JP2019501867A - 投与レジメン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年10月7日出願の米国仮特許出願62/238,529および2016年8月8日出願の米国仮特許出願62/372,259号に基づく優先権および利益を主張し、これら各々の全内容を引用により本明細書に包含させる。
補体は、30種を超える血漿および細胞結合タンパク質からなる系であり、自然免疫および適応免疫の両者において有意な役割を演ずる。補体系のタンパク質は、多様なタンパク質相互作用および開裂事象を介する一連の酵素カスケードにおいて作用する。補体活性化は、抗体依存性古典経路、代替経路およびマンノース結合レクチン(MBL)経路の3つの主経路を介して起こる。不適切なまたは過剰な補体活性化は、多くの重篤な疾患および状態の根底にある原因または要因であり、過去数十年治療剤として種々の補体阻害剤を探求するために相当な努力が払われている。
ある態様において、本発明は、ある長時間作用型コンプスタチン類似体を提供するおよび/またはそれに関する。例えば、本発明は、このような長時間作用型コンプスタチン類似体、それらを含む組成物およびそれらを製造、同定、特徴付けおよび/または使用する方法を提供するおよび/またはそれに関する。ある態様において、本発明は、長時間作用型コンプスタチン類似体を含む生理学的に許容される組成物を提供するおよび/またはそれに関する。ある態様において、本発明は、長時間作用型コンプスタチン類似体を含む医薬グレード組成物を提供するおよび/またはそれに関する。特に、ある態様において、本開示は、特に有用な長時間作用型コンプスタチン類似体を記載し、さらに特定の用量、投与形式、投与レジメン、単位用量組成物、およびヒト対象、例えば、1以上のある疾患、障害または状態を有するおよび/または感受性である、例えば特定のヒト対象への長時間作用型コンプスタチン類似体投与に関する他のテクノロジーを提供する。
I. 定義
数値に関連した用語“およそ”または“約”は、一般に、特に断らない限りまたは他に文脈から明らかではない限り、その数値の±10%、ある実施態様において、±5%、ある実施態様において、±1%、ある実施態様において、±0.5%に入る数を含む(このような数値が可能な数値の100%を許されないほど超えるときを除く)。
ここで使用する“アルコキシカルボニル”は−C(=O)O−アルキル基をいい、ここで、アルキルは上で定義したとおりである。
本発明の理解を容易にするため、そして本発明を限定する意図は全くなく、本章に補体とその活性化経路の概要を記載する。さらに詳細な説明については、例えば、Kuby Immunology, 6th ed., 2006; Paul, W.E., Fundamental Immunology, Lippincott Williams & Wilkins; 6th ed., 2008; およびWalport MJ., Complement. First of two parts. N Engl J Med., 344(14): 1058-66, 2001に記載されている。
コンプスタチンは、C3と結合し、補体活性化を阻害する環状ペプチドである。米国特許6,319,897には、配列Ile−[Cys−Val−Val−Gln−Asp−Trp−Gly−His−His−Arg−Cys]−Thr(配列番号1)を有するペプチドが記載されており、配列中、2個のシステインの間にあるジスルフィド結合が括弧で表わされている。“コンプスタチン”という名称は米国特許6,319,897では使用されていないが、その後米国特許6,319,897に開示されている配列番号2と同じ配列を有するが、表1に示されるとおりC末端がアミド化されている(配列番号8)ペプチドを呼ぶのに科学文献および特許文献(例えば、Morikis, et al., Protein Sci., 7(3): 619-27, 1998参照)で採用されたことが理解される。本明細書では一貫して、“コンプスタチン”という用語をこのような使用法で(すなわち、配列番号8を呼ぶ場合に)用いる。コンプスタチンより高い補体阻害活性を有するコンプスタチン類似体(Compstatin analogs)が開発されている。例えば、WO2004/026328(PCT/US2003/029653)、Morikis, D., et al., Biochem Soc Trans. 32(Pt 1): 28-32, 2004, Mallik, B., et al., J. Med. Chem., 274-286, 2005; Katragadda, M., et al. J. Med. Chem., 49: 4616-4622, 2006; WO2007062249(PCT/US2006/045539);WO2007044668(PCT/US2006/039397)、WO/2009/046198(PCT/US2008/078593);WO/2010/127336(PCT/US2010/033345)および後記の考察を参照されたい。
Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2*−Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号6)
〔式中、
Xaa1はIle、Val、Leu、B1−Ile、B1−Val、B1−LeuまたはGly−IleもしくはB1−Gly−Ileを含むジペプチドであり、B1は第一の遮断部分を表し;
Xaa2およびXaa2*は独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され;
Xaa3はHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり;
Xaa4はL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnの何れかのカルボキシ末端−OHが場合により第二の遮断部分B2に置き換わっており;
2個のCys残基はジスルフィド結合により結合している。〕
を有するペプチドを含む化合物である。ある実施態様において、Xaa4はLeu、Nle、HisもしくはPheまたはXaa5−AlaおよびXaa5−Asnから選択されるジペプチドまたはトリペプチドXaa5−Ala−Asnであり、式中、Xaa5はLeu、Nle、HisまたはPheから選択され、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Leu、Nle、His、Phe、AlaまたはAsnの何れかのカルボキシ末端−OHが場合により第二の遮断部分B2に置き換わっており:2個のCys残基はジスルフィド結合により結合している。
Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2*−Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号7)
〔式中、
Xaa1はIle、Val、Leu、Ac−Ile、Ac−Val、Ac−LeuまたはGly−IleもしくはAc−Gly−Ileを含むジペプチドであり;
Xaa2およびXaa2*は独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され;
Xaa3はHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり;
Xaa4はL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、式中、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnの何れかのカルボキシ末端−OHが場合により−NH2に置き換わっており;
2個のCys残基はジスルフィド結合により結合している。〕
を有するペプチドを含む化合物である。ある実施態様において、Xaa4はLeu、Nle、HisもしくはPheまたはXaa5−AlaおよびXaa5−Asnから選択されるジペプチドまたはトリペプチドXaa5−Ala−Asnであり、式中、Xaa5はLeu、Nle、HisまたはPheから選択され、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Leu、Nle、His、Phe、AlaまたはAsnの何れかのカルボキシ末端−OHが場合により第二の遮断部分B2に置き換わっており;
2個のCys残基はジスルフィド結合により結合している。
本発明のある実施態様において、Xaa1はIleであり、Xaa2*はTrpであり、Xaa4はL−Thrである。
コンプスタチンの構造は当技術分野で公知であり、またコンプスタチンより高い活性を有する数多くのコンプスタチン類似体のNMR構造も知られている(Malik, supra)。構造に関する情報を用いてコンプスタチン模倣物(Compstatin mimetics)を設計することができる。
上記のとおり、本発明は種々の細胞反応性コンプスタチン類似体を提供するおよび/または利用する。いくつかの面では、細胞反応性コンプスタチン類似体は式A−L−Mの化合物を含み、式中、Aは細胞反応性官能基Jを含む部分であり、Lは場合により存在する結合部であり、Mはコンプスタチン類似体部分を含む。コンプスタチン類似体部分は、種々の実施態様において何れかのコンプスタチン類似体、例えば、上記の何れかのコンプスタチン類似体を含み得る。式A−L−Mは、A−Lがコンプスタチン類似体部分のN末端に存在する実施態様、A−Lがコンプスタチン類似体部分のC末端に存在する実施態様、A−Lがコンプスタチン類似体部分のアミノ酸の側鎖に結合している実施態様および同じまたは異なるA−LがMの両端に存在する実施態様を包含する。特定のコンプスタチン類似体が式A−L−Mの化合物中のコンプスタチン類似体部分として存在するとき、コンプスタチン類似体の官能基はLの官能基と反応してAまたはLと共有結合を形成していることが理解される。例えば、コンプスタチン類似体部分が第一級アミン(NH2)基を含む側鎖を有するアミノ酸を含むコンプスタチン類似体(そのコンプスタチン類似体は式R1−(NH2)で表すことができる)を含む細胞反応性コンプスタチン類似体は、Lとの新たな共有結合(例えば、N−C)が形成されて水素が失われた式R1−NH−L−Aを有し得る。したがって、“コンプスタチン類似体部分”という用語は、コンプスタチン類似体の少なくとも1個の原子が第二の部分との共有結合に関与する(例えば、側鎖の修飾となり得る)分子構造を包含する。同様のことが上記多価化合物中に存在するコンプスタチン類似体部分でも考慮される。ある実施態様において、コンプスタチン類似体、例えば、上のIVの章に記載したコンプスタチン類似体のN末端またはC末端にある遮断部分を、細胞反応性コンプスタチン類似体の構造内のA−Lに置き換える。ある実施態様において、AまたはLは遮断部分を含む。ある実施態様において、細胞反応性コンプスタチン類似体は、同じアミノ酸配列(および該当する場合は1個以上の遮断部分)を有するが細胞反応性部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約10%、20%または30%、例えば、30〜40%、30〜50%、30〜60%、30〜70%、30〜80%、30〜90%またはそれ以上のモル活性を有する。細胞反応性コンプスタチン類似体が複数のコンプスタチン類似体部分を含むある実施態様において、細胞反応性コンプスタチン類似体のモル活性は、該コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約10%、20%または30%、例えば、30〜40%、30〜50%、30〜60%、30〜70%、30〜80%、30〜90%またはそれ以上である。
マレイミド−(CH2)5−C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2(配列番号38)
配列番号38では、−C(=O)部分がC−N結合(式中、Nはアミノ酸の一部分であり、示されていない)を介して、隣接するC末端アミノ酸(Ile)と結合していることが理解される。
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−(C=O)−(CH2)5−マレイミド(配列番号39)
マレイミド−(CH2)2−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2(配列番号40)
マレイミド−(CH2)3−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2(配列番号42)
マレイミド−(CH2)5−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2(配列番号43)
マレイミド−(CH2)4−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2(配列番号44)
マレイミド−(CH2)2−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2(配列番号45)
マレイミド−(CH2)5−C(=O)−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2C(=O)−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2(配列番号46)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−Lys−NH2(配列番号47)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−(Gly)5−Lys−NH2(配列番号48)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−Lys−(C(=O)−(CH2)5−Mal)−NH2(配列番号52)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−(Gly)5−Lys−−(C(=O)−(CH2)5−Mal)−NH2(配列番号53)
ある実施態様において、霊長類は非ヒト霊長類、例えば、カニクイザルまたはアカゲザルなどのサルである。
ある実施態様において、上記リンカーは、平均分子量が約500;1,000;1,500;2,000;5,000;10,000;20,000;30,000;40,000;50,000;60,000;70,000;80,000;90,000;〜100,000ダルトンの(CH2CH2O)n部分を含む。
“反応性官能基”およびnは上で定義され、本明細書のクラスおよびサブクラスに記載されているとおりのものであり;
R1は水素、脂肪族または何れかの適切な末端基であり;
Tは、共有結合であるか、あるいはTの1個以上の炭素単位が場合により独立して−O−、−S−、−N(Rx)−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(Rx)C(O)−、−C(O)N(Rx)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(Rx)SO2−またはSO2N(Rx)−に置き換わっているC1−12の直鎖状または分枝状炭化水素鎖であり;
Rxはそれぞれ独立して、水素またはC1−6脂肪族である。
Z−T−[N(CORx)CH2CH2]n−T−R1;
R1−{[N(CO−T−Z)CH2CH2]m−[N(CORx)CH2CH2]n}a−T−R1;
R1−{[N(CO−T−Z1)CH2CH2]p−[N(CORx)CH2CH2]n−[N(CO−T−Z2)CH2CH2]m}a−T−R1;
R1−{[N(CO−T−Z1)CH2CH2]p−[N(CORx)CH2CH2]n−[N(CO−T−Z2)CH2CH2]m}a−T−Z;
R1−[N(CORx)CH2CH2]n−T−B(−R1)(−T−Z)−T−[N(CORx)CH2CH2]m−R1
〔式中
Z、Z1およびZ2の各々は、上に定義し、ここで群または下位群で記載する反応性官能基であり;
T、RxおよびR1の各々は、上に定義し、ここで群または下位群で記載したものであり;
m、nおよびpの各々は整数0〜1000であるが、各式におけるm、nおよびpの合計が0ではなく;
aは、ランダムコポリマーを示す“ran”またはブロックコポリマーを示す“block”であり;
Bは、ポリマーの他の部分にリンカーによりまたはリンカー無しで結合する分枝部分である。〕。
DBCO官能性を、リシン残基を含むコンプスタチン類似体またはポリペプチドのようなアミン含有分子に包含させるために使用し得る。
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2−C(=O)−Lys−C(=O)−(CH2CH2O)n−NH2(配列番号59)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−Lys−C(=O)−(CH2CH2O)n−NH2(配列番号60)。
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−(Gly)5−Lys−C(=O)−(CH2CH2O)n−NH2(配列番号61)
Ac−(CH2CH2O)nC(=O)Lys−(Gly)5−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2)(配列番号62)
Ac−(CH2CH2O)nC(=O)Lys−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH2)(配列番号63)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2−C(=O)−Lys−(C(=O)−(CH2)m−(CH2CH2O)n−R)−NH2(配列番号65);
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2−C(=O)−Lys−(C(=O)−(CH2)m−C(=O)−(CH2CH2O)n−R)−NH2(配列番号66)
Ac−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−NH−CH2CH2OCH2CH2OCH2−C(=O)−Lys−(C(=O)−(CH2)m−C(=O)−(CH2)j (CH2CH2O)n−R)−NH2(配列番号67)
本発明は、標的化部分とコンプスタチン類似体部分とを含み、標的化部分が標的分子と非共有結合する、標的化コンプスタチン類似体を提供するおよび/または利用する。いくつかの面では、本発明は、第VI節に記載されている細胞反応性コンプスタチン類似体に類似した標的化コンプスタチン類似体を提供し、ここで、この化合物は細胞反応性部分に加えて、あるいは細胞反応性部分の代わりに標的化部分を含む。標的化部分は、標的分子と特異的に結合する、例えば抗体、ポリペプチド、ペプチド、核酸(例えば、アプタマー)、炭水化物、小分子または超分子複合体を含み得る。ある実施態様において、標的分子(平衡解離定数Kdにより測定されるもの)に対する標的化部分の親和性(平衡解離定数Kdにより測定されるもの)が試験条件下、例えば生理的条件下で10−3M以下、例えば10−4M以下、例えば10−5M以下、例えば10−6M以下、10−7M以下、10−8M以下または10−9M以下である。
ある実施態様において、標的化コンプスタチン類似体は複数の標的化部分を含み、これらは同じものまたは異なるものであり得る。異なる標的化部分は、同じ標的分子とも異なる標的分子とも結合し得る。本発明は、標的化部分、コンプスタチン類似体またはその両方に関して多価である標的化コンプスタチン類似体を提供する。
細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体には多種多様な用途がある。決して本発明を限定するものではないが、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体の特定の用途および関連する本発明の実施態様を本明細書に記載する。ある実施態様において、臓器、組織または細胞の補体介在損傷に罹患している対象またはそのリスクのある対象に細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を投与する。ある実施態様において、細胞反応性コンプスタチン類似体がエクスビボで臓器、組織または細胞と接触し、それと共有結合する。その臓器、組織または細胞が対象内に導入され、レシピエントの補体系によって惹き起こされ得る損傷から保護される。
本発明のある実施態様において、細胞反応性コンプスタチン類似体、細胞標的化コンプスタチン類似体および/または非標的化コンプスタチン類似体(例えば、長時間作用型の非標的化コンプスタチン類似体)を用いて、補体介在損傷から血液細胞を保護する。血液細胞は血液の細胞成分の何れか、例えば赤血球(RBC)、白血球(WBC)および/または血小板であり得る。ある実施態様において、RBCの細胞表面に露出しているグリコホリンまたはバンド3などの標的分子に対して細胞標的化コンプスタチン類似体を標的化する。多くの障害が血液細胞への補体介在損傷によるものである。このような障害は、例えば、患者の1個以上の細胞内CRPまたは可溶性CRPにみられる欠損または異常、例えば、(a)このようなタンパク質をコードする遺伝子の突然変異;(b)1個以上のCRPの産生もしくは適切な機能に必要な遺伝子の突然変異および/または(c)1個以上のCRPに対する自己抗体の存在に起因するこのような欠損または異常により生じ得る。補体介在性のRBC溶解は、一連の多様な原因によって生じ得るRBC抗原に対する自己抗体の存在に起因し得る(多くの場合、特発性である)。CRPをコードする遺伝子のこのような変異および/またはCRPに対する抗体もしくは自身のRBCに対する抗体を有する患者では、補体介在性のRBC傷害を伴う障害のリスクが高くなる。障害に特徴的な症状が1回以上発現したことのある患者では再発のリスクが高くなる。
移植は、外傷、疾患またはその他の状態により損傷を受けた臓器および組織を取り換える手段を提供する、ますます重要になっている治療方法である。腎臓、肝臓、肺、膵臓および心臓が、とりわけ移植が成功している臓器である。頻繁に移植が行われる組織は、骨、軟骨、腱、角膜、皮膚、心臓弁および血管を含む。膵島または島細胞移植は糖尿病、例えばI型糖尿病の有望な処置方法である。本発明の目的のために、移植される、移植されている、あるいは既に移植された臓器、組織または細胞(または細胞の集団)を“移植片”と呼ぶことがある。本明細書の目的のために、輸血を“移植片”とみなす。
虚血−再灌流(I/R)傷害は、外傷後および心筋梗塞、脳卒中、重症感染症、血管疾患、動脈瘤修復、心肺バイパス術および移植のような一時的な血流途絶を伴う他の状態における組織傷害の重要な原因である。
ある実施態様において、加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、緑内障またはぶどう膜炎などの眼障害を処置するために細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を眼内に導入する。例えば、AMDに罹患している、あるいはAMDを有するリスクのある対象を処置するために細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を(例えば、硝子体内注射により)硝子体腔内に導入する。ある実施態様において、AMDは新生血管(滲出型)AMDである。ある実施態様において、AMDは乾燥型AMDである。当業者には認識されるとおり、乾燥型AMDは、地図状萎縮(GA)、中間型AMDおよび早期AMDを含む。ある実施態様において、GAを有する対象を、疾患の進行を遅延または停止させるために処置する。例えば、ある実施態様において、GAを有する対象の処置は、網膜細胞死の速度を低減させる。網膜細胞死の速度の低減は、対照(例えば、シャム注射された患者)と比較して、LACAで処置された患者におけるGA病変の増殖速度の低減により証明され得る。ある実施態様において、対象は中間型AMDを有する。ある実施態様において、対象は早期AMDを有する。ある実施態様において、中間型または早期AMDを有する対象を、疾患の進行を遅延または停止させるために処置する。例えば、ある実施態様において、中間型AMDを有する対象の処置は、進行形態のAMD(新生血管AMDまたはGA)への進行を遅延または予防し得る。ある実施態様において、早期AMDを有する対象の処置は、中間型AMDへの進行を遅延または予防し得る。ある実施態様において、眼はGAおよび新生血管AMDの両方を有する。ある実施態様において、眼はGAを有するが、滲出型AMDではない。ある実施態様において、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を、緑内障、ブドウ膜炎(例えば、後部ブドウ膜炎)または糖尿病性網膜症の処置のために硝子体内注射する。ある実施態様において、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を前眼房内に導入して、例えば前部ぶどう膜炎を処置する。
本発明は、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を含む各種組成物を提供するおよび/または利用する。組成物は様々な実施態様において、互いに排他的でない限り、本明細書で考察されている何れかの特徴または特徴の組合せを有し得る。本発明は、当該コンプスタチン類似体が如何なるコンプスタチン類似体であってもよい組成物およびその使用方法の実施態様を提供する。
配列番号28のコンプスタチン類似体のアミノ酸配列を有するが、後にNHSエステルにより活性化されたPEGをLys側鎖のアミノ基にコンジュゲートすることを目的に、配列番号28のThr残基のC末端側にAEEAc−Lys部分が組み込まれたコンプスタチン類似体。この化合物を標準的な方法を用いて合成した。簡潔に述べれば、各アミノ酸のαアミノ基がFmocで保護されたFmoc保護アミノ酸としてアミノ酸(AEEAcを含む)を得た。側鎖官能基も種々の適当な保護基でブロックした。Merrifield(J. Amer. Chem. Soc. 85, 2149 (1963))により記載されている固相法に従って合成を行った。固相上で鎖の組立てを行い、その結果N末端がアセチル化された。次いで、ペプチドを固相から切断し、同時にTFAおよびアミド化を用いた酸加水分解により脱保護した。次いで、直鎖状のペプチドを酸化し精製した。得られたコンプスタチン類似体はAc−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−AEEAc−Lys−NH2(配列番号51)で表され、CA28−AEEAc−Lysと略記される。簡潔にするため、この略記ではN末端アセチル基とC末端アミノ基が省略されていることに留意されたい。NHSエステルにより活性化され、分子量が30kDおよび40kDの単官能性、直鎖状のPEG(NOF America Corp. White Plains, NY, Cat. No. SUNBRIGHT(登録商標)ME-300GSおよびCat. No. SUNBRIGHT(登録商標)ME-400GS)をそれぞれCA28−AEEAc−Lysのリジン側鎖に結合させ、CA28−AEEAc−Lys−(PEG30k)およびCA28−AEEAc−Lys−(PEG40k)で表される長時間作用型コンプスタチン類似体を得、これを精製した。“PEG”の語の後ろ、“k”の文字の前に書かれている数字はPEG部分のキロダルトンでの分子量を表し、“k”はkDの略記であることに留意されたい。CA28−AEEAc−Lys−(PEG30k)はCA28−1とも呼ばれる。CA28−AEEAc−Lys−(PEG40k)はCA28−2とも呼ばれる。
材料:
・96ウェルプレート(ポリスチレンプレート、Thermo Scientific, 9205)
・ニワトリOVA(Sigma A5503-5G)
・ウサギ抗ニワトリOVA(Abcam ab1221)
・ブロッキング緩衝液(Startingblock緩衝液, Thermo Scientific 37538)
・ベロナール緩衝液(5倍濃度、Lonza 12-624)
・ヒト血漿(レピルジンを用いて最終濃度50μg/mlで採取)
・ヤギ抗ヒトC3 HRPコンジュゲートAb(MP Biomedicals, 55237)
・Tween−20洗浄緩衝液(0.05%Tween20−PBS緩衝液)
・TMB(ペルオキシダーゼ基質、BD 555214)−BD 51-2607KCと51-2606KC。
・1M H2SO4
1. 100μl/ウェルの1%ニワトリOVA(PBS中)添加
2. 4℃で一晩または室温で1〜2時間、インキュベート
3. プレートの振盪および軽打により除去
4. ブロッキング緩衝液200μl添加により遮断
5. 室温で1時間インキュベート
6. プレートの振盪および軽打により除去
7. ポリクローナル抗ニワトリOVAをブロッキング緩衝液で1:1000に希釈した溶液100μl添加
8. 室温で1時間インキュベート
9. 洗浄緩衝液で2回洗浄
10. ウェル番号2〜12にVB++50μl添加
11. ウェル1に薬物の開始希釈液(VB++で2倍希釈)100μl添加
12. 薬物をウェル1〜10まで次のとおり連続希釈(1:2)する:
a. 50μlの溶液を元のウェルから採取
b. これを次ウェルに添加
c. 数回ピペッティングにより混合
d. ウェル番号10まで反復
注:ウェル番号10から50μlを採り、廃棄。
13. ウェル1〜11に血漿の2倍希釈液(元の血漿の1:37. 5希釈)50μl添加
14. 1時間インキュベート
15. 洗浄緩衝液で洗浄
16. 抗C3−HRP Abをブロッキング緩衝液で1/1000に希釈した溶液100μl添加
17. 1時間インキュベート
18. 洗浄緩衝液で洗浄
19. 全ウェルにTMBを100μl添加
20. 暗所で5〜10分間インキュベート
21. 1M H2SO4を50μl添加
22. 450nmでプレート読み取り
・NaClを210mg計量する
・5倍VBを10ml加える。
・CaCl2(500倍)を100μl加える。
・MgCl(200倍)を250μl加える。
・H2Oで体積を50mlに調整する。
・pHを7.4に調整する。
アームを8本有する分子量40kDのNHSエステル活性化PEG(NOF America Corp. White Plains, NY, Cat. No. SUNBRIGHT(登録商標) ME-300GSおよびCat. No. SUNBRIGHT(登録商標) ME-400GS;化学式:ヘキサグリセロールオクタ(スクシンイミジルオキシグルタリル)ポリオキシエチレン)をCA28−AEEAc−Lysのリジン側鎖に結合させて、(CA28−AEEAc)8−PEG40kで表され、CA28−3とも呼ばれる長時間作用型コンプスタチン類似体を得た。
この実施例は、カニクイザルに投与したときの長時間作用型コンプスタチン類似体CA28−2およびCA28−3の薬物動態パラメータの測定について記載するものである。
0時の時点で、雌カニクイザル(1群当たり3匹、2〜5歳、2.9〜3.5kg)に静脈内注射によりCA28−2およびCA28−3を投与した。化合物を濃度25mg/mlの5%デキストロース水溶液として50mg/kgで投与した。投与前、投与の5分後、15分後、30分後、1時間後、4時間後、8時間後、24時間後、48時間後、96時間(4日)後および192時間(8日)後の各時点で、大腿静脈から血液サンプル(それぞれ約1mL)を採取した。直接静脈穿刺によりサンプルを採取し、抗凝固剤を含まない赤い栓の血清チューブに入れて、室温で少なくとも30分間保管した。血液サンプルを温度4℃、3000×gで5分間、遠心分離した。処理中はサンプルを冷却状態で維持した。遠心分離後、血清サンプルを収集し、サンプルチューブに入れた。−60℃〜−80℃を維持するよう設定された冷凍庫でサンプルを保管した。試験期間中、全個体とも正常な活動を示した。試験期間中、何れの個体にも化合物に関連する異常は認められなかった。
上記のとおり得られた血漿サンプルを、次のような方法に従ってLC/MS/MSにより分析し、化合物の濃度を決定した。サンプル50μLを社内の標準物質(CA28−AEEAc−Arg)と混合し、次いで、HOAcでpH3.5にした1M NH4OAcを100μL加えて混合した。次いで、アセトニトリル250μLを加えて混合した。サンプルを遠心分離し、上清を別のチューブに入れて乾燥させた。サンプルを再構成し、LC/MS/MSシステムに注入した。移動相Aは0.1%FAを含む5mM NH4OAc、移動相Bは0.1%FAを含む90:10(ACN:50mM NH4OAc)とした。LCカラムはIntrada WP-RP 2×150mm、3μであった。陽イオンモードで作動させたApplied Biosystems API-4000三連四重極質量分析計により定量を行った。質量分析計のイオン源でインソース衝突誘起解離(CID)を用いて化合物を断片化し、Q1でm/z144イオンを質量選択して断片化し、Q3でm/z77イオンを質量選択して検出した。Analyst1.4.2ソフトウェアを用いてデータを処理した。
各時点におけるCA28−2およびCA28−3の血清中濃度(μg/ml)を下の表3に示す。示される化合物を投与したサル3個体それぞれのデータが示されている。平均値および標準偏差は容易に計算される。個体間に際立った一致がみられた。CA28は、カニクイザルにCA28を静脈内投与した以前の試験で得られた過去のデータである。その試験では、HPLCを用いてサンプル中のCA28を検出した。
2−イミノチオランを用いてヒト血清アルブミン(HSA)の側鎖リジンをチオールに変換し、反応性官能基としてマレイミドを含むコンプスタチン類似体:Ac−Ile−Cys*−Val−Trp(1−Me)−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−AEEAc−Lys−(C(=O)−(CH2)5−Mal)−NH2(配列番号68)と反応させた。得られた長時間作用型コンプスタチン類似体(CA28−4)について、補体阻害活性(図4)を実施例1に記載されているとおりにインビトロで試験し、薬物動態特性を実施例3に記載されているとおりにインビボで試験した。カニクイザルに投与したときのCA28−4の薬物動態パラメータを、上の実施態様に記載されているとおりに測定した。結果を図5に示す(CA28、CA28−1、CA28−2およびCA28−3の結果も一緒に示す)。CA28−4のPKデータを表4に示す。
配列番号28のコンプスタチン類似体のアミノ酸配列を有するが、後にLys側鎖のアミノ基へのNHSエステル活性化PEGを結合させる目的で、配列番号28のThr残基に対してC末端に位置するAEEAc−Lys部分が取り込まれたコンプスタチン類似体を、実施例1に記載するとおり合成した。得られたコンプスタチン類似体は、次のAc−Ile−Cys*−Val−(1Me)Trp−Gln−Asp−Trp−Gly−Ala−His−Arg−Cys*−Thr−AEEAc−Lys−NH2(配列番号51)のとおり表すことができ、CA28−AEEAc−Lysと略す。40kDの分子量を有し、NHSカルボキシレート結合化学(NOF America Corp. White Plains, NY, Cat. Nos. SUNBRIGHT(登録商標) ME-400CS, SUNBRIGHT(登録商標) ME-400GS, SUNBRIGHT(登録商標) ME-400HS, SUNBRIGHT(登録商標) ME-400TS)の点で異なる単官能性、直鎖状モノメトキシ−NHS活性化エステル/カーボネートPEGを、アミド結合を介してCA28−AEEAc−Lysのリシン側鎖に結合させた。(AEEAcリンカーがアミノ酸残基を含むため、Lys残基はLys15である。)全化合物を、N末端でアセチル化し、C末端でアミド化し、Cys2とCys12の間のジスルフィド結合で環化した。(アセチル化、アミド化および環化を、PEGへのカップリング前に実施した。)化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造し、精製した。化合物は次の表に示すとおり表される(表5)。文字CS、GS、HSおよびTSは、表5にさらに詳細に示すとおり、PEG部分とNHS部分の間の異なるリンカー部分を表す。各化合物についての種々の名称および略語を、相互交換可能に使用し得る。注:CA28−2(実施例1参照)はCA28−2GSと同一である。
†化合物をトリフルオロ酢酸塩として製造したが、他のカウンターイオンも使用できた
40kDの分子量を有し、NHSカルボキシレート結合化学の点で異なる二官能性、直鎖状モノメトキシ−NHS活性化エステル/カーボネートPEGをNOF America Corp. (White Plains, NY)から得た。活性化PEGを、CA28−AEEAc−Lys部分が各PEG鎖に結合するように、アミド結合を介してCA28−AEEAc−Lysのリシン側鎖に結合させた。全化合物を、CA28−AEEAc−Lys部分のN末端でアセチル化し、C末端でアミド化し、Cys2とCys12の間のジスルフィド結合で環化した。(アセチル化、アミド化および環化を、PEGへのカップリング前に実施した。)化合物を酢酸塩として製造し、精製した。化合物は次の表に示すとおり表される(表6)。
†化合物を酢酸塩として製造したが、他のカウンターイオンも使用できた
本実施例は、カニクイザルへの単回静脈内(IV)注射または7日間反復(1日1回)皮下投与による投与後の長時間作用型コンプスタチン類似体CA28−2GS−BFの薬物動態パラメータの測定を述べる。
CA28−2GSを、0時の時点で、雄カニクイザルに静脈内注射または反復皮下注射(連日、7日間)により投与した。1〜5歳、体重4.6〜5.3kg範囲の6匹の非ナイーブ雄カニクイザルを本試験に使用した(群あたり3匹)。動物は、7日間試験の開始時は健康であった。試験は盲検式ではなかった。動物に試験の開始前、水は自由に、そして市販の餌を1日2回与えた。施設SODに従い、動物に餌を試験前に与えた。動物は絶食させなかった。動物に、適当な日の0時に静脈内および皮下投与を介して投与した。サイズ22ゲージ針を皮下投与に使用した。化合物を、5%デキストロース中50mg/kgで、水中25mg/mlの濃度で投与した。血液サンプル(各約1mL)を、次の時点で大腿静脈から採取した:1日目:投与前、5分、15分、30分、1時間、4時間、8時間。2〜9日目:0分。16日目:1日目投与に基づく最終サンプル。各血液サンプル(約1.0mL)をサルの大腿または伏在静脈から、直接穿刺により採取し、抗凝固剤を含まないレッドトップ血清チューブに入れ、室温で少なくとも30分維持した。血液サンプルを、4℃の温度で、3000×gで5分遠心分離した。サンプルを処理の間中、冷やしたままにした。遠心分離後に血清サンプルを集め、サンプルチューブに入れた。サンプルを、−60℃〜−80℃を維持するように設定した冷凍庫に保存した。血清サンプルおよび残りの投与溶液ドライアイス上で凍らせたまま分析用に出荷した。
上記のとおり得た血漿サンプルを、実施例3に記載した方法に類似する、CID(衝突誘発分解)活用LC/MS/MSにより分析した。
上記のとおり静脈内または皮下投与したときのCA28−2GS−BFの血清濃度対時間を図9にプロットする。データは、検出された全ペグ化CA28化合物を示す。図9に示すCA28データは、CA28がカニクイザルに静脈内投与された、先の試験で得た古いデータである。その研究において、CA28は、HPLCを使用してサンプルで検出された。
修飾Ham試験を行い、インビトロでPNHを有する患者からの補体介在赤血球溶解を阻害するコンプスタチン類似体の能力を測定する。補体を、PNH赤血球を溶解させるためにマグネシウムを添加して血清を酸性化することにより活性化する。インキュベーションを90分行う。読み出し情報は、標準マーカーを使用するPNH赤血球のフローサイトメトリーである。熱不活性化血清を対照として使用する(溶血を生じない)。酸性化血清は、補体阻害剤を添加しないと、最大溶解を生ずる。実験を、コンプスタチン類似体CA28、CA28−2、CA28−2CS、CA28−2CS−BD、CA28−2GS、CA28−2GS−BF、CA28−2HS、CA28−2HS−BF、CA28−2TS、CA28−2GS−BFおよびCA28−3の連続2倍希釈を用いて行う。インビトロで溶血の阻止に必要な各化合物の濃度を測定する。赤血球をまた、化合物がPNH赤血球へのC3フラグメントの沈着を阻止する能力を測定するために、凝集に至る架橋を何ら含まない抗C3ポリクローナル抗体を用いてC3フラグメント沈着について染色した(例えば、両方とも市販のFITC結合AbcamであるAb4214またはAb14396、Cambridge, United Kingdom)。結果を、同じアッセイを使用してエクリズマブで得たものと比較する。
PNHと診断された対象のコホートを4グループに分ける。グループ1とグループ2の対象には用量5mg/kg〜20mg/kg、時間間隔1〜2週間で、それぞれCA28−2またはCA28−3の静脈内投与によって処置する。場合により、これより頻度が高くなる時間間隔で処置を開始したのち、維持療法で頻度を減らす。グループ3の対象には、推奨される投与レジメンに従ってエクリズマブによる処置を実施する。グループ4は対称として作用する(補体阻害剤治療なし)。血管内溶血(LDH測定および/またはRBCの(51)Cr標識に基づくもの)、網状赤血球増加症(貧血の指標)、ヘマトクリット値、血中ヘモグロビン濃度、赤血球のオプソニン化(フローサイトメトリーを用いて検出することができる、C3bなどのC3活性化産物の赤血球への沈着)、PNHの症状、輸血の必要性、血栓塞栓症、溶血関連一酸化窒素枯渇、肺高血圧の指標、クオリティ・オブ・ライフおよび生存期間を経時的にモニターする。得られた結果について、群間での比較およびエクリズマブの臨床試験で得られた対照PNH患者の過去のデータとの比較を実施する。グループ4の対象と比較してCA28−2(グループ1)またはCA28−3(グループ2)を投与した対象にみられる持続性貧血の改善(例えば、網状赤血球増加症の軽減、溶血の徴候の軽減、ヘマトクリット値の増加、ヘモグロビンの増加を根拠とする)、クオリティ・オブ・ライフの改善、PNH症状の軽減、輸血の必要性の減少、血栓塞栓症の軽減、溶血関連一酸化窒素枯渇減少、肺高血圧の指標減少、クオリティ・オブ・ライフの向上および/または生存期間の延長を有効性の指標とする。
エクリズマブによる処置にもかかわらず輸血に頼るおよび/またはカットオフ値(9.0g/dLなど)より低いヘモグロビン値が継続する患者を対象に変更して実施例9を再び実施する。得られた結果を群間で比較する。
aHUSと診断された対象のコホートを4グループに分ける。グループ1とグループ2の対象には用量5mg/kg〜20mg/kg、時間間隔1〜2週間で、それぞれCA28−2またはCA28−3の静脈内投与により処置する。場合により、これより頻度が高くなる時間間隔で処置を開始したのち、維持療法で頻度を減らす。グループ3の対象には、推奨される投与レジメンに従ってエクリズマブにより処置する。血管内溶血(LDH測定に基づくもの)、赤血球のオプソニン化(C3bなどのC3活性化産物の赤血球への沈着)、aHUSの症状、腎機能、血漿交換または透析の必要性、生活の質および生存期間を経時的にモニターする。得られた結果について、群間での比較およびエクリズマブの臨床試験で得られた対照aHUS患者の過去のデータとの比較を実施する。グループ4の対象と比較してCA28−2またはCA28−3を投与した対象にみられる溶血の徴候の軽減、生活の質の改善、aHUS症状の軽減、血漿交換または透析の必要性の低下、生活の質の向上および/または生存期間の増大を有効性の指標とする。
CA28およびCA28−AEEAc−Lysを上記のとおり合成した。CA28−2TS−BFを、リシン側鎖の第一級アミンを介してCA28−AEEAc−Lysの2分子に結合した、NHSカルボキシレート結合化学の観点で、TSタイプの反応性二官能性PEGを使用して合成した。CA28およびCA28−2TS−BFの補体活性化阻害活性を、標準補体阻害アッセイを使用する古典経路および代替経路を介する、補体活性化に対する化合物の効果の測定により評価した。古典経路活性化アッセイのプロトコルは実施例1に記載する。代替経路活性化のプロトコルも、ELISA形態でC3b沈着を測定し、下に記載する。この方法を使用してモニターされるC3b沈着は、リポ多糖(LPS)による代替経路による補体活性化を介して産生される。概説すれば、96ウェルプレートをLPSで被覆し、試験する化合物(“薬物”と呼ぶ)を添加し、補体源として血漿または血清を添加し、インキュベートする。その後、抗ヒトC3 HRP結合抗体を添加する。さらにインキュベーション後、基質を添加し、シグナルを検出する。プロトコルの詳細は次のとおりである。
材料:
・96ウェルELISAプレート(Corning 3590)
・チフス菌由来LPS−Sigma L7136(PBS中40μg/ml)
・PBS中1%BSA−Calbiochem #126626 1/30希釈
・ベロナール緩衝液+10mM MgCl2+10mM EGTA (VB−Mg EGTA)
・ヒト血漿(5μg/ml最終濃度のレピルジンと共に採取)
・抗ヒトC3 HRP結合Ab(Poli to C3-HRP Ab, Cappel 55237)
・Tween−20洗浄緩衝液(0.05%のPBS溶液)
・TMB(ペルオキシダーゼ基質)−BD 51−2607KCおよび51−2606KCの1:1混合物。
・3M H2SO4
・マイクロプレートリーダー
1. 50μl/ウェルのLPSを40μg/ml(PBS溶液)で添加
2. 2時間、室温でインキュベート
3. プレートの振盪および軽打により除去
4. 200μlの1%BSA/PBS添加により遮断
5. 1時間、室温でインキュベート
6. プレートの振盪および軽打により除去
7. 50μl VB−Mg EGTAのウェル番号2〜12への添加
8. 100μlの開始薬物希釈(VB−Mg EGTA中2×)のウェル1への添加。
9. ウェル1〜10で薬物を次のとおり連続希釈(1:2)
a. 50μlの溶液を元のウェルから採取
b. これを次ウェルに添加
c. 数回ピペッティングにより混合
d. ウェル番号10まで反復
注:ウェル番号10から50μlを採り、廃棄。
10. 50μlの2×血漿希釈をウェル1〜11に添加
11. 1時間インキュベート
12. 洗浄緩衝液で2回洗浄
13. 50μlのC3−HRP Abの1%BSA/PBS注1/1000希釈を添加
14. 1時間インキュベート
15. 100μlのTMBの全ウェルへの添加
16. 30分インキュベート
17. 50μl 3M H2SO4添加
18. 450nmでプレート読み取り
・NaClを84mg計量する
・5倍VBを4ml加える。
・EDTA(10倍)を2ml加える。
・MgCl(10倍)を2ml加える。
・H2Oで体積を20mlに調整する。
・pHを7.4に調整する。
図10(A)は、化合物のモル濃度の関数として、CA28およびCA28−2TS−BFによる古典的補体活性化阻害活性の阻害パーセントを示す。図10(B)は、化合物のモル濃度の関数として、CA28およびCA28−2TS−BFによる代替補体活性化阻害活性の阻害パーセントを示す。生データを、下の表9に表す(各条件4反復)。図に示す阻害曲線および根拠のデータから、CA28−2TS−BFの補体阻害活性は、アッセイの実験誤差の範囲内で、モルベースで少なくともCA28と同程度大きい。これらの結果は、さらに、ここに記載する長時間作用型コンプスタチン類似体の、例えば、治療目的に対する適性を確認する。
この実施例は、カニクイザルへの単回静脈内(IV)注射、単回皮下投与または1日1回7日間皮下投与後の長時間作用型コンプスタチン類似体CA28−2TS−BFの薬物動態パラメータの測定を記載する。CA28−2TS−BFを、リシン側鎖の第一級アミンを介してCA28−AEEAc−Lysの2分子に結合した、NHSカルボキシレート結合化学の観点で、TSタイプの反応性二官能性PEGを使用して合成した。
CA28−2TS−BFを、0時の時点で、カニクイザルに、伏在静脈への静脈内注射または単回皮下注射または反復皮下注射(1日1回、7日間)により投与した。2〜5歳、体重2.6〜3.9kg範囲の6匹の非ナイーブ雌カニクイザルを本試験に使用した(群あたり3匹)。動物は、試験の開始時は健康であった。試験は盲検式ではなかった。動物に試験の開始前、水は自由に、そして市販の餌を1日2回与えた。施設SOPに従い試験前に、動物に餌を試験前に与えた。動物は絶食させなかった。動物に、7mg/kgを適当な日の0時に静脈内および皮下投与を介して投与した。投与溶液濃度は、静脈内投与に関して3.5mg/mLおよび皮下投与に関して25mg/mLであった。投与体積は静脈内投与に関して2mL/kgおよび皮下投与に関して0.28mL/kgであった。サイズ23G3/4ゲージ針を皮下投与に使用した。化合物を5%デキストロースの水溶液で投与した。
上記のとおり得た血漿サンプルを、実施例3に記載した方法に類似する、CID(衝突誘発分解)活用LC/MS/MSにより分析した。
上記のとおり静脈内または皮下投与したときのCA28−2TS−BFの血清濃度を図11にプロットする。データは、検出された全ペグ化CA28化合物を示す。図11に示すCA28データは、CA28がカニクイザルに静脈内投与された、先の試験で得た古いデータである。その研究において、CA28は、HPLC/MSを使用してサンプル中で測定した。
修飾Ham試験を行い、補体介在溶解からPNH RBCを保護するコンプスタチン類似体の能力を評価した。PNHを有する患者からのRBCを、補体阻害剤非存在下または種々の量のコンプスタチン類似体CA28またはCA28−2GS−BFの存在下に、酸化ヒト血清(補体成分源として)およびマグネシウム(Mg2+、代替経路活性化に必要)に曝した。熱不活性化ヒト血清への暴露を、補体が熱により不活性化されているため、顕著な補体介在溶解がないことを表す対照として使用した。補体阻害剤非存在下の、酸化ヒト血清およびマグネシウム(Mg2+)への暴露(ペインラベルしたMg2+)を最大溶解を表す対照として使用した。
実施例18に記載したものに類する実験を行い、さらにコンプスタチン類似体CA28−2GS−BFの保護的効果を示し、抗C5抗体Solirisと比較した。実施例18におけるとおりの修飾Hamアッセイを、補体阻害剤非存在下(左パネル)またはSoliris存在下(中央パネル)またはCA28−2GS−BF存在下(50μg/ml)(右パネル)の何れかで、活性化補体の存在下でインキュベートしたPNH RBCを使用して行った。CD59およびC3dに対する抗体を使用して、抗体染色後、フローサイトメトリーを行った。結果を図13に示す。この図において、四分円1(Q1)および四分円3(Q3)がIII型細胞を表す。四分円2(Q2)および四分円4(Q4)がI型およびII細胞を表す。Q1およびQ2は、顕著で、異常に高量のC3活性化産物(例えば、C3d)沈着がある細胞を示す。Q3およびQ4は、顕著なC3d沈着がないかまたは幾分高いレベルであるが、(Q4の右部分)より低い細胞を示す。異なる四分円における細胞のパーセンテージを、図13の各パネルの下および次の表12に示す。
40kD直鎖状PEGおよび、各々C末端がPEG部分への結合のためにAEEAc−Lysを含む部分により伸張された配列番号28のアミノ酸配列を有するペプチドを含む2個のスタチン類似体部分(一方は直鎖状PEGの各末端に結合)を含む長時間作用型コンプスタチン類似体の2個のフェーズ1、無作為化、二重盲検式、プラセボ対照臨床試験を、安全性、耐容性、薬物動態学および薬力学を評価するために開始した。単一用量漸増(SAD)治験および複数用量漸増(MAD)治験。この化合物は、実施例20〜26において便宜上LACA−40と称する。単一用量漸増において、健常対象を、5%デキストロース中45mg〜1440mg(45mg、90mg、180mg、360mg、720mgまたは1440mg)の用量範囲の6コホートの一つに無作為化する。LACA−40を、治験1日目、続いて投与レベルによりモニタリング29日または43日に皮下注射により投与する。各コホートは、薬物を受ける4対象およびプラセボを受ける1または2対象を含む。複数用量漸増において、LACA−40を、健常対象に連続28日間連日、続いて最後の投与後モニタリングの56日に皮下注射により投与する。対象は、30mg〜270mg/日(30mg/日、90mg/日、180mg/日または270mg/日)の用量範囲の4コホートの一つに参加する。各コホートは、薬物を受ける4対象およびプラセボを受ける1対象を含む。安全性を集中的な臨床モニタリングにより評価する。連続血液サンプリングを、血清中のLACA−40濃度の決定のために実施する。血液サンプルを、補体活性の関連するマーカー(C3、CH50およびAP50)を決定するためにも得る。さらなる関連するPDマーカー(インタクトC3、iC3b、C3a、C4aおよびC5a)を、後半のコホートにおいて測定する。複数投与前、対象はナイセリア・メニンギティディス、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびB型ヘモフィルス・インフルエンザエ(Hib)ワクチン接種を受ける。
フェーズ1単一用量漸増治験において、計24健常対象が、1440mgまでの用量の単一用量のLACA−40を受け、複数用量漸増において、計16健常対象が、270mg/日までの用量で連続28日LACA−40の複数用量を受け、治験において、11健常対象が、プラセボの単一または複数投与を受け、分析により、LACA−40が治験薬中断に至る重篤な有害事象または治療下で発現した有害事象または報告された重篤な有害事象なく、両治験で十分に耐容性であることが確認された。加えて、臨床的に関連する安全性シグナルは、何れかの治験からの検査値、バイタルサイン、身体診察または心電図結果の審査により観察されなかった。
LACA−40の薬物動態学は全臨床データから導かれた予測と一致し、わずかに対象間可変性があった。
複数用量漸増において、LACA−40の血漿濃度は投与量により直線的に増加し、14〜28日に最大濃度に到達することが観察された。血清濃度は、28日の連日投与後の定常状態と近かった。
両方の治験において、C3へのLACA−40結合の指標であるC3の用量依存的増加が観察された。
単一用量漸増治験において、代替経路介在溶血活性(AP50)の減少が、1440mg LACA−40の1回投与後に観察された。
LACA−40の複数用量漸増治験の第三コホートにおいて、180mg/日の用量レベルで、エクスビボ血清誘発溶血の減少が、処置開始後7日で早くも観察され、処置期間中継続し、4対象中2対象で80%を超える、残りの2対象で60%を超える最大に達した(図14)。LACA−40の複数用量漸増治験の第四コホートにおいて、270mg/日の用量レベルで、エクスビボ血清誘発溶血の減少が、処置開始後7日で早くも観察され、処置期間中継続し、4対象中3対象で80%を超える最大に達した。四番目の対象は異常値であり、ベースラインに対して約40%の減少を示した。
注意すべき点は、PNH患者における、C5に結合する補体阻害剤であるエクリズマブの臨床試験において、エクスビボ血清誘発溶血(PNH患者からの血清を使用)の80%阻害が、PNH処置にかなり有効であると示されたことである(Hillmen, P., et al., N Engl J Med 2004; 350:552-9)。本実施例は、それ故に、薬理学的に関連するレベルの補体阻害が、少なくとも180mg/日用量のLACA−40で達成されたことを確認する。本実施例は、さらに、薬理学的用量のLACA−40が安全で、十分に耐容され、LACA−40の薬物動態/薬力学(PK/PD)プロファイルは、連日SC投与を支持し、180mgおよび270mgの連日LACA−40用量は、投与開始7日後早くも溶血活性を優に減少させ、この阻害が投与期間をとおして維持されたことを確認する。
ある態様において、これらの治験からのPKデータを使用して、LACA−40が投与されるPNH患者または他の患者における用量選択の助けとして使用し得るPK/PDモデルが開発されている。
それ故に、数ある中で、本実施例は、有効な効果が、40kD直鎖状PEGおよび2個のスタチン類似体部分を含む長時間作用型コンプスタチン類似体の皮下投与(例えば、適切な期間、例えば少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間またはそれ以上の連日皮下投与)で達成できることを示す。本実施例は、特に、有効な効果が、180mg/日の連日投与で達成されることを示し、特に、高用量および低用量の両方が、適当な状況において十分に望ましいかもしれないことを企図する。本実施例はまた、特に270mg/日の連日投与で達成された有効な効果を示し、特に高用量および低用量の両方が、適当な状況において十分に望ましいかもしれないことを企図する。
これに代えてまたはこれに加えて、本実施例は、ここに記載する投与レジメン(上記参照)での約50kDを超えない総分子量を有する長時間作用型コンプスタチン類似体の特定の有用性を示す。
LACA−40のフェーズIb単一および複数用量漸増臨床試験を、PNHを有する成人患者においてエクリズマブ(Soliris)と関連してLACA−40の安全性、耐容性、PKおよびPDを評価するために使用した。この臨床試験において、5%デキストロース中のLACA−40の皮下用量を、PNHを有する患者に投与し、全て同時のエクリズマブ治療がある。治験に参加するために、患者は、少なくとも18歳であり、体重55kgを超え、少なくとも3ヶ月エクリズマブで処置されており、スクリーニング時ヘモグロビン<10g/dLを有するかまたはスクリーニングの前12ヶ月以内に少なくとも1回輸血されており、>30,000/mm3の血小板数および好中球絶対数>500細胞/μLを有しなければならない。投与に先立ち、全対象は、ナイセリア・メニンギティディスに対する予防的経口抗生物質を開始し、ワクチン接種を受ける。コホート3および4における対象は、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびB型ヘモフィルス・インフルエンザエ(Hib)に対するワクチン接種も受ける。
最初の2コホートの各々は、単一用量のLACA−40を受け、続いて少なくとも28日モニタリングされる、2患者からなる。このモニタリング期の後に単一用量が十分耐容性であると結論付けられたならば、次いで、患者は、さらに連続28日LACA−40連日皮下投与のレジメンを受ける。第三および第四コホートは、それぞれ2患者および6患者からなり、連続28日LACA−40の連日皮下を受ける。用量試験は次のとおりである。
最初の3コホートが投与を完了したとき、分は、LACA−40は、LACA−40の投与と無関係であると考えられた報告された一つの重篤な有害事象があり、十分に耐容性であった。
2対象が、薬理学的活性用量の180mgの投与を完了したとき、両者は臨床的改善および関連する血液バイオマーカーの変化を示していた。ヘモグロビンレベルは、両対象で処置の最初の2週間に上昇し、28日の処置の最後まで安定なままであった。LDHは一対象で約1.5x ULNで安定であり、他方の対象で1.5x ULNから正常範囲内まで減少した。III型(CD59陰性)RBCの比率は、両対象でほぼ倍増し、それぞれ1日目から29日目まで22.3%から52%および32.5%から62.5%に増加した。RBC輸血の必要性も、最近の病歴データと比較して、投与期間の間減少した。処置関連の重篤な有害事象は報告されておらず、中断に至る処置関連有害事象もない。投与はコホート4に進んだ(連日270mg)。
これらのデータは、薬理学的用量のLACA−40は、PNHを有する対象に安全かつ十分耐容され、LACA−40の連日SC投与は、PNH患者における溶血活性の持続性阻害を提供することを確認する。これらのデータは、さらに、C3の阻害が、抗C5処置(例えば、エクリズマブ処置)に最適以下の応答であるPNHを有する対象に臨床的有用性を提供することを確認する。
本発明は、それ故に、単独処置としてであれ、他の治療(例えば、エクリズマブ治療)との組み合わせであれ、40kD直鎖状PEGおよび2個のスタチン類似体部分を含む長時間作用型コンプスタチン類似体の皮下投与(例えば、適切な期間、例えば少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間、4週間以上、連日皮下投与、例えば、数ヶ月または数年継続)を企図する。
未処置のPNHを有する患者におけるLACA−40のフェーズ1bオープンラベル臨床試験を、LACA−40の反復投与の安全性、PK、PDおよび予備的有効性を評価するために実施した。溶血性PNHと診断された男性および女性患者は適格である。対象は、前の12ヶ月に輸血を必要としており、正常上限(ULN)の>2倍の乳酸脱水素酵素(LDH)レベルが必要である。投与に先立ち、対象は、ナイセリア・メニンギティディス、ストレプトコッカス・ニューモニエおよびB型ヘモフィルス・インフルエンザエ(Hib)に対するワクチン接種され、予防的経口抗生物質を開始する。5%デキストロース中のLACA−40の用量が少なくとも28日および最大連続84日、皮下注射により投与される。(この状況での未処置は、補体阻害剤で先に処置されていない患者を意味する。)各3患者の2コホートが登録される。第一コホートの180mg/日および第二コホートの270mg/日の用量が試験される。これら用量を、1.8ml体積で、1日1回注射はまたは0.9mlの1日2回注射として、投与する。治験の一次有効性エンドポイントは、血管内溶血の指標としてのLDHレベルの測定である。測定した有効性の他の関連するマーカーは、ヘモグロビン、RBC PNHクローン分布、総溶血性補体活性(CH50)、代替経路介在溶血活性(AP50)、輸血の必要性、網状赤血球数および血液細胞へのC3フラグメント沈着(血管外溶血の可能性の指標として)を含む。C3フラグメント沈着測定を、例えば、上記のとおり、フローサイトメトリーにより行う。C3b、C3cおよびC3dと交差反応する抗体を使用する。
コホート1
コホート1の完了後、2対象は、180mgのLACA−40の投与を28日受けており、1対象は、最初の投与後の反応により同意を撤回した。1日目から29日目で、LDHレベルのそれぞれ2078U/Lから1082U/Lおよび1325U/Lから709U/L(正常100〜250U/L)の顕著な減少が、28日の処置を受けた両対象で観察された。パート2への継続の基準を達成した対象はいなかった。
スクリーニングヘモグロビン(Hb)レベルは80g/L未満であり、両対象は、LACA−40投与前3週間で輸血を受けた。Hbレベルは両対象で80g/L以上が維持され、投与期間中何れも輸血は必要なかった。両対象は、LACA−40での処置停止4週間以内に輸血を受けた。
III型(CD59陰性)RBCの画分は両対象でほぼ3倍となり、それぞれ、1日目の5.1%および13.4%から29日目の17.4%および37.6%に増加した。
SC注射により投与される270mg/日LACA−40で処置された2対象が28日処置期間完了後、両対象は、正常上限の2x内までのLDHレベルの顕著な減少およびPNH III型RBCの増加を示した。このコホートにおける対象は、全データの審査後、臨床的有用性が観察され、治験医により依頼されたならば、連日LACA−40を継続して受けることが適格であった。処置した両対象は、84日までの継続投与の予定した基準を満たした。1対象は個人的理由から治験を離れた。他方の対象は投与を続け、57日目に試験したとき、LDHの減少持続を示し続けた。コホート2における次の対象への投与は未決定である。
要約すると、連日投与されたLACA−40は、安全かつ十分耐容され、エクリズマブを受けていなかったPNHを有する患者における溶血を持続的に抑制した。
さらに、本発明は、特にここに記載するあるLACA−40組成物(上記参照)を含む、あるLACA組成物の送達に特に有用な、デバイス(例えば、針ゲージ、針口径および/または壁厚など)のある望ましい特徴に特に関連する、ある洞察を特に提供する。
サルにおける前臨床試験を、硝子体内注射したときのLACA−40の安全性および薬理学を評価するために実施した。カニクイザルに硝子体内投与したLACA−40は血流に分配され、さらに体に分配されるおよび/またはゆっくり排泄される。50μL/目または100μL/目体積での5%デキストロース中、24.8mg/目までの用量での9ヶ月にわたる反復硝子体内注射後のLACA−40の硝子体および血清濃度の毒物動態学分析の結果は、複数注射にわたり薬物の眼内または血清蓄積はほとんどなかったことを示した。加えて、各サルからの両眼および約50のさらなる組織の完全毒性学的審査、間接および細隙灯、スペクトラルドメイン光コヒーレンストモグラフィ、網膜電図検査および眼圧測定による眼科学的評価および病理組織学的試験は、試験した何れの用量でもLACA−40介在変化がないことを確認する。
数ある中で、本発明は、個々の投与のタイミングが、特にここに記載するLACA−40の半減期に鑑みて、所望のPKパターンを確実にするために選択される、40kD直鎖状PEGおよび2個のスタチン類似体部分を含む長時間作用型コンプスタチン類似体のための投与レジメンを企図する。
滲出型AMDであり、抗VEGF治療(特に、Lucentis(登録商標)、Eylea(登録商標)またはAvastin(登録商標))を受けている患者におけるLACA−40のフェーズ1オープンラベル、単一用量漸増臨床試験を、LACA−40の安全性、耐容性およびPKを評価するために開始した。この治験において、患者は、硝子体内注射により単一用量のLACA−40を受け、続いて113日のモニタリングがある。元々、治験に、各3患者で、100マイクロリットル体積で5%デキストロース中5mg、10mgおよび20mgのLACA−40の3コホートの9患者を登録することが計画された。全3コホートの登録が完了した後、第三コホートを3患者から計12患者に拡張した。LACA−40は最初の9患者で十分耐容性であり、重篤な有害事象は報告されなかった。
本発明は、40kD直鎖状PEGおよび2個のスタチン類似体部分を含む長時間作用型コンプスタチン類似体が硝子体内注射により投与される、投与レジメンを提供する。ある実施態様において、40kD直鎖状PEGおよび2個のスタチン類似体部分を含む長時間作用型コンプスタチン類似体は唯一の治療として投与され、ある実施態様において、他の治療(例えば、抗VEGF治療)と、患者が両方に同時に曝されるように、組み合わせて投与される。
GAを有する患者におけるLACA−40の無作為化、単盲検、シャム対照臨床試験を実施する。約240患者が治験に登録される。治験における患者は、加齢黄斑変性に二次的な網膜黄斑のGAと診断されており、眼底自発蛍光像ならびに次のFAFのスクリーニング像により確認して総GA面積は≧2.5mm2および≦17.5mm2(それぞれ1および7円板面積[DA])である基準を使用する中央読影センターで無作為化前14日以内に確認されている。
患者を、2:2:1:1方法で、毎月LACA−40、隔月LACA−40、毎月偽注射または隔月偽注射を受けるように無作為化する。LACA−40アームの患者は、12ヶ月間、毎月または隔月で、0.1cc体積で15mgのLACA−40の投与を硝子体液への注射により受け、続いて処置終了後6ヶ月のモニタリングがある。偽注射コホートにおいて、患者は模擬注射を受ける。GAを有する患者の少なくとも単目におけるLACA−40の複数硝子体内注射の安全性、耐容性、PKおよび活性の証拠を評価する。一次有効性エンドポイントは、ベースラインから12ヶ月目のGA病変サイズの変化である。治験は、ベースラインから12ヶ月目でLACA−40アームとシャム対照アームの間の病変サイズ増殖の少なくとも30%の減少が検出されるように設計する。一次安全性エンドポイントは、局所および全身治療下で発現した有害事象の数および重症度である。
中間型AMDを有する患者におけるLACA−40の無作為化、単盲検、シャム対照臨床試験を実施する。治験における患者は、中間型加齢黄斑変性と診断されている。治験の目的は、LACA−40が中間型AMDからGAまたは滲出型AMDへの進行を防ぐことができるか否かである。
患者を、2:2:1:1方法で、毎月LACA−40、隔月LACA−40、毎月偽注射または隔月偽注射を受けるように無作為化する。LACA−40アームの患者は、少なくとも12ヶ月間、毎月または隔月で、0.1cc体積で15mgのLACA−40の投与を硝子体液への注射により受け、続いて処置終了後6ヶ月のモニタリングがある。偽注射コホートにおいて、患者は模擬注射を受ける。中間型AMDを有する患者における少なくとも単目のLACA−40の複数硝子体内注射の安全性、耐容性および活性の証拠を評価する。有効性エンドポイントは、偽注射を受けた患者に比して、LACA−40処置患者における発生の減少は、有効性の証拠を表す中間型AMDからGAおよび/または滲出型AMDへの進行の増加および高リスクドルーゼンの数および/または体積ならびに総ドルーゼン数および/または体積の変化を含む。偽注射を受けた患者に比して、LACA−40処置患者におけるドルーゼンの数、体積および/または増殖速度の大きな減少は、有効性の証拠を表し、一次安全性エンドポイントは、局所および全身治療下で発現した有害事象の数および重症度である。
単一用量または反復投与の吸入試験をイヌおよびカニクイザルで実施した。試験した最高吸入用量で、何れの動物でも薬物関連所見はなかった。これらの用量は、イヌにおける7日反復投与試験で25mg/kg/日、サルにおける単一用量試験で80mg/kgおよびサルにおける14日反復投与で30mg/kg/日であった。
豚回虫曝露モデルを使用して、コルチコステロイドと比較したカニクイザルにおけるインビボでのCA28の薬理効果を試験した。20mg/日または15mg/kg/日(連続14日)の噴霧CA28の用量は、14日処置期間中および処置終了28日、薬物のウォッシュアウト後の両方で、アレルゲン暴露後、肺における炎症性サイトカインレベルの制御に薬理効果を有した(気管支肺胞洗浄液で測定して)。
コンプスタチン類似体(CA28)の連日噴霧製剤のフェーズ1オープンラベル、無作為化、プラセボ対照、単一および複数用量漸増臨床試験を、健常ボランティアにおける薬物の単一および複数吸入投与の安全性、耐容性およびPKを評価するために実施した。CA28溶液(2%グリセロール中)またはプラセボ(2%グリセロール)を、PARI TurboBOY(登録商標)S圧縮装置により駆動する断続装置を備えたPARI LC Sprint(登録商標)ジェットネブライザーで、で投与した。治験の単一用量漸増部において、16対象が、各4対象の4コホートに登録された。これらの対象に、20mg〜350mg範囲(20mg、60mg、150mgまたは350mg)の単一用量のCA28を投与し、処置後14日モニターした。治験のこの部において、CA−28は、十分に耐容性であり、重篤な有害事象は報告されなかった。
4対象が治験の複数用量漸増部の第一ホートに登録された。これらの対象は、60mg/日用量の薬物を処置の連続14日受けた。しかしながら、60mg/日用量での処置の9日後、1対象が薬物の薬理学と関連する可能性があると考えられた潜在的細菌感染症と一致する兆候および症状を発症した。治験を中断し、続いて、30mg/日を受けている対象で再開した。他の対象は、30mg/日用量での処置10日後、薬物の薬理学と関連する可能性があると考えられた潜在的細菌感染症と一致する兆候および症状を発症した。その後治験は終了された。
Claims (199)
- 細胞反応性コンプスタチン類似体を含む、生理的に許容される組成物または医薬品グレードの組成物。
- 生理的に許容されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 医薬品グレードの組成物である、請求項1に記載の組成物。
- ヒトへの投与のために薬学的に許容されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 該細胞反応性コンプスタチン類似体が哺乳動物細胞と共有結合することができる細胞反応性官能基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該細胞反応性コンプスタチン類似体が細胞反応性官能基を含む細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体がスルフィドリル(SH)基と反応して共有結合を形成する細胞反応性官能基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体がアミン基と反応して共有結合を形成する細胞反応性官能基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該細胞反応性コンプスタチン類似体がマレイミド基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該細胞反応性コンプスタチン類似体が細胞反応性部分を含み、該細胞反応性部分が細胞反応性官能基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該細胞反応性コンプスタチン類似体が、細胞反応性官能基、コンプスタチン類似体部分、および該細胞反応性官能基を該細胞反応性コンプスタチン類似体の該コンプスタチン類似体部分から離す結合部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該細胞反応性コンプスタチン類似体が、側鎖が式(NH)−R(ここで、Rは細胞反応性官能基を含む部分を表す)の基を含むアミノ酸を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該細胞反応性コンプスタチン類似体が、コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly(配列番号3)を有し、式中、X’aaおよびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、該化合物が細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体が、コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa(配列番号4)を有し、式中、X’aaおよびXaaがそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、X”aaがHis、Ala、一メチル非分枝アミノ酸、Phe、TrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、該化合物が細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該ペプチドが、配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3−X”aa4およびX”aa5が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、該化合物が細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体が、配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、該ペプチドペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環化されており、該化合物が細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- X’aa2およびX”aa4がCysであり、X”aa1が場合によりAlaまたは一メチル非分枝アミノ酸であり、該化合物が細胞反応性部分を含む、請求項16に記載の組成物。
- X’aa2およびX”aa4がCysであり、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5の何れか1個以上が、コンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは一メチル非分枝アミノ酸であり、該化合物が細胞反応性部分を含む、請求項16に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体が、配列Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2*−Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号6)を有し、式中、
Xaa1がIle、Val、Leu、B1−Ile、B1−Val、B1−LeuまたはGly−IleもしくはB1−Gly−Ileを含むジペプチドであり、
B1が第一の遮断部分を表し、
Xaa2およびXaa2*が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnの何れかのカルボキシ末端−OHが場合により第二の遮断部分B2に置き換わっており、
2個のCys残基がジスルフィド結合により結合している環状ペプチドを含む化合物であり、
該化合物が細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。 - Xaa1がIle、Val、Leu、Ac−Ile、Ac−Val、Ac−LeuまたはGly−IleもしくはAc−Gly−Ileを含むジペプチドであり、
Xaa2およびXaa2*がそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnの何れかのカルボキシ末端−OHが場合により−NH2に置き換わっている、
請求項19に記載の組成物。 - Xaa2がTrpに比べて疎水性が増大したTrpの類似体である、請求項19に記載の組成物。
- Xaa2が置換もしくは非置換二環式芳香環成分または2個以上の置換もしくは非置換単環式芳香環成分を含むTrpの類似体である、請求項19に記載の組成物。
- Xaa2*がインドール環上に電気陰性置換基を有し、Trpに比べて疎水性が増大していないTrpの類似体である、請求項19に記載の組成物。
- Xaa2*がトリプトファンの1位もしくは5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基またはトリプトファンの5位もしくは6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体である、請求項19に記載の組成物。
- Xaa2*がトリプトファンの1位もしくは5位に低級アルコキシ置換基もしくは低級アルキル置換基またはトリプトファンの5位もしくは6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体であり、Xaa2*がTrpである、請求項19に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体が配列番号9〜36からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドおよび細胞反応性部分を含む、請求項19に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体が配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドおよび細胞反応性部分を含む、請求項19に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体が配列番号28、32または34の配列を有する環状ペプチドを含む、請求項19に記載の組成物。
- 該コンプスタチン類似体が配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチドを含む化合物であり、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、X’aa2およびX”aa4がCysではなく、該ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環化されており、該化合物が細胞反応性部分を含む、請求項1に記載の組成物。
- X’aa1、X’aa3、X”aa2、X”aa3およびX”aa5の何れか1個以上が請求項18〜28の何れかに記載のペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは一メチル非分枝アミノ酸である、請求項29に記載の組成物。
- X’aa2およびX”aa4の一方が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方がカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、該結合がアミド結合である、請求項29に記載の組成物。
- X’aa1、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3およびX”aa5が請求項18〜28の何れかに記載の環状ペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、場合によりX’aa2およびX”aa4の一方が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方がカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、該結合がアミド結合である、請求項29に記載の組成物。
- 該環状ペプチドが、N末端でアセチル化されている、C末端でアミド化されているまたはN末端でアセチル化およびC末端でアミド化されている、請求項10〜32の何れかに記載の組成物。
- 共有結合したコンプスタチン類似体を有する、単離細胞または単離臓器。
- ヒト細胞またはヒト臓器である、請求項34に記載の単離細胞または単離臓器。
- 該単離細胞が血液細胞であるまたは該単離臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺もしくは膵臓である、請求項34に記載の単離細胞または単離臓器。
- 細胞または臓器の補体依存性傷害に対する感受性を低下させる方法であって、該細胞と細胞反応性コンプスタチン類似体を接触させることを含み、該細胞反応性コンプスタチン類似体が該細胞または該臓器と共有結合する、方法。
- 該細胞または該臓器がヒト細胞またはヒト臓器である、請求項37に記載の方法。
- 該細胞が血液細胞であるまたは該臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺もしくは膵臓である、請求項37に記載の方法。
- 該細胞または該臓器が、対象に移植される単離細胞または単離臓器であり、移植前に該細胞または該臓器と該細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、請求項37に記載の方法。
- 該細胞または該臓器が対象に移植されており、移植後に該臓器と該細胞反応性コンプスタチン類似体とを接触させることを含む、請求項37に記載の方法。
- 該細胞反応性コンプスタチン類似体を含む液体で該臓器を灌流することを含む、請求項37に記載の方法。
- 該臓器の対象への移植時に該細胞または該臓器と該細胞反応性コンプスタチン類似体を接触させることを含む、請求項37に記載の方法。
- 該細胞または該臓器を該対象に移植した後に該細胞反応性コンプスタチン類似体を対象に投与することを含む、請求項37に記載の方法。
- 該臓器を該対象に移植した後に該細胞反応性コンプスタチン類似体を対象に投与することを含み、該細胞反応性コンプスタチン類似体を移植した該臓器に局所的に投与する、請求項37に記載の方法。
- 該細胞または該臓器が、超急性または急性の補体介在性輸血反応または補体介在性臓器拒絶反応を発現するリスクの高い対象に移植されているまたは移植されるものである、請求項37に記載の方法。
- 補体介在障害の処置を必要とする対象を処置する方法であって、該対象に細胞反応性コンプスタチン類似体を投与することを含む、方法。
- 補体介在傷害のリスクがある部位または補体介在傷害を起こしている部位に該細胞反応性コンプスタチン類似体を局所的に投与する、請求項47に記載の方法。
- 該障害が赤血球に補体介在傷害を生じさせるものであり、該細胞反応性コンプスタチン類似体を血管内に投与する、請求項47に記載の方法。
- 該対象が補体制御に欠陥を有する、請求項47に記載の方法。
- 該対象が移植拒絶反応の処置を必要とする、請求項47に記載の方法。
- 該対象が虚血/再灌流傷害の処置を必要とする、請求項47に記載の方法。
- 該対象が溶血性貧血の処置を必要とする、請求項47に記載の方法。
- 1以上のコンプスタチン類似体部分と、クリアランス低減部分(CRM)として、分子量10キロダルトン(kD)〜45kDのポリマーを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- CRMとして、分子量が20キロダルトン(kD)〜45kDのポリマーを含む、請求項54に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分として、分子量30キロダルトン(kD)のポリマーを含む、請求項54または55に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分として、分子量40キロダルトン(kD)のポリマーを含む、請求項54または55に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該ポリマーがポリエチレングリコール(PEG)を含む、請求項54〜57の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該ポリマーが直鎖状PEGを含む、請求項54〜58の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該ポリマーが分枝状PEGを含む、請求項54〜58の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該ポリマーが直鎖状PEGを含み、該直鎖状PEGの各末端に結合したコンプスタチン類似体部分を含む、請求項59に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該ポリマーが3〜10分枝を有する分枝状PEGを含む、請求項60に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該ポリマーが、3〜10分枝を有する分枝状PEGを含み、該分枝の少なくとも約50%がそれと結合したコンプスタチン類似体部分を有する、請求項62に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該ポリマーが3〜10分枝を有する分枝状PEGを含み、該分枝の少なくとも約75%がそれと結合したコンプスタチン類似体部分を有する、請求項63に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該ポリマーがヒト血清アルブミンを含む、請求項54〜57の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2〜10個のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項54〜65の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2〜100個のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項54〜66の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも2日である、請求項54〜67の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも3日である、請求項54〜68の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に静脈内注射したときの血漿半減期が少なくとも4日である、請求項54〜69の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 同じアミノ酸配列を有するが該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約20%のモル活性を有する、請求項54〜70の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約30%のモル活性を有する、請求項54〜71の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 複数のコンプスタチン類似体部分を含み、該コンプスタチン類似体部分の活性の合計とほぼ同程度のモル活性を有する、請求項54〜72の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 終末相半減期が、同等量の該CRMを含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも5倍である、請求項54〜73の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Cmaxが、同等量の該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも10倍である、請求項54〜74の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に皮下注射したときの血漿半減期が少なくとも2日である、請求項54〜75の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に皮下注射したときの血漿半減期が少なくとも3日である、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 霊長類に皮下注射したときの血漿半減期が少なくとも4日である、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約20%のモル活性を有する、請求項76〜78の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 同じアミノ酸配列を含むが該クリアランス低減部分を含まないコンプスタチン類似体の活性の少なくとも約30%のモル活性を有する、請求項76〜79の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 複数のコンプスタチン類似体部分を含み、該コンプスタチン類似体部分の活性の合計の少なくとも約10%のモル活性を有する、請求項76〜79の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Cmaxが、同等量の該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも10倍である、請求項76に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 同等量の該クリアランス低減部分を含まない対応するコンプスタチン類似体の少なくとも約30%の活性および少なくとも10倍のCmaxを有し、血漿半減期が少なくとも3日である、請求項76〜82の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該コンプスタチン類似体部分がコア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly(配列番号3)を有し、式中、X’aaおよびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチドを含む、請求項54〜83の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該コンプスタチン類似体部分が、コア配列X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa(配列番号4)を有し、式中、X’aaおよびXaaがそれぞれ独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、X”aaがHis、Ala、一メチル非分枝アミノ酸、Phe、TrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチドを含む、請求項54〜83の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該コンプスタチン類似体部分が、配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有する環状ペプチドを含み、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3−X”aa4およびX”aa5がコンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致する、請求項54〜83の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該コンプスタチン類似体部分が、配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチドを含み、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、該ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環化されている、請求項54〜83の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- X’aa2およびX”aa4がCysであり、X”aa1が場合によりAlaまたは一メチル非分枝アミノ酸である、請求項54〜83の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- X’aa2およびX”aa4がCysであり、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5の何れか1個以上がコンプスタチンの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは一メチル非分枝アミノ酸である、請求項54〜83の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該コンプスタチン類似体部分が、
配列Xaa1−Cys−Val−Xaa2−Gln−Asp−Xaa2*−Gly−Xaa3−His−Arg−Cys−Xaa4(配列番号6)
を有し、式中、
Xaa1がIle、Val、Leu、B1−Ile、B1−Val、B1−LeuまたはGly−IleもしくはB1−Gly−Ileを含むジペプチドであり、B1が第一の遮断部分を表し、
Xaa2およびXaa2*が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnの何れかのカルボキシ末端−OHが場合により第二の遮断部分B2に置き換わっており、
2個のCys残基がジスルフィド結合により結合している環状ペプチド
を含む、請求項54〜83の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。 - Xaa1がIle、Val、Leu、Ac−Ile、Ac−Val、Ac−LeuまたはGly−IleもしくはAc−Gly−Ileを含むジペプチドであり、
Xaa2およびXaa2*が独立して、TrpおよびTrpの類似体から選択され、
Xaa3がHis、AlaまたはAlaの類似体、Phe、TrpまたはTrpの類似体であり、
Xaa4がL−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、Thr−AlaおよびThr−Asnから選択されるジペプチドまたはThr−Ala−Asnを含むトリペプチドであり、L−Thr、D−Thr、Ile、Val、Gly、AlaまたはAsnの何れかのカルボキシ末端−OHが場合により−NH2に置き換わっている、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。 - Xaa2がTrpに比べて疎水性が増大したTrpの類似体である、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Xaa2が置換もしくは非置換二環式芳香環成分または2個以上の置換もしくは非置換単環式芳香環成分を含むTrpの類似体である、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Xaa2*がインドール環上に電気陰性置換基を有し、Trpに比べて疎水性が増大していないTrpの類似体である、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Xaa2*がトリプトファンの1位もしくは5位に低級アルコキシ置換基もしくは低級アルキル置換基またはトリプトファンの5位もしくは6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体である、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- Xaa2*が、トリプトファンの1位または5位に低級アルコキシ置換基または低級アルキル置換基を、あるいはトリプトファンの5位または6位にハロゲン置換基を含むTrpの類似体であり、Xaa2*がTrpである、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 配列番号9〜36からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドを含むコンプスタチン類似体部分を含み、場合により、さらに第一級または第二級またはスルフヒドリル反応性基を含む側鎖を有するアミノ酸を含む、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該コンプスタチン類似体部分が配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドを含む、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該コンプスタチン類似体部分が配列番号28、32または34の配列を有する環状ペプチドを含む、請求項90に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 配列X’aa1−X’aa2−X’aa3−X’aa4−Gln−Asp−Xaa−Gly−X”aa1−X”aa2−X”aa3−X”aa4−X”aa5(配列番号5)を有し、式中、X’aa4およびXaaがTrpおよびTrpの類似体から選択される環状ペプチドを含むコンプスタチン類似体部分を含み、X’aa1、X’aa2、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3、X”aa4およびX”aa5が独立してアミノ酸およびアミノ酸類似体から選択され、X’aa2およびX”aa4がCysではなく、該ペプチドがX’aa2とX”aa4の間の結合を介して環化されている、請求項54〜83の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- X’aa1、X’aa3、X”aa2、X”aa3およびX”aa5の何れか1個以上が、請求項90〜99の何れかに記載のペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、X”aa1がAlaまたは一メチル非分枝アミノ酸である、請求項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- X’aa2およびX”aa4の一方が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方がカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、該結合がアミド結合である、請求項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- X’aa1、X’aa3、X”aa1、X”aa2、X”aa3およびX”aa5が請求項90〜99の何れかに記載の環状ペプチドの対応する位置にあるアミノ酸と一致し、場合によりX’aa2およびX”aa4の一方が第一級または第二級アミンを含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、X’aa2およびX”aa4の他方がカルボン酸基を含む側鎖を有するアミノ酸またはアミノ酸類似体であり、該結合がアミド結合である、請求項100に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該環状ペプチドが、N末端でアセチル化されている、C末端でアミド化されている、あるいはN末端でアセチル化されかつC末端でアミド化されている、請求項84〜103の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- (i)配列番号14、21、28、29、32、33、34または36からなる群から選択される配列を有する環状ペプチドを含む化合物および(ii)10kD〜45kDの分子量を有するポリマーを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 式I〜XVIまたは式A〜Hの何れかの化合物の少なくとも1個のNHSエステルがコンプスタチン類似体部分の側鎖または末端のアミノ基と反応した化合物を含むが、但し、式I〜XVIまたは式A〜Hの何れかの化合物は10kD〜45kDの分子量を有する、請求項84〜105の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 式I〜XVIまたは式A〜Hの何れかの化合物をコンプスタチン類似体部分と反応させることを含むが、但し、式I〜XVIまたは式A〜Hの何れかの化合物は10kD〜45kDの分子量を有する、長時間作用型コンプスタチン類似体の製造方法。
- 式I〜XVIまたは式A〜Hの何れかの化合物を、配列番号3〜36、37、37A、38A、39A、40aまたは41Aの何れかのアミノ酸配列を含むコンプスタチン類似体部分と反応させることを含むが、但し、式I〜XVIまたは式A〜Hの何れかの化合物は10kD〜45kDの分子量を有する、長時間作用型コンプスタチン類似体の製造方法。
- 請求項107〜108の何れかに記載の方法に従って調製されたまたはそれと構造が同一である、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 標的化部分をさらに含む、請求項84〜106または109または145〜164の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 請求項54〜105または109または145〜164の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- 請求項54〜106または109または145〜164の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体を含む、医薬組成物。
- 請求項54〜106または109または145〜164の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 細胞または臓器の補体依存性傷害に対する感受性を低下させる方法であって、該細胞と、請求項54〜106または109〜113または144〜165の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体または組成物を接触させることを含む方法。
- 該細胞または該臓器がヒト細胞またはヒト臓器である、請求項114に記載の方法。
- 該細胞が血液細胞または該臓器が心臓、腎臓、肝臓、肺もしくは膵臓である、請求項114に記載の方法。
- 対象に該長時間作用型コンプスタチン類似体または該組成物を投与することを含む、請求項114に記載の方法。
- 補体介在障害の処置を必要とする対象を処置する方法であって、該対象に請求項54〜106、109〜113、144〜165または167〜174の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体または組成物を投与することを含む、方法。
- 補体介在傷害のリスクがある部位または補体介在傷害を起こしている部位に該長時間作用型コンプスタチン類似体を局所的に投与する、請求項118に記載の方法。
- 該障害が赤血球に補体介在傷害を生じさせるものである、請求項118に記載の方法。
- 該障害が赤血球に補体介在傷害を生じさせるものであり、該長時間作用型コンプスタチン類似体を血管内または皮下に投与する、請求項118に記載の方法。
- 該対象が補体制御に欠陥を有する、請求項118に記載の方法。
- 該対象が移植拒絶反応の処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該対象が虚血/再灌流傷害の処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該対象が溶血性貧血の処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該対象が自己免疫疾患の処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該対象が神経障害性疼痛の処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該対象がMPGNの処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該対象が視神経脊髄炎の処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該対象が脊髄損傷の処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該対象が喘息、COPDまたは特発性肺線維症の処置を必要とする、請求項118に記載の方法。
- 該長時間作用型コンプスタチン類似体を皮下投与する、請求項118〜131の何れかに記載の方法。
- 該長時間作用型コンプスタチン類似体を1日1回以上皮下投与する、請求項118〜131の何れかに記載の方法。
- 該長時間作用型コンプスタチン類似体を経皮投与する、請求項118〜131の何れかに記載の方法。
- 該長時間作用型コンプスタチン類似体をペンデバイスを使用して皮下投与する、請求項118〜131の何れかに記載の方法。
- 該長時間作用型コンプスタチン類似体を筋肉内投与する、請求項118〜131の何れかに記載の方法。
- 長時間作用型コンプスタチン類似体が約40kDの分子量を有するポリマーを含み、1日1回または2回皮下投与され、ここで、総1日用量が90mg〜360mgであり、場合により180mg/日〜270mg/日である、請求項118〜131の何れかに記載の方法。
- 式I〜XVIまたは式A〜Hの何れかの化合物およびコンプスタチン類似体部分が、各々クリック官能性およびクリック化学反応を行うことを含む方法を含む、請求項107または108に記載の方法。
- クリック化学基を含むコンプスタチン類似体。
- コンプスタチン類似体が配列番号3〜36、37、37A、38A、39A、40Aまたは41Aの何れかを含む化合物を含む、請求項139に記載のコンプスタチン類似体。
- クリック化学基がアジド、アルキン、オクチン、ジベンゾアリールシクロオクチンを含む、請求項139または140に記載のコンプスタチン類似体。
- クリック化学基がDBCO、DIBO、DIFO、BARACまたはBCNである、請求項140に記載のコンプスタチン類似体。
- クリック化学基が無銅クリック化学反応に適する、請求項140に記載のコンプスタチン類似体。
- 請求項139〜143の何れかのコンプスタチン類似体およびCRMを含み、ここで、CRMが10kD〜45kD、場合により35kD〜45kD、例えば40kDの分子量を有するポリマーを含む、組成物。
- 請求項139〜143の何れかのコンプスタチン類似体と相補性クリック化学基を含むCMRの反応により形成され、ここで、CRMが10kD〜45kD、場合により35kD〜45kD、例えば40kDの分子量を有するポリマーを含む、コンジュゲート。
- クリック化学結合を介して結合されたコンプスタチン類似体部分およびCRMを含み、ここで、CRMが10kD〜45kD、場合により35kD〜45kD、例えば40kDの分子量を有するポリマーを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- コンプスタチン類似体部分およびCRMを含み、該CRMが10kD〜45kD、場合により35kD〜45kD、例えば40kDの分子量を有するPOZを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 少なくとも2個のコンプスタチン類似体部分および10kD〜45kD、場合により35kD〜45kD、例えば40kDの分子量を有するポリマーを含むCRMを含み、さらに場合により各コンプスタチン類似体部分が配列番号3〜36、37、37A、38A、39A、40Aまたは41Aの何れかを含む、長時間作用型コンプスタチン類似体。
- コンプスタチン類似体部分と同一配列を有するコンプスタチン類似体と、モルベースで少なくとも90%の活性または少なくとも100%の活性を有する、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- CRMがPEGを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- CRMがPOZを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 該CRMがポリペプチドを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2個のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項148〜152の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 3個のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項148〜152の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2〜8個のコンプスタチン類似体部分を含む、請求項148〜152の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2個のコンプスタチン類似体部分および直鎖状PEGを含み、ここで、コンプスタチン類似体部分が、場合により、カルバメートまたはエステル結合により、直鎖状PEGの各末端に結合する、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 3個のコンプスタチン類似体部分およびPEGを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2〜8個のコンプスタチン類似体部分およびPEGを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2個のコンプスタチン類似体部分およびPOZを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 3個のコンプスタチン類似体部分およびPOZを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2〜8個のコンプスタチン類似体部分およびPOZを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2個のコンプスタチン類似体部分およびポリペプチドを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 3個のコンプスタチン類似体部分およびポリペプチドを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 2〜8個のコンプスタチン類似体部分およびポリペプチドを含む、請求項148に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 請求項139〜164の何れかに記載のコンプスタチン類似体を含む組成物であって、場合により医薬組成物である、組成物。
- 長時間作用型コンプスタチン類似体をTh17関連疾患の処置のために投与する、請求項118に記載の方法。
- 少なくとも約30kDの分子量、霊長類に投与したとき少なくとも約3日の終末相半減期およびモルベースでコンプスタチン類似体部分として同一コンプスタチン類似体配列を含むが、CRMに結合していないコンプスタチン類似体の少なくとも80%の活性を示す、請求項54〜106、109〜113、144〜165または167〜174の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 少なくとも約40kDの分子量を有する、請求項167に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 少なくとも約4日の終末相半減期を有する、請求項167または168に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 少なくとも約5日の終末相半減期を有する、請求項167または168に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- モルベースでコンプスタチン類似体部分として同一コンプスタチン類似体配列を含むが、CRMに結合していないコンプスタチン類似体の少なくとも90%の活性を示す、請求項167または168に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- モルベースでコンプスタチン類似体部分として同一コンプスタチン類似体配列を含むが、CRMに結合していないコンプスタチン類似体と少なくとも同等の活性を有する、請求項167または168に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- コンプスタチン類似体部分が配列番号3〜36、37、37A、38A、39A、40Aまたは41Aの何れかを含む、請求項167または168に記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- CRMがPEG、POZまたはポリペプチドを含む、請求項167〜173の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体。
- 処置を必要とする対象に請求項54〜106、109〜113、144〜165または167〜174の何れかに記載の長時間作用型コンプスタチン類似体を投与することを含む、補体介在眼障害の処置方法。
- 眼障害がAMDである、請求項175に記載の方法。
- 眼障害が地図状萎縮である、請求項175に記載の方法。
- 眼障害が中間型AMDである、請求項175に記載の方法。
- 長時間作用型コンプスタチン類似体を硝子体内注射により投与する、請求項175〜178の何れかに記載の方法。
- LACAを毎月または隔月で投与する、請求項179に記載の方法。
- 投与する用量が10mg〜20mgである、請求項179または180に記載の方法。
- 投与する用量が15mgである、請求項179または180に記載の方法。
- 10kD〜45kD、場合により35kD〜45kD、例えば、40kDの分子量を有するポリマーを含むLACAの単位用量であり、ここで、該単位用量の量が45mg〜360mg、場合により180mg〜270mg、例えば、180mgまたは270mgである、単位用量。
- LACAの硝子体内投与のための単位用量であって、LACAは10kD〜45kD、場合により35kD〜45kD、例えば、40kDの分子量を有するポリマーを含み、ここで、該単位用量の量が10mg〜20mg、場合により15mgである、単位用量。
- ポリマーが約30kDの分子量を有する、請求項183または184に記載の単位用量。
- ポリマーが約40kDの分子量を有する、請求項183または184に記載の単位用量。
- さらに薬学的に許容される担体を含む、請求項183〜186の何れかに記載の単位用量。
- 請求項183〜187の何れかに記載の単位用量を含む、シリンジまたは容器。
- LACAが薬学的に許容される担体中125mg/ml〜200mg/mlの濃度で存在する、請求項187または188に記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- LACAが薬学的に許容される担体中に140mg/ml〜180mg/ml、例えば、150mg/mlの濃度で存在する、請求項189に記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- LACAが薬学的に許容される担体中に80mg/ml〜125mg/ml、例えば、100mg/mlの濃度で存在する、請求項187または188に記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- ポリマーがPEGである、請求項183〜191の何れかに記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- LACAが2個のコンプスタチン類似体部分を含み、ここで、一方のコンプスタチン類似体部分は、不飽和アルキル部分、非芳香族環状環系を含む部分、芳香族部分、エーテル部分、アミド部分、エステル部分、カルボニル部分、イミン部分、チオエーテル部分および/またはアミノ酸残基を含む部分によりポリマーの各端に結合する、請求項183〜192の何れかに記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- LACAが2個のコンプスタチン類似体部分を含み、ここで、一方のコンプスタチン類似体部分がエステルまたはカルバメート結合によりポリマーの各端に結合する、請求項183〜193の何れかに記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- コンプスタチン類似体部分が配列番号3〜36、37、37A、38A、39A、40A、または41Aの何れかを含む、請求項183〜194の何れかに記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- コンプスタチン類似体部分が環状部分を含むペプチドを含み、該ペプチドがN末端、C末端または両末端で1以上のアミノ酸により伸張され、ここで、アミノ酸の少なくとも1個は反応性環小貫を含む側鎖を有し、ここで、該1以上のアミノ酸伸張は、場合によりコンプスタチン類似体部分の環状部分からスペーサーにより離されている、請求項183〜195の何れかに記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- スペーサーが置換または非置換、飽和または不飽和アルキル鎖、またはオリゴ(エチレングリコール)鎖を含む、請求項196に記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- スペーサーがAEEAc部分を含む、請求項197に記載の単位用量、シリンジまたは容器。
- LACAがCA28−2TS−BFまたはCA28−2GS−BFである、請求項183〜198の何れかに記載の単位用量、シリンジまたは容器。
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Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3660033B9 (en) * | 2012-11-15 | 2022-06-22 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Long-acting compstatin analogs and related compositions and methods |
JP6968787B2 (ja) | 2015-10-07 | 2021-11-17 | アペリス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドApellis Pharmaceuticals, Inc. | 投与レジメン |
US11040107B2 (en) * | 2017-04-07 | 2021-06-22 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens and related compositions and methods |
KR20200123091A (ko) * | 2017-12-15 | 2020-10-28 | 아펠리스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 투여 요법 및 관련 조성물 및 방법 |
CN112105638A (zh) | 2018-04-03 | 2020-12-18 | 恩格姆生物制药公司 | C3结合剂及其使用方法 |
AU2019247467B2 (en) | 2018-04-06 | 2023-01-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compstatin analogs with increased solubility and improved pharmacokinetic properties |
MX2022014275A (es) | 2020-05-12 | 2022-12-07 | Alexion Pharma Inc | Uso de inhibidores del factor d del complemento solos o junto con anticuerpos anti-c5 para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxistica nocturna. |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014078731A2 (en) * | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and related compositions and methods |
Family Cites Families (144)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2295746A1 (fr) | 1974-12-23 | 1976-07-23 | Francaise Coop Pharma | Nouveaux derives du tryptophane a activite nerveuse centrale renforcee |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
IT1179866B (it) | 1984-12-12 | 1987-09-16 | Rotta Research Lab | Derivati del triptofano farmaceuticamente attivi e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US4576750A (en) | 1985-04-22 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | Tryptophan derivative |
US5157110A (en) | 1988-08-20 | 1992-10-20 | The Government Of The United States Of America | Synthetic, anti-complement protein |
IL95942A0 (en) | 1989-10-13 | 1991-07-18 | Syntex Inc | Collagen-containing ophthalmic formulation |
US6395888B1 (en) | 1996-02-01 | 2002-05-28 | Gilead Sciences, Inc. | High affinity nucleic acid ligands of complement system proteins |
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
EP0512733A2 (en) | 1991-05-03 | 1992-11-11 | Washington University | Modified complement system regulator |
US5492135A (en) | 1992-09-09 | 1996-02-20 | Devore; Dale P. | Collagen modulators for use in photoablation excimer laser keratectomy |
US5482135A (en) | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Deere & Company | Combined hydraulic reservoir and vehicle axle |
WO1995003009A1 (en) | 1993-07-22 | 1995-02-02 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of macular degeneration |
WO1995003807A1 (en) | 1993-07-27 | 1995-02-09 | The University Of Sydney | Treatment of age-related macular degeneration |
US5470952A (en) | 1993-10-20 | 1995-11-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | CNTF and IL-6 antagonists |
US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
US5776970A (en) | 1994-04-28 | 1998-07-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Tryptophan derivatives as protein tyrosine kinase blockers and their use in the treatment of neoplastic diseases |
IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
JPH08280800A (ja) | 1995-04-12 | 1996-10-29 | Nissho Corp | 2液注射用プレフィルドシリンジ |
US5869079A (en) | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
US6129761A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-10 | Reprogenesis, Inc. | Injectable hydrogel compositions |
US6346398B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
JP2000505068A (ja) | 1996-03-13 | 2000-04-25 | トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア | 補体活性化を阻害する新規ペプチド類 |
US6299895B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Neurotech S.A. | Device and method for treating ophthalmic diseases |
US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US6503480B1 (en) | 1997-05-23 | 2003-01-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
AU3487697A (en) | 1996-06-14 | 1998-01-07 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Use of chimeric vaccinia virus complement control proteins to inhibit complement |
JPH1087700A (ja) | 1996-06-17 | 1998-04-07 | Smithkline Beecham Corp | C3a受容体およびC3aを用いる治療およびスクリーニング方法 |
US5797898A (en) | 1996-07-02 | 1998-08-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Microchip drug delivery devices |
US6051698A (en) | 1997-06-06 | 2000-04-18 | Janjic; Nebojsa | Vascular endothelial growth factor (VEGF) nucleic acid ligand complexes |
WO1998047002A2 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Advanced Medicine, Inc. | Polyvalent presenter combinatorial libraries and their uses |
CA2286692A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | President And Fellows Of Harvard College | Polymeric conjugates polyvalently presenting an agent for therapy |
AUPO755097A0 (en) | 1997-06-25 | 1997-07-17 | University Of Queensland, The | Receptor agonist and antagonist |
US6169057B1 (en) | 1997-09-04 | 2001-01-02 | The Regents Of The University Of California | Use of tryptophan and analogs as plant growth regulators |
AU4648197A (en) | 1997-09-17 | 1999-04-05 | Burnham Institute, The | Peptides and peptidomimetics for inhibiting complement activation |
US8088386B2 (en) | 1998-03-20 | 2012-01-03 | Genentech, Inc. | Treatment of complement-associated disorders |
JPH11197234A (ja) | 1998-01-09 | 1999-07-27 | Koken Co Ltd | 眼科用コラーゲンゲル成形物 |
US7112327B2 (en) | 1998-02-20 | 2006-09-26 | Tanox, Inc. | Inhibition of complement activation |
AU3066699A (en) | 1998-03-03 | 1999-09-20 | Johns Hopkins University, The | Smallpox inhibitor of complement enzymes (spice) protein and methods of inhibiting complement activation |
AU3485999A (en) | 1998-04-10 | 1999-11-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Neo-tryptophan |
US6197934B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-03-06 | Collagenesis, Inc. | Compound delivery using rapidly dissolving collagen film |
US6378526B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
US7084106B1 (en) | 1999-01-19 | 2006-08-01 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Application of a viral complement inhibitory protein in the treatment and diagnosis of Alzheimer's Disease |
BR0008787A (pt) | 1999-02-12 | 2001-11-06 | Collagenesis Inc | Sistema à base de colágeno injetável para aplicação de células ou agentes terapêuticos |
US7108982B1 (en) | 1999-02-19 | 2006-09-19 | University Of Iowa Research Foundation | Diagnostics and the therapeutics for macular degeneration |
US20020102581A1 (en) | 1999-02-19 | 2002-08-01 | Hageman Gregory S. | Diagnostics and therapeutics for ocular disorders |
EP1185283B1 (en) | 1999-05-25 | 2005-09-07 | King Faisal Specialist Hospital And Research Centre | Novel therapeutic use of viral inflammation modulatory protein in blocking xenograft rejection |
US6331313B1 (en) | 1999-10-22 | 2001-12-18 | Oculex Pharmaceticals, Inc. | Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods |
GB9930659D0 (en) | 1999-12-24 | 2000-02-16 | Bio Discovery Ltd | Inhibitors of complement activation |
US20050020525A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-01-27 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA) |
US20050032733A1 (en) | 2001-05-18 | 2005-02-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (SiNA) |
US7011952B2 (en) | 2000-02-22 | 2006-03-14 | University Of Iowa Research Foundation | Diagnostics and therapeutics for macular degeneration-related disorders |
CA2404890C (en) | 2000-03-30 | 2013-11-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Rna sequence-specific mediators of rna interference |
DK2026073T3 (en) | 2000-04-29 | 2016-07-25 | Univ Iowa Res Found | Diagnosis and treatment of macular degeneration-related disorders |
US6692759B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-17 | The Regents Of The University Of California | Methods for preparing and using implantable substance delivery devices |
WO2002011793A1 (fr) | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Medical Information Services, Inc. | Seringue pour preparation de necessaire d'injection, valve coulissante intermediaire pour seringues et preparation de necessaire d'injection |
US7118737B2 (en) | 2000-09-08 | 2006-10-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-modified synthetic proteins |
EP2896631A1 (en) | 2000-10-10 | 2015-07-22 | Genentech, Inc. | Inhibition of complement C5 activation for the treatment and prevention of delayed xenograft or acute vascular rejection |
BRPI0115814B8 (pt) | 2000-12-01 | 2021-05-25 | Europaeisches Laboratorium Fuer Molekularbiologie Embl | moléculas de rna de filamento duplo, seu método de preparação e composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
CA2433335C (en) | 2000-12-29 | 2010-04-20 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
WO2002055058A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Microchips, Inc. | Flexible microchip devices for ophthalmic and other applications |
US7611711B2 (en) | 2001-01-17 | 2009-11-03 | Vegenics Limited | VEGFR-3 inhibitor materials and methods |
US20030175950A1 (en) | 2001-05-29 | 2003-09-18 | Mcswiggen James A. | RNA interference mediated inhibition of HIV gene expression using short interfering RNA |
US20050054596A1 (en) | 2001-11-30 | 2005-03-10 | Mcswiggen James | RNA interference mediated inhibition of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
RS35404A (en) | 2001-11-09 | 2006-10-27 | Eyetech Pharmaceuticals | Methods for treating ocular neovascular diseases |
EP1453546A2 (en) | 2001-12-04 | 2004-09-08 | Nanospectra Biosciences, Inc. | Treatment of angiogenesis disorders using targeted nanoparticles |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
AUPS160602A0 (en) | 2002-04-08 | 2002-05-16 | University Of Queensland, The | Therapeutic method |
AU2003276131A1 (en) | 2002-06-18 | 2003-12-31 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | A dry powder oligonucleotide formulation, preparation and its uses |
ITMI20021527A1 (it) | 2002-07-11 | 2004-01-12 | Consiglio Nazionale Ricerche | Anticorpi anti componente c5 del complemento e loro uso |
US7148342B2 (en) | 2002-07-24 | 2006-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennyslvania | Compositions and methods for sirna inhibition of angiogenesis |
JP3976635B2 (ja) | 2002-08-05 | 2007-09-19 | 久光製薬株式会社 | キット製剤用注射器、注射器型キット製剤用中間摺動弁、及び、注射器型キット製剤、並びにx線造影剤キット製剤 |
AU2003275075A1 (en) | 2002-09-20 | 2004-04-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compstatin analogs with improved activity |
US20060251621A1 (en) | 2002-09-27 | 2006-11-09 | Campochiaro Peter A | Ocular gene therapy |
US7459169B2 (en) | 2002-10-21 | 2008-12-02 | Allvivo, Inc. | Surface coating comprising bioactive compound |
WO2004041160A2 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | University Of Kentucky Research Foundation | Methods and animal model for analyzing age-related macular degeneration |
US20050048099A1 (en) | 2003-01-09 | 2005-03-03 | Allergan, Inc. | Ocular implant made by a double extrusion process |
WO2004075838A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-10 | Rikshospitalet-Radiumhospitalet Hf | Method and compositions for the treatment of meconium aspiration syndrome |
AU2004216176B2 (en) | 2003-02-21 | 2008-04-03 | Genentech, Inc. | Methods for preventing and treating tissue damage associated with ischemia-reperfusion injury |
US20050255144A1 (en) | 2003-04-09 | 2005-11-17 | Directcontact Llc | Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases |
US20070116672A1 (en) | 2003-09-05 | 2007-05-24 | Kotwal Girish J | Treatment of rheumatic diseases |
WO2005023866A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Baxter International Inc. | Peptides that inhibit complement activation |
BRPI0506629A (pt) | 2004-02-10 | 2007-05-02 | Univ Colorado | inibição do fator b, a via alternativa do sistema complemento e métodos relacionados |
EP1727567B1 (en) | 2004-02-12 | 2013-07-03 | Archemix LLC | Aptamer therapeutics useful in the treatment of complement-related disorders |
US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
US8512738B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-08-20 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants |
US20050244472A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
WO2005110435A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-24 | Novacea, Inc. | Prevention of arterial restenosis with active vitamin d compounds |
US8840893B2 (en) | 2004-06-10 | 2014-09-23 | Omeros Corporation | Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation |
EP1768692B8 (en) | 2004-07-01 | 2015-06-17 | Yale University | Targeted and high density drug loaded polymeric materials |
US7947267B2 (en) | 2004-10-08 | 2011-05-24 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Viral complement control proteins for eye disorders |
US8043609B2 (en) | 2004-10-08 | 2011-10-25 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Viral complement control proteins for eye disorders |
CN101142321B (zh) | 2004-11-18 | 2012-06-06 | 耶鲁大学 | 治疗眼病的方法和组合物 |
ATE526421T1 (de) | 2005-02-14 | 2011-10-15 | Univ Iowa Res Found | Verfahren und reagenzien zur behandlung und diagnose von altersbedingter makuladegeneration |
US20060257359A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-11-16 | Cedric Francois | Modifying macrophage phenotype for treatment of disease |
AU2006223108A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising modulators of G-protein-coupled receptor for treatment of macular degeneration |
US8329652B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-12-11 | Neoloch Aps | Neuritogenic peptides |
US8168584B2 (en) | 2005-10-08 | 2012-05-01 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof |
CN105582523B (zh) | 2005-10-08 | 2022-04-15 | 阿佩利斯制药公司 | 用于眼部病症的补体抑制素和其类似物 |
US20070134244A1 (en) | 2005-10-14 | 2007-06-14 | Alcon, Inc. | Combination treatment for pathologic ocular angiogenesis |
UA99591C2 (ru) | 2005-11-04 | 2012-09-10 | Дженентек, Инк. | Применение ингибиторов пути комплемента для лечения глазных болезней |
CA2971349C (en) | 2005-11-28 | 2020-09-08 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Potent compstatin analogs |
BRPI0620249A2 (pt) | 2005-12-22 | 2011-11-08 | Alcon Res Ltd | inibidores de c3-convertase para prevenção e tratamento de degeneração macular correlacionada à idade em pacientes com riscos alternativos do fator h de complemento |
US20070196367A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Valentin Dinu | Methods of preventing and treating Alzheimer's disease, age related macular degeneration and other diseases involving extra-cellular debris through the inhibition of the complement system |
JP5313867B2 (ja) | 2006-03-30 | 2013-10-09 | ドライス ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | カンプトテシン−細胞透過性ペプチド複合体及びそれを含む医薬組成物 |
US20070293873A1 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-20 | Allergan, Inc. | Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants |
AU2008214359B2 (en) | 2007-02-05 | 2014-01-16 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Local complement inhibition for treatment of complement-mediated disorders |
KR101508621B1 (ko) | 2007-02-28 | 2015-04-07 | 세리나 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 활성화된 폴리옥사졸린 및 이를 포함하는 조성물 |
EP2167103B1 (en) | 2007-07-19 | 2017-03-01 | Allexcel, Inc. | Self-assembling amphiphilic polymers as anticancer agents |
US20110092446A1 (en) | 2007-07-20 | 2011-04-21 | Cedric Francois | Compositions and methods for treatment of trauma |
US8088884B2 (en) | 2007-09-27 | 2012-01-03 | Serina Therapeutics, Inc. | Multi-armed forms of activated polyoxazoline and methods of synthesis thereof |
KR20100094453A (ko) | 2007-10-02 | 2010-08-26 | 포텐시아 팔마큐티칼스, 인크. | 겔로부터 콤스타틴 유사체의 지속적 운반 |
DK2597103T3 (en) | 2007-11-16 | 2017-02-13 | Novo Nordisk As | Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec |
CN101959934B (zh) | 2008-01-11 | 2012-12-12 | 塞瑞纳治疗公司 | 聚噁唑啉共聚物的多官能形式和包含它的药物组合物 |
EP2257250A2 (en) | 2008-01-29 | 2010-12-08 | Gilbert H. Kliman | Drug delivery devices, kits and methods therefor |
US20110190221A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-08-04 | Apellis Ag | Modulation and repletion/enhancement of the complement system for treatment of trauma |
KR101647334B1 (ko) | 2008-07-10 | 2016-08-10 | 세리나 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 불활성 말단기를 가진 폴리옥사졸린, 보호된 개시기로부터 제조된 폴리옥사졸린 및 그와 관련된 화합물 |
US8946145B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-02-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modified compstatin with peptide backbone and C-terminal modifications |
WO2010135717A2 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Complement assays and uses thereof |
US8765973B2 (en) | 2009-07-10 | 2014-07-01 | The General Hospital Corporation | Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis |
EP2338520A1 (de) | 2009-12-21 | 2011-06-29 | Ludwig Maximilians Universität | Konjugat mit Zielfindungsligand und dessen Verwendung |
US8625635B2 (en) | 2010-04-26 | 2014-01-07 | Cleversafe, Inc. | Dispersed storage network frame protocol header |
US9421240B2 (en) | 2010-06-22 | 2016-08-23 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Compstatin analogs for treatment of neuropathic pain |
US20130324482A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-12-05 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Compstatin analogs for treatment of rhinosinusitis and nasal polyposis |
CA2813049A1 (en) | 2010-09-23 | 2012-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Modified compstatin with improved stability and binding properties |
MX356528B (es) | 2011-05-11 | 2018-06-01 | Apellis Pharmaceuticals Inc | Analogos de compstatina de celula reactiva, de acción prolongada u objetivos y usos de los mismos. |
CN103796667A (zh) * | 2011-06-22 | 2014-05-14 | 艾普莱斯制药公司 | 用补体抑制剂治疗慢性障碍的方法 |
DK2753636T3 (da) | 2011-09-07 | 2020-02-03 | Univ Pennsylvania | Compstatinanaloger med forbedret farmakokinetiske egenskaber |
US20160067357A1 (en) | 2012-08-17 | 2016-03-10 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Detection of high risk drusen |
US20160194359A1 (en) | 2012-11-15 | 2016-07-07 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-reactive, long-acting, or targeted compstatin analogs and related compositions and methods |
WO2014100407A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | The Regents Of The University Of California | Compstatin analogs |
ITMI20122263A1 (it) | 2012-12-28 | 2014-06-29 | Azienda Ospedaliero Universitaria Di Parma | Nuovi peptidi cationici ciclici ad attività antimicrobica |
WO2014152391A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Cell-penetrating compstatin analogs and uses thereof |
US9566459B2 (en) | 2013-07-16 | 2017-02-14 | Beijing Mechanical Equipment Institute | Fire engine suitable for fire-fighting in high-rise and super high-rise buildings |
US9806963B2 (en) | 2013-10-18 | 2017-10-31 | Cellco Partnership | Feature activation on device |
NZ711451A (en) | 2014-03-07 | 2016-05-27 | Alexion Pharma Inc | Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics |
WO2015142701A1 (en) * | 2014-03-17 | 2015-09-24 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compstatin analogs with improved potency and pharmacokinetic properties |
WO2016049385A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for cancer treatment and treatment selection |
JP6968787B2 (ja) | 2015-10-07 | 2021-11-17 | アペリス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドApellis Pharmaceuticals, Inc. | 投与レジメン |
TWI797073B (zh) | 2016-01-25 | 2023-04-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | 包含雙特異性抗體建構物之醫藥組合物 |
CN110249053A (zh) | 2016-10-17 | 2019-09-17 | 阿佩利斯制药有限公司 | 用于c3抑制的组合疗法 |
US11040107B2 (en) | 2017-04-07 | 2021-06-22 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Dosing regimens and related compositions and methods |
KR20200123091A (ko) | 2017-12-15 | 2020-10-28 | 아펠리스 파마슈티컬스 인코포레이티드 | 투여 요법 및 관련 조성물 및 방법 |
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Patent Citations (1)
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