測定する場合、レベルはAktの非リン酸化形態、ならびに配列番号17のアミノ酸124位のセリンのリン酸化、配列番号17のアミノ酸126位のセリンのリン酸化、配列番号17のアミノ酸129位のセリンのリン酸化、配列番号17のアミノ酸176位のチロシンのリン酸化、配列番号17のアミノ酸308位のスレオニンのリン酸化、配列番号17のアミノ酸450位のスレオニンのリン酸化、配列番号17のアミノ酸473位のセリンのリン酸化、および配列番号17のアミノ酸474位のチロシンのリン酸化の1つまたはそれ以上を含むAktの1つまたはそれ以上の形態:の2つ以上を含み得る。
語句「pAktのレベル」は、タンパク質レベルを指す場合、配列番号17のアミノ酸473位にセリンのリン酸化を有するAktの1つまたはそれ以上の形態のレベル(または2つ以上のレベルの合計)を含み得る。pAktのレベルは、例えば、配列番号17のアミノ酸473位にリン酸化セリンを含むAkt中のエピトープに特異的に結合する抗体を用いて決定することができる。
ヒトにおいてカスパーゼ2の3つの異なるアイソフォームがある。プロセシングされていない形態のカスパーゼ2の第1のアイソフォームは、合計452個のアミノ酸を有する(配列番号18に示されるように)。処理後、カスパーゼ2の第1のアイソフォームは、3つのサブユニットペプチド:配列番号18のアミノ酸170〜325(カスパーゼ2サブユニットp18)、配列番号18のアミノ酸334〜452(カスパーゼ2サブユニットp13)、および配列番号18のアミノ酸348〜452(カスパーゼ2サブユニットp12)を形成する。配列番号18のアミノ酸2〜169は、カスパーゼ2のプロセシングされていない形態のプロ配列を表している。第2のアイソフォームは、合計313個のアミノ酸を有する(配列番号19)。第3のアイソフォームは、合計91個のアミノ酸を有する(配列番号20)。カスパーゼ2の第1のアイソフォームのリン酸化形態は、配列番号18のアミノ酸340位にセリンのリン酸化を有する。カスパーゼ2のタンパク質レベルを測定する場合、レベルはカスパーゼ2の第1のアイソフォームのプロセシングされていない形態、カスパーゼ2サブユニットp18、カスパーゼ2サブユニットp13、カスパーゼ2サブユニットp12、配列番号18のアミノ酸340位にセリンのリン酸化を有するカスパーゼ2の第1のアイソフォームの形態、およびカスパーゼ2サブユニットp13のアミノ酸7位にセリンのリン酸化を有するカスパーゼ2サブユニットp13の形態の1つまたはそれ以上を含み得る。
ヒト網膜芽細胞腫結合タンパク質(RBBP)は、425個のアミノ酸を有する(配列番号21に示されるように)。RBBPのリン酸化形態は、配列番号21のアミノ酸110位にセリンのリン酸化を有する。RBBPのタンパク質レベルを測定する場合、レベルは:RBBPの非リン酸化形態、および配列番号21のアミノ酸110位にセリンのリン酸化を有するRBBPの形態の1つまたは両方を含み得る。
本明細書に提供されるのは、PKD患者におけるPKD(例えば、ADPKDまたはARPKD)に対する治療の効能を決定する方法である。いくつかの例において、これらの方法は:(a)PKD患者から得られた体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む第1の試料を提供する工程;(b)第1の試料中のAMBPのレベルを決定する工程;(c)PKD患者にPKD治療を施行する工程;(d)工程(c)後、PKD患者由来の体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む第2の試料を提供し、第2の試料中のAMBPのレベルを決定する工程;および(e)第2の試料中のレベルが第1の試料中のレベルより低ければ、施行された治療を有効と同定する工程を含む。いくつかの例において、これらの方法は、(a)PKD患者から得られた体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む第1の試料を提供する工程;(b)第1の試料中のAMBPのレベル、およびPKDの少なくとも1つ(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、または13)の追加マーカー(例えば、PCNA、サイクリンD1、サイクリンD3、MEK、S6、pS6、ERK、pERK、Akt、pAkt、カスパーゼ−2、総S6、およびRBBP)のレベルを決定する工程;(c)PKD患者にPKD治療を施行する工程;(d)工程(c)後、PKD患者由来の体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む第2の試料を提供し、第2の試料中のAMBPのレベルおよびPKDの少なくとも1つの追加マーカーのレベルを決定する工程;ならびに(e)(i)第2の試料中のAMBPレベルが第1の試料中のAMBPレベルより低く、および(ii)第2の試料中のPKDの少なくとも1つの追加マーカーの1つのレベル(または2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、もしくは13のレベル)が、第1の試料中のPKDの少なくとも1つの追加マーカーのレベルより低ければ、施行された治療を有効と同定する工程を含む。
また提供されるのは、(a)PKDを有することが疑われる患者由来の体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む試料を提供する工程;(b)試料中のAMBPのレベルを決定する工程;および(c)レベルが上昇していれば、例えば、AMBPレベルが対照レベル(例えば、所定の閾値レベル)を上回る場合、患者はPKDを有すると同定する工程を含む、患者におけるPKD(例えば、ADPKDまたはARPKD)を診断する方法である。
また本明細書に提供されるのは、患者におけるPKD(例えば、ADPKDまたはARPKD)の病期を決定する方法である。当業者は、患者におけるPKDの病期を決定することが、例えば、患者を治療する適切な治療計画を設計および施行し、それにより望ましい転帰を得る上で有用となり得ることを容易に理解するであろう。例示的な方法は:(a)PKDを有することが疑われる、またはPKDを有すると同定された患者由来の体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む試料を提供する工程;(b)試料中のAMBPのレベルを決定する工程;および(c)該レベルから患者におけるPKDの病期を決定する工程を含み得る。いくつかの例において、患者におけるPKDの病期を決定する方法は:(a)PKDを有することが疑われる、またはPKDを有すると同定された患者由来の体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む試料を提供する工程;(b)試料中のAMBPのレベルおよびPKDの少なくとも1つ(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、または13)の追加マーカー(例えば、PCNA、サイクリンD1、サイクリンD3、MEK、S6、pS6、ERK、pERK、Akt、pAkt、カスパーゼ−2、総S6、およびRBBP)のレベルを決定する工程;ならびに(c)AMBPのレベルおよびPKDの少なくとも1つの追加マーカーの1つのレベル(または2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、12、もしくは13のレベル)から患者におけるPKDの病期を決定する工程を含む。
また提供されるのは、PKD患者(例えば、ADPKD患者またはARPKD患者)をモニタリングする方法である。モニタリングは、例えば、行われた治療に対するPKD患者の反応を観察し、治療を継続、変更、または中止するべきかどうかについて当業者に情報を提供するのに有用となり得る。例示的な方法は:(a)PKD患者から得られた体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む第1の試料を提供する工程;(b)第1の試料中のAMBPのレベルを決定する工程;(c)工程(b)後、または第1の試料が患者から得られた後、PKD患者由来の体液(例えば、尿)または腎臓組織(例えば、腎生検試料)を含む第2の試料を提供し、第2の試料中のAMBPのレベルを決定する工程;および(d)第2の試料中のレベルが第1の試料中のレベルより高くなければ、PKDは改善しているまたは変化がないと患者を同定する工程(または場合により、第2の試料中のレベルが第1の試料中のレベルより高ければ、PKDは悪化または進行していると被験者を同定する工程)を含み得る。
また本明細書に提供されるのは、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体、および少なくとも1つ(例えば、2つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、または12)のPKDの追加のタンパク質マーカーに特異的に結合する抗体から本質的に成る、または成るキットである。例えば、キットは、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体、ならびにPCNAに特異的に結合する抗体、サイクリンD1に特異的に結合する抗体、サイクリンD3に特異的に結合する抗体、MEKに特異的に結合する抗体、S6に特異的に結合する抗体、pS6に特異的に結合する抗体、ERKに特異的に結合する抗体、pERKに特異的に結合する抗体、Aktに特異的に結合する抗体、pAktに特異的に結合する抗体、カスパーゼ−2に特異的に結合する抗体、および網膜芽腫結合タンパク質(RBBP)に特異的に結合する抗体からなる群から選択される少なくとも1つの(例えば、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10、11、または12)抗体から本質的に成ってもよく、または成ってもよい。いくつかの例において、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体、および/またはPKDの追加のタンパク質マーカーに特異的に結合する少なくとも1つの抗体の任意の組合せが標識される(例えば、放射性同位体、フルオロフォア、またはクエンチャーで)。
PKDのマーカーとしてのAMBPの同定、ならびにヒトPKD患者およびPKDの2つの異なるマウスモデルにおけるAMBPのレベル
AMBPがヒトおよびPKDの2つの異なる動物モデルにおける正確なPKDのマーカーであるかどうかを決定するために、一連の実験を行った。
動物および採尿
C57BL/6J jck/+マウスを交配用に維持した。嚢胞性jck/jckマウスを、以前に記載されているように遺伝子型判定した(Smithら、J.Am.Soc.Nephrol.17:2821〜2831頁、2006)。Pdk1コンディショナルノックアウトマウスを、以前に記載されているように作成した(Natoliら、Nature Med.16:788〜792頁、2010)。Pdk1遺伝子を、生後1日目に100mg/kgでヒマワリ油で送達されるタモキシフェンによりCreリコンビナーゼ活性を誘導して欠室させた(Sigma−Aldrich、セントルイス、MO)。
正常なヒト患者およびヒトADPKD患者由来の試料は、National Disease Research Institute(NDRI)から購入した。ヒトADPKD患者由来の尿試料はトロント大学で採取した。簡単には、早朝中間尿試料を採取し、コンプリートプロテイナーゼ阻害剤カクテル(Roche)で固定した。尿を2000×gで10分間遠心分離して細胞残屑を除去し、−80℃で保管した。総腎容積(TKV)をADPKD患者において磁気共鳴画像(MRI)(ガドリニウムなし)により定量した(表1)。
Proteoseek HAS/IgG抗体ベース除去キット(Pierce、ロックフォード、IL)を使用して、尿試料100μgからアルブミンおよびIgGの主なサブクラスを枯渇させた。枯渇試料を10%(v/v)TCA(EMD Chemical)に氷上で2時間沈殿させた。沈殿物を14000×gで15分間ペレット化し、上清を捨てた。ペレットを200μLアセトン(−80℃)で洗浄し、ボルテックスし、14000×gで10分間再ペレット化し、上清を捨てた。ペレットを再懸濁し、還元し、アルキル化し、ProteaseMax分解性界面活性剤、および記載されたInsolutionプロトコル(Promega)を用いてトリプシン消化した。分解した界面活性剤は、試料を14,000×gで15分間遠心分離して除去し、上清をnLC−MS/MS分析用にTotal Recovery Vial(Waters)に移した。
ペプチド消化物を、99%緩衝液A(0.1%v/vギ酸含有水)および1%緩衝液B(0.1%v/vギ酸含有アセトニトリル)を用いて15μL/分の流速で3分間、オンラインSymmetry C18トラップカラム(180μm×20mm×5μm(Waters)により脱塩した。ペプチドをC18 BEH 100μm×100μm、1.7μm(Waters)カラムで90分勾配で溶出した。TaperTipエミッター(New Objective)を通じてナノAcuity UPLCをSynapt G1(Waters)に連結した。連続フォーマットのデータ独立取得モード(MSE)を使用して、溶出ペプチドを200〜3000m/zの範囲で分析した。質量精度は、ロックスプレー検量体([Glu1]−フィブリノペプチドB([M+2H]2+、785.84206m/z、Genzyme、フレーミングハム、MA)を用いて維持した。
MSE生データを自動的に平滑化し、バックグラウンドを減算し、センタリングし、脱同位体化し、荷電状態を低減し、Protein Lynx Global Server v2.4(Waters)で質量を補正した。処理したデータを、ヒトIPIタンパク質データベースv3.131に対して検索した。フィルタリング基準は、>95%信頼スコアでタンパク質のみを含むように設定した。Expression Analysis(Waters)を用いたラベルフリー定量も使用して、対照と比べて発現差異が>1.5倍のタンパク質を順位付けた。
腎臓試料は、1mM DTT、5mM EDTA、2mM NaF、1mM Na3VO4(全てSigma−Aldrichにより供給)、Pefabloc SCおよびコンプリートプロテイナーゼ阻害剤カクテル(両方ともRoche Applied Sceince製)を含むRIPA緩衝液(Boston BioProducts)中でホモジナイズした。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイ(Pierce)により決定した。尿試料は簡単には、3000RPMで4℃で、10分間遠心分離して(Beckman Coulter Allegra 6A)細胞残屑を除去した。等容積の尿を、5×レムリ緩衝液(15%SDS、0.575Mスクロース、0.325M Tris、pH6.8、5%ベータ−メルカプトエタノール、および0.002%ブロモフェノールブルー)に希釈した。等量のタンパク質および尿を、製造者のプロトコル(Invitrogen)に従って4〜14%NuPage Bis−Trisゲルにローディングした。膜を0.1%Tween−20を含むトリス緩衝生理食塩水(TBS)中、5%無脂肪乳でブロックし、一次抗体と4℃で一晩インキュベートした。一次抗体を西洋ワサビペルオキシダーゼ標識二次抗体(Promega)で検出した。免疫反応性タンパク質を増強化学発光(GE Healthcare)により検出した。以下のタンパク質に対する一次抗体を使用した:α−1−ミクログロブリンおよびβ−アクチン(Abcam)、およびGAPDH(US Biological)。
RNA抽出は、製造者の指示に従って5μgグリコーゲン(Invitrogen)の存在下、TRIzol試薬中で腎臓をホモジナイズして行った。逆転写酵素反応は、製造者の推奨(Invitrogen)に従って、qRT−PCR用のSuperScript III First−Strand Synthesis SuperMixで抽出RNAを用いて行った。TaqManプライマーを、AMBP(Mm00431788_m1)に対応するApplied Biosystemsの設定済みのTaqman遺伝子発現アッセイから得た。反応はTaqMan遺伝子発現マスターミックスを用いて行い、Applied Biosystems 7500リアルタイムPCRシステムにかけ、げっ歯類GAPDH発現に対して正規化した。
正常な患者およびADPKD患者由来のパラフィン包埋腎臓標本は、National Disease Research Instituteから入手した。野生型、jck、対照、およびPkd1 cKO由来のパラフィン包埋腎臓を4マイクロメータ切片にカットし、圧力鍋でAntigen Retrieval Solution(DAKO)中で煮沸して抗原をアンマスキングした。腎臓切片をProtein Block Serum Free(DAKO)を用いて一晩4℃で1時間ブロックした。ロータス・テトラゴノロブス(Lotus tetragonolobus)レクチン(LTL)(Vector Laboratories)に対する一次抗体を1:1000の希釈で使用した。染色は20×または40×対物レンズを備えたOlympus 1×70顕微鏡(Olympus−America)で可視化した。画像はMetamorph Imaging Seriesソフトウェア(Molecular Devices Corporation)でキャプチャした。
尿は8名のヒトADPKD患者(女性7名および男性1名)および3名の正常ヒト患者由来であった。ヒトADPKD患者ごとの臨床パラメータは、表1にリストされている。各ヒト被験者の尿は、軽度疾患(TKV<600mL)を有する患者3名、および中等度ADPKD(TKV>750mL)を有する患者5名から中間尿採取した。LC−MS/MSを用いた全尿プロテオームプロファイリングを使用して、正常対照由来の尿対個々のADPKD試料中のタンパク質発現を比較した。データは、α−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)タンパク質がADPKD患者において増加していること、およびAMBPタンパク質レベルが総腎容積(TKV)測定値と相関することを明らかにした。最も軽度(患者1)および最も重度(患者8)のADPKD患者由来のAMBP発現の比較は、AMBP発現における30倍の差を示した。これは、ヒトにおけるADPKDの重症度が増加するにつれて、AMBPタンパク質レベルが増加することを示唆するものである。
AMBPタンパク質はもともと肝臓でのみ発現することが示された(Salierら、Biochem.J.296:85〜91頁、1993;Salierら、Biochem.J.315:1〜9頁、1996;Daveauら、Biochem.J.292:485〜492頁、1993)が、腎臓で発現することが示されてきている(Grewalら、Biochem.J.387:609〜616頁、2005)。腎臓において、AMBP遺伝子の発現は、A1M特異的シスエレメントおよび転写因子により制御される。腎尿細管細胞では、AMBPタンパク質の切断が欠如していることが証明されている(Grewalら、Biochem.J.387:609〜616頁、2005)。
PKDのjckマウスモデル(Smithら、J.Am.Soc.Nephrol.17:2821〜2831頁、2006)を使用してAMBPの発現を評価した。Jckマウスを、中程度に進行した腎嚢胞性疾患の発症により特徴付けした。jckマウスモデル由来の腎臓は生後26日目までに肥大し、複数の嚢胞を有した。64日目までには、正常組織はほとんど残っておらず、数および大きさが有意に増加した嚢胞があった。血清クレアチニンおよび血中尿素窒素により測定したjckマウスにおける腎臓機能は、時間とともに次第に上昇した。Jckマウスにおいて、嚢胞は初期には集合管由来の疾患に起因し、細胞発生の進行にわたって、嚢胞は遠位尿細管およびヘンレ係締から発生する。近位尿細管に起因する嚢胞はjckマウスでは検出されない(Smithら、J.Am.Soc.Nephrol.17:2821〜2831頁、2006)。
PKDのオーソロガスマウスモデルでAMBPの発現を調べるために、PKD1 CKO(コンディショナルノックアウト)マウス(NATOLIら、NATURE MED.16:788〜792頁、2010)を用いて実験を行った。このモデルでは、生後1日目のPKD1の不活性化により、腎臓対体重比、嚢胞パーセンテージ、および血中尿素窒素(BUN)の増加により明らかな、有意な嚢胞発生が生じる(NATOLIら、NATURE MED.16:788〜792頁、2010)。皮質および髄質領域における嚢胞の進行性肥大は、初期の急速な嚢胞成長(18〜26日齢)と、その後のよりゆっくりした成長速度の二段階で生じる。
治療的介入後のPKDの前臨床モデルにおけるAMBP発現
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKi)およびグルコシルセラミド合成酵素阻害剤(GCSi)は、PKDのマウスモデルにおいて嚢胞性パラメータを低下させることが以前に示されている(Natoliら、Nature Med.16:788〜792頁、2010;Bukanovら、Nature 444:949〜952頁、2006;Bukanovら、Cell Cycle 11:4040〜4046頁、2012)。jckマウスにおける腎臓および尿中AMBP発現が、CDKiロスコビチンおよびS−CR8、およびGCSi(Genz−123346)による治療的介入の成功後に低下するかどうかを決定するために、一連の実験を行った。
実験のこのセットで使用した材料および方法は、以下に記載するマウスモデル治療を除いて実施例1と同じである。
ロスコビチンは粉末化5053ダイエットに0.2%で混合して、26から64日目のjckマウスに適宜投与した。GCSi(Genz−123346)は、粉末化5053ダイエットに0.225%で混合して、生後26日目から64日目のjckマウスに適宜投与した(Natoliら、Nature Med.16:788〜792頁、2010)。S−CR8による長期およびパルス治療は、生後26日目から開始して24mg/kgを毎日腹腔内注射して行った。S−CR8治療のスケジュールは、図18に示されている。尿は、腎臓対体重比(K/BW)および嚢胞性パーセンテージ(C%)により測定した一連の疾患重症度を有する動物から、5週間にわたって(生後26、33、41、48、および64日目に)24時間連続的に採取した。
jckマウスにおけるCDK阻害剤ロスコビチンおよびS−CR8による治療
ロスコビチンの投与が、AMBPレベルおよび腎臓容積の両方を減少させるかどうかを決定するために、実験の第1のセットをjckマウスで行った。データは、生後26日目から64日目にビヒクルのみを投与した64日齢jckマウスで測定した同じパラメータと比較して、生後26日目から64日目の0.2%ロスコビチンの経口投与(図15)が、生後64日目のjckマウス由来の尿および腎臓試料の両方で腎臓容積の減少(図16)およびAMBPタンパク質レベルの減少の両方をもたらすことを示している(図17)。
jckマウスの尿および腎臓試料中のAMBPレベルに対するGCS阻害剤、Genz−123346の投与の効果をテストするために、実験の追加のセットを行った。データは、生後26日目から64日目にビヒクルを投与した64日齢対照jckマウスの対応するレベルと比較して、生後26日目から64日目のjckマウスへの0.225%Genz123346の毎日投与が、生後64日目の尿および腎臓組織試料の両方における減少をもたらすことを示している(図22)。
本発明は、その発明を実施するための形態と併せて記載されているが、前述は、添付された特許請求の範囲の範囲により定義される本発明の範囲を例証するためであり、該範囲を限定しないことが意図されることを理解するべきである。他の態様、利点、および変更は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (62)
- 患者における多発性嚢胞腎(PKD)治療の効能を決定する方法であって:
(a)PKD患者から得られた体液を含む第1の試料を提供する工程と;
(b)第1の試料中のα−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)のレベルを決定する工程と;
(c)患者にPKD治療を施行する工程と;
(d)工程(c)後、患者由来の体液を含む第2の試料を提供し、第2の試料中のAMBPのレベルを決定する工程と;
(e)第2の試料中のレベルが第1の試料中のレベルより低ければ、施行された治療を有効と同定する工程と
を含む前記方法。 - PKD患者は常染色体優性PKDを有する、請求項1に記載の方法。
- PKD患者は常染色体劣性PKDを有する、請求項1に記載の方法。
- 第1および第2の試料は尿を含む、請求項1に記載の方法。
- PKD治療は、グルコシルセラミド合成酵素(GCS)阻害剤を含む、請求項1に記載の方法。
- GCS阻害剤は:
(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート;
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート;および
カルバミン酸,N−[1−[2−(4−フルオロフェニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエチル]−,(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルエステル
からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。 - (f)治療が有効と同定されれば、GCS阻害剤の追加用量を患者に投与する工程をさらに含む、請求項5に記載の方法。
- GCS阻害剤の追加用量は、
(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート;
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート;または
カルバミン酸,N−[1−[2−(4−フルオロフェニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエチル]−,(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルエステルを含む、請求項7に記載の方法。 - PKD治療はCDK阻害剤を含む、請求項1に記載の方法。
- CDK阻害剤はR−ロスコビチンまたはS−CR8である、請求項9に記載の方法。
- (f)治療が有効と同定されれば、CDK阻害剤の追加用量を患者に投与する工程をさらに含む、請求項9に記載の方法。
- CDK阻害剤の追加用量はR−ロスコビチンまたはS−CR8を含む、請求項11の方法。
- (b)および(d)におけるAMBPのレベルの決定は、AMBPタンパク質のレベルを決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- (b)および(d)は、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体と試料を接触させることを含む、請求項13に記載の方法。
- 患者における多発性嚢胞腎(PKD)の病期を決定する方法であって:
(a)PKDを有することが疑われる、またはPKDを有すると同定された患者由来の体液を含む試料を提供する工程と;
(b)α−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)試料中のレベルを決定する工程と;
(c)該レベルから患者におけるPKDの病期を決定する工程と
を含む前記方法。 - PKDは常染色体優性PKDである、請求項15に記載の方法。
- PKDは常染色体劣性PKDである、請求項15に記載の方法。
- 試料は尿を含む、請求項15に記載の方法。
- (d)I期、II期、III期、IV期、またはV期PKDを有すると同定された患者に、I期、II期、III期、IV期、またはV期PKDに対する治療をそれぞれ施行する工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。
- (d)(c)後、患者において1つまたは両方の腎臓を撮像して、患者におけるPKDの病期を確認する工程をさらに含む、請求項19に記載の方法。
- (b)におけるAMBPのレベルの決定は、AMBPタンパク質のレベルを決定することをさらに含む、請求項15に記載の方法。
- (b)は、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体と試料を接触させることを含む、請求項21に記載の方法。
- 患者における多発性嚢胞腎(PKD)の病期を決定する方法であって:
(a)PKDを有することが疑われる、またはPKDを有すると同定された患者由来の腎臓組織を含む試料を提供する工程と;
(b)試料中のα−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)レベルを決定する工程と;
(c)該レベルから患者におけるPKDの病期を決定する工程と
を含む、前記方法。 - PKDは常染色体優性PKDである、請求項23に記載の方法。
- PKDは常染色体劣性PKDである、請求項23に記載の方法。
- (d)I期、II期、III期、IV期、またはV期PKDを有すると同定された患者に、I期、II期、III期、IV期、またはV期PKDに対する治療をそれぞれ施行する工程をさらに含む、請求項23に記載の方法。
- (d)(c)後、患者において1つまたは両方の腎臓を撮像して、患者におけるPKDの病期を確認する工程をさらに含む、請求項23に記載の方法。
- (b)におけるAMBPのレベルの決定は、AMBPタンパク質のレベルを決定することを含む、請求項23に記載の方法。
- (b)は、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体と試料を接触させることを含む、請求項28に記載の方法。
- 患者における多発性嚢胞腎(PKD)を診断する方法であって:
(a)PKDを有することが疑われる患者由来の体液を含む試料を提供する工程と;
(b)試料中のα−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)のレベルを決定する工程と;
(c)対照レベルと比較して該レベルが上昇していれば、患者はPKDを有すると同定する工程と
を含む前記方法。 - PKDは常染色体優性PKDである、請求項30に記載の方法。
- PKDは常染色体劣性PKDである、請求項30に記載の方法。
- 試料は尿を含む、請求項30に記載の方法。
- (d)患者にPKD治療を施行する工程をさらに含む、請求項30に記載の方法。
- PKD治療は、グルコシルセラミド合成酵素(GCS)阻害剤を含む、請求項34に記載の方法。
- GCS阻害剤は、
(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート;
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート;および
カルバミン酸,N−[1−[2−(4−フルオロフェニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエチル]−,(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルエステルからなる群から選択される、請求項35に記載の方法。 - PKD治療はCDK阻害剤を含む、請求項34に記載の方法。
- CDK阻害剤はR−ロスコビチンまたはS−CR8である、請求項37に記載の方法。
- (d)患者において1つまたは両方の腎臓を撮像する工程をさらに含む、請求項30に記載の方法。
- 対照レベルは、閾値レベルまたは健康な被験者もしくは健康な被験者の集団におけるレベルである、請求項30に記載の方法。
- (b)におけるAMBPのレベルの決定は、AMBPタンパク質のレベルを決定することを含む、請求項30に記載の方法。
- (b)は、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体と試料を接触させることを含む、請求項41に記載の方法。
- 患者における多発性嚢胞腎(PKD)を診断する方法であって:
(a)PKDを有することが疑われる患者由来の腎臓組織を含む試料を提供する工程と;(b)試料中のα−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)のレベルを決定する工程と;
(c)対照レベルと比較して該レベルが上昇していれば、患者はPKDを有すると同定する工程と
を含む前記方法。 - PKDは常染色体優性PKDである、請求項43に記載の方法。
- PKDは常染色体劣性PKDである、請求項43に記載の方法。
- (d)患者にPKD治療を施行する工程をさらに含む、請求項43に記載の方法。
- PKD治療は、グルコシルセラミド合成酵素(GCS)阻害剤を含む、請求項46に記載の方法。
- GCS阻害剤は:
(S)−キヌクリジン−3−イル(2−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)プロパン−2−イル)カルバメート;
4−フルオロ−1−(5−フルオロ−4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−((2−メトキシエトキシ)メチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(3−メチルキヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;4−フルオロ−1−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(キヌクリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
4−フルオロ−1−(4−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)ピリミジン−2−イル)−N−(4−メチル−1−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−4−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
キヌクリジン−3−イル(2−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)プロパン−2−イル)カルバメート;および
カルバミン酸,N−[1−[2−(4−フルオロフェニル)−4−チアゾリル]−1−メチルエチル]−,(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イルエステルからなる群から選択される、請求項47に記載の方法。 - PKD治療はCDK阻害剤を含む、請求項46に記載の方法
- CDK阻害剤はR−ロスコビチンまたはS−CR8である、請求項49に記載の方法。
- (d)患者において1つまたは両方の腎臓を撮像する工程をさらに含む、請求項43に記載の方法。
- 対照レベルは、閾値レベルまたは健康な被験者もしくは健康な被験者の集団におけるレベルである、請求項43に記載の方法。
- (b)におけるAMBPのレベルの決定は、AMBPタンパク質のレベルを決定することを含む、請求項43に記載の方法。
- (b)は、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体と試料を接触させることを含む、請求項53に記載の方法。
- 多発性嚢胞腎(PKD)患者をモニタリングする方法であって:
(a)PKD患者から得られた体液を含む第1の試料を提供する工程と;
(b)第1の試料中のα−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)のレベルを決定する工程と;
(c)工程(b)後、患者由来の体液を含む第2の試料を提供し、第2の試料中のAMBPのレベルを決定する工程と;
(d)第2の試料中のレベルが第1の試料中のレベルより高くなければ、PKDは改善しているまたは変化がないと患者を同定する工程と
を含む前記方法。 - PKD患者は常染色体優性PKDを有する、請求項55に記載の方法。
- PKD患者は常染色体劣性PKDを有する、請求項55に記載の方法。
- 第1および第2の試料は尿を含む、請求項55に記載の方法。
- (e)PKDが改善しているまたは変化がないと同定された患者に、同じ治療を施行する工程をさらに含む、請求項55に記載の方法。
- (b)および(c)におけるAMBPのレベルの決定は、AMBPタンパク質のレベルを決定することを含む、請求項55に記載の方法。
- (b)および(c)は、AMBPタンパク質に特異的に結合する抗体と試料を接触させることを含む、請求項60に記載の方法。
- α−1−ミクログロブリン/ビクニン前駆体(AMBP)タンパク質に特異的に結合する抗体;および
多発性嚢胞腎の追加のタンパク質マーカーに特異的に結合する抗体:
から本質的に成るキット。
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