CN101346473A - 用于在具有补体因子h的风险变体的患者中预防和治疗年龄相关性黄斑变性的c3-转化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通过鉴定补体因子H基因中的Y402H多态或其它风险变体的存在，用于鉴定处于发生AMD的风险下的患者的方法。本发明还提供了治疗下述人的方法，所述人由于补体因子H基因中具有Y402H多态或其它风险变体而患有AMD或处于发生AMD的风险下。

Description

用于在具有补体因子H的风险变体的患者中预防和治疗年龄相关性黄斑变性的C3-转化酶抑制剂
发明背景
该申请要求于2005年12月22日提交的U.S.申请号60/753,135的优先权。
1.技术领域
本发明涉及预防和治疗眼部疾病的领域。更具体而言，本发明涉及通过施用抑制C3转化和活化的物质，在具有补体因子H(CFH)的Y402H或其它风险变体的患者中预防和治疗AMD。
2.相关现有技术描述
年龄相关性黄斑变性(AMD)是影响负责高清晰度视觉的视网膜黄斑或中央区的致衰弱、致盲疾病，并且是老年人中不可逆视觉丧失的主导原因。已知遗传和环境因素均在AMD的发生中起作用。例如，吸烟、脂质摄入和年龄已知是AMD发生的风险因素。两种形式的AMD(干性AMD和湿性AMD)在美国影响了超过1100万个个体。干性AMD发生于80％的AMD患者中，并且其特征是视网膜色素上皮(RPE)下的布鲁赫膜(Bruch′s membrane)中存在细胞碎片(玻璃疣(drusen))、RPE色素不规则或地图状萎缩。发生在剩余20％AMD患者中的湿性AMD的特征在于脉络膜新血管生成和/或RPE的脱离。也涉及AMD患者眼中细胞外基质异常。
干性年龄相关性黄斑变性的诊断由RPE下玻璃疣的存在定义，并出现在疾病的早期阶段。玻璃疣是由蛋白质、脂质和细胞碎片组成的小型浅黄色细胞外沉着物。玻璃疣的主要成分是补体蛋白。玻璃疣通常伴有显著的色素改变和后极中的色素蓄积。RPE通常显示是萎缩性的，下面的脉络膜丛更容易看得见。在干性AMD的晚期，这些萎缩的病灶岛融合并形成大的萎缩区，伴有严重受影响的视觉。湿性AMD由脉络膜新血管生成的存在定义，并可包括RPE隆起、渗出物或视网膜下积液。
目前没有治疗能够反转AMD的作用，然而，年龄相关性眼病研究(AREDS)显示饮食性抗氧化剂供给可降低AMD的发展。[AREDS报告(AREDS Report)第8期(2001)]激光光凝术、光动力学疗法、Macugen
Figure A20068004889000041
和Lucentis被证明可用于湿性AMD的治疗。每六周通过玻璃体内注射施用Macugen
Figure A20068004889000043
，而一月一次通过玻璃体内注射施用Lucentis。Macugen
Figure A20068004889000045
中的活性成分，哌加他尼钠，是寡核苷酸的共价轭合物，其为血管内皮生长因子(VEGF)的拮抗剂。Lucentis
Figure A20068004889000046
中的活性成分，ranibizumab，是结合VEGF的抗体片段。VEGF已经显示是与眼内病症相关的新血管生成的关键调节剂(Ferrara等人，1997)。在患有糖尿病和其它缺血相关的视网膜病变的患者中，眼流体中VEGF的浓度与血管活性增生的存在高度相关(Aiello等人，1994)。其它研究已经证明在受AMD影响的患者中VEGF在脉络膜新血管膜中的定位(Lopez等人，1996)。
大量的研究小组一直致力于寻找与AMD发生相关并对其发生负责的基因。单核苷酸多态性(SNP)基因分型为快速鉴定疾病相关基因提供了巨大的希望(Hirschhorn & Daly，2005；Hinds等人，2005)。科学出版物(Science Express)和PNAS(3月-5月，2005)中出版的报导描述了使用SNP基因分型鉴定补体因子H基因(CFH)中的单个多态性，其导致提高的发生AMD的风险。据报导，CFH中单个氨基酸改变(Y402H)占AMD的40-50％。
Edwards的研究(Edwards等人，2005)涉及UT Southwestern、波士顿大学(Boston University)和Sequenom的科学家。他们在两个病例控制(controlled)群体(第一个群体224个AMD患者和134个对照；第二个群体中176个病例和68个对照)中，最初使用24个SNP通过ARMD1基因座进行了SNP基因分型，然后再用额外的SNP精修该区域。他们报导了补体因子H中具有一个拷贝Y402H SNP的个体发生AMD的风险提高了2.7倍。该单个SNP似乎占该群体中AMD的50％。
Haines的研究(Haines等人，2005)是在范德比特大学(VanderbiltUniversity)和杜克大学(Duke University)完成的合作研究。与Edwards研究相似，Haines和同事们对他们的两个AMD群体通过ARMD1基因座进行了SNP基因分型。他们的群体由182个AMD家族和495个AMD患者的病例对照群体和185个对照组成。他们最初使用44个SNP通过ARMD1基因座进行筛选，然后使用额外的SNP精修他们的搜索。在他们所有的AMD群体中，他们发现CFH中Y402H SNP是杂合(带有一拷贝的Y402HSNP)的患者具有提高了2.45倍的发生AMD的风险，而纯合个体(带有两个拷贝的该SNP)具有3.33倍的风险。对于患有新血管生成性(湿性)AMD的患者而言，风险甚至更高(杂合中为3.45，纯合中为5.57)。他们评价该SNP应对他们的群体中43％的AMD负责。
Klein研究(Klein等人，2005)涉及洛克斐勒大学(RockefellerUniversity)、耶鲁大学、国家眼科研究所(The National Eye Institute)(NEI)和EMMES Corporation的科学家。与前2个研究不同，Klein小组使用＞116,000个SNP对96个AMD患者和50个对照进行了全基因组SNP基因型筛选。该研究中所有的个体临床上定义明确地来自AREDS研究群体。Klein小组独立地绘制AMD易感性基因座对染色体1q(与ARMD1相同的区域)的作图并鉴定了CFH中的Y402H SNP为风险等位基因。对于AMD而言，带有一拷贝该等位基因(杂合的)的个体具有提高了4.6倍的风险，而两个染色体上均带有该SNP(纯合的)的个体具有提高了7.4倍的风险。
Hageman研究(Hageman等人，2005)包括来自爱荷华大学(Universityof Iowa)和哥伦比亚大学(Columbia University)的患者。他们的CFH分析以他们的先前研究(在玻璃疣形成中鉴定的补体的研究)和先前的连锁分析研究(鉴定染色体基因座1q25-32的连锁分析研究)为基础。Hageman小组分析了900个AMD患者和400个对CFH基因中的SNP而言匹配的对照。除了在先前的群体中鉴定的Y402H变体外，Hageman等人鉴定了其它AMD风险变体，例如I62V，间插序列1、2、6和10，A307A和A473A。
Edwards、Haines、Klein和Hageman发现的证实可见于Conley等人，(2005)、Zareparsi等人，(2005)和Souied等人，(2005)的至少三个后继研究中。Conley等人，(2005)鉴定了Y402H变体与AMD患者的显著关联，这是在796个家族性和196个散发性AMD病例相对于120个未受影响的、不相关的对照中进行的。Zareparsi等人，(2005)在他们的单中心研究群体中发现外显子9(Y402H)中的T＞C替代与AMD相关联。Souied等人，(2005)将北美种群中与AMD相关联的Y402H多态的最初发现扩展至欧洲(法国)AMD种群。Souied等人检查了60个散发的和81个家族性的AMD病例，并发现了相对于91个健康对照而言，Y402H多态与AMD的显著关联。因此，看起来与AMD相关联的Y402H多态是可再现的和普遍的发现。
前述研究中没有一个提出对这些患者的治疗方案，所述患者被鉴定为由于存在Y402H多态而处于发生AMD的风险下或正在从干性AMD向湿性AMD发展。需要的是用于鉴定处于发生AMD风险下的患者并对这些患者提供预防性治疗方案的方法。在那些患者中抑制视觉损失或改善视敏度的治疗方案也是所需的，所述患者已经被诊断为患有AMD并被发现在补体家族基因中具有Y402H多态或其它风险变体。
发明内容
本发明通过提供用于治疗下述人的方法克服了现有技术的这些缺点和其它缺点，所述人由于补体因子H基因中具有Y402H多态或其它风险变体而患有AMD或处于发生AMD的风险下。根据本发明的方法，患者以在补体因子H基因中具有Y402H多态或其它风险变体进行鉴定。Y402H多态或其它风险变体的鉴定可以通过(例如通过颊拭子(cheek swab)或血样)获得来自患者的组织来完成。补体因子H基因借助于技术人员的常规手段从组织中分离得到。从患者中分离的基因的序列与不含有Y402H多态的补体因子H基因(也称作“正常补体因子H基因”或“野生型补体因子H基因”)的序列比较，以确定Y402H多态是否存在于取自患者的组织样品中。如果患者被鉴定为具有Y402H多态，则对患者施用含有C3转化酶抑制剂的组合物，以在患者中抑制与年龄相关性黄斑变性(AMD)相关的视敏度损失，或预防AMD的发生。因此，本发明的方法包括以下步骤：
a)通过i)和ii)所述在患者中鉴定Y402H多态
i)从患者获得组织样品；和
ii)分析所述组织样品是否存在Y402H多态，其中Y402H多态的存在表明发生AMD或从干性AMD发展到湿性AMD的风险提高；
b)对在上文步骤(a)中被鉴定为具有Y402H多态的患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含C3转化酶抑制剂。
按重量计，本发明组合物中存在的C3转化酶抑制剂的量通常为0.01％-10％。在本发明方法的优选的方面，C3转化酶抑制剂是康普塔汀(compstatin)。
尽管本发明的组合物可以通过任何已知的局部眼部递送手段进行递送，但是施用组合物的优选方法应通过局部眼部递送、后巩膜旁(posteriorjuxtascleral)施用、玻璃体内注射、眼球筋膜下(subTenons)施用，或通过玻璃体内或经巩膜植入。本发明的组合物优选通过后巩膜旁施用或通过玻璃体内植入的持续递送装置施用。
附图说明
下图形成本说明书的部分，并被包括在内以进一步阐明本发明的某些方面。通过参考该图以及本文提出的具体实施方案的详细描述，可以更好地理解本发明。
图1提供了补体系统的概述，其阐述了经典途径、MB-凝集素途径和旁路途径。
优选的实施方案的详述
最近已经报导，补体因子H(CFH)中的单核苷酸多态性(SNP)对接近50％的AMD的归因危险度负责(Edwards等人，2005；Haines等人，2005；Klein等人，2005；Hageman等人，2005)。CFH的正常功能看来是防止过量的补体激活。补体系统补充并放大身体对外来病原体的抗体应答，并由三种途径组成：经典途径、MB-凝集素途径和旁路途径(图1)。任何补体级联的激活导致C3转化酶复合体形成。因此，C3转化酶是补体激活的中心调节体。C3转化酶将C3转化为其活性的C3b形式。经典/凝集素途径产生C3转化酶C4b2b，而旁路途径产生C3转化酶C3bBb。CFH是多功能的，并能结合C3b、加速C3b降解，并作为因子I(其能灭活C3b)的辅因子。三种最近研究中鉴定的Y402H SNP位于CFH蛋白的S7结构域中，所述结构域是负责与C-反应性蛋白(CRP)和肝素结合的区域。结合至CRP和肝素的CFH提高CFH对补体蛋白C3b的亲和力。该相互作用的改变可伴随Y402H多态而发生，导致降低的对C3b的亲和力和补体级联的未受抑制的激活。
本发明涉及通过使用C3转化酶抑制剂抑制C3的转化和激活来预防和治疗AMD。C3转化酶抑制剂疗法的靶标患者种群可以通过遗传筛选(例如使用颊拭子或血液分析)和对Y402H SNP或其它风险变体的基因分型来鉴定。可以使用QIAamp DNA Blood Maxi试剂盒(快而精公司(Qiagen)，巴Valencia，CA)从外周血液白细胞中分离基因组DNA。可以使用单链构象多态性(SSCP)分析、使用Applied Biosystems SNP Assays-On-Demand定量PCR、或通过对扩增的DNA直接测序来检测DNA多态性。检测CFH基因中多态性的其它手段对技术人员而言是常规的。
本发明的C3转化酶抑制剂可以全身或局部地施用。全身施用包括：口服、经皮、皮下(subdermal)、腹膜内、皮下(subcutaneous)、经鼻、舌下或直肠施用。最优选的全身性施用途径是口服。用于眼部施用的局部施用包括：表面(topical)、玻璃体内、眼周、经巩膜、眼球后、巩膜旁(juxtascleral)、眼球筋膜下(sub-tenon)施用，或通过眼球内装置施用。用于局部递送的优选的方法包括通过后巩膜旁施用、通过玻璃体内注射或通过插管(例如U.S.专利号6,413,245b1所述)经巩膜递送至黄斑。或者可以通过玻璃体内植入或经巩膜植入的持续递送装置或通过局部部眼递送的其它已知手段来递送抑制剂。
本发明还涉及含有C3转化酶抑制剂和类似物的组合物及其使用方法。根据本发明的方法，将包含一种或多种本发明的化合物和用于全身或局部施用的可药用载体的组合物施用至有其需要的哺乳动物。用于本发明方法中的优选的组合物含有C3转化酶抑制剂，例如康普塔汀、迷迭香酸或MLN2222(也称作CAB-2)。根据本领域已知的用于所期的具体施用途径的方法配制组合物。
根据本发明的方法，将组合物施用至有其需要的哺乳动物，所述组合物包含一种或多种C3转化酶抑制剂和用于全身或局部施用的可药用载体。
根据本发明施用的组合物包含药学有效量的一种或多种C3转化酶抑制剂。如本文使用的“药学有效量”是指足够降低或预防AMD和/或与AMD相关的视敏度损失的量。一般而言，对旨在全身施用用于治疗AMD的组合物而言，C3转化酶抑制剂的总量应为约0.01-100mg/kg。对于局部施用而言，组合物中C3转化酶抑制剂的优选浓度应为0.0001％-30％w/v。
将以下的实施例包括在内，以例证本发明的优选实施方案。本领域技术人员应当明白，下文实施例中公开的技术代表了本发明人发现的在本发明实施中非常有效的技术，因此可以认为其构成了实施本发明的优选方式。然而，本领域技术人员在本公开内容的启发下应当理解，在不偏离本发明的主旨和范围的情况下，可对公开的具体实施方案进行许多改变而仍然获得类似或相似的结果。
实施例1
康普塔汀的结构：
Figure A20068004889000091
康普塔汀的线性氨基酸序列：
ILE-CYSC(2-12)-VAL-VAL-GLN-ASP-TRP-GLY-HIS-HIS-ARG-CYS(2-12)-THR
(Furlong等人，2000；Morikis等人，1998)
实施例2
迷迭香酸的结构：
Figure A20068004889000101
(Sahu等人，1999)
实施例3
来自千禧制药(Millenium pharmaceuticals)的MLN2222(先前为CAB-2)
结构未知。
实施例4
该实施例阐述了用于玻璃体内眼部施用的含有本发明的C3转化酶抑制剂的代表性药物制剂的组成。
  成分   量(w/v，％)
  C3转化酶抑制剂   0.1-10
  PEG 400   10
  聚山梨酯80   0.5
  HPMC 2910   0.5
  磷酸氢二钠，十二水合物   0.18
  氢氧化钠   适量至pH
  盐酸   适量至pH
  注射用水   适量至100％
实施例5
该实施例阐述了含有本发明的C3转化酶抑制剂的代表性药物制剂的组成，所述药物制剂用于后巩膜旁和眼周施用。
  成分   量(w/v，％)
  C3转化酶抑制剂   5
  PEG 400   5
  聚山梨酯80   0.5
  HPMC 2910   0.5
  磷酸氢二钠，十二水合物   0.18
  氯化钠   0.17
  氢氧化钠   适量至pH
  盐酸   适量至pH
  注射用水   适量至100％
基于本文的公开内容，可以在不进行过度实验的情况下制备和实施本文所公开的和要求保护的所有组合物和/或方法。虽然已经根据优选实施方案对本发明的组合物和方法进行了描述，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以在不脱离本发明的概念、主旨和范围的情况下对本文所述的组合物和/或方法以及该方法的步骤或步骤顺序进行变化。更具体而言，显然可以用某些在化学上和结构上相关的物质代替本文所述的物质以获得类似的结果。对于本领域技术人员显而易见的所有该类替代和修改都在所附权利要求所定义的本发明的主旨、范围和概念内。
参考文献
以下的参考文献(就它们提供了补充本文公开内容的示例性步骤或其它细节而言)被明确地并入本文作为参考。
美国专利
6,413,245b1
US专利申请20030207309
书籍
其它出版物
(Edwards等人，2005；Hageman等人，2005；Haines等人，2005；Klein等人，2005)
Edwards，A.O.，Ritter，R.，3rd，Abel，K.J.，Manning，A.，Panhuysen，C，Farrer，L.A.，Haines，J.L.，Hauser，M.A.，Schmidt，S.，Scott，W.K.等人，(2005).补体因子H多态性和年龄相关性黄斑变性(Complement factor Hpolymorphism and age-related macular degeneration)
补体因子H变体增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factorH variant increases the risk of age-related macular degeneration)
在Iq32的补体因子H中的Y402H变体与年龄相关性黄斑变性易感性的强关联(Strong association of the Y402H variant in complement factor Hat Iq32 with susceptibility to age-related macular degeneration).科学(Science)308，421-424.
Furlong，S.T.，Dutta，A.S.，Coath，M.M.，Gormley，J.J.，Hubbs，S.J.，Lloyd，D.，Mauger，R.C，Strimpler，A.M.，Sylvester，M.A.，Scott，C.W.，和Edwards，P.D.(2000).C3活化被康普塔汀类似物而不是丝氨酸蛋白酶抑制剂或肽基α-酮杂环所抑制(C3 activation is inhibited by analogs ofcompstatin but not by serine protease inhibitors or peptidylalpha-ketoheterocycles).免疫药理学(Immunopharmacology)48，199-212.
Hageman，G.S.，Anderson，D.H.，Johnson，L.V.，Hancox，L.S.，Taiber，A.J.，Hardisty，L.I，Hageman，J.L.，Stockman，H.A.，Borchardt，J.D.，Gehrs，K.M.，等人(2005).在补体调节基因因子H(HF1/CFH)中的常见单元型使个体易患年龄相关性黄斑变性(A common haplotype in thecomplement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes individualsto age-related macular degeneration).美国国家科学院学报(Proc NatlAcad Sci U S A)102，7227-7232.
Haines，J.L.，Hauser，M.A.，Schmidt，S.，Scott，W.K.，Olson，L.M.，Gallins，P.，Spencer，K.L.，Kwan，S.Y.，Noureddine，M.，Gilbert，J.R.等人(2005).补体因子H变体增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complementfactor H variant increases the risk of age-related macular degeneration).科学308，419-421.
Klein，R.J.，Zeiss，C，Chew，E.Y.，Tsai，J.Y.，Sackler，R.S.，Haynes，C，Henning，A.K.，SanGiovanni，J.P.，Mane，S.M.，Mayne，S.T.，等人，(2005).年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factorH polymorphism in age-related macular degeneration).科学308，385-389.
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Sahu，A.，Rawal，N.，和Pangburn，M.K.(1999).通过迷迭香酸与活化的C3b的共价结合抑制补体(Inhibition of complement by covalentattachment of rosmarinic acid to activated C3b).生物化学药理学(Biochem Pharmacol)57，1439-1446.

Claims (8)

1.在患者中抑制与年龄相关性黄斑变性(AMD)相关的视敏度损失的方法，所述患者由于存在Y402H多态或其它风险变体而患有AMD或处于发生AMD的风险下，所述方法包括：
a)按i)和ii)所述在所述患者中鉴定Y402H多态或其它风险变体；
i)从所述患者获得组织样品；和
ii)就Y402H多态或其它风险变体的存在测定所述组织样品，其中Y402H多态或其它风险变体的存在表示发生AMD或从干性AMD发展到湿性AMD的风险提高；
b)对在上面步骤(a)中被鉴定为具有Y402H多态或其它风险变体的患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含C3转化酶抑制剂。
2.权利要求1的方法，其中C3转化酶抑制剂是康普塔汀。
3.权利要求1的方法，其中C3转化酶抑制剂是迷迭香酸。
4.权利要求1的方法，其中C3转化酶抑制剂是补体激活阻断剂-2(CAB-2)。
5.权利要求1的方法，其中组合物中C3转化酶抑制剂的量按重量计为从0.01％到10％。
6.权利要求1的方法，其中组合物通过选自以下的施用方法施用：口服施用、局部眼部施用、玻璃体内注射、眼周施用、巩膜旁施用、眼球后施用、眼球筋膜下施用、经巩膜和经由眼内装置。
7.权利要求6的方法，其中组合物通过后巩膜旁施用进行施用。
8.权利要求7的方法，其中组合物通过玻璃体内植入的持续递送装置施用。
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