BRPI0620249A2 - inibidores de c3-convertase para prevenção e tratamento de degeneração macular correlacionada à idade em pacientes com riscos alternativos do fator h de complemento - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES DE C3-CONVERTASE PARA PREVENçãO E TRATAMENTO DE DEGENERAçãO MACULAR CORRELACIONADA à IDADE EM PACIENTES COM RISCOS ALTERNATIVOS DO FATOR H DE COMPLEMENTO. A presente invenção refere-se a métodos para identificar um pa- ciente em risco de desenvolver AMD, mediante identificação da presença de polimorfismo de Y402H ou outro, em alternativas de risco no gene do fator H de complemento. A presente invenção ainda proporciona métodos para o tratamento de pessoas possuidoras de AMD ou em risco de desenvolver a AMD, como conseqüencia de apresentar o polimorfismo de Y402H ou outro, em alternativas de risco no gene do fator H de complemento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE C3-CONVERTASE PARA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DEGE- NERAÇÃO MACULAR CORRELACIONADA À IDADE EM PACIENTES COM RISCOS ALTERNATIVOS DO FATOR H DE COMPLEMENTO".
Antecedentes da Invenção
O presente Pedido de Patente reivindica prioridade para o Pedi- do de Patente U.S. N° 60/753.135, depositado em 22 de Dezembro de 2005.
1. Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao campo de prevenção e trata- mento de doenças oftálmicas. Mais especificamente, a presente invenção refere-se à prevenção e tratamento de AMD em pacientes tendo Y402H ou outros riscos alternativos do Fator H de Complemento (CFH), mediante ad- ministração de agentes que inibem a conversão e ativação da C3.
2. Descrição do Estado da Técnica
A degeneração macular correlacionada à idade (AMD) é uma doença debilitante e que causa a cegueira, que afeta a mácula ou área cen- tral da retina, responsável pela visão de alta acuidade, sendo a causa que leva à perda irreversível da visão na velhice. Fatores genéticos e ambientais são conhecidos por participarem no desenvolvimento da AMD. Por exemplo, o fumo, a absorção de lipídeos e a idade são fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento da AMD. As duas formas de AMD, AMD seca e AMD úmida, afetam mais de 11 milhões de pessoas nos Estados Unidos. A AMD seca ocorre em 80% dos pacientes de AMD, sendo caracterizada pela presença de fragmentos celulares (gânglios) na membrana de Bruch, sob o epitélio pigmentar retinal (RPE), de irregularidades na pigmentação do RPE ou de atrofia geográfica. A AMD úmida, que ocorre nos restantes 20% dos pacientes de AMD, é caracterizada pela neovascularização coroidal e/ou deslocamento do RPE. As anormalidades da matriz extracelular nos olhos de pacientes de AMD tem tido também implicação.
O diagnóstico da degeneração macular seca correlacionada à idade é definido pela presença de gânglios sob o RPE, sendo observado em estágios anteriores da doença. Os gânglios são pequenos depósitos extrace- lulares amarelados, compostos de proteína, lipídeos e fragmentos celulares. Um principal componente dos gânglios são as proteínas complementares. Os gânglios normalmente são confluentes com significativas mudanças e acumulação de pigmentos no pólo posterior. O RPE normalmente aparece atrófico, com uma visualização mais fácil do plexo coroidal subjacente. Em estágios avançados da AMD seca, essas ilhas focais de atrofia coalescem e formam grandes zonas de atrofia, pelo que a visão se torna gravemente afe- tada. A AMD úmida é definida pela presença de neovascularização coroidal e pode incluir a elevação do RPE, de exudato ou de fluido sub-retinal.
Atualmente, não existe nenhum tratamento para reverter os efei- tos da AMD, entretanto, o Estudo da Doença dos Olhos Correlacionado à Idade (AREDS) mostrou que regimes de suplementos antioxidantes podem reduzir a progressão da AMD. A fotocoagulação com laser (Relatório A- REDS N°. 8 (2001), a terapia fotodinâmica e o uso de Macugen® e Lucen- tis® são tratamentos aprovados disponíveis para a AMD úmida. O Macu- gen® é administrado via injeção intravitreal a cada seis semanas, enquanto o Lucentis® é administrado via injeção intravitreal uma vez ao mês. O ingre- diente ativo do Macugen®, pegaptanib sódico, é um conjugado covalente de um oligonucleotídeo, que é um antagonista do fator do crescimento endoteli- al vascular (VEGF). O ingrediente ativo do Lucentis®, ranibizumab, é um fragmento de anticorpo que se liga ao VEGF. O VEGF tem se mostrado co- mo sendo um mediador fundamental da neovascularização, associado com distúrbios intra-oculares (Ferrara e outros, 1997). A concentração de VEGF nos fluidos dos oihos está altamente correlacionada à presença da prolifera- ção ativa de vasos sangüíneos em pacientes com retinopatias diabéticas e outras retinopatias correlacionadas à isquemia (Aiello e outros, 1994). Ou- tros estudos demonstraram a localização do VEGF em membranas neovas- culares coroidais em pacientes afetados pela AMD (Lopez e outros, 1996).
Um grande número de grupos de pesquisa tem intensamente pesquisado genes associados com e responsáveis pelo desenvolvimento da AMD. A genotipificação de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) oferece grande promessa para rapidamente identificar os genes associados à doen- ça (Hirschhorn e Daly, 2005; Hinds e outros, 2005). Os relatórios publicados na Science Express e PNAS (Março-Maio, 2005), descrevem o uso da geno- tipificação de SNP para identificar um polimorfismo único no gene do fator H de complemento (CFH), que é razão de um elevado risco de desenvolvimen- to da AMD. Uma única mudança de aminoácido (Y402H) no CFH é relatada como causa de 40-50% da AMD.
A pesquisa de Edwards (Edwards e outros) envolveu cientistas na UT Southwestern, Universidade de Boston e Sequenom. Eles realizaram a genotipificação de SNP através do Iocos ARMD1, usando, inicialmente, 24 SNPs, depois, refinando a área com SNPs adicionais, em populações con- troladas de 2 casos (224 pacientes de AMD e 134 controles na primeira po- pulação; 176 casos e 68 controles na segunda). Eles relataram que as pes- soas com uma cópia do SNP de Y402H no fator H de complemento apresen- tavam um risco 2,7 vezes aumentado de desenvolver a AMD. Esse SNP úni- co aparece como causa de 50% da AMD nas suas populações.
A pesquisa de Haines (Haines e outros, 2005) foi uma pesquisa colaboradora feita na Universidade de Vanderbilt e Universidade de Duke. Similar à pesquisa de Edwards, Haines e colegas genotipificaram o SNP de suas 2 populações de AMD através do locos ARMD1. Suas populações con- sistiam em 182 famílias de AMD e um caso de população de controle de 495 pacientes de AMD e 185 controles. Eles usaram, inicialmente, 44 SNPs para seleção através do locos ARMD1, depois, refinaram a pesquisa usando SNPs adicionais. Na população global de AMD, eles descobriram que paci- entes heterozigotos (contendo uma cópia) do SNP de Y402H no CFH tinham um risco aumentado de 2,45 vezes para a AMD, enquanto que as pessoas homozigotas (tendo ambas as cópias desse SNP) tinham um risco de 3,33 vezes. O risco foi ainda maior para aqueles pacientes com AMD neovascular (úmida) (3,45 nos heterozigotos e 5,57 nos homozigotos). Eles estimaram que esse SNP é responsável por 43% da AMD na sua população.
A pesquisa de Klein (Klein e outros, 2005) envolveu cientistas da Universidade Rockfeller, Universidade de Yale, The National Eye Institute (NEI) e EMMES Corporation. Diferentemente das duas pesquisas anteriores, o grupo do Klein executou uma seleção de genótipo de SNP de amplo ge- noma em 96 pacientes de AMD e 50 controles, usando > 116.000 SNPs. Todas as pessoas dessa pesquisa foram clinicamente bem-definidas da po- pulação de estudo AREDS. O grupo do Klein mapeou, independentemente, o Iocos de suscetibilidade da AMD para o cromossomo 1q (nas mesmas re- giões do ARND1) e identificou o SNP de Y402H no CFH como risco alelo. As pessoas contendo uma cópia desse alelo (heterozigotas) apresentavam um risco elevado de 4,6 vezes, enquanto que as pessoas contendo esse SNP em ambos os cromossomos (homozigotas) apresentavam um risco elevado de 7,4 vezes para a AMD.
A pesquisa de Hageman (Hageman e outros, 2005) incluiu cien- tistas da Universidade de Iowa e Universidade de Columbia. Eles basearam sua análise do CFH nas suas pesquisas anteriores e identificaram o com- plemento na formação de gânglios e em estudos de análise de ligação ante- rior que identificaram o Iocos cromossomal 1q25-32. O grupo de Hageman analisou 900 pacientes de AMD e 400 controles combinados para os SNPs dentro do gene de CFH. Além da variante de Y402H, identificada em publi- cações anteriores, Hageman e outros identificaram outras variantes de risco de AMD, tal como, I62V, seqüências intervenientes 1, 2, 6 e 10, A307A e A437A.
A confirmação das descobertas de Edwards, Haines, Klein e Hageman pode ser encontrada em, pelo menos, três pesquisas seguintes de Conley e outros (2005), Zareparsi e outros (2005) e Souied e outros (2005). Conley e outros (2005) identificaram uma significativa associação da varian- te de Y402H em pacientes de AMD, em 796 casos familiares de AMD e 196 casos esporádicos de AMD, com relação a 120 controles não afetados e não correlacionados. Zareparsi e outros (2005) descobriram que a substituição T>C no exon 9 (Y402H) foi associada com a AMD na sua população única de estudo central. Souied e outros (2005) estenderam suas descobertas ori- ginais da associação do polimorfismo de Y402H com a AMD das populações norte-americanas para a população de AMD Européia (Francesa). Souied e outros, examinaram 60 casos esporádicos e 81 casos de AMD familiares e descobriram uma significativa associação do polimorfismo de Y402H com a AMD, relativamente a 91 controles saudáveis. Portanto, parece que a asso- ciação do polimorfismo de Y402H com a AMD é uma descoberta reproduzí- vel e generalizada.
Nenhuma das pesquisas descritas anteriormente propõe um re- gime de tratamento para aqueles pacientes identificados como sendo de ris- co para o desenvolvimento da AMD ou para a progressão da AMD seca para a AMD úmida, devido à presença do polimorfismo de Y402H. O que é real- mente necessário é um método para identificação de pacientes em risco de desenvolvimento de AMD e a provisão de um regime de tratamento preven- tivo para esses pacientes. É também necessário um regime de tratamento para inibição da perda de visão ou melhoria da acuidade visual naqueles pacientes que já foram diagnosticados com AMD e que foram descobertos como possuidores de polimorfismo de Y402H ou outro, em alternativas de risco em genes da família de complemento.
Resumo da Invenção
A presente invenção supera esses e outros inconvenientes do estado da técnica através da provisão de um método para tratamento de pessoas que apresentam AMD ou se encontram em risco de desenvolvimen- to de AMD, em conseqüência de possuírem o polimorfismo de Y402H ou outro, em alternativas de risco do gene do fator H de complemento. De acor- do com os métodos da invenção, um paciente é identificado como possuidor do polimorfismo de Y402H ou outro, em alternativas de risco, no gene do fator H de complemento. A identificação do polimorfismo de Y402H ou outro em alternativas de risco, pode ser conseguida mediante obtenção de um tecido, tal como, um esfregaço da face ou amostra de sangue de um pacien- te. O gene do fator H de complemento é isolado do tecido por meios rotinei- ros para aqueles versados na técnica. A seqüência para o gene isolado do paciente é comparada com a seqüência do gene do fator H de complemento que não contém o polimorfismo de Y402H (também, referido como "gene do fator H de complemento normal" ou "gene do fator H de complemento do tipo selvagem") para determinar se o polimorfismo de Y402H está presente na amostra do tecido tirada do paciente. Se o paciente for identificado como possuidor do polimorfismo de Y402H, uma composição compreendendo um inibidor de C3-convertase é administrada ao paciente, de modo a inibir a perda da acuidade visual associada à degeneração macular correlacionada à idade (AMD) ou para prevenir o desenvolvimento da AMD no paciente. Assim, o método da invenção compreende as seguintes etapas:
a) identificar um polimorfismo de Y402H em um paciente por meio de:
(i). obtenção de uma amostra de tecido do paciente; e (ii) análise da amostra de tecido quanto à presença do polimorfismo de Y402H, em que a presença do poli- morfismo de Y402H indica um aumento de risco para o desenvolvimento de AMD ou para a progressão de AMD seca para AMD úmida; b) administrar a um paciente identificado na etapa (a) acima como possuidor de polimorfismo de Y402H, uma quantida- de terapeuticamente efetiva de uma composição que com- preende um inibidor de C3-convertase. A quantidade do inibidor de C3-convertase presente na compo- sição da invenção irá, tipicamente, ser de 0,01% a 10% em peso. Err^aspec- tos preferidos do método da invenção, o inibidor de C34-convertase é compstatina.
Embora a composição da invenção possa ser liberada por quaisquer meios conhecidos de liberação ocular local, os métodos preferidos de administração da composição serão por liberação ocular tópica, adminis- tração justascleral posterior, injeção intravitreal, administração subtendões ou através de implante, intravitreal ou transcleral. Preferivelmente, a compo- sição da invenção será administrada mediante administração justascleral posterior ou mediante um dispositivo de liberação constante implantado in- travitrealmente.
Breve Descrição dos Desenhos
O desenho apresentado em anexo faz parte do presente relato- rio e está incluso para adicionalmente demonstrar certos aspectos da pre- sente invenção. A invenção poderá ser melhor entendida fazendo-se refe- rência a esse desenho, em combinação com a descrição detalhada de mo- dalidades específicas aqui apresentadas.
A figura 1 proporciona uma visão geral do sistema de comple- mento, ilustrando a MB-Iectina clássica e caminhos alternativos.
Descrição Detalhada de Modalidades Preferidas
Recentemente, foi relatado que um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) no fator H de complemento (CFH) é responsável por pratica- mente 50% de risco atribuível de AMD (Edwards e outros, 2005; Haines e outros, 2005; Klein e outros, 2005; Hageman e outros, 2005). A função nor- mal de CFH parece ser de prevenir o excesso da ativação do complemento. O sistema de complemento complementa e amplifica a resposta de anticorpo do corpo para patógenos estranhos, sendo composto de três caminhos; MB- lectina clássica e alternativa (figura 1). A ativação de quaisquer das cascatas de complemento resulta na formação de complexo de C3-convertase. Assim, a C3-convertase é um mediador central de ativação de complemento. A C3- convertase converte C3 para sua forma ativa C3b. Os caminhos da Iectina clássica geram a C3-convertase C4b2b, enquanto o caminho alternativo ge- ra a C3-convertase C3bBb. O Fator H de complemento (CFH) é multifuncio- nal e pode ligar C3b, acelerar a decomposição de C3b e atuar como um co- fator para o fator I, que inativa C3b. O SNP de Y402H identificado nas três recentes pesquisas se dispõe no domínio de S7 da proteína de CFH, que é a região responsável pela ligação à Proteína Reativa C (CRP) e heparina. O CFH ligado à CRP e heparina aumenta a afinidade do CFH com a proteína de complemento C3b. Uma alteração dessa interação pode ocorrer com o polimorfismo de Y402H, resultando em uma reduzida afinidade com a C3b e uma ativação não-examinada da cascata de complemento.
A presente invenção se refere à prevenção e tratamento da AMD através da inibição da conversão e ativação de C3, usando inibidores de C3-convertase. A população de paciente-alvo da terapia com o inibidor de C3-convertase pode ser identificada por seleção genética, por exemplo, usando um esfregaço de face ou análise do sangue e genotipificando para o SNP de Y402H ou outro, em alternativas de risco. O DNA genômico pode ser isolado de leucócitos periféricos do sangue usando Kits Qlamp DNA Bo- od Maxi (Quiagen, Valência, CA). Os polimorfismos de DNA podem ser de- tectados por análise de polimorfismo conformacional de filamento único (SSCP)1 usando PCR quantitativo em Ensaios de Exigência da Applied Bi- osystems ou por seqüenciamento direto de DNA amplificado. Outros meios de detecção de polimorfismos no gene de CFH são meios rotineiros para aqueles versados na técnica.
Os inibidores de C3-convertase da presente invenção podem ser administrados sistemicamente ou localmente. A administração sistêmica in- clui: administração oral, transdérmica, subdérmica, intraperitoneal, subcutâ- nea, transnasal, sublingual ou retal. A rota de administração sistêmica mais preferida é a rota oral. A administração local para administração ocular inclui: administração tópica, intravitreal, periocular, transcleral, retrobulbar, justas- cleral, subtendão, ou através de um dispositivo intra-ocular. Os métodos pre- feridos para liberação local incluem a liberação transcleral para a mácula mediante administração justascleral posterior, injeção intravitreal ou através de cânula, tal como a descrita na Patente U.S. Ns 6.413.245 b1. Alternativa- mente, os inibidores podem seNiberados através de um dispositivo de libe- ração constante implantado intravitrealmente ou transcleralmente ou por ou- tro meio conhecido de liberação ocular local.
A presente invenção é também dirigida a composições contendo inibidores de C3-convertase e análogos e a métodos para seu uso. De acor- do com os métodos da presente invenção, uma composição compreendendo um ou mais compostos da presente invenção e um veículo farmaceutica- mente aceitável para administração sistêmica ou local, é administrada a um mamífero com tal necessidade. As composições preferidas para uso nos métodos da presente invenção contêm um inibidor de C3-convertase, tal como, compstatina, ácido rosmarínico ou MLN2222 (também conhecido co- mo CAB-2). As composições são formuladas em conformidade com métodos conhecidos da técnica quanto à rota particular de administração desejada. De acordo com os métodos da presente invenção, uma compo- sição compreendendo um ou mais inibidores de C3-convertase e um veículo farmaceuticamente aceitável para administração sistêmica ou local é admi- nistrada a um mamífero com tal necessidade.
As composições administradas de acordo com a presente inven- ção compreendem uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um ou mais inibidores de C3-convertase. Conforme aqui usado, uma "quantidade farmaceuticamente efetiva" é a quantidade que é suficiente para reduzir ou prevenir a AMD e/ou a perda da acuidade visual associada à AMD. Geral- mente, para as composições idealizadas de serem administradas sistemi- camente para o tratamento da AMD1 a quantidade total do inibidor de C3- convertase será de cerca de 0,01-100 mg/kg. Para administração local, a concentração preferida do inibidor de C3-convertase na composição será de 0,0001 % a 30% (peso/volume).
Os exemplos seguintes são incluídos para demonstrar as moda- lidades preferidas da invenção. Deverá ser observado por aqueles versados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos seguintes representam técnicas descobertas pelo presente inventor, para funcionar satisfatoriamen- te na prática da invenção e, assim, podem ser consideradas como constituti- vas de modos preferidos para sua prática. No entanto, aqueles versados na técnica devem, diante da presente descrição, observar que diversas mudan- ças poderão ser feitas nas modalidades específicas que são descritas e ain- da obter um resultado similar sem que haja afastamento do espírito e escopo da presente invenção.
Exemplo 1
Estrutura da Compstatina:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ILE-CYS(2-12)-VAL-VAL-GLN-ASP-TRP-GLY-HIS-HIS-ARG-CYS(2-12)-THR (Furlong e outros, 2000; Morikis e outros, 1998). Exemplo 2
Estrutura do ácido rosmarínico:
<formula>formula see original document page 11</formula>
(Sahu e outros, 1999).
Exemplo 3
MLN2222, da Millenium Pharmaceuticals (anteriormente CAB-2): estrutura desconhecida.
Exemplo 4
Esse exemplo ilustra a composição de uma formulação farma- cêutica representativa para administração oftálmica intravitreal contendo um inibidor de C3-convertase da presente invenção.
<table>table see original document page 11</column></row><table>
Exemplo 5
Esse exemplo ilustra a composição de uma formulação farma- cêutica representativa contendo um inibidor de C3-convertase da invenção, para posterior administração justascleral e periocular.
<table>table see original document page 11</column></row><table> Todos as composições e/ou métodos aqui descritos e reivindica- dos podem ser feitos e realizados sem indevida experimentação, diante da presente descrição. Embora as composições e métodos da presente inven- ção tenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, será evi- dente para aqueles versados na técnica que podem ser aplicadas variações às composições e/ou métodos e nas etapas ou seqüência de etapas do mé- todo aqui descrito, sem que seja afastado o conceito, espírito e escopo da invenção. Mais especificamente, será evidente que certos agentes que são química e estruturalmente correlacionados podem ser substituídos pelos a- gentes aqui descritos, com a obtenção de similares resultados. Todas essas substituições e modificações evidentes para aqueles versados na técnica são acreditadas como estando dentro do espírito, escopo e conceito da in- venção, conforme definida pelas reivindicações anexas.
Referências
As referências seguintes, na medida em que as mesmas propor- cionam procedimentos exemplificativos ou outros detalhes suplementares para aqueles aqui estabelecidos, são especificamente aqui incorporadas por meio dessas referências.
Patente U.S. 6.413.245 b1;
Pedido de Patente U.S. 2003/0207309. Livros e Outras Publicações
(Edwards et ai., 2005; Hageman et ai., 2005; Haines et ai., 2005; Klein et aL, 2005)
Edwards, A. O., Ritter, R., 3rd, Abel, K. J., Maiming, A, Parthuysen, C., Farrer, L. A., Haines3 J. L., Hauser, Μ. A., Schmidt, S., Scott3 W. K-, et al. (2005). Complement factor H polymoiphism and age-related macular degeneration
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Claims (8)

1. Método para inibição da perda de acuidade visual associada com a degeneração macular correlacionada à idade (AMD) em um paciente que possui AMD ou se encontra em risco de desenvolver a AMD devido à presença de um polimorfismo de Y402H ou outro em alternativas de risco, o dito método compreendendo: a) identificar o dito polimorfismo de Y402H ou outro em alter- nativas de risco no dito paciente por meio de: (i) obtenção de uma amostra de tecido do dito paciente; e (ii) análise da dita amostra de tecido quanto à presença do polimorfismo de Y402H ou outro em alternativas de risco, em que a presença do polimorfismo de Y402H ou outro em alternativas de risco indica um aumento de risco para o desenvolvimento de AMD ou para a progressão de AMD seca para AMD úmida; b) administrar a um paciente identificado na etapa (a) acima como possuidor de polimorfismo de Y402H ou outro em al- ternativas de risco, uma quantidade terapeuticameríte efe- tiva de uma composição que compreende um inibidor de C3-convertase.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de C3-convertase é compstatina.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de C3-convertase é ácido rosmarínico.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor de C3-convertase é um bloqueador 2 de ativação de complemento (CAB-2).
5. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a quantida- de de inibidor de C3-convertase na composição é de 0,01 a 10% em peso.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a composi- ção é administrada através de um método selecionado do grupo que consis- te em administração oral, administração ocular tópica, injeção intravitreal, administração periocular, administração justascleral, administração retrobul- bar, administração subtendão, administração transcleral, e através de um dispositivo intra-ocular.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a composi- ção é administrada através de administração justascleral posterior.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a composi- ção é administrada através de um dispositivo de liberação constante implan- tado intravitrealmente.
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