CN112105638A - C3结合剂及其使用方法 - Google Patents

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CN112105638A CN201980027315.6A CN201980027315A CN112105638A CN 112105638 A CN112105638 A CN 112105638A CN 201980027315 A CN201980027315 A CN 201980027315A CN 112105638 A CN112105638 A CN 112105638A
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刘中豪
汤捷
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翟文武
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Abstract

本公开提供了特异性结合补体组分C3(包括人C3)的结合剂，诸如抗体(包括单链可变片段)；包含所述结合剂的组合物，及其使用方法。本公开还提供了编码所述结合剂的相关多核苷酸和载体以及包含所述多核苷酸和载体的细胞。

Description

C3结合剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年4月3日提交的美国临时申请号62/652,253的优先权权益，所述临时申请通过引用整体并入本文。
序列表
本说明书与序列表的计算机可读形式(CRF)副本一起提交。名为47702-0011WO1_SL.txt的CRF于2019年3月26日创建，大小为216,032字节，与序列表的纸质副本相同，并且在此全文引用作为参考。
发明领域
本公开总体上涉及结合补体组分C3(C3)的剂，特别是结合人C3的抗体，以及使用所述剂的治疗方法。
背景技术
补体级联主要涉及外来病原体诸如细菌的检测和去除。补体系统包含30多种细胞相关和循环蛋白(例如C1、C1q、C1r、C1s、C2、C3、C3a、C3b、C4、因子B、因子D、因子H、因子I)。有三种激活补体的主要途径，即经典途径(CP)、凝集素途径(MBL)和替代途径(AP)。
三种补体途径是由不同的因子引发，每个因子导致补体组分C3的裂解。当C1复合物结合特定的抗原-抗体复合物(通常是免疫球蛋白M(IgM)、IgG3或IgG1)时，经典补体途径被激活。这在C1复合物中诱导构象变化，使其裂解C4和C2以生成C4bC2b复合物。C4bC2b充当经典途径的C3转化酶。当甘露糖结合凝集素(MBL)结合微生物上的含甘露糖的多糖，并通过MBL-MBL相关丝氨酸蛋白酶复合物起始C4和C2的裂解时，凝集素补体途径被激活。与经典途径一样，C4bC2b复合物形成凝集素途径的C3转化酶。这三种中最古老的进化信号传导途径是替代补体途径，其既独立于经典途径和凝集素途径起作用，又充当经典途径和凝集素途径的放大环路。通过缓慢、自发的C3水解，替代补体途径经历了低水平的自激活。水解后，C3(H2O)与补体因子B结合，随后被补体因子D裂解为C3(H2O)Bb，从而形成替代补体途径的C3转化酶。这些不同的途径趋于一致地将补体组分C3裂解为C3a和C3b。在宿主细胞上，内源性因子关闭补体级联。在病原体上，补体级联继续进行补体组分C5的裂解，这会通过吞噬作用、炎症以及最终的膜攻击复合物(MAC)激活来触发细胞死亡。(Immunobiology:The ImmuneSystem in Health and Disease.第5版；章节:The complement system and innateimmunity；New York:Garland Science；2001。)
尽管传统上认为补体系统是免疫系统的一部分，即针对外来病原体的保护，但是补体活性在维持健康组织方面也具有作用。例如，补体途径促进凋亡细胞的清除。然而，不适当或过度的补体激活被认为是许多疾病和病症的原因或促成因素。
认为与补体激活有关的疾病包括年龄相关的黄斑变性(AMD)。AMD是发达国家老年人视力丧失的主要原因，并且在全球范围内影响着全球约9％的人口。AMD有两种类型：干性(约占患者的85-90％)和湿性(约占患者的10-15％)。视网膜和黄斑下生长异常血管(称为脉络膜新生血管或CNV)时，会发生湿性AMD。这些新血管可能出血并渗出液体，使黄斑从正常的平坦位置隆起或抬起，从而扭曲或破坏中心视力。在这些情况下，视力丧失可能会迅速而严重。干性AMD的特征在于在视网膜下形成玻璃膜疣(drusen)。地图样萎缩(GA)是干性AMD的晚期(末期)形式。GA的特征是视网膜色素上皮(RPE)区域逐渐丧失、感光细胞(视杆和视锥细胞)丧失、神经视网膜丧失和脉络膜毛细血管丧失。这些细胞和/或组织中的一种或多种的丧失导致永久性中心视力丧失。尽管在开发用于湿性AMD的新疗法方面已经取得了一些进展，特别是在使用VEGF抑制剂的情况下，但是还没有批准的用于干性AMD和/或GA的治疗。因此，需要新的治疗剂和使用这些剂治疗AMD的方法。
发明内容
本公开提供了结合补体组分C3(例如，SEQ ID NO:1)的剂。所述剂包括但不限于特异性结合C3的多肽，诸如抗体。这些剂在本文中可称为“C3结合剂”。本公开提供了制备和使用C3结合剂的方法。在一些实施方案中，C3结合剂抑制C3活性。在一些实施方案中，C3结合剂抑制补体激活。在一些实施方案中，C3结合剂抑制经典补体途径、替代补体途径或经典和替代补体途径两者的激活。在一些实施方案中，在组合疗法中使用C3结合剂。在一些实施方案中，C3结合剂与至少一种另外的治疗剂组合使用。
本公开还提供了包含本文所述的C3结合剂的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了包含本文所述C3结合剂的药物组合物。还提供了编码C3结合剂的多核苷酸和/或载体及所述剂的制备方法。提供了包含或产生本文所述的C3结合剂的细胞。还提供了包含本文所述的多核苷酸和/或载体的细胞。
一方面，本公开提供了结合C3(例如，SEQ ID NO:1)的剂。在一些实施方案中，剂结合人C3(例如，SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，剂结合食蟹猴(cynomolgus monkey，“cyno”)C3(例如，SEQ ID NO:32)。在一些实施方案中，剂结合人C3和食蟹猴C3。在一些实施方案中，剂是抗体。在一些实施方案中，剂是结合人C3的抗体。在一些实施方案中，剂是结合食蟹猴C3的抗体。在一些实施方案中，剂是结合人C3和食蟹猴C3的抗体。在一些实施方案中，剂是结合人C3但不结合小鼠C3的抗体。在一些实施方案中，剂不以可检测的水平结合小鼠C3。在一些实施方案中，剂是结合人C3但不结合大鼠C3的抗体。在一些实施方案中，剂不以可检测的水平结合大鼠C3。在一些实施方案中，剂是结合人C3但不结合人C3b的抗体。在一些实施方案中，剂不以可检测的水平结合人C3b。在一些实施方案中，剂是以比抗体对人C3b的亲和力大至少50倍的亲和力结合人C3的抗体。在一些实施方案中，剂是以比抗体对人C3b的亲和力大至少100倍的亲和力结合人C3的抗体。在一些实施方案中，如本文所述或如本领域技术人员已知，在Biacore系统中使用表面等离子体共振(SPR)技术测量亲和力。
一方面，本公开提供了一种剂(例如，抗体)，其特异性结合人C3(例如，SEQ ID NO:1)并且具有至少一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)以下特性：(a)与食蟹猴C3(例如，SEQ ID NO:32)结合，(b)抑制C3裂解，(c)抑制C3裂解和C3a释放，(d)抑制替代补体途径的激活(例如，通过溶血测定所评估)，(e)抑制经典补体途径的激活(例如，通过溶血测定所评估)，(f)抑制替代补体途径和经典补体途径的激活(例如，通过溶血测定所评估)，(g)不可检测地与因子Bb结合，(h)不可检测地与C3d结合，(i)不可检测地与C3a结合，(j)不可检测地与C3b结合，(k)不可检测地与iC3b结合，(l)不可检测地与因子Bb和C3d结合，(m)不可检测地与因子Bb、C3d和C3a结合，(n)不可检测地与因子Bb、C3d、C3a、C3b和iC3b结合，(o)以比坎普他汀(compstatin)更大的亲和力与人C3(例如，SEQ ID NO:1)结合，以及(p)在人玻璃体液中的半衰期为约4-5天。在某些实施方案中，C3结合剂抑制经典补体途径的激活(例如，如通过溶血测定所评估)。在一些实施方案中，C3结合剂抑制替代补体途径和经典补体途径的激活(例如，如通过溶血测定所评估)。在某些实施方案中，C3结合剂包含：(a)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:8的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:13的重链CDR2，包含SEQ IDNO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQID NO:12的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:14的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:15的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(e)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQID NO:16的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(f)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:17的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含以下：包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:14的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含：(a)包含SEQ ID NO:20的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；(b)包含SEQ ID NO:21的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；(c)包含SEQ ID NO:22的重链可变区和包含SEQ IDNO:25的轻链可变区；(d)包含SEQ ID NO:23的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；或(e)包含SEQ ID NO:24的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。在某些实施方案中，C3结合剂包含：包含SEQ ID NO:21的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。
另一方面，本公开提供了特异性结合人C3并具有至少一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)以下特性的剂(例如，抗体)：(a)与食蟹猴C3(例如SEQ ID NO:32)结合，(b)抑制C3裂解，(c)抑制C3裂解和C3a释放，(d)抑制替代补体途径的激活(例如，通过溶血测定所评估)，(e)抑制经典补体途径的激活(例如，通过溶血测定所评估)，(f)抑制替代补体途径和经典补体途径的激活(例如，通过溶血测定所评估)，(g)不可检测地与因子Bb结合，(h)不可检测地与C3d结合，(i)不可检测地与C3a结合，(j)不可检测地与C3b结合，(k)不可检测地与iC3b结合，(l)不可检测地与因子Bb和C3d结合，(m)不可检测地与因子Bb、C3d和C3a结合，(n)不可检测地与因子Bb、C3d、C3a、C3b和iC3b结合，(o)以比坎普他汀更大的亲和力与人C3(例如SEQ ID NO:1)结合，以及(p)在人玻璃体液中的半衰期为约4-5天，其中所述抗体或抗原结合片段用于预防或治疗选自以下的疾病：AMD、黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、黄斑营养不良、视网膜营养不良、葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎、色素性视网膜炎、脉络膜新生血管、视网膜新生血管和眼部炎症。在某些实施方案中，所述疾病是AMD。在某些实施方案中，剂(例如，抗体或其抗原结合片段)抑制替代补体途径和经典补体途径的激活(例如，如通过溶血测定所评估)。
在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)、YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQID NO:13)、YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)、YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)、YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)或YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含GYTFTDFYMD(SEQ IDNO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)、YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ IDNO:13)、YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)、YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)、YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)或YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1；包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2；和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，所述剂是抗体。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含重链CDR 1、2和3的重链可变区以及包含轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含重链CDR 1、2和3的重链可变区以及包含轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQID NO:13)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ IDNO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含重链CDR 1、2和3的重链可变区以及包含轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ IDNO:7)，重链CDR2包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ IDNO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含重链CDR 1、2和3的重链可变区以及包含轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQID NO:15)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ IDNO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含重链CDR 1、2和3的重链可变区以及包含轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ IDNO:7)，重链CDR2包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ IDNO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含重链CDR 1、2和3的重链可变区以及包含轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQID NO:17)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ IDNO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)进一步包含(a)重链框架区(FR)1、重链FR2、重链FR3和重链FR4；和/或(b)轻链FR1、轻链FR2、轻链FR3和轻链FR4。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链FR1、重链FR2、重链FR3和重链FR4。在一些实施方案中，剂包含轻链FR1、轻链FR2、轻链FR3和轻链FR4。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含(a)重链FR1、重链FR2、重链FR3和重链FR4；以及(b)轻链FR1、轻链FR2、轻链FR3和轻链FR4
在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：(a)与SEQ ID NO：18、SEQID NO：20、SEQ ID NO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23或SEQ ID NO：24具有至少90％序列同一性的重链可变区；和/或(b)与SEQ ID NO：19或SEQ ID NO：25具有至少90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：与SEQ ID NO:18具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：与SEQ ID NO:20具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：与SEQ ID NO:21具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：与SEQ ID NO:22具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：与SEQ ID NO:23具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：与SEQ ID NO:24具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有SEQ ID NO:18的重链可变区和含有SEQ ID NO:19的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有SEQ ID NO:20的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有SEQ ID NO:21的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有SEQ ID NO:22的重链可变区和含有SEQ IDNO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有SEQ IDNO:23的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有SEQ ID NO:24的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，所述剂是抗体。
在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含来自以下各物的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3：(a)命名为38G10的抗体，其包含含有SEQ IDNO:18的重链可变区和含有SEQ ID NO:19的轻链可变区；(b)命名为Hz38G10的抗体，其包含含有SEQ ID NO:20的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区；(c)命名为Hz38G10(G56A)的抗体，其包含含有SEQ ID NO:21的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区；(d)命名为Hz38G10(G56T)的抗体，其包含含有SEQ ID NO:22的重链可变区和含有SEQID NO:25的轻链可变区；(e)命名为Hz38G10(N55E)的抗体，其包含含有SEQ ID NO:23的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区，或(f)命名为Hz38G10(N55Q)的抗体，其包含含有SEQ ID NO:24的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。
在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含来自重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3，其中每个CDR根据示例性定义、Chothia定义、AbM定义、Kabat定义或contact定义来定义。因此，在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含来自包含SEQ ID NO:18的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO:19的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含来自包含SEQ ID NO:20的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO:25的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含来自包含SEQ ID NO:21的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO:25的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含来自包含SEQ ID NO:22的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO:25的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含来自包含SEQ ID NO:23的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO:25的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含来自包含SEQ ID NO:24的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自包含SEQ ID NO:25的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:27的重链和/或SEQ ID NO:31的轻链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:27的重链和SEQ ID NO:31的轻链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:29的重链和/或SEQ ID NO:31的轻链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:29的重链和SEQ ID NO:31的轻链的抗体。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)，而重链CDR3包含GYYGGNYPFAY(SEQ ID NO:40)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：包含轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含RASENIYSYLA(SEQ IDNO:41)，轻链CDR2包含NAKTLAE(SEQ ID NO:42)，而轻链CDR3包含QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)，重链CDR3包含GYYGGNYPFAY(SEQID NO:40)，轻链CDR1包含RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)，轻链CDR2包含NAKTLAE(SEQ IDNO:42)，而轻链CDR3包含QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)，而重链CDR3包含ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)，轻链CDR2包含VTSNLAS(SEQ ID NO:47)，而轻链CDR3包含QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)，重链CDR3包含ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)，轻链CDR1包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)，轻链CDR2包含VTSNLAS(SEQ ID NO:47)，而轻链CDR3包含QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMH(SEQ ID NO:49)，重链CDR2包含NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)，而重链CDR3包含GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含RASQDINNYLN(SEQID NO:52)，轻链CDR2包含YTSRLHS(SEQ ID NO:53)，而轻链CDR3包含QQGITLPWT(SEQ IDNO:54)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包括含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMH(SEQ IDNO:49)，重链CDR2包含NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)，重链CDR3包含GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)，轻链CDR1包含RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)，轻链CDR2包含YTSRLHS(SEQID NO:53)，而轻链CDR3包含QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)，重链CDR2包含NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)，而重链CDR3包含YGYDSWFAY(SEQ ID NO:57)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQID NO:58)，轻链CDR2包括LVSNRFS(SEQ ID NO:59)，而轻链CDR3包括FQSNYLPLT(SEQ IDNO:60)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDYWIN(SEQ IDNO:55)，重链CDR2包含NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)，重链CDR3包含YGYDSWFAY(SEQID NO:57)，轻链CDR1包含KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQ ID NO:58)，轻链CDR2包含LVSNRFS(SEQID NO:59)，而轻链CDR3包含FQSNYLPLT(SEQ ID NO:60)。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GYAFNSCWMN(SEQ ID NO:61)，重链CDR2包含RIYPGDGDTNYNGKFKG(SEQ ID NO:62)，而重链CDR3包含EGRNYGYEDY(SEQ ID NO:63)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)，轻链CDR2包含AASDLES(SEQ ID NO:65)，而轻链CDR3包含QQANEDPRT(SEQID NO:66)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYAFNSCWMN(SEQ IDNO:61)，重链CDR2包含RIYPGDGDTNYNGKFKG(SEQ ID NO:62)，重链CDR3包含EGRNYGYEDY(SEQID NO:63)，轻链CDR1包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)，轻链CDR2包含AASDLES(SEQID NO:65)，而轻链CDR3包含QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ IDNO:102所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)，重链CDR2包含QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ IDNO:68)，而重链CDR3包含RYYGNSYWYFDV(SEQ ID NO:69)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)，轻链CDR2包含GASTRGS(SEQ ID NO:71)，而轻链CDR3包含QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)，重链CDR2包含QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)，重链CDR3包含RYYGNSYWYFDV(SEQ ID NO:69)，轻链CDR1包含KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)，轻链CDR2包含GASTRGS(SEQ ID NO:71)，而轻链CDR3包含QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ IDNO:104所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)，重链CDR2包含YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)，而重链CDR3包含RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ ID NO:76)，轻链CDR2包含WASTRES(SEQ ID NO:77)，而CDR3轻链包含QNDYSYPLT(SEQ ID NO:78)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)，重链CDR2包含YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)，重链CDR3包含RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)，轻链CDR1包含KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ ID NO:76)，轻链CDR2包含WASTRES(SEQ ID NO:77)，而轻链CDR3包含QNDYSYPLT(SEQ ID NO:78)。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ IDNO:106所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)，重链CDR2包含YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)，而重链CDR3包含AWDYLDY(SEQ ID NO:81)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含RASENIYSQLA(SEQ IDNO:82)，轻链CDR2包含DAKTLAE(SEQ ID NO:83)，而轻链CDR3包含HHHFGILYT(SEQID NO:84)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)，重链CDR2包含YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)，重链CDR3包含AWDYLDY(SEQ IDNO:81)，轻链CDR1包含RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)，轻链CDR2包含DAKTLAE(SEQ ID NO:83)，而轻链CDR3包含HHHFGILYT(SEQID NO:84)。
在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ IDNO:108所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含：重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列；以及轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区，其中重链CDR1包含GYSITSGYYWN(SEQ ID NO:85)，重链CDR2包含YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)，而重链CDR3包含HYGYDGGAFDF(SEQ ID NO:87)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中轻链CDR1包含RTSENIYNYLV(SEQID NO:88)，轻链CDR2包含NAKTLEE(SEQ ID NO:89)，而轻链CDR3包含QHHYGTPFT(SEQ IDNO:90)。在一些实施方案中，特异性结合C3的剂(例如抗体)包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYSITSGYYWN(SEQ IDNO:85)，重链CDR2包含YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)，重链CDR3包含HYGYDGGAFDF(SEQID NO:87)，轻链CDR1包含RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)，轻链CDR2包含NAKTLEE(SEQ IDNO:89)，而轻链CDR3包含QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)。
在本公开的另一方面，本文提供了与本文所述的任何C3结合剂竞争结合C3的抗体。在一些实施方案中，本文提供了一种与参考抗体竞争结合C3的抗体，其中所述参考抗体包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种与参考抗体竞争结合C3的抗体，其中所述参考抗体包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种与参考抗体竞争结合C3的抗体，其中所述参考抗体包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种与参考抗体竞争结合C3的抗体，其中所述参考抗体包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ IDNO:15)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，本文提供了一种与参考抗体竞争结合C3的抗体，其中所述参考抗体包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，本文提供了与参考抗体竞争结合C3的抗体，其中所述参考抗体包含：(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ IDNO:7)的重链CDR1，包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，本文提供了与参考抗体竞争结合C3的抗体，其中所述参考抗体包含：重链可变区，其包含SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24；和轻链可变区，其包含SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:25。在一些实施方案中，参考抗体包含：包含SEQ ID NO:18的重链可变区和包含SEQ ID NO:19的轻链可变区。在一些实施方案中，参考抗体包含：包含SEQ ID NO:20的重链可变区和包含SEQID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，参考抗体包含：包含SEQ ID NO:21的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，参考抗体包含：包含SEQ ID NO:22的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，参考抗体包含：包含SEQ ID NO:23的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，参考抗体包含：包含SEQ ID NO:24的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文提供了与本文所述的抗体结合C3上的相同表位的C3结合剂。在一些实施方案中，本文提供了结合C3上的表位的C3结合剂，所述表位与由本文所述的抗体结合的C3上的表位重叠。在一些实施方案中，本文提供了与抗体结合相同表位的C3结合剂，所述抗体包含选自由以下组成的组的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3：38G10、Hz38G10、Hz38G10(N55E)、Hz38G10(N55Q)、Hz38G10(G56A)或Hz38G10(G56T)。在一些实施方案中，本文提供了结合与由抗体结合的表位重叠的表位的C3结合剂，所述抗体包含选自由以下组成的组的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3：38G10、Hz38G10、Hz38G10(N55E)、Hz38G10(N55Q)、Hz38G10(G56A)或Hz38G10(G56T)。在一些实施方案中，本文提供了结合与抗体相同的表位的C3结合剂，所述抗体包含选自由以下组成的组的抗体的重链可变区和轻链可变区：38G10、Hz38G10、Hz38G10(N55E)、Hz38G10(N55Q)、Hz38G10(G56A)或Hz38G10(G56T)。在一些实施方案中，本文提供了结合与由抗体结合的表位重叠的表位的C3结合剂，所述抗体包含选自由以下组成的组的抗体的重链可变区和轻链可变区：38G10、Hz38G10、Hz38G10(N55E)、Hz38G10(N55Q)、Hz38G10(G56A)或Hz38G10(G56T)。
在一些实施方案中，本文提供了与抗体竞争结合人C3的C3结合剂，所述抗体包含具有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，本文提供了与抗体竞争结合人C3的C3结合剂，所述抗体包含具有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链和具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的轻链。
在前述每个方面和实施方案以及本文所述的其他方面和实施方案的一些实施方案中，C3结合剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体。在一些实施方案中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗体是整个或完整抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG1抗体、IgG2抗体、IgG3抗体或IgG4抗体。在一些实施方案中，所述抗体是双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方案中，所述抗体是抗体片段(例如C3结合片段)。在一些实施方案中，所述抗体或抗体片段是Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体、双可变区抗体、单可变区抗体、线性抗体、纳米抗体或V区抗体。在一些实施方案中，所述抗体是scFv-CH3、scFv-Fc融合体、scFv-HSA融合体、scFv-PEG融合体或scFv-XTEN融合体。
在一些实施方案中，所述抗体是包含重链可变区和轻链可变区的scFv抗体。在一些实施方案中，所述抗体是包含重链可变区和轻链可变区的二硫键连接的scFv(dsscFv)。在dsscFv的一些实施方案中，重链可变区包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列。在dsscFv的一些实施方案中，dsscFv的重链可变区包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列。在dsscFv的一些实施方案中，轻链可变区包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列。在dsscFv的一些实施方案中，重链可变区包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列，而轻链可变区包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列。在dsscFv的一些实施方案中，重链可变区包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列，而轻链可变区包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列。在dsscFv的一些实施方案中，dsscFv包含SEQ IDNO:113的氨基酸序列。在dsscFv的一些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列。在dsscFv的一些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列。在dsscFv的一些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列。
在前述每个方面和实施方案以及本文描述的其他方面和实施方案的一些实施方案中，本文描述的C3结合剂(例如抗体)是C3的拮抗剂。在一些实施方案中，C3结合剂是拮抗性抗体。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)抑制C3活性。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)抑制补体系统的激活。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)抑制经典补体途径的激活。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)抑制替代补体途径的激活。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)抑制经典补体途径和替代补体途径的激活。
另一方面，本公开提供了包含本文所述的C3结合剂(例如抗体)的组合物。
另一方面，本公开提供了药物组合物，其包含本文所述的C3结合剂(例如，抗体)和药学上可接受的载剂。
在前述每个方面以及本文别处描述的其他方面和/或实施方案的一些实施方案中，所述C3结合剂(例如抗体)是分离的。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)是大体上纯的。
另一方面，本公开提供了包括编码本文所述的C3结合剂的多核苷酸的多核苷酸。在一些实施方案中，所述多核苷酸是分离的。在一些实施方案中，载体包含编码本文所述的C3结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，分离的细胞包含编码本文所述的C3结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，分离的细胞包含载体，所述载体包含编码本文所述的C3结合剂的多核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供了包含本文所述的C3结合剂的细胞。在一些实施方案中，本公开提供了产生本文所述的C3结合剂的细胞。在一些实施方案中，细胞产生本文所述的抗C3抗体。在一些实施方案中，细胞是单克隆细胞系。在一些实施方案中，细胞是杂交瘤。
另一方面，本公开提供了使用本文所述的C3结合剂(例如抗体)的方法。在一些实施方案中，方法包括使用包含本文所述的C3结合剂(例如抗体)的组合物。在一些实施方案中，方法包括使用包含本文所述的C3结合剂(例如抗体)的药物组合物。
在一些实施方案中，在受试者(例如，人)中治疗眼睛病症或眼睛疾病的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂(例如，抗体)。在一些实施方案中，眼睛病症选自由以下组成的组：黄斑变性(黄斑病)、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、黄斑营养不良、视网膜营养不良、葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎、色素性视网膜炎、脉络膜新生血管、视网膜新生血管和眼部炎症。在一些实施方案中，眼睛病症是黄斑变性。在一些实施方案中，眼睛病症是年龄相关性黄斑变性(AMD)。在一些实施方案中，在受试者(例如，人)中治疗AMD的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂(例如，抗体)。在一些实施方案中，AMD是干性AMD。在一些实施方案中，AMD是地图样萎缩。在一些实施方案中，在受试者(例如，人)中治疗地图样萎缩的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂(例如，抗体)。
在一些实施方案中，抑制或阻止受试者(例如，人)眼睛中的玻璃膜疣形成的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂(例如，抗体)。
在一些实施方案中，抑制或阻止受试者(例如，人)眼睛中的视网膜色素上皮萎缩的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂(例如，抗体)。
在一些实施方案中，抑制受试者(例如，人)眼睛中的补体激活的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂(例如，抗体)。
在本文所述方法的一些实施方案中，通过眼部注射、眼内注射或玻璃体内注射将C3结合剂(例如抗体)施用于受试者(例如人)的眼睛。在一些实施方案中，通过玻璃体内注射将C3结合剂(例如抗体)施用于受试者的眼睛。在本文所述方法的一些实施方案中，通过局部递送将C3结合剂(例如，抗体)施用于受试者的眼睛。在一些实施方案中，通过滴眼剂将C3结合剂施用于受试者的眼睛。
在本文所述方法的一些实施方案中，将C3结合剂作为组合疗法的一部分施用于受试者(例如，人)。在一些实施方案中，组合疗法包括光动力疗法。在一些实施方案中，组合疗法包括用维替泊芬的光动力疗法。在一些实施方案中，向受试者(例如，人)施用C3结合剂，其中向受试者施用一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是坎普他汀或坎普他汀的类似物或衍生物(例如，POT-4；APL-2)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是C5抑制剂。在一些实施方案中，C5抑制剂选自包括但不限于以下的组：依库丽单抗(eculizumab)、LFG316或Zimura(抗C5适体)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是备解素抑制剂(例如抗备解素抗体)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是因子D抑制剂。在一些实施方案中，因子D抑制剂是抗因子D抗体(例如，兰帕珠单抗(lampalizumab))。在一些实施方案中，另外的治疗剂是VEGF抑制剂。在一些实施方案中，VEGF抑制剂选自包括但不限于以下的组：培加他尼(pegaptanib；MACUGEN)、兰尼单抗(ranibizumab；LUCENTIS)、贝伐单抗(bevacizumab；AVASTIN)、阿柏西普(aflibercept；EYLEA)、溴珠单抗(brolucizumab)和OPT-302。在一些实施方案中，另外的治疗剂是PDGF抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，另外的治疗剂是神经保护剂。在一些实施方案中，神经保护剂选自包括但不限于以下的组：睫状神经营养因子(CNTF)、坦度螺酮(tandospirone)和溴莫尼定(brimonidine)。
还公开了本文所述的C3结合剂(例如，抗体)在制备用于治疗眼睛病症的药剂中的用途。还公开了本文所述的C3结合剂(例如抗体)在制备用于治疗与补体激活相关的C3相关疾病或病症的药剂中的用途。
在前述每个方面和实施方案以及本文描述的其他方面和实施方案的一些实施方案中，受试者是人。
当根据马库什组或其他替代组合描述本公开的方面或实施方案时，本公开不仅涵盖作为整体列出的整个组，而且还涵盖该组的每个单独成员和主组的所有可能的子组，并且还有缺少一个或多个组成员的主组。本公开还设想在要求保护的公开内容中明确排除任何一个或多个组成员。
附图说明
图1.C3a释放测定。
图2.替代途径和经典途径溶血测定。测试了抗体38G10、3D8和15C12抑制补体激活的能力。
图3.替代途径和经典途径溶血测定。测试了抗体Hz38G10和坎普他汀衍生物(COMP)抑制补体激活的能力。
图4.替代途径和经典途径溶血测定。测试了抗体Hz38G10和聚乙二醇化形式的坎普他汀衍生物(COMP-PEG)抑制补体激活的能力。
图5.结合位点分析。在竞争性结合测定中测试Hz38G10和坎普他汀衍生物，以评估分子是否结合相同或不同的表位。
图6.补体激活抑制。测试了抗体Hz38G10抑制眼睛中的补体激活的能力。
具体实施方式
本公开提供了结合补体组分C3的新型剂，包括但不限于诸如抗体的多肽。C3结合剂包括但不限于多肽、抗体(包括其抗原结合片段)、支架蛋白和异二聚体分子。C3结合剂包括但不限于C3活性的拮抗剂、C3活性的抑制剂和/或调节C3活性的剂。还提供了相关的多肽、多核苷酸、载体、包含所述剂的组合物、包含相关的多核苷酸或载体的细胞以及制备所述剂的方法。还提供了使用新型C3结合剂的方法。
I.定义
除非本文另外定义，否则本说明书中所使用的技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下术语描述，并且在适当时，以单数形式使用的术语还将包括复数形式，反之亦然。如果所阐述的术语的任何描述与以引用方式并入本文的任何文献相冲突，则以下文所阐述的术语描述为准。
如本文所用，术语“结合剂”是指结合特异性抗原或靶标(例如补体组分C3)的分子。结合剂可包括蛋白质、肽、核酸、碳水化合物、脂质或小分子量化合物。在一些实施方案中，结合剂包括抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，结合剂是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，结合剂包括替代的蛋白质支架或人工支架(例如，非免疫球蛋白骨架)。在一些实施方案中，结合剂是包含抗原结合位点的融合蛋白。在一些实施方案中，结合剂是包含至少一个抗原结合位点的双特异性或多特异性分子。
如本文所用，术语“抗体”是指通过至少一个抗原结合位点识别并结合靶标的免疫球蛋白分子或其抗原结合片段。“抗体”在本文中最广义地使用，并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于多克隆抗体、重组抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、双抗体、三抗体、四抗体、单链Fv(scFv)抗体和抗体片段，只要它们具有所需的抗原结合活性即可。
术语“完整抗体”或“全长抗体”是指具有与天然抗体结构大体相似的结构的抗体。这包括例如抗体，所述抗体包含两条各自包含可变区和轻链恒定区(CL)的轻链和两条各自包含可变区和至少重链恒定区CH1、CH2和CH3的重链。
如本文所用，术语“抗体片段”是指除完整抗体以外的分子，其包含抗体的一部分且通常包含抗原结合位点。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、单链抗体分子(例如scFv)、二硫键连接的scFv(dsscFv)、纳米抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、双可变结构域抗体(DVD)、单可变结构域抗体(例如骆驼科动物抗体)和由抗体片段形成的多特异性抗体。
如本文所用，术语“单克隆抗体”是指参与单个抗原决定簇或表位的高度特异性识别和结合的大体上同质的抗体群体。术语“单克隆抗体”涵盖完整和全长单克隆抗体以及抗体片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链抗体(例如scFv)、包含抗体片段的融合蛋白、以及包含至少一个抗原结合位点的任何其他经修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆抗体”是指通过包括但不限于杂交瘤产生、噬菌体文库展示、重组表达和转基因动物的多种技术制得的那些抗体。
术语“嵌合抗体”是指其中重链和/或轻链的一部分来源于特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分来源于不同来源或物种的抗体。
如本文所用，术语“人源化抗体”是指包含人重链可变区和轻链可变区的抗体，其中天然CDR残基被来自非人抗体(例如，小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的相应CDR的残基替代，其中非人抗体具有所需的特异性、亲和力和/或活性。在一些实施方案中，人重链或轻链可变区的一个或多个框架区残基被来自非人抗体的相应残基替代。此外，人源化抗体可包含在人抗体或非人抗体中未发现的残基。在一些实施方案中，可进行这些修饰以进一步改善和/或优化抗体特征。在一些实施方案中，人源化抗体包含免疫球蛋白恒定区(例如CH1、CH2、CH3、Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区的至少一部分。
如本文所用，术语“人抗体”是指具有以下氨基酸序列的抗体，所述氨基酸序列对应于由人产生的抗体和/或已经使用本领域技术人员已知的制造人抗体的任何技术制得的抗体。这些技术包括但不限于噬菌体展示文库、酵母展示文库、转基因动物、重组蛋白产生和B细胞杂交瘤技术。
术语“表位”与“抗原决定簇”在本文中可互换使用，并且是指抗原或靶标能够被特定抗体识别并结合的那部分。当抗原或靶标是多肽时，表位可由通过蛋白质的三级折叠并置的连续氨基酸和非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位(也称为线性表位)通常在蛋白质变性时保留，而通过三级折叠形成的表位(也称为构象表位)通常在蛋白质变性时丧失。表位通常包括至少3个，且更通常至少5个、6个、7个或8-10个呈独特空间构象的氨基酸。可以使用互联网上提供的大量软件生物信息学工具中的任何一种来预测表位。X射线晶体学可用于通过分析抗原/抗体复合物的氨基酸残基相互作用来表征靶蛋白上的表位。
如本文所用，术语“特异性结合”是指与替代物质相比，与特定抗原、表位、蛋白质或靶分子相互作用更频繁、更迅速、持续时间更长、亲和力更高或具有上述情况的某种组合的剂(例如抗体)。可例如通过免疫测定、ELISA、SPR(例如，Biacore)或本领域技术人员已知的其他技术来鉴定特异性结合抗原的结合剂(例如抗体)。在一些实施方案中，特异性结合抗原(例如人C3)的剂(例如抗体)可结合相关抗原(例如食蟹猴C3)。特异性结合抗原的结合剂可以比其对不同抗原的亲和力更高的亲和力结合靶抗原。不同的抗原可以是相关抗原。在一些实施方案中，特异性结合抗原的结合剂可以比其对不同抗原的亲和力大至少20倍、大至少30倍、大至少40倍、大至少50倍、大至少60倍、大至少70倍、大至少80倍、大至少90倍或大至少100倍的亲和力结合靶抗原。在一些实施方案中，特异性结合特定抗原的结合剂以如此低的亲和力结合不同的抗原，以致不能使用本文所述或本领域另外已知的测定法检测结合。在一些实施方案中，如本文所述或如本领域技术人员已知，在Biacore系统中使用SPR技术测量亲和力。
术语“多肽”和“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，并且是指任何长度的氨基酸的聚合物。聚合物可为线性或分支的，它可包含修饰的氨基酸，并且可由非氨基酸间隔。这些术语还涵盖已被天然修饰或通过介入修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操纵或修饰。该定义还包括例如含有氨基酸的一种或多种类似物(包括但不限于非天然氨基酸)，以及本领域已知的其他修饰的多肽。应当理解，由于本公开的多肽可能是基于抗体的，所以术语“多肽”涵盖单链形式的多肽和具有两条或更多条相关链的多肽。
术语“多核苷酸”和“核酸”和“核酸分子”在本文中可互换使用，并且是指任何长度的核苷酸的聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、修饰的核苷酸或碱基和/或它们的类似物，或可通过DNA或RNA聚合酶并入至聚合物中的任何底物。
在两种或更多种核酸或多肽的情形下，术语“相同”或“同一性”百分比是指为了获得最大对应性比较和比对(如果需要则引入缺口)时，相同或具有指定百分比的相同核苷酸或氨基酸残基的两个或更多个序列或亚序列，不考虑任何保守性氨基酸取代作为序列同一性的一部分。同一性百分比可使用序列比较软件或算法或通过目视检查来测量。可用来获得氨基酸或核苷酸序列的比对的各种算法和软件在本领域中是众所周知的。这些包括但不限于BLAST、ALIGN、Megalign、BestFit、GCG Wisconsin软件包以及它们的变型。在一些实施方案中，本公开的两种核酸或多肽是大体上相同的，意味着为了获得最大对应性进行比较和比对时它们具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％，和在一些实施方案中至少95％、96％、97％、98％、99％的核苷酸或氨基酸残基同一性，如使用序列比较算法或通过目视检查所测量。在一些实施方案中，跨至少约10个、至少约20个、至少约20-40个、至少约40-60个核苷酸或氨基酸残基、至少约60-80个核苷酸或氨基酸残基长度或其间的任何整数值的序列区域存在同一性。在一些实施方案中，同一性存在于比60-80个核苷酸或氨基酸残基更长的区域，诸如至少约80-100个核苷酸或氨基酸残基，并且在一些实施方案中，所述序列在所比较的序列的全长上大体相同，例如，(i)核苷酸序列的编码区或(ii)氨基酸序列。
如本文所用，短语“保守性氨基酸取代”是指其中一个氨基酸残基被具有相似侧链的另一个氨基酸残基替代的取代。具有相似侧链的氨基酸残基的家族在本领域中已被普遍定义，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸)、β支链侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。例如，苯丙氨对酪氨酸的取代被认为是保守性取代。一般来讲，多肽和/或抗体的序列中的保守性取代不会消除多肽或抗体与靶结合位点的结合。鉴定不消除结合的核苷酸和氨基酸保守性取代的方法在本领域中是众所周知的。
如本文所用，术语“载体”是指能够在宿主细胞中递送且通常表达一个或多个所关注基因或序列的构建体。载体的实例包括但不限于病毒载体、裸DNA或RNA表达载体、质粒、粘粒或噬菌体载体、与阳离子缩合剂相关的DNA或RNA表达载体、以及脂质体中包封的DNA或RNA表达载体。
如本文所用，术语“分离的”是指呈非天然存在的形式的多肽、可溶性蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。“分离的”抗体大体上不含来自衍生其的细胞来源的物质。在一些实施方案中，分离的多肽、可溶性蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是已被纯化到不再呈其天然存在的形式的程度的那些。在一些实施方案中，分离的多肽、可溶性蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是大体上纯的。多肽、可溶性蛋白质、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物可从天然来源(例如组织)或诸如工程改造的细胞系的来源分离。
如本文所用，术语大体上纯的”是指至少50％纯(即，不含污染物)、至少90％纯、至少95％纯、至少98％纯、或至少99％纯的材料。
术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、兔、啮齿类动物等。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指由监管机构批准或可批准的物质，或在美国药典、欧洲药典或其他公认的药典中列出用于动物(包括人)的物质。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂、载剂或佐剂”或“可接受的药物载剂”是指可与至少一种治疗剂(例如抗体)一起施用于受试者(例如，人)的赋形剂、载剂或佐剂，并且通常是安全、无毒的，并且对治疗剂的药理活性没有影响。通常，本领域技术人员和美国FDA将药学上可接受的赋形剂、载剂或佐剂视为任何制剂的惰性成分。
如本文所用，术语“药物制剂”或“药物组合物”是指呈一定形式的制剂，这种形式允许剂(例如抗体)的生物活性起作用。药物制剂或组合物通常包含另外的组分，诸如药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂、缓冲液等。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以减少和/或改善(i)受试者(例如人)的疾病、病症或病状，和/或(ii)受试者(例如人)的症状的严重性和/或持续时间的剂(例如抗体)的量。该术语还涵盖一定量的剂，所述剂的量对于实现以下目标是必需的：(i)减慢或缓解给定疾病、病症或病状的进度或进展，(ii)减少或缓解给定疾病、病症或病状的复发、发展或发作，和/或(iii)改善或增强另一种剂或疗法(例如，本文提供的结合剂以外的剂)的预防或治疗效果。
如本文所用，术语“治疗效果”是指剂(例如抗体)减轻和/或缓解(i)受试者(例如人)的疾病、病症或病状和/或(ii)受试者(例如人)的症状的严重性和/或持续时间的作用和/或能力。该术语还涵盖剂(i)减慢或缓解给定疾病、病症或病状的进度或进展，(ii)减少或缓解给定疾病、病症或病状的复发、发展或发作，和/或(iii)改善或增强另一种剂或疗法(例如，本文提供的结合剂以外的剂)的预防或治疗效果的能力。
如本文所用，术语“治疗”或“要治疗”或“缓解”或“要缓解”是指(1)旨在治愈、减慢、减轻病理性疾状或病症的症状、和/或使病理性疾状或病症的进展停止的治疗性措施；以及(2)旨在预防或减缓所靶向的病理性疾状或病症的发展的预防性或防备性措施。因此，需要治疗的那些包括已经患有该病症的那些，有患上/发展该病症的风险的那些以及要预防该病症的那些。
如本文所用，术语“预防(prevent)”或“预防(prevention)”是指在受试者中部分或完全抑制疾病、病症或病状或其症状的发展、复发、发作或扩散(例如，人)。
如本文所用，提及“约”或“近似”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
如本公开和权利要求书中所用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
应当理解，每当在本文用术语“包含”来描述实施方案时，还提供依据“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的其他类似实施方案。还应当理解，每当在本文用短语“基本上由……组成”来描述实施方案时，还提供依据“由……组成”描述的其他类似实施方案。
本文在短语中使用的术语“和/或”诸如“A和/或B”意为包括：A和B二者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，如在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”意为涵盖以下各实施方案：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
II.C3结合剂
人C3(UniProtKB号P01024)、食蟹猴(cynomolgus monkey)(“猕猴(cyno)”)(NCBI参考编号XP_005587776.1)和大鼠C3(UniProtKB号P01026)的氨基酸(aa)序列在本文中分别提供为SEQ ID NO:1，SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:37。如本文所用，提及C3的氨基酸位置是指包括信号序列的氨基酸序列的编号。
本公开提供了结合C3的剂。在一些实施方案中，C3结合剂结合C3的片段。在一些实施方案中，C3结合剂在C3的特定区域内结合。在一些实施方案中，C3结合剂结合C3上的表位。在一些实施方案中，C3结合剂结合C3上的线性表位。在一些实施方案中，C3结合剂结合C3上的构象表位。在一些实施方案中，C3结合剂结合人C3(例如，SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，C3结合剂结合食蟹猴C3(例如，SEQ ID NO:32)。在一些实施方案中，C3结合剂结合人C3和食蟹猴C3。在一些实施方案中，C3结合剂结合C3而不结合C3b。在一些实施方案中，C3结合剂结合C3并且不以可检测的水平结合C3b。在一些实施方案中，C3结合剂以比其对C3b的亲和力大至少50倍的亲和力结合C3。在一些实施方案中，C3结合剂以比其对C3b的亲和力大至少100倍的亲和力结合C3。在一些实施方案中，在Biacore系统中使用SPR技术测量C3结合剂的亲和力。
在一些实施方案中，C3结合剂结合人C3(例如，SEQ ID NO:1)，并具有至少一种或多种以下特性：(a)与食蟹猴C3(例如，SEQ ID NO:32)结合，(b)抑制C3裂解和C3a释放，(c)抑制替代补体途径的激活，(d)抑制经典补体途径的激活，(e)抑制替代补体途径的激活并抑制经典补体途径的激活，(f)不可检测地与因子Bb结合，(g)不可检测地与C3d结合，及(h)不可检测地与C3a结合。在某些实施方案中，C3结合剂抑制经典补体途径的激活(例如，如通过溶血测定所评估)。在一些实施方案中，C3结合剂抑制替代补体途径和经典补体途径的激活(例如，如通过溶血测定所评估)。
用于确定对C3裂解和C3a释放的抑制的测定是本领域已知的。在某些实施方案中，所述测定是本文所述的测定(参见例如实施例2)。在某些实施方案中，C3结合剂以0.1至1000nM的浓度抑制C3裂解和C3a释放。在某些实施方案中，如果与不存在C3结合剂的情况下的C3裂解和C3a释放相比，C3裂解和C3a释放的量减少了至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，则C3结合剂抑制C3裂解和C3a释放。
用于确定C3结合剂抑制替代补体途径或经典补体途径的激活的测定是本领域已知的。在某些实施方案中，所述测定是本文所述的测定(例如，溶血测定；参见例如实施例3)。
用于确定C3结合剂与因子Bb、C3d或C3a的结合的测定是本领域已知的。在某些实施方案中，所述测定是本文所述的测定(例如，BiaCore；参见例如实施例5)。在某些实施方案中，如果根据本文所述的测定(例如，BiaCore；参见例如实施例5)，C3结合剂不以至多1μM的浓度分别与因子Bb、C3d或C3a结合，则确定C3结合剂不可检测地与因子Bb、C3d或C3a结合。
在一些实施方案中，C3结合剂是抗体。在一些实施方案中，所述抗体是重组抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是人抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG1抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG2抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG3抗体。在一些实施方案中，所述抗体是IgG4抗体。在一些实施方案中，所述抗体是包含抗原结合位点的抗体片段。在一些实施方案中，所述抗体是scFv。在一些实施方案中，所述抗体是二硫键连接的scFv。在一些实施方案中，所述抗体是双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单价抗体。在一些实施方案中，所述抗体是单特异性抗体。在一些实施方案中，所述抗体是二价抗体。
在一些实施方案中，所述抗体是分离的。在一些实施方案中，所述抗体是大体上纯的。
在一些实施方案中，C3结合剂是多克隆抗体。多克隆抗体可通过本领域技术人员已知的任何方法制备。在一些实施方案中，通过使用多次皮下或腹膜内注射用所关注抗原(例如，纯化的肽片段、重组蛋白或融合蛋白)免疫动物(例如，兔、大鼠、小鼠、山羊、驴)来产生多克隆抗体。在一些实施方案中，将抗原缀合至载剂，诸如匙孔血蓝蛋白(KLH)、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制剂。将抗原(带有或不带有载剂蛋白)在无菌盐水中稀释，且通常与佐剂(例如，完全或不完全弗氏佐剂)合并以形成稳定乳液。一段时间后，从免疫动物(例如，血液或腹水)中回收多克隆抗体。在一些实施方案中，根据本领域的标准方法从血清或腹水中纯化多克隆抗体，所述标准方法包括但不限于亲和色谱、离子交换色谱、凝胶电泳和/或透析。
在一些实施方案中，C3结合剂是单克隆抗体。单克隆抗体可以通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。在一些实施方案中，使用本领域技术人员已知的杂交瘤方法制备单克隆抗体。例如，使用杂交瘤方法，如上所述对小鼠、大鼠、兔子、仓鼠或其他合适的宿主动物进行免疫。在一些实施方案中，在体外使淋巴细胞免疫。在一些实施方案中，免疫抗原是人蛋白或其片段。在一些实施方案中，免疫抗原是小鼠蛋白或其片段。
在免疫后，分离淋巴细胞，并使用例如聚乙二醇将淋巴细胞与合适的骨髓瘤细胞系融合。使用本领域已知的专门培养基选择杂交瘤细胞，并且未融合的淋巴细胞和骨髓瘤细胞无法在选择过程中存活。可以通过多种方法鉴定产生特异性针对所选抗原的单克隆抗体的杂交瘤，这些方法包括但不限于免疫沉淀、免疫印迹和体外结合测定(例如流式细胞术、FACS、ELISA、SPR(例如Biacore)和放射免疫测定)。一旦鉴定出产生具有所需特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞，便可通过有限稀释技术对克隆进行亚克隆。杂交瘤可以使用标准方法在体外培养中繁殖或在动物中作为腹水肿瘤在体内繁殖。可以根据本领域中的标准方法从培养基或腹水中纯化单克隆抗体，所述方法包括但不限于亲和色谱、离子交换色谱、凝胶电泳和透析。
在一些实施方案中，使用本领域技术人员已知的重组DNA技术来制备单克隆抗体。例如，诸如通过使用特异性地扩增编码抗体重链和轻链的基因的寡核苷酸引物进行RT-PCR从成熟的B细胞或杂交瘤细胞中分离编码抗体的多核苷酸，并且使用标准技术测定它们的序列。然后将分离的编码重链和轻链的多核苷酸克隆到合适的表达载体中，所述载体在转染到原本不产生免疫球蛋白的宿主细胞(诸如大肠杆菌、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞)中后会产生单克隆抗体。
在一些实施方案中，重组单克隆抗体是从表达所需物种的可变结构域或CDR的噬菌体展示文库中分离的。噬菌体文库的筛选可以通过本领域已知的各种技术来完成。
在一些实施方案中，通过使用重组DNA技术修饰单克隆抗体来产生替代抗体。在一些实施方案中，小鼠单克隆抗体的轻链和重链的恒定结构域被人抗体的恒定区取代以产生嵌合抗体。在一些实施方案中，将恒定区截短或去除以产生单克隆抗体的所需抗体片段。在一些实施方案中，对一个或多个可变区的定点或高密度诱变可用于优化单克隆抗体的特异性和亲和力。
在一些实施方案中，C3结合剂是人源化抗体。产生人源化抗体的各种方法是本领域已知的。在一些实施方案中，人源化抗体包含已经从非人来源引入其中的一个或多个氨基酸残基。在一些实施方案中，通过用一种或多种非人CDR序列取代人抗体的相应CDR序列来进行人源化。在一些实施方案中，通过用非人抗体(例如小鼠抗体)的所有六个CDR取代人抗体的相应CDR来构建人源化抗体。
可以基于多种因素并通过本领域已知的多种方法选择使用哪个人重链可变区和/或轻链可变区来产生人源化抗体。在一些实施方案中，使用“最佳拟合”方法，其中针对已知的人可变区序列的整个文库筛选非人(例如，啮齿动物)抗体的可变区序列。选择与非人(例如，啮齿动物)序列最相似的人序列作为人源化抗体的人可变区框架。在一些实施方案中，选择来源于轻链或重链特定亚组的所有人抗体的共有序列的特定可变区框架作为可变区框架。在一些实施方案中，可变区框架序列来源于最丰富的人亚类的共有序列。在一些实施方案中，人种系基因用作可变区框架序列的来源。
其他用于人源化的方法包括但不限于被描述为将CDR直接转移到人种系框架中的称之为“超人源化”的方法，基于“抗体人类性”的度量的称之为“人类信息串含量(HSC)”的方法，基于产生大型人源化变体文库(包括噬菌体、核糖体和酵母展示文库)的方法，以及基于框架区改组的方法。
在一些实施方案中，C3结合剂是人抗体。可以使用本领域已知的各种技术来制备人抗体。在一些实施方案中，人抗体是从体外免疫的永生化人B淋巴细胞产生的。在一些实施方案中，人抗体是从分离自免疫个体的淋巴细胞产生。在任何情况下，可生成并分离产生针对靶抗原的抗体的细胞。在一些实施方案中，人抗体选自噬菌体文库，其中该噬菌体文库表达人抗体。或者，可使用噬菌体展示技术从来自未免疫的供体的免疫球蛋白可变区基因库在体外产生人抗体和抗体片段。生成并使用抗体噬菌体文库的技术在本领域中是众所周知的。一旦鉴定出抗体，便可采用本领域已知的亲和力成熟策略(包括但不限于链改组和定点诱变)来产生更高亲和力的人抗体。在一些实施方案中，在含有人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中产生人抗体。免疫后，这些小鼠能够在没有内源性免疫球蛋白产生的情况下产生完整的人抗体库。
在一些实施方案中，C3结合剂是scFv抗体。ScFv是包含可变重链区和可变轻链区的分子，这些可变区连接形成单个多肽。ScFv可以使用本领域已知的重组技术产生。在一些实施方案中，scFv在重链可变区与轻链可变区之间包含多肽接头。在一些实施方案中，scFv包含(从N端到C端)(i)重链可变区、(ii)接头和(iii)轻链可变区的取向。在一些实施方案中，scFv包含(从N端到C端)(i)轻链可变区、(ii)接头和(iii)重链可变区的取向。在一些实施方案中，scFv是二硫键连接的scFv(dsscFv)，其为在scFv的轻链可变区与重链可变区之间包含工程化二硫键的scFv。在一些实施方案中，dsscFv的重链可变区包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列。在一些实施方案中，dsscFv的重链可变区包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列。在一些实施方案中，dsscFv的轻链可变区包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列。在一些实施方案中，dsscFv的重链可变区包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列，而dsscFv的轻链可变区包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列。在一些实施方案中，dsscFv的重链可变区包含SEQ IDNO:111的氨基酸序列，而dsscFv的轻链可变区包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列。在一些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列。在一些实施方案中，dsscFv包含SEQID NO:114的氨基酸序列。在一些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列。在一些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列。在一些实施方案中，scFv(例如dsscFv)(直接或间接)连接至半衰期延长部分，例如Fc分子、免疫球蛋白的CH3结构域(例如IgG1的CH3)、聚乙二醇(PEG)或PEG模拟物、XTEN、血清白蛋白(例如人血清白蛋白)、聚水杨酸、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺或右旋糖酐，或通过例如高糖基化被修饰以延长scFv(例如dsscFv)的半衰期。
多种合适的接头是本领域技术人员已知的，并且不受本文公开的任何特定序列的限制。在一些实施方案中，多肽接头由天然或非天然存在的氨基酸构成。在一些实施方案中，接头包含允许柔韧性的氨基酸。在一些实施方案中，接头包含允许合适的溶解度的氨基酸。在一些实施方案中，接头包含甘氨酸氨基酸。在一些实施方案中，接头包含甘氨酸和丝氨酸氨基酸。在某些实施方案中，接头包含一组或多组甘氨酸/丝氨酸重复序列。在一些实施方案中，多肽接头选自由以下组成的组：(GGGGS)n，其中n＝1-4(SEQ ID NO:232)、GGGGS(SEQ ID NO:115)、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:116)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:117)、GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:118)、和(GGGGA)n其中，n＝1-4(SEQ ID NO:230)。在一些实施方案中，接头包含GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:117)。
在一些实施方案中，scFv包含在重链可变区与轻链可变区之间形成的二硫键。在一些实施方案中，scFv包含增加scFv分子的稳定性的二硫键。在一些实施方案中，scFv包含增加scFv分子的热稳定性的二硫键。
在一些实施方案中，C3结合剂是Fv。Fv包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，Fv(直接或间接)连接至半衰期延长部分，例如Fc分子、IgG的CH3结构域(例如IgG1的CH3)、PEG或PEG模拟物、XTEN、血清白蛋白(例如人血清白蛋白)、聚水杨酸、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺或右旋糖酐，或例如通过高糖基化被修饰以延长Fv的半衰期。
在一些实施方案中，C3结合剂是Fab。Fab是由木瓜蛋白酶消化免疫球蛋白抗体产生的分子之一。Fab是单价分子，其包含轻链、重链可变区、CH1区和任选地重链恒定区铰链区或其一部分。可以使用本领域已知的重组技术来产生Fab。在一些实施方案中，Fab在轻链恒定区与重链可变区之间包含多肽接头。在一些实施方案中，Fab在重链恒定区与轻链可变区之间包含多肽接头。多种合适的接头是本领域技术人员已知的，并且不受本文公开的任何特定序列的限制。在某些实施方案中，接头是本文所述的接头。在一些实施方案中，Fab(直接或间接)连接至半衰期延长部分，例如Fc分子、IgG的CH3结构域(例如IgG1的CH3)、PEG或PEG模拟物、XTEN、血清白蛋白(例如人血清白蛋白)、聚水杨酸、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺或右旋糖酐，或例如通过高糖基化被修饰以延长Fab的半衰期。
在一些实施方案中，Fab包含在重链可变区与轻链可变区之间形成的二硫键。在一些实施方案中，Fab包含增加Fab分子稳定性的二硫键。在一些实施方案中，Fab包含增加Fab分子的热稳定性的二硫键。
在一些实施方案中，C3结合剂是F(ab')2。F(ab')2是由胃蛋白酶消化免疫球蛋白抗体产生的分子之一。F(ab')2是二价分子，其包含：与第一多肽相关的第一轻链，所述第一多肽包含第一重链可变区、第一CH1和第一铰链区；以及与第二多肽相关的第二轻链，所述第二多肽包含第二重链可变区、第二CH1和第二铰链区，其中第一铰链区经由至少一个二硫键与第二铰链区连接。F(ab')2可以使用本领域已知的重组技术产生。在一些实施方案中，F(ab')2(直接或间接)连接至半衰期延长部分，例如IgG的CH3结构域(例如IgG1的CH3)、PEG或PEG模拟物、XTEN、血清白蛋白(例如人血清白蛋白)、聚水杨酸、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺或右旋糖酐，或通过例如高糖基化被修饰，以延长F(ab')2的半衰期。
在一些实施方案中，F(ab')2包含在重链可变区与轻链可变区之间形成的二硫键。在一些实施方式中，F(ab')2包含增加F(ab')2分子稳定性的二硫键。在一些实施方案中，F(ab')2包含增加F(ab')2分子的热稳定性的二硫键。
在一些实施方案中，C3结合剂是F(ab')。F(ab')是通过用β-巯基乙醇处理F(ab')2而产生的分子。F(ab')是包含与包含重链可变区、CH1和铰链区的多肽相关的轻链的单价分子。在一些实施方案中，F(ab')(直接或间接)连接至半衰期延长部分，例如Fc分子、IgG的CH3结构域(例如IgG1的CH3)、PEG或PEG模拟物、XTEN、血清白蛋白(例如人血清白蛋白)、聚水杨酸、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺或右旋糖酐，或通过例如高糖基化被修饰以延长F(ab')的半衰期。
在一些实施方案中，F(ab')包含在重链可变区与轻链可变区之间形成的二硫键。在一些实施方案中，F(ab')包含增加F(ab')分子的稳定性的二硫键。在一些实施方案中，F(ab')包含增加F(ab')分子的热稳定性的二硫键。
在一些实施方案中，C3结合剂是双特异性抗体。双特异性抗体能够识别并结合至少两个不同的抗原或表位。不同的表位可以在同一分子内(例如，C3上的两个表位)，也可以在不同的分子上(例如，C3上的一个表位和不同靶标上的一个表位)。在一些实施方案中，与单个抗体或多于一种抗体的组合相比，双特异性抗体具有增强的效力。在一些实施方案中，与单个抗体或多于一种抗体的组合相比，双特异性抗体具有降低的毒性。本领域技术人员已知，任何治疗剂都可具有独特的药代动力学(PK)(例如循环半衰期)。在一些实施方案中，双特异性抗体具有使两种活性结合剂的PK同步的能力，其中两种单独的结合剂具有不同的PK谱。在一些实施方案中，双特异性抗体具有将两种剂的作用集中在受试者(例如人)的共同区域(例如组织)的能力。在一些实施方案中，双特异性抗体具有将两种剂的作用集中于共同靶标(例如，特定的细胞类型)的能力。在一些实施方案中，双特异性抗体具有将两种剂的作用靶向多于一个生物途径或功能的能力。在一些实施方案中，双特异性抗体具有靶向两种不同细胞并使它们更靠近的能力。
在一些实施方案中，双特异性抗体具有降低的毒性和/或副作用。在一些实施方案中，与两种单独抗体的混合物或作为单一剂的抗体相比，双特异性抗体具有降低的毒性和/或副作用。在一些实施方案中，双特异性抗体具有增加的治疗指数。在一些实施方案中，与两种单独抗体的混合物或作为单一剂的抗体相比，双特异性抗体具有增加的治疗指数。
制备双特异性抗体的几种技术是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，双特异性抗体包含具有修饰的重链恒定区，这些修饰是在作为两条重链之间的界面的一部分的氨基酸中。进行这些修饰以增加异二聚体的形成并通常减少或消除同二聚体的形成。在一些实施方案中，使用杵臼(KIH)策略生成双特异性抗体。在一些实施方案中，双特异性抗体包含不能在相同重链之间形成二硫键(例如，减少同二聚体形成)的变体铰链区。在一些实施方案中，双特异性抗体包含具有氨基酸变化的重链，该等变化导致静电相互作用的改变。在一些实施方案中，双特异性抗体包含具有氨基酸变化的重链，该等变化导致疏水/亲水相互作用的改变。
双特异性抗体可以是完整抗体或包含抗原结合位点的抗体片段。
还设想了具有多于两个化合价的C3结合剂。在一些实施方案中，生成三特异性或四特异性抗体。
在一些实施方案中，C3结合剂是结合C3的抗体。在一些实施方案中，抗C3抗体结合人C3。在一些实施方案中，抗C3抗体结合食蟹猴C3。在一些实施方案中，抗C3抗体结合人C3和食蟹猴C3。在一些实施方案中，抗C3抗体不结合大鼠C3。在一些实施方案中，抗C3抗体结合C3表位。在一些实施方案中，抗C3抗体不结合C3a、C3b、C3c、C3d或iC3b。在一些实施方案中，抗C3抗体不结合C3a、C3b、C3c、C3d和iC3b。在一些实施方案中，抗C3抗体不结合C3a。在一些实施方案中，抗C3抗体不结合C3c。在一些实施方案中，抗C3抗体不结合C3d。在一些实施方案中，抗C3抗体不结合iC3b。在一些实施方案中，抗C3抗体不结合C3b。在一些实施方案中，抗C3抗体不以可检测的水平结合C3a、C3b、C3c、C3d或iC3b。在一些实施方案中，抗C3抗体以比该抗体对C3a、C3c、C3d、iC3b或C3b的亲和力大至少20倍的亲和力结合C3。在一些实施方案中，抗C3抗体以比该抗体对C3a、C3c、C3d、iC3b或C3b的亲和力大至少50倍的亲和力结合C3。在一些实施方案中，抗C3抗体以比该抗体对C3a、C3c、C3d、iC3b或C3b的亲和力大至少100倍的亲和力结合C3。在一些实施方案中，抗C3抗体结合C3并且不以可检测的水平结合C3b。在一些实施方案中，抗C3抗体以比抗体对C3b的亲和力大至少50倍的亲和力结合C3。在一些实施方案中，抗C3抗体以比抗体对C3b的亲和力大至少100倍的亲和力结合C3。
在一些实施方案中，C3结合剂是抗C3抗体，其包含本文所述的任何一种抗体的1、2、3、4、5和/或6个CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表1A的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表1A的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表1A的三个重链CDR(即，CDR1、CDR2和CDR3)，和(ii)来自表1A的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表1B的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表1B的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表1B的三个重链CDR(即，CDR1、CDR2和CDR3)，和(ii)来自表1B的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表1C的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表1C的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表1C的三个重链CDR(即，CDR1、CDR2和CDR3)，和(ii)来自表1C的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表2的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表2的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表2的三个重链CDR，和(ii)来自表2的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表3的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表3的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表3的三个重链CDR，和(ii)来自表3的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表4的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表4的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表4的三个重链CDR，和(ii)来自表4的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表5的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表5的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表5的三个重链CDR，和(ii)来自表5的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表6的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表6的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表6的三个重链CDR，和(ii)来自表6的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表7的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表7的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表7的三个重链CDR，和(ii)来自表7的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表8的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表8的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表8的三个重链CDR，和(ii)来自表8的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表9的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表9的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表9的三个重链CDR，和(ii)来自表9的三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表10的一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)来自表10的一个、两个和/或三个轻链CDR。在一些实施方案中，抗C3抗体包含(i)来自表10的三个重链CDR，和(ii)来自表10的三个轻链CDR。在一些实施方案中，C3结合剂是人源化的抗C3抗体，其包含表1-10中任何一个的(i)一个、两个和/或三个重链CDR，和/或(ii)一个、两个和/或三个轻链CDR。
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在一些实施方案中，C3结合剂包含来自本文所述抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含本文所述抗体的人源化形式或人源化变体。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体38G10或其人源化形式的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体38G10或其人源化形式的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体Hz38G10或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体Hz38G10或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体38G10、抗体Hz38G10或Hz38G10变体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2、CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体3D8、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体3D8的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体3D8的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体3D8的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体3D8是抗体3D8的人源化形式。在一些实施方案中，抗体3D8是抗体3D8的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体3G8、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体3G8的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体3G8的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体3G8的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体3G8是抗体3G8的人源化形式。在一些实施方案中，抗体3G8是抗体3G8的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体15C12、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体15C12的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体15C12的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体15C12的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体15C12是抗体15C12的人源化形式。在一些实施方案中，抗体15C12是抗体15C12的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体27A8、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体27A8的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体27A8的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体27A8的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体27A8是抗体27A8的人源化形式。在一些实施方案中，抗体27A8是抗体27A8的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体28C3、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体28C3的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体28C3的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体28C3的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体28C3是抗体28C3的人源化形式。在一些实施方案中，抗体28C3是抗体28C3的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体38F5、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体38F5的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体38F5的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体38F5的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体38F5是抗体38F5的人源化形式。在一些实施方案中，抗体38F5是抗体38F5的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体62B11、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体62B11的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体62B11的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体62B11的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体62B11是抗体62B11的人源化形式。在一些实施方案中，抗体62B11是抗体62B11的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体62F2、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体62F2的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体62F2的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体62F2的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体62F2是抗体62F2的人源化形式。在一些实施方案中，抗体62F2是抗体62F2的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体63A3、其人源化形式或其变体的重链CDR1、CDR2和CDR3和/或轻链CDR1、CDR2、CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体63A3的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3。在其他实施方案中，C3结合剂包含来自抗体63A3的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂包含来自抗体63A3的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体63A3是抗体63A3的人源化形式。在一些实施方案中，抗体63A3是抗体63A3的变体。
在一些实施方案中，C3结合剂是抗体。在一些实施方案中，本文所述的抗C3抗体的变体包含1至30个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，抗C3抗体的变体包含1至25个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，抗C3抗体的变体包含1至20个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，抗C3抗体的变体包含1至15个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，抗C3抗体的变体包含1至10个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，抗C3抗体的变体包含1至5个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，抗C3抗体的变体包含1至3个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，保守氨基酸取代在抗体的CDR中。在一些实施方案中，保守氨基酸取代不在抗体的CDR中。在一些实施方案中，保守氨基酸取代在抗体的框架区中。
CDR是由本领域技术人员通过多种方法/系统进行定义。这些系统和/或定义已经开发和完善了多年，并且包括Kabat、Chothia、IMGT、AbM和Contact。Kabat定义是基于序列变异性，且通常是最常用的。Chothia定义是基于结构环区的位置。IMGT系统是基于序列变异性和可变结构域的结构内的位置。AbM定义是Kabat与Chothia之间的折衷方案。Contact定义是基于对可用抗体晶体结构的分析。示例性系统是Kabat与Chothia的组合。软件程序(例如，abYsis(www.bioinf.org.uk/abysis/sequence_input/key_annotation/key_annotation.cgi))是可用的，并且是本领域技术人员已知的，用于分析抗体序列和确定CDR。
本文所定义的特定CDR序列通常基于Kabat与Chothia定义的组合(示例性系统)。然而，应理解，提及特定抗体的一个或多个重链CDR和/或一个或多个轻链CDR将涵盖本领域技术人员已知的所有CDR定义。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自命名为38G10的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自命名为38G10的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自命名为38G10的抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自命名为Hz38G10的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自命名为Hz38G10的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自命名为Hz38G10(G56A)的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自命名为Hz38G10(G56A)的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自命名为Hz38G10(G56T)的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自命名为Hz38G10(G56T)的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自命名为Hz38G10(N55E)的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自命名为Hz38G10(N55E)的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自命名为Hz38G10(N55Q)的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含来自命名为Hz38G10(N55Q)的抗体的重链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自命名为Hz38G10、Hz38G10(G56A)、Hz38G10(G56T)、Hz38G10(N55E)或Hz38G10(N55Q)的抗体的轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自表1A、表1B或表1C的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:8的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:120的重链CDR1，包含SEQ ID NO:123的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQID NO:10的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:124的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:121的重链CDR1，包含SEQ ID NO:8的重链CDR2，包含SEQID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:122的重链CDR1，包含SEQ ID NO:125的重链CDR2，包含SEQ ID NO:126的重链CDR3，包含SEQ ID NO:127的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:128的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:129的轻链CDR3。在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:13的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ IDNO:12的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:120的重链CDR1，包含SEQ ID NO:123的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:124的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:121的重链CDR1，包含SEQ ID NO:13的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1、包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:122的重链CDR1，包含SEQ ID NO:130的重链CDR2，包含SEQ ID NO:126的重链CDR3，包含SEQ IDNO:127的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:128的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:129的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17的重链CDR2，包含SEQ IDNO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQID NO:12的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:120的重链CDR1，包含SEQ ID NO:131、SEQ IDNO:134、SEQ ID NO:137或SEQ ID NO:140的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12n的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:138或SEQ ID NO:141的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:121的重链CDR1，包含SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16或SEQ ID NO:17的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:122的重链CDR1，包含SEQID NO:133、SEQ ID NO:136、SEQ ID NO:139或SEQ ID NO:142的重链CDR2，包含SEQ ID NO:126的重链CDR3，包含SEQ ID NO:127的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:128的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:129的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含：(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)、YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)、YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)、YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)、YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)或YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ IDNO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ IDNO:8)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ IDNO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ IDNO:12)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂是本文所述剂的变体。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)或YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体；和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3或其包含1、2、3或4个氨基酸取代的变体。在一些实施方案中，氨基酸取代是保守性取代。在一些实施方案中，CDR包含一个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR包含两个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR包含三个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR包含四个保守氨基酸取代。在一些实施方案中，CDR是重链CDR1。在一些实施方案中，CDR是重链CDR2。在一些实施方案中，CDR是重链CDR3。在一些实施方案中，CDR是轻链CDR1。在一些实施方案中，CDR是轻链CDR2。在一些实施方案中，CDR是轻链CDR3。在一些实施方案中，作为人源化过程的一部分进行取代。在一些实施方案中，作为种系人源化过程的一部分进行取代。在一些实施方案中，作为亲和力成熟过程的一部分进行取代。在一些实施方案中，作为优化过程的一部分进行取代。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含已被修饰以减少CDR序列内的脱酰胺的一个或多个重链或轻链CDR。脱酰胺是一种化学反应，其中氨基酸天冬酰胺(N)或谷氨酰胺(Q)的侧链中的酰胺官能团被除去或转化为另一种官能团。通常，天冬酰胺转化为天冬氨酸或异天冬氨酸，而谷氨酰胺转化为谷氨酸或聚谷氨酸。在一些情况下，脱酰胺会改变多肽的结构、功能和/或稳定性，潜在地导致生物活性降低。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)、YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)、YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)或YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ IDNO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:19)的重链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ IDNO:16)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:19)的重链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2、3和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2、3和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ IDNO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ IDNO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2、3和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2、3和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ IDNO:15)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2、3和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链可变区和含有轻链CDR 1、2、3和3的轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ IDNO:7)，重链CDR2包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ IDNO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:18，SEQ ID NO:20，SEQ ID NO:21，SEQ ID NO:22，SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24具有至少约80％序列同一性的重链可变区；和/或与SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:25具有至少80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:18具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:19具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:20具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ IDNO:21具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:22具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:23具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:24具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:25具有至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％序列同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:18具有至少约80％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:19具有至少约80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:18具有至少约80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:19具有至少约80％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:18具有至少约90％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:19具有至少约90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:18具有至少约90％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:19具有至少约90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:18具有至少约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:19具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含与SEQ ID NO:18具有至少约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:19具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24具有至少约90％序列同一性的重链可变区；和/或与SEQ ID NO:25具有至少约90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQID NO:24具有至少约90％序列同一性的重链可变区；和与SEQ ID NO:25具有至少约90％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24具有至少约95％序列同一性的重链可变区；和/或与SEQ ID NO:25具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQID NO:23或SEQ ID NO:24具有至少约95％序列同一性的重链可变区；和与SEQ ID NO:25具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含与SEQ ID NO:20具有至少约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含与SEQ ID NO:21具有至少约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含与SEQ ID NO:22具有至少约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含与SEQ ID NO:23具有至少约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含与SEQ ID NO:24具有至少约95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少约95％序列同一性的轻链可变区。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含含有SEQ ID NO:18的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:19的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:18的重链可变区和含有SEQ ID NO:19的轻链可变区。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24的重链可变区；和/或含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:20的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:21的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:22的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:23的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含含有SEQ ID NO:24的重链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:20的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:21的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:22的重链可变区和含有SEQID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:23的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:24的重链可变区和含有SEQ ID NO:25的轻链可变区。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含来自具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:38的重链CDR1，包含SEQ ID NO:39的重链CDR2，包含SEQ ID NO:40的重链CDR3，包含SEQ ID NO:41的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:42的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:43的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:143的重链CDR1，包含SEQ ID NO:146的重链CDR2，包含SEQ ID NO:40的重链CDR3，包含SEQID NO:41的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:42的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:43的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:38的重链CDR1，包含SEQ ID NO:147的重链CDR2，包含SEQ ID NO:40的重链CDR3，包含SEQ ID NO:41的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:42的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:43的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:144的重链CDR1，包含SEQ ID NO:39的重链CDR2，包含SEQID NO:40的重链CDR3，包含SEQ ID NO:41的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:42的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:43的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:145的重链CDR1，包含SEQ ID NO:149的重链CDR2，包含SEQ ID NO:150的重链CDR3，包含SEQ ID NO:151的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:152的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:153的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，包含NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)的重链CDR2，和包含GYYGGNYPFAY(SEQ ID NO:40)的重链CDR3；和/或(b)包含RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)的轻链CDR1，包含NAKTLAE(SEQ ID NO:42)的轻链CDR2，和包含QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，包含NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)的重链CDR2，和包含GYYGGNYPFAY(SEQ ID NO:40)的重链CDR3；以及(b)包含RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)的轻链CDR1，包含NAKTLAE(SEQ IDNO:42)的轻链CDR2，和包含QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，含有NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)的重链CDR2，和含有GYYGGNYPFAY(SEQ ID NO:40)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)的轻链CDR1，含有NAKTLAE(SEQ ID NO:42)的轻链CDR2，和含有QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，含有NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)的重链CDR2，和含有GYYGGNYPFAY(SEQ ID NO:40)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)的轻链CDR1，含有NAKTLAE(SEQ ID NO:42)的轻链CDR2，和含有QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR 1、2和3，以及含有SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:91具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:92具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:91的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:92的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:91的重链可变区和SEQ ID NO:92的轻链可变区。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:38的重链CDR1，包含SEQ ID NO:44的重链CDR2，包含SEQ ID NO:45的重链CDR3，包含SEQ ID NO:46的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:47的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:48的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:143的重链CDR1，包含SEQ ID NO:154的重链CDR2，包含SEQ ID NO:45的重链CDR3，包含SEQID NO:46的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:47的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:48的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:38的重链CDR1，包含SEQ ID NO:155的重链CDR2，包含SEQ ID NO:45的重链CDR3，包含SEQ ID NO:46的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:47的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:48的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:144的重链CDR1，包含SEQ ID NO:44的重链CDR2，包含SEQID NO:45的重链CDR3，包含SEQ ID NO:46的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:47的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:48的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:145的重链CDR1，包含SEQ ID NO:156的重链CDR2，包含SEQ ID NO:157的重链CDR3，包含SEQ ID NO:158的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:159的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:160的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，包含NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)的重链CDR2，和包含ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)的重链CDR3；和/或(b)包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)的轻链CDR1，包含VTSNLAS(SEQ ID NO:47)的轻链CDR2，和包含QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，包含NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)的重链CDR2，和包含ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)的重链CDR3链；以及(b)包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)的轻链CDR1，包含VTSNLAS(SEQ IDNO:47)的轻链CDR2，和包含QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，含有NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)的重链CDR2，和含有ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)的重链CDR3，和/或(b)轻链可变区，其包含含有RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)的轻链CDR1，含有VTSNLAS(SEQ ID NO:47)的轻链CDR2，和含有QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，含有NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)的重链CDR2，和含有ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)的轻链CDR1，含有VTSNLAS(SEQ ID NO:47)的轻链CDR2，和含有QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，其包含SEQ IDNO:93所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR1、2和3，以及含有SEQ IDNO:94所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:93具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:94具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:93的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:94的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:93的重链可变区和SEQ ID NO:94的轻链可变区。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:49的重链CDR1，包含SEQ ID NO:50的重链CDR2，包含SEQ ID NO:51的重链CDR3，包含SEQ ID NO:52的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:53的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:54的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:143的重链CDR1，包含SEQ ID NO:163的重链CDR2，包含SEQ ID NO:51的重链CDR3，包含SEQID NO:52的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:53的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:54的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:49的重链CDR1，包含SEQ ID NO:164的重链CDR2，包含SEQ ID NO:51的重链CDR3，包含SEQ ID NO:52的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:53的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:54的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:161的重链CDR1，包含SEQ ID NO:50的重链CDR2，包含SEQID NO:51的重链CDR3，包含SEQ ID NO:52的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:53的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:54的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:162的重链CDR1，包含SEQ ID NO:165的重链CDR2，包含SEQ ID NO:166的重链CDR3，包含SEQ ID NO:167的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:168的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:169的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSFTGYNMH(SEQ ID NO:49)的重链CDR1，包含NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)的重链CDR2，和包含GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)的重链CDR3；和/或(b)包含RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)的轻链CDR1，包含YTSRLHS(SEQ ID NO:53)的轻链CDR2，和包含QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSFTGYNMH(SEQ IDNO:49)的重链CDR1，包含NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)的重链CDR2，和包含GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)的重链CDR3；以及(b)包含RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)的轻链CDR1，包含YTSRLHS(SEQ ID NO:53)的轻链CDR2，和包含QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSFTGYNMH(SEQ ID NO:49)的重链CDR1，含有NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)的重链CDR2，和含有GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)的轻链CDR1，含有YTSRLHS(SEQ ID NO:53)的轻链CDR2，和含有QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSFTGYNMH(SEQ ID NO:49)的重链CDR1，含有NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)的重链CDR2，和含有GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)的轻链CDR1，含有YTSRLHS(SEQ ID NO：53)的轻链CDR2，和含有QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR 1、2和3，以及含有SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:95具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:96具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:95的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:96的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:95的重链可变区和SEQ ID NO:96的轻链可变区。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:55的重链CDR1，包含SEQ ID NO:56的重链CDR2，包含SEQ ID NO:57的重链CDR3，包含SEQ ID NO:58的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:59的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:60的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:170的重链CDR1，包含SEQ ID NO:173的重链CDR2，包含SEQ ID NO:57的重链CDR3，包含SEQID NO:58的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:59的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:60的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:55的重链CDR1，包含SEQ ID NO:174的重链CDR2，包含SEQ ID NO:57的重链CDR3，包含SEQ ID NO:58的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:59的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:60的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:171的重链CDR1，包含SEQ ID NO:56的重链CDR2，包含SEQID NO:57的重链CDR3，包含SEQ ID NO:58的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:59的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:60的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:172的重链CDR1，包含SEQ ID NO:175的重链CDR2，包含SEQ ID NO:176的重链CDR3，包含SEQ ID NO:177的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:178的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:179的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)的重链CDR1，包含NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)的重链CDR2，和包含YGYDSWFAY(SEQ ID NO:57)的重链CDR3；和/或(b)包含KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQ ID NO:58)的轻链CDR1，包含LVSNRFS(SEQ ID NO:59)的轻链CDR2，和包含FQSNYLPLT(SEQ ID NO:60)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)的重链CDR1，包含NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)的重链CDR2，和包含YGYDSWFAY(SEQ IDNO:57)的重链CDR3；以及(b)包含KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQ ID NO:58)的轻链CDR1，包含LVSNRFS(SEQ ID NO:59)的轻链CDR2，和包含FQSNYLPLT(SEQ ID NO:60)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)的重链CDR1，含有NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)的重链CDR2，和含有YGYDSWFAY(SEQ ID NO:57)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQ ID NO:58)的轻链CDR1，含有LVSNRFS(SEQ ID NO:59)的轻链CDR2，和含有FQSNYLPLT(SEQ ID NO:60)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)的重链CDR1，含有NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)的重链CDR2，和含有YGYDSWFAY(SEQ ID NO:57)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQ ID NO:58)的的轻链CDR1，含有LVSNRFS(SEQ ID NO:59)的轻链CDR2，和含有FQSNYLPLT(SEQ ID NO:60)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR 1、2和3，以及含有SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:97具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:98具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:97的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:98的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:97的重链可变区和SEQ ID NO:98的轻链可变区。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:61的重链CDR1，包含SEQ ID NO:62的重链CDR2，包含SEQ ID NO:63的重链CDR3，包含SEQ ID NO:64的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:65的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:66的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:180的重链CDR1，包含SEQ ID NO:183的重链CDR2，包含SEQ ID NO:63的重链CDR3，包含SEQID NO:64的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:65的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:66的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:61的重链CDR1，包含SEQ ID NO:184的重链CDR2，包含SEQ ID NO:63的重链CDR3，包含SEQ ID NO:64的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:65的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:66的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:181的重链CDR1，包含SEQ ID NO:62的重链CDR2，包含SEQID NO:63的重链CDR3，包含SEQ ID NO:64的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:65的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:66的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:182的重链CDR1，包含SEQ ID NO:185的重链CDR2，包含SEQ ID NO:186的重链CDR3，包含SEQ ID NO:187的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:188的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:189的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYAFNSCWMN(SEQ ID NO:61)的重链CDR1，包含RIYPGDGDTNYNGNGFKKG(SEQ ID NO:62)的重链CDR2，和包含EGRNYGYEDY(SEQ ID NO:63)的重链CDR3；和/或(b)包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)的轻链CDR1，包含AASDLES(SEQ ID NO:65)的轻链CDR2，和包含QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYAFNSCWMN(SEQ IDNO:61)的重链CDR1，包含RIYPGDGDTNYNGNGFKKG(SEQ ID NO:62)的重链CDR2，和包含EGRNYGYEDY(SEQ ID NO:63)的重链CDR3；以及(b)包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)的轻链CDR1，包含AASDLES(SEQ ID NO:65)的轻链CDR2，和包含QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYAFNSCWMN(SEQ ID NO:61)的重链CDR1，含有RIYPGDGDTNYNYNGKFKG(SEQ ID NO:62)的重链CDR2，和含有EGRNYGYEDY(SEQ ID NO:63)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)的轻链CDR1，含有AASDLES(SEQ ID NO:65)的轻链CDR2，和含有QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYAFNSCWMN(SEQ ID NO:61)的重链CDR1，含有RIYPGDGDTNYNYNGKFKG(SEQ ID NO:62)的重链CDR2，和含有EGRNYGYEDY(SEQ ID NO:63)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)的轻链CDR1，含有AASDLES(SEQ ID NO:64)的轻链CDR2，和含有QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR 1、2和3，以及含有SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:99具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:100具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:99的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:100的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:99的重链可变区和SEQ ID NO:100的轻链可变区。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:67的重链CDR1，包含SEQ ID NO:68的重链CDR2，包含SEQ ID NO:69的重链CDR3，包含SEQ ID NO:70的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:71的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:72的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:190的重链CDR1，包含SEQ ID NO:193的重链CDR2，包含SEQ ID NO:69的重链CDR3，包含SEQID NO:70的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:71的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:72的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:67的重链CDR1，包含SEQ ID NO:194的重链CDR2，包含SEQ ID NO:69的重链CDR3，包含SEQ ID NO:70的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:71的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:72的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:191的重链CDR1，包含SEQ ID NO:68的重链CDR2，包含SEQID NO:69的重链CDR3，包含SEQ ID NO:70的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:71的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:72的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:192的重链CDR1，包含SEQ ID NO:195的重链CDR2，包含SEQ ID NO:196的重链CDR3，包含SEQ ID NO:197的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:198的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:199的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)的重链CDR1，包含QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)的重链CDR2，和包含RYYGNSYWYFDV(SEQ ID NO:69)的重链CDR3；和/或(b)包含KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)的轻链CDR1，包含GASTRGS(SEQ ID NO:71)的轻链CDR2，和包含QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GFTFSNYAMS(SEQ IDNO:67)的重链CDR1，包含QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)的重链CDR2，和包含RYYGNSYWYFDV(SEQ ID NO:69)的重链CDR3；以及(b)包含KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)的轻链CDR1，包含GASTRGS(SEQ ID NO:71)的轻链CDR2，和包含QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)的重链CDR1，含有QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)的重链CDR2，和含有RYYGNSYWYFDV(SEQ ID NO:69)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)的轻链CDR1，含有GASTRGS(SEQ ID NO:71)的轻链CDR2，和含有QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)的重链CDR1，含有QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)的重链CDR2，和含有RYYGNSYWYFDV(SEQ ID NO:69)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)的轻链CDR1，含有GASTRGS(SEQ ID NO:71)的轻链CDR2，和含有QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR 1、2和3，以及含有SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:101具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:102具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:101的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:102的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:101的重链可变区和SEQ IDNO:102的轻链可变区。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:73的重链CDR1，包含SEQ ID NO:74的重链CDR2，包含SEQ ID NO:75的重链CDR3，包含SEQ ID NO:76的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:77的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:78的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:200的重链CDR1，包含SEQ ID NO:203的重链CDR2，包含SEQ ID NO:75的重链CDR3，包含SEQID NO:76的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:77的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:78的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:73的重链CDR1，包含SEQ ID NO:204的重链CDR2，包含SEQ ID NO:75的重链CDR3，包含SEQ ID NO:76的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:77的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:78的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:201的重链CDR1，包含SEQ ID NO:74的重链CDR2，包含SEQID NO:75的重链CDR3，包含SEQ ID NO:76的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:77的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:78的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:202的重链CDR1，包含SEQ ID NO:205的重链CDR2，包含SEQ ID NO:206的重链CDR3，包含SEQ ID NO:207的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:208的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:209的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)的重链CDR1，包含YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)的重链CDR2，和包含RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)的重链CDR3；和/或(b)包含KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ IDNO:76)的轻链CDR1，包含WASTRES(SEQ ID NO:77)的轻链CDR2，和包含QNDYSYPLT(SEQ IDNO:78)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GFTFSSYTMS(SEQID NO:73)的重链CDR1，包含YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)的重链CDR2，和包含RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)的重链CDR3；以及(b)包含KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ ID NO:76)的轻链CDR1，包含WASTRES(SEQ ID NO:77)的轻链CDR2，和包含QNDYSYPLT(SEQ ID NO:78)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)的重链CDR1，含有YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)的重链CDR2，和含有RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ ID NO:76)的轻链CDR1，含有WASTRES(SEQ ID NO:77)的轻链CDR2，和含有QNDYSYPLT(SEQ ID NO:78)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)的重链CDR1，含有YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)的重链CDR2，和含有RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ ID NO:76)的轻链CDR1，含有WASTRES(SEQ ID NO:77)的轻链CDR2，和含有QNDYSYPLT(SEQ ID NO:78)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR 1、2和3，以及含有SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:103具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:104具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:103的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:104的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:103的重链可变区和SEQ IDNO:104的轻链可变区。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:79的重链CDR1，包含SEQ ID NO:80的重链CDR2，包含SEQ ID NO:81的重链CDR3，包含SEQ ID NO:82的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:83的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:84的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:210的重链CDR1，包含SEQ ID NO:213的重链CDR2，包含SEQ ID NO:81的重链CDR3，包含SEQID NO:82的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:83的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:84的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:79的重链CDR1，包含SEQ ID NO:214的重链CDR2，包含SEQ ID NO:81的重链CDR3，包含SEQ ID NO:82的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:83的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:84的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:211的重链CDR1，包含SEQ ID NO:80的重链CDR2，包含SEQID NO:81的重链CDR3，包含SEQ ID NO:82的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:83的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:84的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:212的重链CDR1，包含SEQ ID NO:215的重链CDR2，包含SEQ ID NO:216的重链CDR3，包含SEQ ID NO:217的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:218的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:219的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)的重链CDR1，包含YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)的重链CDR2，和包含AWDYLDY(SEQID NO:81)的重链CDR3；和/或(b)包含RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)的轻链CDR1，包含DAKTLAE(SEQ ID NO:83)的轻链CDR2，和包含HHHFGILYT(SEQ ID NO:84)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)的重链CDR1，包含YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)的重链CDR2，和包含AWDYLDY(SEQ ID NO:81)的重链CDR3；以及(b)包含RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)的轻链CDR1，包含DAKTLAE(SEQ IDNO:83)的轻链CDR2，和包含HHHFGILYT(SEQ ID NO:84)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)的重链CDR1，含有YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)的重链CDR2，和含有AWDYLDY(SEQ ID NO:81)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)的轻链CDR1，含有DAKTLAE(SEQ ID NO:83)的轻链CDR2，和含有HHHFGILYT(SEQ ID NO:84)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)的重链CDR1，含有YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)的重链CDR2，和含有AWDYLDY(SEQ ID NO:81)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)的轻链CDR1，含有DAKTLAE(SEQ ID NO:83)的轻链CDR2，和含有HHHFGILYT(SEQ ID NO:84)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR 1、2和3，以及含有SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:105具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:106具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:105的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:106的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:105的重链可变区和SEQ IDNO:106的轻链可变区。
在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含SEQ ID NO:85的重链CDR1，包含SEQ ID NO:86的重链CDR2，包含SEQ ID NO:87的重链CDR3，包含SEQ ID NO:88的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:89的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:90的轻链CDR3；(b)包含SEQ ID NO:210的重链CDR1，包含SEQ ID NO:222的重链CDR2，包含SEQ ID NO:87的重链CDR3，包含SEQID NO:88的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:89的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:90的轻链CDR3；(c)包含SEQ ID NO:85的重链CDR1，包含SEQ ID NO:223的重链CDR2，包含SEQ ID NO:87的重链CDR3，包含SEQ ID NO:88的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:89的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:90的轻链CDR3；(d)包含SEQ ID NO:220的重链CDR1，包含SEQ ID NO:86的重链CDR2，包含SEQID NO:87的重链CDR3，包含SEQ ID NO:88的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:89的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:90的轻链CDR3；或(e)包含SEQ ID NO:221的重链CDR1，包含SEQ ID NO:224的重链CDR2，包含SEQ ID NO:225的重链CDR3，包含SEQ ID NO:226的轻链CDR1，包含SEQ IDNO:227的轻链CDR2和包含SEQ ID NO:228的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSITSGYYWN(SEQ ID NO:85)的重链CDR1，包含YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)的重链CDR2，和包含HYGYDGGAFDF(SEQ ID NO:87)的重链CDR3；和/或(b)包含RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)的轻链CDR1，包含NAKTLEE(SEQ ID NO:89)的轻链CDR2，和包含QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)包含GYSITSGYYWN(SEQ ID NO:85)的重链CDR1，包含YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)的重链CDR2，和包含HYGYDGGAFDF(SEQ IDNO:87)的重链CDR3；以及(b)包含RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)的轻链CDR1，包含NAKTLEE(SEQ ID NO:89)的轻链CDR2，和包含QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSITSGYYWN(SEQ ID NO:85)的重链CDR1，含有YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)的重链CDR2，和含有HYGYDGGAFDF(SEQ ID NO:87)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)的轻链CDR1，含有NAKTLEE(SEQ ID NO:89)的轻链CDR2，和含有QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)的轻链CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)包含(a)重链可变区，其包含含有GYSITSGYYWN(SEQ ID NO:85)的重链CDR1，含有YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)的重链CDR2，和含有HYGYDGGAFDF(SEQ ID NO:87)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)的轻链CDR1，含有NAKTLEE(SEQ ID NO:89)的轻链CDR2，和含有QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)的轻链CDR3。
在某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区的重链CDR 1、2和3，所述重链可变区包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含轻链可变区的轻链CDR 1、2和3，所述轻链可变区包含SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列的重链可变区的重链CDR 1、2和3，以及含有SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列的轻链可变区的轻链CDR 1、2和3。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含与SEQ ID NO:107具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的重链可变区和/或与SEQ ID NO:108具有至少约80％、约85％、约90％或约95％序列同一性的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含含有SEQ ID NO:107的重链可变区和/或含有SEQ ID NO:108的轻链可变区。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)包含SEQ ID NO:107的重链可变区和SEQ IDNO:108的轻链可变区。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)是scFv。在一些实施方案中，scFv包含含有SEQ ID NO:110或SEQ ID NO:111的重链可变区。在一些实施方案中，scFv包含含有SEQID NO:112的轻链可变区。在一些实施方案中，scFv包含含有SEQ ID NO:110的重链可变区和含有SEQ ID NO:112的轻链可变区。在一些实施方案中，scFv包含含有SEQ ID NO:111的重链可变区和含有SEQ ID NO:112的轻链可变区。在一些实施方案中，scFv包含SEQ ID NO:113。在一些实施方案中，scFv包含SEQ ID NO:114。在一些实施方案中，scFv包含SEQ IDNO:119。在一些实施方案中，scFv包含SEQ ID NO:229。
在本公开中提供了与一种或多种本文所述的结合剂竞争结合C3的抗体。在一些实施方案中，本文提供的抗体与本文所述的一种或多种C3结合剂竞争结合人C3。在一些实施方案中，本文提供的抗体与本文所述的抗体之一结合相同的表位。在一些实施方案中，本文提供的抗体结合与由本文所述的抗体之一结合的表位重叠的表位。与本文所述的抗体竞争或结合至相同表位的抗体和抗原结合片段预期显示相似的功能特性。
在一些实施方案中，抗体与本文所述的C3结合剂(例如，抗体)竞争结合C3。在一些实施方案中，抗体与本文所述的C3结合剂(例如抗体)竞争结合人C3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)、YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)、YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)、YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)、YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)、或YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ IDNO:8)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDFYMD(SEQIDNO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ IDNO:15)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDFYMD(SEQID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KASENVDTYVS(SEQID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQID NO:12)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)重链可变区，其包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及(b)轻链可变区，其包含含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:18的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:19的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24的重链可变区；和(b)包含SEQID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与C3(例如人C3)的特异性结合，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:20的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与C3(例如人C3)的特异性结合，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:21的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与C3(例如人C3)的特异性结合，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:22的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与C3(例如人C3)的特异性结合，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:23的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争与C3(例如人C3)的特异性结合，其中参考抗体包含：(a)包含SEQID NO:24的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。
在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，包含NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)的重链CDR2，和包含GYYGGNYPFAY(SEQ ID NO:40)的重链CDR3；和/或(b)包含RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)的轻链CDR1，包含NAKTLAE(SEQ ID NO:42)的轻链CDR2，和包含QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)的重链CDR1，包含NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)的重链CDR2，和包含ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)的重链CDR3；和/或(b)包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)的轻链CDR1，包含VTSNLAS(SEQ ID NO:47)的轻链CDR2，和包含QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GYSFTGYNMH(SEQ ID NO:49)的重链CDR1，包含NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)的重链CDR2，和包含GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)的重链CDR3；和/或(b)包含RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)的轻链CDR1，包含YTSRLHS(SEQ ID NO:53)的轻链CDR2，和包含QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)的重链CDR1，包含NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)的重链CDR2，和包含YGYDSWFAY(SEQ ID NO:57)的重链CDR3；和/或(b)包含KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQID NO:58)的轻链CDR1，包含LVSNRFS(SEQ ID NO:59)的轻链CDR2，和包含FQSNYLPLT(SEQID NO:60)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GYAFNSCWMN(SEQ ID NO:61)的重链CDR1，包含RIYPGDGDTNYNYNGKFKG(SEQ ID NO:62)的重链CDR2，和包含EGRNYGYEDY(SEQ ID NO:63)的重链CDR3；和/或(b)包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)的轻链CDR1，包含AASDLES(SEQ ID NO:65)的轻链CDR2，和包含QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)的重链CDR1，包含QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)的重链CDR2，和包含RYYGNSYWYFDV(SEQ IDNO:69)的重链CDR3；和/或(b)包含KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)的轻链CDR1，包含GASTRGS(SEQ ID NO:71)的轻链CDR2，和包含QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)的重链CDR1，包含YISSGGGTTYYPDPDKGKG(SEQ ID NO:74)的重链CDR2，和包含RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)的重链CDR3；和/或(b)包含KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ ID NO:76)的轻链CDR1，包含WASTRES(SEQ ID NO:77)的轻链CDR2，和包含QNDYSYPLT(SEQ ID NO:78)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)的重链CDR1，包含YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)的重链CDR2，和包含AWDYLDY(SEQ ID NO:81)的重链CDR3；和/或(b)包含RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)的轻链CDR1，包含DAKTLAE(SEQ IDNO:83)的轻链CDR2，和包含HHHFGILYT(SEQ ID NO:84)的轻链CDR3。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含(a)包含GYSITSGYYWN(SEQ IDNO:85)的重链CDR1，包含YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)的重链CDR2，和包含HYGYDGGAFDF(SEQ ID NO:87)的重链CDR3；和/或(b)包含RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)的轻链CDR1，包含NAKTLEE(SEQ ID NO:89)的轻链CDR2，和包含QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:91的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:92的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:93的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:94的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:95的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:96的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:97的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:98的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:99的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:100的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ IDNO:101的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:102的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:103的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:104的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:105的重链可变区和(b)包含SEQ IDNO:106的轻链可变区。在一些实施方案中，抗体与参考抗体竞争结合C3(例如人C3)，其中参考抗体包含：(a)包含SEQ ID NO:107的重链可变区和(b)包含SEQ ID NO:108的轻链可变区。
在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂包含其中至少一个或多个恒定区已被修饰或缺失的抗体。在一些实施方案中，抗体可包含对三个重链恒定区(CH1、CH2或CH3)中的一者或多者和/或对轻链恒定区(CL)的修饰。在一些实施方案中，修饰的抗体的重链恒定区包含至少一个人恒定区。在一些实施方案中，修饰的抗体的重链恒定区包含多于一个人恒定区。在一些实施方案中，对恒定区的修饰包含在一个或多个区域中一个或多个氨基酸的添加、缺失或取代。在一些实施方案中，从修饰的抗体的恒定区部分地或完全地缺失一个或多个区域。在一些实施方案中，已从抗体中去除整个CH2结构域(ΔCH2构建体)。在一些实施方案中，缺失的恒定区被短的氨基酸间隔子替代，所述氨基酸间隔子提供了通常由缺失的恒定区赋予的一些分子柔性。在一些实施方案中，修饰的抗体包含直接融合至抗体铰链区的CH3结构域。在一些实施方案中，修饰的抗体包含插入铰链区与修饰的CH2和/或CH3结构域之间的肽间隔子。
本领域已知，抗体的一个或多个恒定区介导几种效应子功能，并且这些效应子功能可以根据抗体的同种型而变化。例如，补体的C1组分与IgG或IgM抗体(结合至抗原)的Fc区的结合激活了补体系统。补体的激活在细胞病原体的调理作用和溶解中很重要。补体的激活还刺激炎症反应，并且可参与自身免疫超敏反应。此外，抗体的Fc区可结合表达Fc受体(FcR)的细胞。存在许多对不同类别的抗体具有特异性的Fc受体，包括IgG(γ受体)、IgE(ε受体)、IgA(α受体)和IgM(μ受体)。抗体与细胞表面上Fc受体的结合会触发许多重要且多样化的生物学反应，包括抗体包被粒子的吞噬和破坏、免疫复合物的清除、杀伤细胞对抗体包被靶细胞的溶解(称为抗体依赖性细胞毒性或ADCC)、炎性介质的释放、胎盘转移以及免疫球蛋白产生的控制。
在一些实施方案中，抗体包含变体Fc区。人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4的Fc区的氨基酸序列是本领域普通技术人员已知的(例如，代表性人IgG1是SEQ ID NO:34)。在一些情况下，已经在天然抗体中鉴定出具有氨基酸变异的Fc区。在一些实施方案中，与天然Fc区(例如，SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36和SEQ ID NO:109)相比，变异Fc区被工程改造为在特定氨基酸位置处具有取代。
在一些实施方案中，修饰的抗体(例如修饰的Fc区)提供改变的效应子功能，这些效应子功能继而影响抗体的生物型态。例如，在一些实施方案中，恒定区的缺失或失活(通过点突变或其他方式)减少经修饰的抗体在循环时的Fc受体结合。在一些实施方案中，恒定区修饰延长抗体的血清半衰期。在一些实施方案中，恒定区修饰缩短抗体的血清半衰期。在一些实施方案中，恒定区修饰降低或去除抗体的ADCC和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在一些实施方案中，人IgG1Fc区域中的特定氨基酸被相应IgG2或IgG4残基的取代削弱修饰的抗体中的效应子功能(例如，ADCC和CDC)。在一些实施方案中，抗体不具有一种或多种效应子功能(例如，“无效应子”的抗体)。在一些实施方案中，抗体不具有ADCC活性和/或CDC活性。在一些实施方案中，抗体不结合Fc受体和/或补体因子。在一些实施方案中，抗体不具有一种或多种效应子功能。在一些实施方案中，恒定区修饰增强或提高抗体的ADCC和/或CDC。在一些实施方案中，对恒定区进行修饰以消除二硫键或寡糖部分。在一些实施方案中，对恒定区进行修饰以添加/取代一个或多个氨基酸，从而提供一个或多个细胞毒素、寡糖或碳水化合物附着位点。
在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链以及含有轻链CDR1、2和3的轻链，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)，其中重链与SEQ ID NO:27所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性，且其中轻链与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链以及含有轻链CDR 1、2和3的轻链，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)，其中重链与SEQ ID NO:27所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性，且其中轻链与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性。在某些实施方案中，C3结合剂包含重链CDR 1、2和3，以及含有轻链CDR 1、2和3的轻链，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)，其中重链与SEQ ID NO:29所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性，且其中轻链与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链以及含有轻链CDR 1、2和3的轻链，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ IDNO:15)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)，其中重链与SEQ ID NO:27所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少97％同一性，且其中轻链与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链以及含有轻链CDR 1、2和3的轻链，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)，其中重链与SEQ ID NO:27所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少97％同一性，且其中轻链包含与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性。在某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链CDR 1、2和3的重链以及含有轻链CDR 1、2和3的轻链，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQID NO:17)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ IDNO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)，其中重链与SEQ ID NO:27所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性，且其中轻链与SEQ ID NO:31所示的序列具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％或100％同一性。
在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:27的重链和/或SEQ ID NO:31的轻链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:27的重链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:31的轻链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:27的重链和SEQ ID NO:31的轻链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:29的重链和/或SEQ ID NO:31的轻链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:29的重链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:31的轻链的抗体。在一些实施方案中，C3结合剂是包含SEQ ID NO:29的重链和SEQ ID NO:31的轻链的抗体。
可以使用众所周知的生物化学或分子工程技术对本文所述的抗体的恒定区进行修饰。在一些实施方案中，通过将适当的核苷酸变化引入编码DNA和/或通过合成所需抗体或多肽来制备抗体变体。使用这些抗体变体，有可能破坏由特定序列或区域提供的活性或效应子功能，同时大体上保持修饰的抗体的结构、结合活性和其他所需特征。
本公开还涵盖与本文所述的重组抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和人抗体或其抗体片段大体同源的额外变体和等效物。在一些实施方案中，期望改善抗体的结合亲和力。在一些实施方案中，期望调节抗体的生物学特性，包括但不限于特异性、热稳定性、表达水平、效应子功能、糖基化、免疫原性或溶解性。本领域技术人员将理解，氨基酸变化可以改变抗体的翻译后过程，诸如改变糖基化位点的数目或位置或改变膜锚定特征。
变异可以是编码抗体或多肽的一个或多个核苷酸的取代、缺失或插入，与天然抗体或多肽序列相比，其导致氨基酸序列的变化。在一些实施方案中，氨基酸取代是用具有相似结构和/或化学性质的另一氨基酸置换一个氨基酸的结果，诸如用丝氨酸置换亮氨酸，例如保守氨基酸置换。插入或缺失可以任选地在约1至5个氨基酸的范围内。在一些实施方案中，取代、缺失或插入包括相对于母体分子少于25个氨基酸取代、少于20个氨基酸取代、少于15个氨基酸取代、少于10个氨基酸取代、少于5个氨基酸取代、少于4个氨基酸取代、少于3个氨基酸取代或少于2个氨基酸取代。在一些实施方案中，通过系统地在序列中进行插入、缺失或取代，并且与亲本抗体相比，测试所得变体蛋白的活性，来确定生物学上有用和/或相关的氨基酸序列的变异。
在一些实施方案中，变体可包括在抗体或多肽的氨基和/或羧基末端处添加氨基酸残基。另外的氨基酸残基的长度可在一个残基至一百个或更多个残基的范围内。在一些实施方案中，变体包含N端甲硫氨酰基残基。在一些实施方案中，变体包含另外的多肽/蛋白质，即融合蛋白。在一些实施方案中，变体被工程改造成可检测的并且可以包含可检测的标记和/或蛋白质(例如，酶)。
在一些实施方案中，不参与维持抗体的适当构象的半胱氨酸残基可被取代或缺失以调整抗体特征，例如，以提高氧化稳定性和/或防止异常的二硫键交联。相反，在一些实施方案中，可以添加一个或多个半胱氨酸残基以生成一个或多个二硫键，从而提高稳定性。
在一些实施方案中，对本公开的抗体进行“去免疫”。抗体的去免疫通常包括引入特定的氨基酸突变(例如，取代、缺失、添加)，其导致T细胞表位的去除而不会显著降低抗体的结合亲和力或其他所需活性。
可以使用本领域已知的方法产生本文所述的变异抗体或多肽，所述方法包括但不限于定点诱变、丙氨酸扫描诱变和PCR诱变。
在一些实施方案中，对本文所述的C3结合剂进行化学修饰。在一些实施方案中，C3结合剂是抗C3抗体，其已经通过糖基化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、经由已知的保护/阻断基团衍生化、蛋白水解切割和/或与细胞配体或其他蛋白质连接来化学修饰。可以通过已知技术进行多种化学修饰中的任何一种。
本公开包括建立在非免疫球蛋白骨架上的C3结合剂，其中所述剂结合与本文所公开的抗C3抗体相同的表位或基本上相同的表位。在一些实施方案中，基于非免疫球蛋白的结合剂是在竞争结合测定中与本文所述的抗C3抗体竞争的剂。在一些实施方案中，替代的C3结合剂包括支架蛋白。通常，根据支架蛋白骨架的架构，可以将支架蛋白分配到三个组中的一个：(1)由α-螺旋组成的支架；(2)小的支架，其二级结构很少或α-螺旋和β-折叠的架构不规则；以及(3)主要由β-折叠组成的支架。支架蛋白包括但不限于抗运载蛋白(anticalin)，基于脂质运载蛋白支架；阿德奈汀(adnectin)，基于人3型纤连蛋白的第10个结构域；亲和体(affibody)，基于金黄色葡萄球菌蛋白A的Ig结合区中的B结构域；达尔潘(darpin)，基于锚蛋白重复域蛋白；fyno mer，基于人Fyn蛋白激酶的SH3结构域；亲和素(affitin)，基于来自嗜酸热硫化叶菌(Sulfolobus acidocaldarius)的Sac7d；affilin，基于人γ-B-晶状体蛋白或人泛素；aviomer，基于膜受体蛋白的A结构域；结蛋白(半胱氨酸结小蛋白)，基于稳定的30个氨基酸的反平行β股蛋白折叠；以及Kunitz结构域抑制剂支架，基于含有三个二硫键和三个环的结构。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含表1所示的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含：包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)、YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)、YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)、YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)、YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)或YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或(b)轻链可变区，其包含包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体3D8的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体3G8的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体15C12的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体27A8的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体28C3的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体38F5的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体62B11的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体62F2的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在一些实施方案中，C3结合剂包含工程改造的支架蛋白，其包含来自抗体63A3的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。
一般而言，抗原-抗体相互作用是非共价的和可逆的，是由氢键、疏水相互作用、静电力和范德华力的组合形成。当描述抗原-抗体复合物的强度时，通常使用术语亲和力和/或亲合力。抗体与其抗原的结合是可逆的过程，并且结合的亲和力通常报告为平衡解离常数(KD)。KD是抗体解离速率(k解离)(从其抗原解离的速度)与抗体缔合速率(k结合)(结合其抗原的速度)的比率。在一些实施方案中，如下确定KD值：测量特定抗体/抗原相互作用的k结合和k解离速率，然后使用这些值的比率来计算KD值。KD值可用于评估个别抗体/抗原相互作用的强度并进行等级排序。抗体的KD越低，抗体对其靶标的亲和力越高。在一些实施方案中，在Biacore系统中使用SPR技术测量亲和力。亲合力给出抗体-抗原复合物的总体强度的量度。它取决于三个主要参数：(i)抗体对靶标的亲和力；(ii)抗体和抗原的效价；以及(iii)相互作用的各部分的结构排列。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)以约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小、约0.1nM或更小、50pM或更小、10pM或更小或1pM或更小的解离常数(KD)结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约20nM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约10nM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约1nM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约0.5nM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约0.1nM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约50pM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约25pM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约10pM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约1pM或更小的KD结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3的结合剂(例如抗体)的解离常数是使用在Biacore芯片上固定的C3蛋白和在芯片上流动的结合剂来确定的解离常数。在一些实施方案中，C3的结合剂(例如抗体)的解离常数是使用由Biacore芯片上的抗人IgG抗体捕获的结合剂和在芯片上流动的可溶性C3确定的解离常数。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)以约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小或约0.1nM或更小的一半最大有效浓度(EC50)结合C3(例如人C3)。在一些实施方案中，C3结合剂以约1μM或更小、约100nM或更小、约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小、或约0.1nM或更小的EC50结合人C3。在一些实施方案中，C3结合剂以约40nM或更小、约20nM或更小、约10nM或更小、约1nM或更小或约0.1nM或更小的EC50结合食蟹猴C3和/或人C3。
本文所述的C3结合剂(例如抗体)可通过本领域已知的任何合适方法来产生。此类方法的范围从直接蛋白质合成方法到构建编码多肽序列的DNA序列并在合适的宿主中表达那些序列。在一些实施方案中，通过分离或合成编码所关注的野生型蛋白的DNA序列，使用重组技术来构建DNA序列。任选地，可通过位点特异性诱变对该序列进行诱变处理以提供其功能变体。在一些实施方案中，通过使用寡核苷酸合成仪进行化学合成来构建编码所关注多肽的DNA序列。可基于所需多肽的氨基酸序列并选择将在其中产生所关注重组多肽的宿主细胞中所偏爱的那些密码子来设计寡核苷酸。可应用标准方法来合成编码分离的所关注多肽的多核苷酸序列。例如，可使用完整氨基酸序列来构建回译基因。此外，可合成包含编码特定的分离多肽的核苷酸序列的DNA低聚物。例如，可合成几种编码所需多肽的部分的小寡核苷酸，然后将它们连接。单个寡核苷酸通常含有5'或3'突出端以用于互补组装。
一旦组装(通过合成、定点诱变或另一种方法)，就可将编码特定所关注多肽的多核苷酸序列插入表达载体中，并且可操作地连接至适合在所需宿主中表达蛋白质的表达控制序列。可通过核苷酸测序、限制酶图谱和/或生物活性多肽在合适宿主中的表达来确认正确的组装。如本领域众所周知的，为了获得转染基因在宿主中的高表达水平，必须将所述基因可操作地连接至在所选表达宿主中起作用的转录和翻译表达控制序列。
在一些实施方案中，使用重组表达载体来扩增和表达编码针对人C3的抗体或其片段的DNA。例如，重组表达载体可以是可复制的DNA构建体，所述DNA构建体具有编码C3结合剂诸如抗C3抗体或其抗原结合片段的多肽链的合成的或cDNA衍生的DNA片段，所述DNA片段可操作地连接至来源于哺乳动物、微生物、病毒或昆虫基因的合适的转录和/或翻译调控元件。转录单位通常包含以下各项的组件：(1)在基因表达中具有调控作用的一个或多个遗传元件，例如转录启动子或增强子；(2)被转录成mRNA并翻译成蛋白质的结构或编码序列；以及(3)适当的转录和翻译起始和终止序列。调控元件可包括操纵子序列以控制转录。可另外并入通常由复制起点赋予的在宿主中复制的能力以及促进转化子识别的选择基因。当DNA区域在功能上相互关联时，它们就是“可操作地连接的”。例如，如果信号肽的DNA(分泌型前导序列)表达为参与多肽分泌的前体，则所述信号肽的DNA与所述多肽的DNA可操作地连接；如果启动子控制编码序列的转录，则所述启动子与所述序列可操作地连接；或者如果核糖体结合位点被定位成使得容许翻译，则所述核糖体结合位点与编码序列可操作地连接。在一些实施方案中，旨在用于酵母表达系统中的结构元件包括使得所翻译的蛋白质能够被宿主细胞分泌至细胞外的前导序列。在一些实施方案中，在重组蛋白在无前导序列或转运序列时表达的情况下，多肽可包含N端甲硫氨酸残基。随后可任选地从所表达的重组蛋白中切除此残基以提供最终产物。
表达控制序列和表达载体的选择通常取决于宿主的选择。可使用多种多样的表达宿主/载体组合。适用于真核宿主的表达载体包括例如包含来自SV40、牛乳头瘤病毒、腺病毒和巨细胞病毒的表达控制序列的载体。适用于细菌宿主的表达载体包括已知的细菌质粒，诸如来自大肠杆菌的质粒，包括pCR1、pBR322、pMB9及其衍生物，以及宿主范围更宽的质粒，诸如M13和其他丝状单股DNA噬菌体。
本公开的C3结合剂(例如抗体)可以从一种或多种载体表达。例如，在一些实施方案中，重链多肽是由一种载体表达，而轻链多肽是由第二种载体表达。在一些实施方案中，重链多肽和轻链多肽是由一种载体表达。
适用于表达C3结合剂(例如抗体)或C3蛋白或其片段以用作抗原或免疫原的宿主细胞包括原核生物、酵母细胞、昆虫细胞或在适当启动子控制下的高等真核细胞。原核生物包括革兰氏阴性或革兰氏阳性生物，例如大肠杆菌或芽孢杆菌。高等真核细胞包括如本文所述的哺乳动物来源的已确立的细胞系。也可采用无细胞翻译系统。适用于细菌、真菌、酵母和哺乳动物细胞宿主的克隆和表达载体，以及蛋白质产生(包括抗体产生)方法在本领域中是众所周知的。
各种哺乳动物培养系统都可用于表达重组多肽。重组蛋白在哺乳动物细胞中的表达可能是理想的，因为这些蛋白通常被正确折叠、适当修饰并具有生物学功能。合适的哺乳动物宿主细胞系的实例包括但不限于COS-7(猴肾来源)、L-929(鼠成纤维细胞来源)、C127(鼠乳腺肿瘤来源)、3T3(鼠成纤维细胞来源)、CHO(中国仓鼠卵巢来源)、HeLa(人宫颈癌来源)、BHK(仓鼠肾成纤维细胞来源)、HEK-293(人胚胎肾脏来源)细胞系及其变体。哺乳动物表达载体可包含：非转录元件，诸如复制起点、与待表达的基因连接的合适的启动子和增强子及其他5'或3’侧翼非转录序列；和5'或3'非翻译序列，诸如必需的核糖体结合位点、聚腺苷酸化位点、剪接供体和受体位点；以及转录终止序列。
重组蛋白在昆虫细胞培养系统(例如杆状病毒)中的表达也提供了一种产生正确折叠和具有生物学功能的蛋白质的可靠方法。在昆虫细胞中产生异源蛋白质的杆状病毒系统是本领域技术人员众所周知的。
因此，本公开提供了包含本文所述的C3结合剂的细胞。在一些实施方案中，细胞产生本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，细胞产生抗体。在一些实施方案中，细胞产生结合人C3的抗体。在一些实施方案中，细胞产生结合食蟹猴C3的抗体。在一些实施方案中，细胞产生结合人C3和食蟹猴C3的抗体。在一些实施方案中，细胞产生命名为38G10的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体38G10的人源化形式，称为Hz38G10。在一些实施方案中，细胞产生Hz38G10的变体，例如Hz38G10(G56A)、Hz38G10(G56T)、Hz38G10(N55E)或Hz38G10(N55Q)。在一些实施方案中，细胞产生抗体Hz38G10(G56A)。在一些实施方案中，细胞产生抗体Hz38G10的scFv形式，称为dsscFv Hz38G10。在一些实施方案中，细胞产生抗体Hz38G10(G56A)的scFv形式，称为dsscFv Hz38G10(G56A)。在一些实施方案中，细胞产生命名为3D8的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体3D8的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为3G8的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体3G8的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为15C12的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体15C12的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为27A8的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体27A8的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为28C3的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体28C3的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为38F5的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体38F5的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为62B11的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体62B11的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为62F2的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体62F2的人源化形式。在一些实施方案中，细胞产生命名为63A3的抗体。在一些实施方案中，细胞产生抗体63A3的人源化形式。在一些实施方案中，细胞是原核细胞(例如，大肠杆菌)。在一些实施方案中，细胞是真核细胞。在一些实施方案中，细胞是哺乳动物细胞。在一些实施方案中，细胞是杂交瘤细胞。
可根据任何合适的方法纯化由宿主细胞产生的蛋白质。标准方法包括色谱法(例如，离子交换、亲和力和定径柱色谱法)、离心、差异溶解度或通过任何其他标准技术进行蛋白质纯化。可将亲和标签(诸如六聚组氨酸(SEQ ID NO:231)、麦芽糖结合结构域、流感外壳序列(influenza coat sequence)和谷胱甘肽-S-转移酶)连接至蛋白质，从而允许蛋白质在通过适当的亲和柱时容易得到纯化。用于纯化免疫球蛋白的亲和色谱可以包括蛋白A、蛋白G和蛋白L色谱。可以使用诸如蛋白质水解、尺寸排阻色谱法(SEC)、质谱法(MS)、核磁共振(NMR)、等电聚焦(IEF)、高效液相色谱法(HPLC)和X射线晶体学等技术在物理上表征分离的蛋白质。分离的蛋白质的纯度可以使用本领域技术人员已知的技术来测定，这些技术包括但不限于SDS-PAGE、SEC、毛细管凝胶电泳、IEF和毛细管等电聚焦(cIEF)。
在一些实施方案中，可首先使用可商购的蛋白质浓缩滤器(例如
Figure BDA0002735201710001111
或Millipore
Figure BDA0002735201710001112
超滤单元)对将重组蛋白分泌至培养基中的表达系统的上清液进行浓缩。在浓缩步骤后，可将浓缩物施加于合适的纯化基质中。在一些实施方案中，采用阴离子交换树脂，例如具有侧悬的二乙氨基乙基(DEAE)的基质或底物。基质可以是丙烯酰胺、琼脂糖、葡聚糖、纤维素或常用于蛋白质纯化的其他类型。在一些实施方案中，采用阳离子交换步骤。合适的阳离子交换剂包括包含磺丙基或羧甲基的各种不溶性基质。在一些实施方案中，采用羟基磷灰石介质，包括但不限于陶瓷羟基磷灰石(CHT)。在一些实施方案中，采用利用疏水RP-HPLC介质(例如具有侧悬的甲基或其他脂族基团的硅胶)的一个或多个反相HPLC步骤来进一步纯化重组蛋白。在一些实施方案中，将疏水相互作用色谱法(HIC)用于基于重组蛋白的疏水性来分离重组蛋白。HIC是一种有用的分离技术，可在纯化蛋白质的同时保持生物活性，这是由于与某些其他技术相比使用了在更少变性条件下运行的条件和基质。可将一些或所有上述纯化步骤以不同的组合用于提供均一的重组蛋白。
可以通过本领域已知的各种测定来分析本公开的抗C3抗体的物理/化学性质和/或生物学活性。在一些实施方案中，测试抗C3抗体结合C3(例如人C3和/或食蟹猴C3)的能力。结合测定包括但不限于SPR(例如，Biacore)、ELISA和FACS。在一些实施方案中，测试抗C3抗体抑制、削弱或阻断补体和/或C3活性的能力。测定包括但不限于溶血测定和C3a释放测定。另外，可以评估抗体的溶解性、稳定性、热稳定性、粘度、表达水平、表达质量和/或纯化效率。
在一些实施方案中，针对C3产生的单克隆抗体是基于每个单独抗体识别的表位来分组的，所述过程称为“表位配对(epitope binning)”。通常，以成对组合的方式测试抗体，并将相互竞争的抗体归类在一起组成仓位(bin)。例如，在预混合配对测定中，将第一抗体固定在表面上，并且使第二抗体和抗原的预混合溶液流过固定的第一抗体。将抗原串联地固定在表面上，并使两种抗体流过固定的抗原并竞争结合。使用这些技术，可以识别相互阻断的抗体。为每种抗体创建相对于其他抗体的竞争性阻断型态。阻断结果决定每种抗体所处的仓位。表位配对的高通量方法在本领域中是已知的，并允许在短时间内筛选和表征大量抗体。结合相似表位的抗体通常具有相似的功能和/或能力。相反，结合不同表位的抗体可具有不同的功能活性。
表位作图是鉴定抗体(或其他结合剂)所结合的结合位点或靶蛋白/抗原上的表位的过程。用于将表位定位在靶蛋白上的多种方法是本领域已知的。这些方法包括诱变，包括但不限于鸟枪诱变、定点诱变和丙氨酸扫描；结构域或片段扫描、肽扫描(例如Pepscan技术)；展示方法(例如，噬菌体展示、微生物展示和核糖体/mRNA展示)；涉及蛋白水解和质谱分析的方法；以及结构测定(例如，x射线晶体学和NMR)。
在一些实施方案中，纯化的抗C3抗体通过测定来表征，所述测定包括但不限于N端测序、氨基酸分析、高压液相色谱(HPLC)、质谱、离子交换色谱和木瓜蛋白酶消化。
在一些实施方案中，提供了用于鉴定影响C3活性的抗C3抗体的测定。在一些实施方案中，溶血测定被用于评估补体系统的功能活性。多年来已对溶血测定进行了改进，以评估级联反应中不同补体途径和/或单个补体组分的活性。在一些实施方案中，溶血测定被用于评估替代途径的活性。在一些实施方案中，溶血测定被用于评估经典途径的活性。
在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)结合C3并抑制替代途径的C3激活。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)结合C3并抑制替代途径的激活，其中通过溶血测定评估抑制作用。在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)将替代途径的激活抑制了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或约100％。在一些实施方案中，抑制百分比被用于计算C3结合剂的IC50(一半最大抑制浓度)。在一些实施方案中，抑制替代途径激活的C3结合剂是抗体38G10、抗体Hz38G10、抗体Hz38G10(G56A)、抗体Hz38G10(G56T)、抗体Hz38G10(N55E)、抗体Hz38G10(N55Q)、抗体3D8、抗体3G8、抗体15C12、抗体27A8、抗体28C3、抗体38F5、抗体62B11、抗体62F2或抗体63A3。在一些实施方案中，抑制替代途径的激活的C3结合剂是抗体38G10、抗体Hz38G10或抗体Hz38G10(G56A)。在一些实施方案中，抑制替代途径激活的C3结合剂是dsscFv Hz38G10或dsscFv Hz38G10(G56A)。
在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂(例如，抗体)结合C3并抑制经典途径的C3激活。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)结合C3并抑制经典途径的激活，其中通过溶血测定评估抑制。在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)将经典途径的激活抑制了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或约100％。在一些实施方案中，抑制经典途径激活的C3结合剂是抗体38G10、抗体Hz38G10、抗体Hz38G10(G56A)、抗体Hz38G10(G56T)、抗体Hz38G10(N55E)、抗体Hz38G10(N55Q)、抗体3D8、抗体3G8、抗体15C12、抗体27A8、抗体28C3、抗体38F5、抗体62B11、抗体62F2或抗体63A3。在一些实施方案中，抑制经典途径的激活的C3结合剂是抗体38G10、抗体Hz38G10或抗体Hz38G10(G56A)。在一些实施方案中，抑制经典途径激活的C3结合剂是dsscFv Hz38G10或dsscFvHz38G10(G56A)。
在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂(例如抗体)结合C3并抑制经典途径和替代途径的C3激活。在一些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)结合C3并抑制经典途径和替代途径的激活，其中通过溶血测定评估抑制作用。在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)将经典途径和替代途径的激活抑制了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或约100％。在一些实施方案中，抑制经典途径和替代途径的激活的C3结合剂是抗体38G10、抗体Hz38G10、抗体Hz38G10(G56A)、抗体Hz38G10(G56T)、抗体Hz38G10(N55E)、抗体Hz38G10(N55Q)、抗体3D8、抗体3G8、抗体15C12、抗体27A8、抗体28C3、抗体38F5、抗体62B11、抗体62F2或抗体63A3。在一些实施方案中，抑制经典途径和替代途径激活的C3结合剂是抗体38G10、抗体Hz38G10或抗体Hz38G10(G56A)。在一些实施方案中，抑制经典途径和替代途径的激活的C3结合剂是dsscFv Hz38G10或dsscFv Hz38G10(G56A)。
在一些实施方案中，用于确定单个组分(例如，C3a)的存在和/或量的免疫化学测定被用于评估补体级联。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂(例如抗体)结合C3并抑制C3a的释放。
本公开还提供了包含本文所述的抗C3抗体的缀合物。在一些实施方案中，抗体连接至第二分子。在一些实施方案中，抗体缀合至细胞毒性剂或部分。在一些实施方案中，抗体缀合至细胞毒性剂以形成ADC(抗体-药物缀合物)。在一些实施方案中，细胞毒性剂是化学治疗剂，包括但不限于甲氨蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)/多柔比星(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、丝裂霉素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、多卡霉素(duocarmycin)、柔红霉素(daunorubicin)、吡咯并苯二氮卓(PBD)或其他嵌入剂。在一些实施方案中，细胞毒性剂是微管抑制剂，包括但不限于澳瑞他汀(auristatin)、美登木素生物碱(例如，DM1和DM4)及微管溶素。在一些实施方案中，细胞毒性剂是细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段，包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链、蓖麻毒素A链、相思豆毒素A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲霉素、油桐(Aleurites fordii)蛋白、香石竹(dianthin)蛋白、美洲商陆(Phytolacaamericana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制剂、泻果素、巴豆毒素、肥皂草(Sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒素(gelonin)、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端孢霉烯(tricothecenes)。在一些实施方案中，抗体缀合至一种或多种小分子毒素，诸如加利车霉素(calicheamicin)、美登木素生物碱、单端孢霉烯和CC1065。可以使用这些毒素中的任何一种的衍生物，只要该衍生物保留母体分子的细胞毒活性即可。
可使用本领域已知的任何合适的方法来制备包含抗C3抗体的缀合物。在一些实施方案中，可使用多种双官能蛋白质偶联剂来制备缀合物，这些双官能蛋白质偶联剂有诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(SPDP)、亚氨基硫烷(IT)、亚氨酸酯的双官能衍生物(诸如盐酸己二酰亚氨酸二甲酯)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛类(诸如戊二醛)、双叠氮化合物(诸如双(对叠氮苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。
在一些实施方案中，本文所述的抗C3抗体与允许该抗体用于诊断和/或检测的可检测物质或分子缀合。可检测物质可包括但不限于酶，诸如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶和乙酰胆碱酯酶；辅基，诸如生物素和黄素；荧光材料，诸如伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素(FITC)、若丹明、异硫氰酸四甲基罗丹明(TRITC)、二氯三嗪胺荧光素、丹酰氯、花青(Cy3)和藻红蛋白；生物发光材料，诸如荧光素酶；放射性材料，诸如212Bi、14C、57Co、51Cr、67Cu、18F、68Ga、67Ga、153Gd、159Gd、68Ge、3H、166Ho、131I、125I、123I、121I、115In、113In、112In、111In、140La、177Lu、54Mn、99Mo、32P、103Pd、149Pm、142Pr、186Re、188Re、105Rh、97Ru、35S、47Sc、75Se、153Sm、113Sn、117Sn、85Sr、99mTc、201Ti、133Xe、90Y、69Yb、175Yb、65Zn；正电子发射金属；以及磁性金属离子。
本文所述的抗C3抗体也可与第二抗体缀合以形成抗体异源缀合物。
如本文所述的抗C3抗体可连接至固体支持物。这种固体支持物包括但不限于玻璃、纤维素、聚丙烯酰胺、尼龙、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。在一些实施方案中，固定的抗C3抗体被用于免疫测定中。在一些实施方案中，固定的抗C3抗体被用于靶抗原的纯化。
III多核苷酸
在一些实施方案中，本公开涵盖包含编码本文所述的多肽(即C3结合剂)的多核苷酸的多核苷酸。术语“编码多肽的多核苷酸”涵盖仅包含该多肽的编码序列的多核苷酸以及包含另外的编码和/或非编码序列的多核苷酸。本公开的多核苷酸可呈RNA形式或DNA形式。DNA包括cDNA、基因组DNA和合成DNA；并且可以是双股或单股的，并且如果是单股，则可以是编码链或非编码(反义)股。
在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸(例如核苷酸序列)，所述多肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:18-31、91-108、110-114、119和229。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQID NO:27的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸，所述多肽包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码多肽的多核苷酸(例如核苷酸序列)，所述多肽包含一个以上选自由SEQ ID NO:18-31、91-108和110-112组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码(i)包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码(i)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码(i)包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包含编码(i)包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列的多肽和(ii)包含SEQ IDNO:112的氨基酸序列的多肽的多核苷酸。
在一些实施方案中，多核苷酸包含具有核苷酸序列的多核苷酸，所述核苷酸序列与编码选自由SEQ ID NO:18-31、91-108、110-114、119和229组成的组的氨基酸序列的多核苷酸至少约80％相同、至少约85％相同、至少约90％相同、至少约95％相同，且在一些实施方案中至少约96％、97％、98％或99％相同。还提供了一种多核苷酸，其包含与编码选自由以下组成的组的氨基酸序列的多核苷酸杂交的多核苷酸：SEQ ID NO:18-31、91-108、110-114、119和229。在一些实施方案中，杂交是在高严格性的条件下，如本领域技术人员已知的。
在一些实施方案中，多核苷酸包含具有编码选自由SEQ ID NO:26-31组成的组的胺基酸序列的核苷酸序列的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包含具有编码SEQ IDNO:26或SEQ ID NO:27的胺基酸序列的核苷酸序列的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包含具有编码SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:29的胺基酸序列的核苷酸序列的多核苷酸。在一些实施方案中，多核苷酸包含具有编码SEQ ID NO:30或SEQ ID NO:31的胺基酸序列的核苷酸序列的多核苷酸。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:18、20、21、22、23或24所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，(a)重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)，而重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)；(b)重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)，而重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)；(c)重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)，而重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)；(d)重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)，而重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)；(e)重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQID NO:16)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)；或(f)重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)，而重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:19或25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ IDNO:12)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)，而重链CDR3包含GYYGGNYPFAY(SEQ IDNO:40)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列的轻链CDR1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)，轻链CDR2包含NAKTLAE(SEQ ID NO:42)，而轻链CDR3包含QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)，而重链CDR3包含ENYDFVGFAY(SEQ IDNO:45)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)，轻链CDR2包含VTSNLAS(SEQ ID NO:47)，而轻链CDR3包含QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ IDNO:95所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSFTGYNMH(SEQ ID NO:49)，重链CDR2包含NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)，而重链CDR3包含GIYYYGTGYPYFDF(SEQ IDNO:51)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)，轻链CDR2包含YTSRLHS(SEQ ID NO:53)，而轻链CDR3包含QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)，重链CDR2包含NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)，而重链CDR3包含YGYDSWFAY(SEQ IDNO:57)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列的轻链CDR1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQ ID NO:58)，轻链CDR2包含LVSNRFS(SEQ ID NO:59)，而轻链CDR3包含FQSNYLPLT(SEQ ID NO:60)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYAFNSCWMN(SEQ ID NO:61)，重链CDR2包含RIYPGDGDTNYNGKFKG(SEQ ID NO:62)，而重链CDR3包含EGRNYGYEDY(SEQ IDNO:63)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ IDNO:64)，轻链CDR2包含AASDLES(SEQ ID NO:65)，而轻链CDR3包含QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)，重链CDR2包含QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)，而重链CDR3包含RYYGNSYWYFDV(SEQID NO:69)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQID NO:70)，轻链CDR2包含GASTRGS(SEQ ID NO:71)，而轻链CDR3包含QNDHSYPYT(SEQ IDNO:72)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)，重链CDR2包含YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)，而重链CDR3包含RYYRGSSLWYFDV(SEQID NO:75)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQID NO:76)，轻链CDR2包含WASTRES(SEQ ID NO:77)，而轻链CDR3包含QNDYSYPLT(SEQ IDNO:78)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)，重链CDR2包含YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)，而重链CDR3包含AWDYLDY(SEQ IDNO:81)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)，轻链CDR2包含DAKTLAE(SEQ ID NO:83)，而轻链CDR3包含HHHFGILYT(SEQID NO:84)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码重链可变区，其包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSITSGYYWN(SEQ ID NO:85)，重链CDR2包含YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)，而重链CDR3包含HYGYDGGAFDF(SEQID NO:87)。在某些实施方案中，多核苷酸编码轻链可变区，其包含SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列的轻链CDR1、2和3。在某些实施方案中，轻链CDR1包含RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)，轻链CDR2包含NAKTLEE(SEQ ID NO:89)，而轻链CDR3包含QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)。
在某些实施方案中，多核苷酸编码包含重链可变区和轻链可变区的dsscFv，其中重链可变区包含SEQ ID NO:110或SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列，而轻链可变区包含SEQ ID NO:112所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:113或SEQID NO:114的氨基酸序列。
在一些实施方案中，多核苷酸包含多肽(例如抗体)的编码序列，所述编码序列于同一阅读框中与有助于宿主细胞表达和分泌多肽的多核苷酸(例如，作为用于控制多肽转运的分泌序列起作用的前导序列)融合。多肽的前导序列可由宿主细胞切除，以形成多肽的“成熟”形式。
在一些实施方案中，多核苷酸包含在同一阅读框中与标记或标签序列融合的多肽(例如，抗体)的编码序列。例如，在一些实施方案中，标记序列是六聚组氨酸标签(SEQ IDNO:231)(HIS-标签)，其允许有效纯化与标记融合的多肽。在一些实施方案中，当使用哺乳动物宿主(例如，COS-7细胞)时，标记序列是源自流感血凝素蛋白的血凝素(HA)标签。在一些实施方案中，标记序列是FLAGTM标签。在一些实施方案中，标记可以与其他标记或标签结合使用。
本公开还提供了本文所述的多核苷酸的变体，其中所述变体编码例如多肽的片段、类似物和/或衍生物。在一些实施方案中，本公开提供了包含具有以下核苷酸序列的多核苷酸的多核苷酸，所述核苷酸序列与编码本文所述的多肽的多核苷酸具有至少约80％同一性、至少约85％同一性、至少约90％同一性、至少约95％同一性，且在一些实施方案中至少约96％、97％、98％或99％同一性。
如本文所用，短语“具有与多核苷酸序列至少约95％相同的核苷酸序列的多核苷酸”意指多核苷酸的核苷酸序列与参考序列相同，例外的是参考核苷酸序列的每100个核苷酸，多核苷酸序列可包括最多五个点突变。换句话说，为了获得具有与参考核苷酸序列至少95％相同的核苷酸序列的多核苷酸，参考序列中最多5％的核苷酸可缺失或用另一个核苷酸取代，或者最多可将参考序列中总核苷酸的5％的核苷酸插入参考序列中。参考序列的这些突变可出现在参考核苷酸序列的5′或3′端位置或介于那些末端位置之间的任何处，既可以单独地散布在参考序列中的核苷酸之间，也可以在参考序列内的一个或多个连续基团中。
多核苷酸变体可在编码区、非编码区或这两个区中包含改变。在一些实施方案中，多核苷酸变体包含产生沉默取代、添加或缺失但不更改所编码的多肽的特性或活性的改变。在一些实施方案中，多核苷酸变体包含沉默取代，其不会改变多肽的氨基酸序列(由于遗传密码的简并性)。在一些实施方案中，多核苷酸变体包含一个或多个突变的密码子，所述突变的密码子包含一个或多个(例如1、2或3个)对所述密码子的取代，以改变由该密码子编码的氨基酸。用于将一个或多个取代引入密码子的方法是本领域已知的，例如PCR诱变和定点诱变。可出于多种原因产生多核苷酸变体，例如以优化用于特定宿主的密码子表达(例如，将人mRNA中的密码子改变成由细菌宿主诸如大肠杆菌优选的那些)。在一些实施方案中，多核苷酸变体在序列的非编码或编码区中包含至少一个沉默突变。
在一些实施方案中，产生多核苷酸变体以调节或更改所编码的多肽的表达(或表达水平)。在一些实施方案中，产生多核苷酸变体以增加所编码的多肽的表达。在一些实施方案中，产生多核苷酸变体以减少所编码的多肽的表达。在一些实施方案中，与亲本多核苷酸序列相比，多核苷酸变体具有所编码多肽的增加的表达。在一些实施方案中，与亲本多核苷酸序列相比，多核苷酸变体具有所编码多肽的减少的表达。
在一些实施方案中，多核苷酸是分离的。在一些实施方案中，多核苷酸是大体上纯的。
还提供了包含本文所述的每一种多核苷酸的载体和细胞。在一些实施方案中，表达载体包含编码本文所述的C3结合剂的多核苷酸分子。在一些实施方案中，表达载体包含编码作为本文所述的C3结合剂的一部分的多肽的多核苷酸分子。在一些实施方案中，宿主细胞包含表达载体，所述表达载体包含编码本文所述的C3结合剂的多核苷酸分子。在一些实施方案中，宿主细胞包含表达载体，所述表达载体包含编码作为本文所述的C3结合剂的一部分的多肽的多核苷酸分子。在一些实施方案中，宿主细胞包含编码本文所述的C3结合剂的多核苷酸分子。
IV.制备结合剂的方法
本公开提供了一种用于制备本文所述的C3结合剂(例如抗体)的方法。在其中C3结合剂是抗体的某些实施方案中，所述方法包括提供包含C3结合剂的重链和/或轻链的细胞，在允许抗体表达的条件下孵育该细胞及分离该抗体。在某些实施方案中，细胞包含编码重链和轻链的一种或多种载体(例如，本文所述的一种或多种载体)。例如，在某些实施方案中，细胞包括编码重链的第一载体和编码轻链的第二载体。在其他实施方案中，细胞包含编码重链和轻链的载体。在某些实施方案中，细胞包含编码重链和轻链的一种或多种多核苷酸(例如，本文所述的一种或多种多核苷酸)。例如，在某些实施方案中，细胞包含编码重链的第一多核苷酸和编码轻链的第二多核苷酸。在其他实施方案中，细胞包含编码重链和轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，所述方法包括纯化抗体。在某些实施方案中，细胞是CHO细胞。在其他实施方案中，细胞是293细胞。在某些实施方案中，细胞是细菌细胞(例如，大肠杆菌)。
在C3结合剂是scFv(例如，dsscFv)的某些实施方案中，所述方法包括提供包含C3结合剂的scFv(例如，dsscFv)的细胞，在允许scFv表达的条件下孵育该细胞及分离scFv。在某些实施方案中，细胞包含编码scFv的载体(例如，本文所述的载体)。在某些实施方案中，细胞包含编码scFv的多核苷酸(例如本文所述的多核苷酸)。在一些实施方案中，所述方法包括纯化抗体。在某些实施方案中，细胞是细菌细胞(例如，大肠杆菌)。在某些实施方案中，细胞是酵母细胞(例如巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris))。在某些实施方案中，细胞是CHO细胞。在其他实施方案中，细胞是293细胞。
V.使用方法和药物组合物
本公开的C3结合剂(例如抗体)适用于多种应用，所述应用包括但不限于治疗性治疗方法，诸如对与补体激活相关的疾病或病症的治疗。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于抑制补体激活的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于抑制C3活性的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于治疗眼睛病症的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于抑制或阻止眼睛中玻璃膜疣形成的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于治疗黄斑变性的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于治疗与黄斑变性相关的病症的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于治疗干性AMD的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于治疗早期AMD的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于治疗中期AMD的方法中。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂适用于治疗晚期干性AMD/地图样萎缩的方法中。术语“晚期干性AMD”与“地图样萎缩”在本文中可互换使用。
在一些实施方案中，抑制受试者(例如，人)的眼睛中的补体激活的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，抑制受试者(例如人)的眼睛中的补体激活的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。在一些实施方案中，抑制受试者(例如人)的眼睛中的C3活性的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，抑制受试者(例如人)的眼睛中的C3活性的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。在本文所述方法的一些实施方案中，将C3结合剂施用于受试者的眼睛。在本文所述方法的一些实施方案中，将抗C3抗体施用于受试者的眼睛。
在一些实施方案中，治疗受试者(例如人)中的眼睛病症的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，治疗受试者(例如人)中的眼睛病症的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。在一些实施方案中，眼睛病症选自由以下组成的组：黄斑变性(黄斑病)、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、黄斑营养不良、视网膜营养不良、葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎、色素性视网膜炎、脉络膜新生血管、视网膜新生血管和眼部炎症。在一些实施方案中，眼睛病症是黄斑变性。在一些实施方案中，眼睛病症是AMD。在一些实施方案中，眼睛病症是湿性AMD。在一些实施方案中，眼睛病症是干性AMD。在一些实施方案中，眼睛病症是早期AMD。在一些实施方案中，眼睛病症是中期AMD。在一些实施方案中，眼睛病症是地图样萎缩。
在AMD的早期阶段，所述疾病的特征是存在玻璃膜疣，可能有或没有视网膜色素上皮(RPE)异常。在玻璃膜疣很小和/或很少的早期阶段，视力通常不受影响。随着玻璃膜疣的扩大和数量增加，患者报告中心视力减弱。地图样萎缩(GA)是干性AMD的晚期形式。GA的特征是RPE的变性，其中RPE的变性导致感光细胞(视杆和视锥细胞)的死亡。因此，患者的萎缩点或区域(“大陆”)被健康或看似更健康的视网膜“海”包围。医生可以测量萎缩区域(通常称为“GA病变区域”)并估计视觉功能的丧失。GA病变区域的变化可用于追踪疾病随时间的进展。
在一些实施方案中，治疗受试者(例如，人)中的AMD的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，治疗受试者(例如人)中的AMD的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的特异性结合C3(例如人C3)的抗体。在一些实施方案中，AMD是干性AMD。在一些实施方案中，AMD是早期AMD。在一些实施方案中，AMD是中期AMD。在一些实施方案中，AMD是GA。在一些实施方案中，治疗受试者(例如，人)中的地图样萎缩的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，治疗受试者(例如，人)中的地图样萎缩的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的特异性结合C3的抗体。
在一些实施方案中，抑制或阻止受试者(例如，人)眼睛中的玻璃膜疣形成的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，抑制或阻止受试者(例如人)眼睛中的玻璃膜疣形成的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。
在一些实施方案中，抑制或阻止受试者(例如，人)眼睛中的视网膜色素上皮萎缩的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，抑制或阻止受试者(例如，人)眼睛中的视网膜色素上皮萎缩的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。
在一些实施方案中，治疗处于罹患AMD风险中的受试者(例如人)的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，治疗处于罹患AMD风险中的受试者(例如人)的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。在一些实施方案中，治疗处于罹患地图样萎缩风险中的受试者(例如人)的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，治疗处于罹患地图样萎缩风险中的受试者(例如人)的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。
在一些实施方案中，减慢或减缓受试者(例如人)中AMD的进展的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，减慢或减缓受试者(例如人)中AMD的进展的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。在一些实施方案中，所述方法减慢或减缓早期AMD向中期AMD的进展。在一些实施方案中，所述方法减慢或减缓了中期AMD向地图样萎缩的进展。在一些实施方案中，减慢或减缓受试者(例如人)中地图样萎缩的进展的方法包括向受试者施用本文所述的C3结合剂。在一些实施方案中，减慢或减缓受试者(例如人)中地图样萎缩的进展的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的抗C3抗体。
在本文所述方法的一些实施方案中，受试者(例如，人)患有AMD或GA。在本文所述方法的一些实施方案中，已经诊断出受试者(例如，人)患有AMD或GA。诊断AMD和GA的标准在不同的分级系统中有所不同，并且可取决于所使用的成像模式。在一些实施例中，AMD的标准包括：(1)没有AMD-没有或有几个小的(直径<63μm)玻璃膜疣；(2)早期AMD-中等大小(直径63-124μm)玻璃膜疣；(3)中期AMD-中等大小玻璃膜疣和色素改变，或至少1个大(>125μm)玻璃膜疣；(4)晚期AMD(干性)-地图样萎缩或晚期AMD(湿性)-CNV，体征包括视网膜下出血、浆液性视网膜或视网膜色素上皮脱离、脂质渗出物或纤维血管疤痕。在一些实施方案中，GA的标准包括眼底苍白区域，可见潜在脉络膜血管和清晰界定的边界，占据(1)>175μm的直径；(2)>250μm的直径；或(3)至少433μm的直径。目前，关于GA诊断的最小直径尚无共识。
本领域的开业医师使用多种成像模式，包括但不限于彩色眼底照相术(CFP)、眼底自发荧光(FAF)、光学相干断层扫描术(OCT)、荧光素血管造影术(FA)和吲哚菁绿血管造影术(ICGA)。成像模式允许直接测量和量化GA病变区域。
因此，在一些实施方案中，治疗受试者(例如人)中的地图样萎缩的方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的特异性结合C3的抗体，其中所述治疗减少GA病变区域的生长。在一些实施方案中，通过彩色眼底照相术、荧光素血管造影术和/或光学相干断层摄影术测量GA病变区域。在一些实施方案中，在用抗C3抗体治疗之前测量GA病变，并在治疗之后再次测量。在一些实施方案中，GA病变区域的生长减少了约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％或约80％或更多。在一些实施方案中，GA病变区域的生长减少了至少25％。在一些实施方案中，GA病变的生长减少了至少40％。在一些实施方案中，GA病变的生长减少了至少50％。在一些实施方案中，在治疗后约6个月、治疗后约1年、治疗后约18个月和/或治疗后约2年测量GA病变区域。在一些实施方案中，每次施用C3结合剂时测量GA病变区域。在一些实施例中，在由开业医师选择的时间点时测量GA病变区域。
在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体38G10的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体Hz38G10的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体Hz38G10(G56A)的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗C3抗体)包含抗体Hz38G10(G56T)的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体Hz38G10(N55E)的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体Hz38G10(N55Q)的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体3D8的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体3G8的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体15C12的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体27A8的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体28C3的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体38F5的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体62B11的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体62F2的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂(例如抗C3抗体)包含抗体63A3的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3。
在本文所述方法的一些实施方案中，C3结合剂是具有以上指定的CDR的人源化抗C3抗体。
在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)、YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)、YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)、YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)或YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；以及含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2，含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3，含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)的重链CDR2，含有RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3，含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含含有GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，含有YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)的重链CDR2，含有RGGFDFDY(SEQ IDNO:9)的重链CDR3，含有KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，含有GASNRYT(SEQ IDNO:11)的轻链CDR2，和含有GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含：(a)SEQ ID NO:20、SEQ IDNO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24的重链可变区；和(b)SEQ ID NO:25的轻链可变区。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含：(a)SEQ ID NO:20的重链可变区和(b)SEQ ID NO:25的轻链可变区。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含：(a)SEQ ID NO:21的重链可变区和(b)SEQ ID NO:25的轻链可变区。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含：(a)SEQ ID NO:22的重链可变区和(b)SEQ ID NO:25的轻链可变区。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含：(a)SEQ ID NO:23的重链可变区和(b)SEQ ID NO:25的轻链可变区。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含：(a)SEQ ID NO:24的重链可变区和(b)SEQ ID NO:25的轻链可变区。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体是Hz38G10。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体是Hz38G10(G56A)。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体是Hz38G10(G56T)。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体是Hz38G10(N55E)。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体是Hz38G10(N55Q)。
在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:27的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:29的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:31的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:27的多肽和SEQ ID NO:31的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:29的多肽和SEQ ID NO:31的多肽。
在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:110的多肽和SEQID NO:112的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:111的多肽和SEQ ID NO:112的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:113的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:114的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:119的多肽。在本文所述方法的一些实施方案中，抗C3抗体包含SEQ ID NO:229的多肽。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:19所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包括包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)，重链CDR3包含GYYGGNYPFAY(SEQ ID NO:40)，轻链CDR1包含RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)，轻链CDR2包含NAKTLAE(SEQ ID NO:42)，而轻链CDR3包含QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)，重链CDR3包含ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)，轻链CDR1包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)，轻链CDR2包含VTSNLAS(SEQ ID NO:47)，而轻链CDR3包含QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSFTGYNMH(SEQ ID NO:49)，重链CDR2包含NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)，重链CDR3包含GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)，轻链CDR1包含RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)，轻链CDR2包含YTSRLHS(SEQ ID NO:53)，而轻链CDR3包含QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)，重链CDR2包含NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)，重链CDR3包含YGYDSWFAY(SEQ ID NO:57)，轻链CDR1包含KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQ ID NO:58)，轻链CDR2包含LVSNRFS(SEQ ID NO:59)，而轻链CDR3包含FQSNYLPLT(SEQ ID NO:60)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYAFNSCWMN(SEQ ID NO:61)，重链CDR2包含RIYPGDGDTNYNGKFKG(SEQ ID NO:62)，重链CDR3包含EGRNYGYEDY(SEQ ID NO:63)，轻链CDR1包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)，轻链CDR2包含AASDLES(SEQ ID NO:65)，而轻链CDR3包含QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)，重链CDR2包含QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)，重链CDR3包含RYYGNSYWYFDV(SEQ ID NO:69)，轻链CDR1包含KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)，轻链CDR2包含GASTRGS(SEQ ID NO:71)，而轻链CDR3包含QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)，重链CDR2包含YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)，重链CDR3包含RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)，轻链CDR1包含KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ ID NO:76)，轻链CDR2包含WASTRES(SEQ ID NO:77)，而轻链CDR3包含QNDYSYPLT(SEQ ID NO:78)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)，重链CDR2包含YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)，重链CDR3包含AWDYLDY(SEQ ID NO:81)，轻链CDR1包含RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)，轻链CDR2包含DAKTLAE(SEQ ID NO:83)，而轻链CDR3包含HHHFGILYT(SEQID NO:84)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而轻链可变区包含SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。在某些实施方案中，重链CDR1包含GYSITSGYYWN(SEQ ID NO:85)，重链CDR2包含YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)，重链CDR3包含HYGYDGGAFDF(SEQ ID NO:87)，轻链CDR1包含RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)，轻链CDR2包含NAKTLEE(SEQ ID NO:89)，而轻链CDR3包含QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)。
在本文所述方法的某些实施方案中，C3结合剂包含含有重链可变区和轻链可变区的dsscFv。在某些实施方案中，重链可变区包含SEQ ID NO:110或SEQ ID NO:111所示的氨基酸序列，而轻链可变区包含SEQ ID NO:112所示的氨基酸序列。在某些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列。在某些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列。在某些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列。在某些实施方案中，dsscFv包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列。
在本文所述方法的一些实施方案中，方法包括与至少一种另外的治疗剂或治疗疗法组合施用本文所述的C3结合剂(例如，抗体)。利用两种或更多种治疗剂的治疗通常使用通过不同作用机制起作用的剂，但这不是必需的。使用具有不同作用机制的剂的组合疗法可能会产生累加或协同作用。与单一疗法相比，组合疗法可允许使用更低剂量的各剂，由此减少毒性副作用和/或增加所述剂的治疗指数。组合疗法会降低对剂产生抗药性的可能性。
在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂(例如抗体)与至少一种另外的治疗剂的组合产生累加或协同结果。在一些实施方案中，组合疗法使得C3结合剂的治疗指数增加。在一些实施方案中，组合疗法使得另外的治疗剂的治疗指数增加。在一些实施方案中，组合疗法使得C3结合剂的毒性和/或副作用降低。在一些实施方案中，组合疗法使得另外的治疗剂的毒性和/或副作用降低。
在一些实施方案中，组合治疗包括一种另外的治疗剂或两种或更多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，利用C3结合剂的治疗可在施用另外的治疗剂之前、同时或之后进行。在一些实施方案中，组合施用包括以单一药物制剂形式或使用分开的制剂共同施用，或以任何顺序但通常在一定时间段内连续施用，以使得所有活性剂都能发挥其生物活性。在一些实施方案中，剂的制备和/或另外的治疗剂的给药方案是根据制造商说明书或由熟练技术人员凭经验决定。
在本文所述方法的一些实施方案中，将C3结合剂(例如，抗体)作为组合疗法的一部分施用于受试者(例如，人)。在一些实施方案中，组合疗法包括光动力疗法。在一些实施方案中，组合疗法包括用维替泊芬的光动力疗法。在一些实施方案中，将C3结合剂(例如，抗体)施用于受试者(例如，人)，其中向受试者施用一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是坎普他汀或坎普他汀的类似物或衍生物(例如，POT-4；APL-2)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是C5抑制剂。在一些实施方案中，C5抑制剂选自包括但不限于以下的组：依库丽单抗(eculizumab)、LFG316或Zimura(抗C5适体)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是备解素抑制剂(例如抗备解素抗体)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是因子D抑制剂。在一些实施方案中，因子D抑制剂是抗因子D抗体(例如，兰帕珠单抗)。在一些实施方案中，另外的治疗剂是VEGF抑制剂。在一些实施方案中，VEGF抑制剂选自包括但不限于以下的组：培加他尼(pegaptanib；MACUGEN)、兰尼单抗(ranibizumab；LUCENTIS)、贝伐单抗(bevacizumab；AVASTIN)、阿柏西普(aflibercept；EYLEA)、溴珠单抗(brolucizumab)和OPT-302。在一些实施方案中，另外的治疗剂是PDGF抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是皮质类固醇。在一些实施方案中，另外的治疗剂是神经保护剂。在一些实施方案中，神经保护剂选自包括但不限于以下的组：睫状神经营养因子(CNTF)、坦度螺酮(tandospirone)和溴莫尼定(brimonidine)。
应理解，本文所述的C3结合剂(例如抗体)与至少一种另外的治疗剂的组合可以任何顺序或同时施用。在一些实施方案中，将C3结合剂施用于先前已经接受过治疗剂治疗的受试者(例如，人)。在一些实施方案中，大体上同时或同步施用C3结合剂和第二治疗剂。例如，可在用第二治疗剂(例如血管生成抑制剂)进行治疗的过程中，向受试者(例如人)给予C3结合剂。在一些实施方案中，在用第二治疗剂进行治疗后的1年内，施用C3结合剂。在一些实施方案中，在用第二治疗剂进行任何治疗后的10、8、6、4或2个月内，施用C3结合剂。在一些实施方案中，在用第二治疗剂进行任何治疗后的4、3、2或1周内，施用C3结合剂。在一些实施方案中，在用第二治疗剂进行任何治疗后的5、4、3、2或1天内，施用C3结合剂。还应理解，可在数小时或数分钟内(即，大体上同时)向受试者施用两种(或更多种)剂或治疗。
对于疾病的治疗，本公开的C3结合剂(例如抗体)的适当剂量取决于待治疗的病症或疾病、病症或疾病的严重程度和病程、病症或疾病的响应性、是出于治疗目的还是预防目的来施用所述剂、先前疗法、患者的临床病史等等。C3结合剂可一次或连续数天至数月经一系列治疗来施用，或者直至治愈或疾病状态减轻为止。
本文所述的C3结合剂(例如抗体)的剂量可以根据疾病或病症的性质和/或严重程度以及受试者的状况而变化。在一些实施方案中，C3结合剂的剂量取决于施用部位(例如进入玻璃体腔)。在一些实施方案中，C3结合剂的剂量取决于递送系统(例如滴眼剂)。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂(例如，抗体)的剂量为约0.1mg至约20mg。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂(例如，抗体)的剂量是进入玻璃体腔的约0.1mg至约20mg。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂(例如抗体)的剂量为通过滴眼剂递送的约0.1mg至约20mg。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂的剂量为约1.0mg至约10mg。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂的剂量为进入玻璃体腔的约0.1、0.25、0.5、1.0、1.25、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、7.5、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、12.5、13.0、14.0或15mg。在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂的剂量为通过滴眼剂递送的约0.1、0.25、0.5、1.0、1.25、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、7.5、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、12.5、13.0、14.0或15mg。
在一些实施方案中，本文所述的C3结合剂(例如抗体)每月一次、每2个月一次或每3个月一次给予。在一些实施方案中，C3结合剂每月给予一次。在一些实施方案中，C3结合剂每6周给予一次。在一些实施方案中，C3结合剂每2个月给予一次。在一些实施方案中，C3结合剂每10周给予一次。在一些实施方案中，C3结合剂每3个月给予一次。
在一些实施方案中，使用30号针给予C3结合剂(例如抗体)。在一些实施方案中，使用30+号针来给予C3结合剂。在一些实施方案中，以约25至约100uL(每只眼睛)的制剂注射C3结合剂。在一些实施方案中，以约50uL(每只眼睛)的制剂注射C3结合剂。在一些实施方案中，以约75uL(每只眼睛)的制剂注射C3结合剂。在一些实施方案中，以约100uL(每只眼睛)的制剂注射C3结合剂。
在一些实施方案中，通过滴眼剂递送C3结合剂(例如抗体)。在一些实施方案中，以约25至约100uL(每只眼睛)的制剂递送C3结合剂。在一些实施方案中，以约50uL(每只眼睛)的制剂递送C3结合剂。在一些实施方案中，以约75uL(每只眼睛)的制剂递送C3结合剂。在一些实施方案中，以约100uL(每只眼睛)的制剂递送C3结合剂。
在一些实施方案中，局部递送C3结合剂(例如抗体)。在局部施用的某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)与细胞穿透肽组合施用。在某些实施方案中，C3结合剂(例如抗体)和细胞穿透肽作为单一药物组合物的一部分递送。细胞穿透肽是本领域已知的(参见，例如，de Cogan等人，2017，Investigative Opthamology&Visual Science,58(5):2578-2590)。细胞穿透肽的非限制性实例描述于美国专利公布号2019/0015521、2017/0355730、2018/0346531和2012/0065124中。
本公开提供了包含本文所述的C3结合剂(例如，抗体)的组合物。本公开还提供了包含本文所述的C3结合剂和药学上可接受的媒介物的药物组合物。
通过将本公开的纯化的抗体或剂与药学上可接受的媒介物(例如，载剂或赋形剂)组合来制备制剂以供储存和使用。本领域技术人员通常将药学上可接受的载剂、赋形剂和/或稳定剂视为制剂或药物组合物的非活性成分。
合适的药学上可接受的媒介物包括但不限于：无毒缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；盐，诸如氯化钠；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂，诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六烃季铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯酚、丁醇或苄醇、对羟苯甲酸烷酯(诸如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间甲酚；低分子量多肽(例如，小于约10个氨基酸残基)；蛋白质，诸如血清白蛋白、凝胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；碳水化合物，诸如单糖、双糖、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，诸如钠离子；金属配合物，诸如Zn-蛋白质配合物；以及非离子表面活性剂，诸如TWEEN或聚乙二醇(PEG)。(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,2012,Pharmaceutical Press,London.)。在一些实施方案中，制剂呈水溶液形式。在一些实施方案中，制剂以冻干形式或以替代的干燥形式储存。
本公开的结合剂可以任何合适的形式配制以便递送至靶细胞/组织。在一些实施方案中，C3结合剂(例如，抗体)可以被配制为脂质体、微粒、微胶囊、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒、纳米胶囊或粗乳液。在一些实施方案中，药物制剂包含与脂质体复合的本公开的剂。产生脂质体的方法是本领域技术人员已知的。举例来说，一些脂质体可以通过用包含磷脂酰胆碱、胆固醇和PEG衍生的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)的脂质组合物进行逆相蒸发而产生。
在一些实施方案中，将C3结合剂(例如抗体)配制为持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括含有剂的固体疏水性聚合物的半透性基质，其中基质呈成型制品的形式(例如薄膜或微胶囊)。持续释放基质包括但不限于聚酯、水凝胶(诸如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸、L-谷氨酸与7乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)构成的可注射微球))、乙酸异丁酸蔗糖酯和聚-D-(--3-羟基丁酸。
本公开的药物组合物或制剂能够通过很多方式来施用以用于局部治疗或全身治疗。施用可以是：局部，通过表皮或透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂；肺部，通过吸入或吹入粉剂或气溶胶(包括通过喷雾器)、气管内和鼻内；经口；或肠胃外，包括静脉内、动脉内、肿瘤内、皮下、腹膜内、肌肉内(例如注射或输注)、颅内(例如鞘内或脑室内)、眼部、眼内或玻璃体内。
在本文所述方法的一些实施方案中，通过眼部注射施用本文所述的C3结合剂(例如，抗体)。在本文所述方法的一些实施方案中，通过眼内注射施用C3结合剂。在本文所述方法的一些实施方案中，通过玻璃体内注射施用C3结合剂。
实施例
实施例1
抗体的产生
使用人C3作为免疫原产生抗C3抗体。在确定单个动物具有合适的抗体滴度后，从免疫小鼠的脾脏和淋巴结中获得淋巴细胞的单细胞悬液。通过标准方法将淋巴细胞与鼠骨髓瘤细胞融合。将细胞分散在96孔板中的含有HAT的选择培养基中。通过ELISA筛选细胞上清液(约10,000个)以用于与人C3和食蟹猴C3结合。基于结合测定结果选择大约1600个细胞克隆。
实施例2
C3替代途径生化测定
测试了在C3结合测定中鉴定出的抗C3抗体抑制体外C3a生成的能力。C3a是由C3转化酶复合物裂解C3产生的。C3a测定是基于先前描述的方法(Loyet等人，2014，J Pharmacoland Exp Ther；351:527-537)。简言之，将50nM人C3(Complement Technologies)在GVB(Veronal缓冲液中的牛皮明胶)中的20μL溶液与在GVB中稀释的20μL测试抗C3抗体或对照混合10分钟。对照包括(i)没有C3；(ii)没有因子B和因子D；(iii)没有抑制剂；和(iv)坎普他汀作为阳性对照。将0.05M EGTA/0.1M MgCl2/GVB中的100nM人因子B和100nM人因子D(Complement Technologies)添加到C3/Ab样品中，并将混合物再孵育10分钟。加入20uL的50％兔血清(在GVB中以1:2稀释)并孵育10分钟，然后添加20μL的0.5M EDTA以淬灭反应。在反应混合物中添加兔血清将由C3转化酶产生的C3a裂解成C3a des Arg(已发现C3a desArg比C3a更稳定)。随后通过ELISA测量C3 des Arg浓度。简言之，将小鼠抗C3a/C3a desArg抗体(ThermoFisher)以1.0μg/mL包被在ELISA板上，并在4℃下孵育过夜。第二天，洗涤板并将60uL的SuperBlock封闭缓冲液(Pierce)加入板中，并在室温下孵育60分钟。在添加样品之前，从孔中倒出封闭缓冲液。将来自C3/Ab反应的样品稀释，添加到板中，并孵育90分钟。洗涤板，将生物素化的抗人C3/C3a/C3a des Arg抗体(Biolegend)加入孔中(0.5μg/mL)，并将板孵育60分钟。洗涤板，将20uL聚-HRP链霉亲和素(Pierce)加入到每个孔中，并将板孵育30分钟。为了进行检测，将SuperSignal PICO ELISA化学发光底物(ThermoFisherScientific)添加到每个孔中。在光度计中以每孔在425nm处读取0.2秒的时间读取板。
在这些测定条件下，对测试抗C3抗体抑制C3a des Arg产生的能力进行排序。观察到几十种示例性抗体强烈抑制C3裂解和C3a释放。图1显示了三种示例性抗体38G10、3D8和15C12在0.1至1000nM浓度范围内的活性。
实施例3
替代和经典途径依赖性溶血测定
传统上已使用溶血测定评估补体系统的功能活性。对于替代途径(AP)测定，在浓度递增的抗C3抗体38G10、3D8和15C12存在下，兔红细胞与C3耗尽的人血清和50nM人C3包括在一起。对于经典途径(CP)，在10nM人C3存在下，将IgM包被的绵羊红细胞与C3耗尽的人血清以及浓度递增的抗C3抗体38G10、3D8和15C12一起孵育。通过读取上清液在412nm处的吸光度来确定溶血。结果表示为在没有任何抑制剂的对照样品中观察到的溶血百分比，并且可以计算为IC50。使用食蟹猴血清作为C3来源重复这些测定。
表11总结了对于一组示例性抗体使用人C3和食蟹猴C3进行AP和CP测定的结果(IC50)，并且在图2中示出了抗体38G10、3D8和15C12的这些结果(溶血百分比％)。
表11
Figure BDA0002735201710001441
ND-未测定
这些结果显示，如由溶血抑制所证明，抗C3抗体抑制了替代途径和经典途径两者的激活。
实施例4
结合亲和力
使用Biacore系统(GE Healthcare LifeSciences)测量示例性抗C3抗体对人C3和食蟹猴C3的结合亲和力。简言之，使用胺偶联试剂(GE Healthcare LifeSciences)将抗Fc抗体(Sigma-Aldrich)固定在CM5芯片的所有四个流通池上。使用流通池1作为参考，在流通池2、3和4上捕获抗体。在37℃下以50μL/min的流速注入浓度范围在0.62-40nM内的人C3或食蟹猴C3。随时间收集动力学数据并使用同时全局拟合方程进行拟合以产生每种抗体的亲和常数(KD值)。
表12显示了抗体38G10、3D8和15C12的结合亲和力。
表12
Figure BDA0002735201710001451
实施例5
结合型态
将本文所述的抗C3抗体结合补体级联的许多其他组分的能力加以表征。筛选与C3、C3a、C3b、C3c、C3d、iC3b和因子Bb结合的抗体。表13显示了一组代表性的结果。表13中包括的所有抗C3抗体均能够阻断补体激活。数据与阴性对照mIgG2抗体的结合有关。
表13
Figure BDA0002735201710001461
这些数据表明抗体38G10具有独特的C3结合型态，因为它优先结合C3，而与补体级联的任何片段均无可检测的或非常有限的结合。
实施例6
抗C3抗体的序列分析
对抗体3D8、3G8、15C12、27A8、28C3、38F5、38G10、62B11、62F2和63A3进行测序，并且本文公开了重链可变区和轻链可变区氨基酸序列，并总结于表14中。
表14
抗体 重链可变区 轻链可变区
3D8 SEQ ID NO:91 SEQ ID NO:92
3G8 SEQ ID NO:93 SEQ ID NO:94
15C12 SEQ ID NO:95 SEQ ID NO:96
27A8 SEQ ID NO:97 SEQ ID NO:98
28C3 SEQ ID NO:99 SEQ ID NO:100
38F5 SEQ ID NO:101 SEQ ID NO:102
38G10 SEQ ID NO:18 SEQ ID NO:19
62B11 SEQ ID NO:103 SEQ ID NO:104
62F2 SEQ ID NO:105 SEQ ID NO:106
63A3 SEQ ID NO:107 SEQ ID NO:108
个别抗体的重链和轻链CDR公开于表1-10中并且作为SEQ ID NO:7-12、38-90和120-228。
基于抗体表征数据以及另外的研究，选择抗体38G10进行人源化(CDR在表1A中公开并且重链可变区和轻链可变区氨基酸序列在本文中分别公开为SEQ ID NO:18和SEQ IDNO:19)。
实施例7
人源化抗体的产生
抗体38G10通过本领域技术人员已知的方法人源化，并且人源化38G10在本文中称为Hz38G10。发现抗体38G10在重链可变区的CDR2，YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)中具有潜在的糖基化位点。N-连接的聚糖的共有糖基化位点是N-X-S/T，其中X可以是除脯氨酸以外的任何氨基酸。在人源化过程中，重链CDR2被重新工程改造以去除糖基化位点，从而产生包含重链CDR2的抗体Hz38G10，所述重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)。抗体Hz38G10的重链可变序列为SEQ ID NO:20，而轻链可变序列为SEQ ID NO:25；并且CDR在表1B中公开。
实施例8
Hz38G10的表征
使用本文所述的Biacore系统测定Hz38G10的结合亲和力，并将其与亲本38G10抗体的结合亲和力进行比较。与亲本抗体对人和食蟹猴C3的结合亲和力均为约0.1nM相比，抗体Hz38G10对人C3的结合亲和力为0.3nM，且对食蟹猴C3的结合亲和力为1.8nM(在37℃时)。这些结果表明，抗体38G10的人源化过程以及重链CDR2内糖基化位点的去除对与人C3或食蟹猴C3的结合能力没有显著影响。
在两种不同的缓冲液中配制Hz38G10，并且评估高浓度下的粘度。第一缓冲液制剂是10mM磷酸钠、40mM氯化钠、0.03％聚山梨酯20和5％蔗糖(pH 6.2)。将Hz38G10浓缩至164mg/mL，粘度为15.2mPa-s(通过RheoSense测得)。第二缓冲液制剂是10mM组氨酸HCl、10％α,α海藻糖二水合物和0.01％聚山梨酯20(pH 5.5)。将Hz38G10浓缩至152mg/mL，粘度为17.6mPa-s。这些结果表明，Hz38G10在高制剂浓度下仍保持可接受的粘度。
由于临床上缺乏抗C3抗体或FDA许可，因此将Hz38G10对人C3的结合亲和力与坎普他汀进行比较，坎普他汀是一种在几年前鉴定的13残基的环状肽，具有很强的C3抑制活性(Morikis等人，1998，Protein Science；7:619-627)。最近，已经产生和研究了许多坎普他汀类似物和衍生物。将Hz38G10对人C3的结合亲和力与坎普他汀衍生物(在本文中称为“COMP”)和聚乙二醇化形式的坎普他汀衍生物(在本文中称为“COMP-PEG”)的结合亲和力进行比较。使用Biacore系统评估不同分子与人C3的结合亲和力。如实施例4所述，在25℃和37℃下进行Hz38G10与人C3的结合亲和力。如下评价COMP或COMP-PEG与人C3的结合。使用胺偶联试剂(GE Healthcare LifeSciences)将人C3固定在CM5芯片的流通池2上，并将流通池1(固定有相似量的人IgG)用作参考。以50μL/min的流速注入浓度范围在1.56-100nM内的COMP，以评估在25℃和37℃下的结合亲和力。使用COMP-PEG(浓度范围为25-400nM)建立相似的实验，用于在37℃进行评估。还在修改的情况下于25℃下评估COMP-PEG与人C3的结合。简言之，使用胺偶联试剂将大鼠抗PEG抗体(Abcam Inc.)固定在CM5芯片表面上，并将COMP-PEG捕获在流通池2上。以50μL/min的流速注入人C3(浓度范围12-100nM)。随时间收集动力学数据，并使用同时全局拟合方程进行拟合以产生各抗体的亲和常数(KD值)。
表15中显示了一组代表性结果。
表15
Hz38G10 COMP COMP-PEG
K<sub>D</sub>(25℃)，nM <0.1 7.1 55
K<sub>D</sub>(37℃)，nM 0.28 21 490
这些结果表明，抗体Hz38G10以比坎普他汀衍生物或聚乙二醇化形式显著更大的亲和力(约大50-80倍)与人C3结合。
为了确认抗体38G10的人源化形式保留抑制补体激活的能力，在如本文所述的替代和经典途径依赖性溶血测定中评估Hz38G10并且与COMP和COMP-PEG比较。在测定中测试了Hz38G10和COMP或抗体Hz38G10和COMP-PEG各自抑制溶血的能力。
如图3和4以及表16所示，这些实验的结果表明，抗体Hz38G10比坎普他汀衍生物或坎普他汀衍生物的聚乙二醇化形式更有效地抑制补体激活。抗体Hz38G10对经典途径和替代途径具有相似的抑制活性。相反，COMP和COMP-PEG似乎对于替代途径具有比经典途径更大的活性。抗体Hz38G10在抑制替代途径方面比COMP或COMP-PEG更有效约10倍，而在抑制经典途径方面比坎普他汀衍生物更有效约40至60倍。
表16
Figure BDA0002735201710001491
进行另一项实验以确定抗体Hz38G10和坎普他汀衍生物(COMP)是否与人C3上的相同或相似区域结合。将COMP使用胺偶联试剂(GE Healthcare LifeSciences)以高密度(约3000RU)固定在CM5芯片上。在96孔板中的单独反应中，用浓度递增的抗体Hz38G10或COMP(0.05-100nM)滴定人C3(5nM)。在室温下孵育约3小时后，将C3-COMP或C3-Hz38G10反应物注入COMP包被表面。
如图5所示，由于自身阻断作用(阳性对照)，浓度递增的COMP减少了C3与COMP表面的结合。但是，浓度递增的Hz38G10并不能防止C3结合到COMP包被的芯片表面。此项实验的结果表明抗体Hz38G10和COMP结合人C3上的不同表位。
实施例9
Hz38G10变体的产生和表征
抗体Hz38G10的重链CDR的序列分析鉴定了CDR2 YIYPH NGGTTYNQQFTG(SEQ IDNO:13)内脱酰胺的潜在位点。在pH 8.5下进行升高的pH压力测试，并且测定天冬酰胺(SEQID NO:20的N55)的脱酰胺作用在第0天为29.75％，而在第7天为48.23％(增加了18.5％)。产生了抗体Hz38G10的变体，其在重链CDR2中具有N55D突变，所述变化将模拟完全脱酰胺化的分子。使用本文所述的Biacore系统分析此抗体Hz38G10(N55D)与人C3的结合，并且与Hz38G10相比显示出结合减少。
产生在SEQ ID NO:20的重链CDR2内的N55或G56处具有氨基酸取代的另外四个Hz38G10变体。Hz38G10变体包含(i)N55E突变，重链CDR2 YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)；(ii)N55Q突变，重链CDR2 YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)；(iii)G56A突变，重链CDR2 YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)；或(iv)G56T突变，重链CDR2YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)。抗体Hz38G10(G56A)的重链可变区序列为SEQ ID NO:21，Hz38G10(G56T)为SEQ ID NO:22，Hz38G10(N55E)为SEQ ID NO:23，Hz38G10(N55Q)为SEQID NO:24；所有变体的轻链可变区序列为SEQ ID NO:25；CDR在表1C中公开。
使用本文所述的Biacore系统分析这些抗体Hz38G10(N55E)、Hz38G10(N55Q)、Hz38G10(G56A)和Hz38G10(G56T)与人C3的结合，并与抗体Hz38G10进行比较。结果示于表17中。
表17
抗体 结合KD(nM)
Hz38G10 0.30
Hz38G10(N55E) 6.20
Hz38G10(N55Q) 0.82
Hz38G10(G56A) 0.27
Hz38G10(G56T) 0.23
这些结果表明，与位置N55处的突变相比，位置G56处的突变保留结合亲和力的程度更大。
为了确定在重链可变区(SEQ ID NO:20)的位置56处用丙氨酸取代甘氨酸是否减少了CDR2内的脱酰胺，如上所述用抗体Hz38G10(G56A)进行pH压力测试。对于此变体，确定Hz38G10(G56A)(SEQ ID NO:21)在N55处的脱酰胺作用在第0天为0.66％，而在第7天为1.0％。这些结果表明，在脱酰胺压力条件下，抗体Hz38G10(G56A)非常稳定。
为了确定抗体Hz38G10(G56A)是否保留抑制补体激活的能力，在如本文所述的替代和经典途径溶血测定中评估抗体并与抗体Hz38G10比较。在测定中测试Hz38G10和Hz38G10(G56A)抑制溶血的能力。
如表18所示，与对人C3和食蟹猴C3的抗体Hz38G10相比，抗体Hz38G10(G56A)显示出几乎相同的抑制活性。
表18
Figure BDA0002735201710001511
实施例10
抗体Hz38G10的药代动力学
在新西兰白兔中以1mg或7.5mg的剂量评估抗C3抗体Hz38G10的药代动力学(PK)。通过玻璃体内注射(IVT)以50μL/眼的单次剂量施用抗体Hz38G10。在第1和8小时以及第2、4、8、15和22天(4只眼/时间点)取样。在玻璃体液、房水和视网膜中评估Hz38G10的浓度。
如表19所示，Hz38G10在玻璃体液中的半衰期约为4-5天。
表19
Figure BDA0002735201710001521
Hz38G10的PK与已报道的贝伐单抗和阿柏西普在兔玻璃体液中的PK相似。此外，对于Cmax和AUC，Hz38G10在视网膜上的分布据估计约为玻璃体液的20％。
实施例11
Hz38G10 scFv的产生
产生了示例性抗C3抗体的scFv形式。基于Hz38G10的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的scFv分子以两个方向设计，并且具有或不具有二硫键稳定性。这四个分子是(i)VL-接头-VH scFv，(ii)VH-接头-VL scFv，(iii)VL-接头-VH dsscFv；和(iv)VH-接头-VLdsscFv，其中dsscFv表示在VL与VH区之间具有工程化二硫键的scFv。在大肠杆菌表达系统中测试了这四个分子，并基于几个参数(例如表达滴度和单体百分数)，选择VL-接头-VHdsscFv分子进行另外的研究和表征。Hz38G10 dsscFv的序列在本文中公开为SEQ ID NO:113。
通过表达为包涵体产生了Hz38G10 dsscFv抗体。用编码Hz38G10 VL-接头-VHdsscFv的质粒转化BL21(DE3)大肠杆菌，此后称为Hz38G10 dsscFv。通过低速离心收获转化的BL21(DE3)大肠杆菌。通过在室温下在50mM Tris-HCl pH 7.5中磁力搅拌15分钟来重悬细菌沉淀。为了破坏细胞，使悬浮液通过200巴的微流化器3次。通过在4℃下、在13,000xg下操作的固定角转子中离心45分钟，从破碎的细胞中回收包涵体。用冷的
Figure BDA0002735201710001531
水洗涤所得的包涵体沉淀，直到除去脂质和细胞壁层。所洗涤的包涵体沉淀通过磁力搅拌重悬于5体积的
Figure BDA0002735201710001532
水中，并通过以13,000xg离心30分钟来收集。使用磁力搅拌将所洗涤的包涵体溶解于10体积的8M胍-HCl、50mM Tris-HCl pH 7.5、1mM TCEP中，并在4℃下孵育过夜。第二天，使用带有松散研杵的杜恩斯均质机重悬任何剩余的固体包涵体颗粒。在室温下轻柔的磁力搅拌下，将溶解的包涵体以1:25的比例逐滴稀释至重折叠缓冲液(3M尿素、50mMTris-HCl pH 8.0、160mM L-精氨酸、1mM半胱氨酸、3mM胱胺)中至最终浓度0.1mg/mL。在4℃下进行重折叠48小时，并在非还原条件下通过SDS-PAGE监测二硫键的形成。通过超滤/渗滤(UF/DF)在0.22m2 10,000Da NMWCO切向流滤膜上将含有重折叠的dsscFv的溶液浓缩5倍。通过用4体积的100mM甘氨酸pH 2.5快速酸化至pH 2.8，清除浓缩物中错误折叠的dsscFv。当溶液进一步浓缩5倍时，溶液保持在pH 2.8。15分钟后，通过添加浓Tris-HCl溶液使pH迅速恢复至中性。将所得的酸处理溶液用渗滤体积的蛋白-L亲和力结合缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，50mM NaCl)进行缓冲液交换。通过在4℃下以13,000xg离心45分钟来除去回收的渗滤产物中的沉淀物，然后用0.2μm的膜过滤。
Hz38G10 dsscFv抗体在两个色谱步骤中纯化：(i)用于捕获的蛋白L亲和柱和(ii)用于抛光的阳离子交换(CEX)柱。对于蛋白L亲和色谱，将包含Hz38G10 dsscFv的悬浮液施加于5mL MiniChrom
Figure BDA0002735201710001533
AF-rProtein L-650F色谱柱(Tosoh Bioscience)上，用Tris缓冲盐水充分洗涤，并用100mM甘氨酸pH 2.5的逐步梯度进行洗脱。用CEX结合缓冲液(20mM乙酸钠pH 5.0)透析所得的洗脱池(池M)。将透析池M应用于
Figure BDA0002735201710001541
SPHP阳离子交换柱(GE Healthcare)，用pH 5.0的20mM乙酸钠洗涤，并用pH 5.0的20mM乙酸钠中的50氯化钠等度梯度洗脱。汇集Hz38G10 dsscFv富集的级分，并通过SDS-PAGE和分析SEC方法进行评估。随后，按照相同的通用方法产生Hz38G10(G56A)dsscFv抗体(SEQ ID NO:114)。
实施例12
Hz38G10 dsscFv的表征
研究了Hz38G10 dsscFv的溶解度参数。将纯化的抗体透析到由10mM磷酸钠、40mM氯化钠、0.03％聚山梨酯20和5％蔗糖(pH 6.2)组成的缓冲液中。在室温下，使用10,000DaNMWCO旋转浓缩器以3,000xg对溶液进行微量浓缩。在Agilent Cary 60UV-VIS Solo VPE分光光度计上测量蛋白质浓度。蛋白质浓度达到229mg/ml，其中无可见聚集。
在若干测定中，将Hz38G10 dsscFv与完整的Hz38G10抗体和Fab形式的Hz38G10进行比较。使用本文所述的Biacore系统评估对人C3的结合亲和力。另外，如本文所述，在溶血测定中评估三种抗体对替代途径和经典途径的抑制。
结果总结于表20中。
表20
Figure BDA0002735201710001542
这些结果表明，与完整抗体相比，Hz38G10 dsscFv具有相似的KD。此外，与完整抗体或Fab形式相比，Hz38G10 dsscFv在AP和CP途径中对溶血活性的抑制水平相似。应当指出，完整的Hz38G10抗体具有两个抗原结合位点，而Fab和dsscFv抗体仅具有一个抗原结合位点。
实施例13
C3激活的体内抑制
为了评估抗C3抗体阻断眼睛中的C3激活的能力，在食蟹猴的LPS诱导的补体激活模型中测试Hz38G10。在正常食蟹猴中，C3激活极少，因此在此情形下不能可靠地评估抗C3抗体对C3激活的抑制作用。已知LPS可以激活补体系统，并且一项初步研究证实，补体C3是通过LPS的玻璃体内注射(IVT)激活的。使用此LPS诱导的C3激活模型，评估了Hz38G10对C3激活的影响。
将12只正常的雌性食蟹猴(年龄在8至17岁之间)分为2组，每组6只动物。在第-3天进行房水的基线采样。在第1天，以67μl/眼的剂量体积，用单次IVT剂量的媒介物或Hz38G10(每只眼5mg)治疗动物的两只眼睛。第3天，以50μl/眼的体积，向动物玻璃体内注射30ng/眼的LPS。在第5、8、13和18天，采集房水样品。使用补体C3a人ELISA试剂盒(Invitrogen)，按照制造商说明书测定房水中的C3a浓度。
如图6所示，与基线(第-3天)相比，LPS在两组动物的房水中都诱导C3a的显著增加。与用媒介物治疗的动物相比，在Hz38G10治疗的动物中观察到C3a水平的显著降低。
这些结果证明抗C3抗体能够在功能上抑制眼睛中的补体激活。
虽然出于清楚理解的目的已通过说明和实施例相当详细地描述了前述的本公开，但这些描述和实施例不应当被解释为限制本公开的范围。本文所述的本公开的实施方案意欲仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到本文所述的特定程序的许多等效方案。所有这些等效方案都被认为处于本公开的范围内并且由所述实施方案覆盖。
出于所有目的，本文引用的所有出版物、专利、专利申请、互联网网站和登录号/数据库序列(包括多核苷酸和多肽序列)均以引用方式整体并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请、互联网网站或登录号/数据库序列被确切地且单独地指明以引用方式并入一般。
以下是本申请中公开的序列。CDR序列在表1-10中列出。
所预测的信号序列加有下划线的人C3氨基酸序列(SEQ ID NO:1)
Figure BDA0002735201710001561
无所预测的信号序列的人C3氨基酸序列(SEQ ID NO:2)
Figure BDA0002735201710001571
人C3和C3bβ链(氨基酸23-667)(SEQ ID NO:3)
Figure BDA0002735201710001572
人C3α链(氨基酸672-1663)(SEQ ID NO:4)
Figure BDA0002735201710001581
人C3bα链(氨基酸749-1663)(SEQ ID NO:5)
Figure BDA0002735201710001582
人C3a(氨基酸672-748)(SEQ ID NO:6)
Figure BDA0002735201710001583
38G10重链CDR1(SEQ ID NO:7)
Figure BDA0002735201710001584
38G10重链CDR2(SEQ ID NO:8)
Figure BDA0002735201710001585
38G10重链CDR3(SEQ ID NO:9)
Figure BDA0002735201710001591
38G10轻链CDR1(SEQ ID NO:10)
Figure BDA0002735201710001592
38G10轻链CDR2(SEQ ID NO:11)
Figure BDA0002735201710001593
38G10轻链CDR3(SEQ ID NO:12)
Figure BDA0002735201710001594
Hz38G10重链CDR2(SEQ ID NO:13)
Figure BDA0002735201710001595
Hz38G10 G56A重链CDR2(SEQ ID NO:14)
Figure BDA0002735201710001596
Hz38G10 G56T重链CDR2(SEQ ID NO:15)
Figure BDA0002735201710001597
Hz38G10 N55E重链CDR2(SEQ ID NO:16)
Figure BDA0002735201710001598
Hz38G10 N55Q重链CDR2(SEQ ID NO:17)
Figure BDA0002735201710001599
38G10重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:18)
Figure BDA0002735201710001601
38G10轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:19)
Figure BDA0002735201710001602
Hz38G10重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:20)
Figure BDA0002735201710001603
Hz38G10(G56A)重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:21)
Figure BDA0002735201710001604
Hz38G10(G56T)重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:22)
Figure BDA0002735201710001605
Hz38G10(N55E)重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:23)
Figure BDA0002735201710001606
Hz38G10(N55Q)重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:24)
Figure BDA0002735201710001607
Hz38G10轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:25)
Figure BDA0002735201710001608
信号序列加下划线的Hz38G10重链氨基酸序列(SEQ ID NO:26)
Figure BDA0002735201710001609
无信号序列的Hz38G10重链氨基酸序列(SEQ ID NO:27)
Figure BDA0002735201710001611
信号序列加下划线的Hz38G10(G56A)重链氨基酸序列(SEQ ID NO:28)
Figure BDA0002735201710001612
无信号序列的Hz38G10(G56A)重链氨基酸序列(SEQ ID NO:29)
Figure BDA0002735201710001613
信号序列加下划线的Hz38G10轻链氨基酸序列(SEQ ID NO:30)
Figure BDA0002735201710001614
无信号序列的Hz38G10轻链氨基酸序列(SEQ ID NO:31)
Figure BDA0002735201710001615
所预测的信号序列加有下划线的食蟹猴C3氨基酸序列(SEQ ID NO:32)
Figure BDA0002735201710001621
无所预测的信号序列的食蟹猴C3氨基酸序列(SEQ ID NO:33)
Figure BDA0002735201710001631
人IgG1恒定区(SEQ ID NO:34)
Figure BDA0002735201710001632
人IgG1恒定区E233A/L235A(SEQ ID NO:35)
Figure BDA0002735201710001633
人IgG1恒定区L234A/L235A(SEQ ID NO:36)
Figure BDA0002735201710001634
Figure BDA0002735201710001641
所预测的信号序列加有下划线的大鼠C3氨基酸序列(SEQ ID NO:37)
Figure BDA0002735201710001642
3D8重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:91)
Figure BDA0002735201710001643
3D8轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:92)
Figure BDA0002735201710001644
3G8重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:93)
EIQLQQSGAELVKPGASVKISCMASGYSFTGYNMNWVKQSHGKGLEWIGNINPYYDSTSY
Figure BDA0002735201710001651
3G8轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:94)
Figure BDA0002735201710001652
15C12重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:95)
Figure BDA0002735201710001653
15C12轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:96)
Figure BDA0002735201710001654
27A8重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:97)
Figure BDA0002735201710001655
27A8轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:98)
Figure BDA0002735201710001656
28C3重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:99)
Figure BDA0002735201710001657
28C3轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:100)
Figure BDA0002735201710001658
38F5重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:101)
Figure BDA0002735201710001659
38F5轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:102)
Figure BDA0002735201710001661
62B11重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:103)
Figure BDA0002735201710001662
62B11轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:104)
Figure BDA0002735201710001663
62F2重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:105)
Figure BDA0002735201710001664
62F2轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:106)
Figure BDA0002735201710001665
63A3重链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:107)
Figure BDA0002735201710001666
63A3轻链可变区氨基酸序列(SEQ ID NO:108)
Figure BDA0002735201710001667
人IgG1恒定区L234A/L235A/P329G(SEQ ID NO:109)
Figure BDA0002735201710001668
Hz38G10 dsscFv重链可变区(SEQ ID NO:110)
Figure BDA0002735201710001671
Hz38G10(G56A)dsscFv重链可变区(SEQ ID NO:111)
Figure BDA0002735201710001672
Hz38G10 dsscFv轻链可变区(SEQ ID NO:112)
Figure BDA0002735201710001673
Hz38G10 dsscFv(SEQ ID NO:113)
Figure BDA0002735201710001674
Hz38G10(G56A)dsscFv(SEQ ID NO:114)
Figure BDA0002735201710001675
接头(SEQ ID NO:115)
Figure BDA0002735201710001676
接头(SEQ ID NO:116)
Figure BDA0002735201710001677
接头(SEQ ID NO:117)
Figure BDA0002735201710001678
接头(SEQ ID NO:118)
Figure BDA0002735201710001679
Hz38G10 dsscFv(SEQ ID NO:119)
Figure BDA0002735201710001681
序列表
<110> 恩格姆生物制药公司(NGM BIOPHARMACEUTICALS, INC.)
<120> C3结合剂及其使用方法
<130> 47702-0011WO1
<140>
<141>
<150> 62/652,253
<151> 2018-04-03
<160> 232
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1663
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
Met Gly Pro Thr Ser Gly Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Thr His
1 5 10 15
Leu Pro Leu Ala Leu Gly Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr Pro Asn
20 25 30
Ile Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Met Val Leu Glu Ala His Asp
35 40 45
Ala Gln Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly
50 55 60
Lys Lys Leu Val Leu Ser Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr
65 70 75 80
Asn His Met Gly Asn Val Thr Phe Thr Ile Pro Ala Asn Arg Glu Phe
85 90 95
Lys Ser Glu Lys Gly Arg Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe
100 105 110
Gly Thr Gln Val Val Glu Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly
115 120 125
Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr
130 135 140
Val Leu Tyr Arg Ile Phe Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly
145 150 155 160
Arg Thr Val Met Val Asn Ile Glu Asn Pro Glu Gly Ile Pro Val Lys
165 170 175
Gln Asp Ser Leu Ser Ser Gln Asn Gln Leu Gly Val Leu Pro Leu Ser
180 185 190
Trp Asp Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala
195 200 205
Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val
210 215 220
Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu
225 230 235 240
Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr Asn Glu Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr
245 250 255
Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile
260 265 270
Phe Gly Ile Gln Asp Gly Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu
275 280 285
Lys Arg Ile Pro Ile Glu Asp Gly Ser Gly Glu Val Val Leu Ser Arg
290 295 300
Lys Val Leu Leu Asp Gly Val Gln Asn Pro Arg Ala Glu Asp Leu Val
305 310 315 320
Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Ala Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser
325 330 335
Asp Met Val Gln Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro
340 345 350
Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met
355 360 365
Pro Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala
370 375 380
Tyr Arg Val Pro Val Ala Val Gln Gly Glu Asp Thr Val Gln Ser Leu
385 390 395 400
Thr Gln Gly Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser
405 410 415
Gln Lys Pro Leu Ser Ile Thr Val Arg Thr Lys Lys Gln Glu Leu Ser
420 425 430
Glu Ala Glu Gln Ala Thr Arg Thr Met Gln Ala Leu Pro Tyr Ser Thr
435 440 445
Val Gly Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Leu Arg Thr Glu
450 455 460
Leu Arg Pro Gly Glu Thr Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp
465 470 475 480
Arg Ala His Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn
485 490 495
Lys Gly Arg Leu Leu Lys Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln
500 505 510
Asp Leu Val Val Leu Pro Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser
515 520 525
Phe Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Ser Gly Gln Arg
530 535 540
Glu Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val
545 550 555 560
Gly Ser Leu Val Val Lys Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Val
565 570 575
Pro Gly Gln Gln Met Thr Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg
580 585 590
Val Val Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys
595 600 605
Asn Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp
610 615 620
Ile Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser
625 630 635 640
Asp Ala Gly Leu Thr Phe Thr Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln
645 650 655
Arg Ala Glu Leu Gln Cys Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser
660 665 670
Val Gln Leu Thr Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro Lys
675 680 685
Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg
690 695 700
Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala Cys
705 710 715 720
Lys Lys Val Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg
725 730 735
Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp
740 745 750
Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro
755 760 765
Glu Ser Trp Leu Trp Asn Val Glu Asp Leu Lys Glu Pro Pro Lys Asn
770 775 780
Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr
785 790 795 800
Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Met Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys
805 810 815
Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp
820 825 830
Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg
835 840 845
Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val
850 855 860
Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Thr Lys Arg
865 870 875 880
Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val
885 890 895
Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Leu Gln Glu Val Glu Val
900 905 910
Lys Ala Ala Val Tyr His His Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser
915 920 925
Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val
930 935 940
Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Arg Glu Gly Val Gln Lys Glu
945 950 955 960
Asp Ile Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser
965 970 975
Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu
980 985 990
Asp Ala Val Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser
995 1000 1005
Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro Thr Val Ile
1010 1015 1020
Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly
1025 1030 1035
Leu Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr
1040 1045 1050
Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala
1055 1060 1065
Phe Val Lys Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val
1070 1075 1080
Lys Val Phe Ser Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln
1085 1090 1095
Val Leu Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys
1100 1105 1110
Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu
1115 1120 1125
Met Ile Gly Gly Leu Arg Asn Asn Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu
1130 1135 1140
Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser Leu Gln Glu Ala Lys Asp Ile Cys
1145 1150 1155
Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly
1160 1165 1170
Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr
1175 1180 1185
Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys
1190 1195 1200
Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn
1205 1210 1215
Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr
1220 1225 1230
Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe
1235 1240 1245
Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly
1250 1255 1260
Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala
1265 1270 1275
Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Ala Pro Asp His Gln Glu Leu Asn
1280 1285 1290
Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr
1295 1300 1305
His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu
1310 1315 1320
Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly
1325 1330 1335
Gln Gly Thr Leu Ser Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys
1340 1345 1350
Asp Gln Leu Thr Cys Asn Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys
1355 1360 1365
Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr
1370 1375 1380
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Gln Met Thr Glu Asp Ala Val Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile
245 250 255
Val Thr Pro Ser Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro
260 265 270
Thr Val Ile Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys
275 280 285
Phe Gly Leu Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly
290 295 300
Tyr Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala
305 310 315 320
Phe Val Lys Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val Lys
325 330 335
Val Phe Ser Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln Val Leu
340 345 350
Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys Pro Asp Gly
355 360 365
Val Phe Gln Glu Asp Ala Pro Val Ile His Gln Glu Met Ile Gly Gly
370 375 380
Leu Arg Asn Asn Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu Thr Ala Phe Val Leu
385 390 395 400
Ile Ser Leu Gln Glu Ala Lys Asp Ile Cys Glu Glu Gln Val Asn Ser
405 410 415
Leu Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr
420 425 430
Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu
435 440 445
Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr
450 455 460
Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Asp Pro Gly Lys Gln Leu Tyr
465 470 475 480
Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys
485 490 495
Asp Phe Asp Phe Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg
500 505 510
Tyr Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe
515 520 525
Gln Ala Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Ala Pro Asp His Gln Glu Leu
530 535 540
Asn Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Thr
545 550 555 560
His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu Thr
565 570 575
Lys Glu Asn Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly Gln Gly
580 585 590
Thr Leu Ser Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys Asp Gln Leu
595 600 605
Thr Cys Asn Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys Pro Ala Pro Glu
610 615 620
Thr Glu Lys Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr Met Ile Leu Glu Ile
625 630 635 640
Cys Thr Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala Thr Met Ser Ile Leu Asp
645 650 655
Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Ala Pro Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln
660 665 670
Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys
675 680 685
Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser
690 695 700
His Ser Glu Asp Asp Cys Leu Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn
705 710 715 720
Val Glu Leu Ile Gln Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn
725 730 735
Leu Glu Glu Ser Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly
740 745 750
Lys Leu Asn Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu
755 760 765
Asn Cys Phe Ile Gln Lys Ser Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg
770 775 780
Leu Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg
785 790 795 800
Leu Val Lys Val Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met Ala
805 810 815
Ile Glu Gln Thr Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val Gly Gln
820 825 830
Gln Arg Thr Phe Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala Leu Lys Leu
835 840 845
Glu Glu Lys Lys His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser Ser Asp Phe Trp
850 855 860
Gly Glu Lys Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly Lys Asp Thr Trp Val
865 870 875 880
Glu His Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln Asp Glu Glu Asn Gln Lys
885 890 895
Gln Cys Gln Asp Leu Gly Ala Phe Thr Glu Ser Met Val Val Phe Gly
900 905 910
Cys Pro Asn
915
<210> 6
<211> 77
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 6
Ser Val Gln Leu Thr Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Lys Tyr Pro
1 5 10 15
Lys Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Glu Asn Pro Met
20 25 30
Arg Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Phe Ile Ser Leu Gly Glu Ala
35 40 45
Cys Lys Lys Val Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg
50 55 60
Arg Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg
65 70 75
<210> 7
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 7
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp
1 5 10
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 8
Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 9
Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr
1 5
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 10
Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 11
Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 12
Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 13
Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 14
Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 15
Tyr Ile Tyr Pro His Asn Thr Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 16
Tyr Ile Tyr Pro His Glu Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 17
Tyr Ile Tyr Pro His Gln Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 18
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 18
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Asp
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe
50 55 60
Thr Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 19
Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Leu Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Leu Arg Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Ala Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Val Gly Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 20
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 21
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 22
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Thr Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 23
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Glu Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 24
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Gln Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 25
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 26
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 26
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
20 25 30
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
35 40 45
Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr
65 70 75 80
Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys
85 90 95
Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
225 230 235 240
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu
245 250 255
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 27
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 27
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 28
<211> 469
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 28
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu
20 25 30
Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly
35 40 45
Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
50 55 60
Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr
65 70 75 80
Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys
85 90 95
Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp
100 105 110
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr
115 120 125
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
165 170 175
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
180 185 190
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
195 200 205
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
210 215 220
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
225 230 235 240
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu
245 250 255
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
260 265 270
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
275 280 285
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
290 295 300
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
305 310 315 320
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
325 330 335
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
340 345 350
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
355 360 365
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
370 375 380
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
385 390 395 400
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
405 410 415
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
420 425 430
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
435 440 445
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Ser Pro Gly Lys
465
<210> 29
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 30
<211> 236
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 30
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser
35 40 45
Glu Asn Val Asp Thr Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln
100 105 110
Ser His Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 31
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 32
<211> 1663
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca fascicularis)
<400> 32
Met Gly Leu Thr Ser Gly Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ile His
1 5 10 15
Leu Pro Leu Ala Leu Gly Thr Pro Met Tyr Ser Met Ile Thr Pro Asn
20 25 30
Val Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Val Val Leu Glu Ala His Asp
35 40 45
Ala Asn Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly
50 55 60
Lys Lys Leu Val Leu Ser Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr
65 70 75 80
Ser His Met Gly Ser Val Thr Ile Arg Ile Pro Ala Asn Lys Glu Phe
85 90 95
Lys Ser Glu Lys Gly His Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe
100 105 110
Gly Ala Gln Val Val Glu Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly
115 120 125
Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr
130 135 140
Val Leu Cys Arg Ile Phe Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly
145 150 155 160
Arg Thr Val Val Val Asn Ile Glu Asn Pro Asp Gly Ile Pro Val Lys
165 170 175
Gln Asp Ser Leu Ser Ser Gln Asn Gln Phe Gly Ile Leu Pro Leu Ser
180 185 190
Trp Asp Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala
195 200 205
Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val
210 215 220
Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu
225 230 235 240
Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr Asn Gln Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr
245 250 255
Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile
260 265 270
Phe Gly Ile Gln Asp Gly Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu
275 280 285
Lys Arg Ile Gln Ile Glu Asp Gly Ser Gly Asp Ala Val Leu Ser Arg
290 295 300
Lys Val Leu Leu Asp Gly Val Gln Asn Pro Arg Pro Glu Asp Leu Val
305 310 315 320
Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Val Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser
325 330 335
Asp Met Val Gln Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro
340 345 350
Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met
355 360 365
Pro Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala
370 375 380
Tyr Arg Val Pro Val Ala Val Gln Gly Glu Asp Ala Val Gln Ser Leu
385 390 395 400
Thr Gln Gly Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser
405 410 415
Gln Lys Pro Leu Ser Ile Thr Val Arg Thr Lys Lys Arg Glu Leu Ser
420 425 430
Glu Ala Glu Gln Ala Thr Arg Thr Met Glu Ala Gln Pro Tyr Ser Thr
435 440 445
Val Gly Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Pro Arg Ala Glu
450 455 460
Leu Arg Pro Gly Glu Thr Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp
465 470 475 480
Arg Thr Gln Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn
485 490 495
Lys Gly Lys Leu Leu Lys Val Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln
500 505 510
Asp Leu Val Val Leu Pro Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser
515 520 525
Phe Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Asn Gly Gln Arg
530 535 540
Glu Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val
545 550 555 560
Gly Ser Leu Val Val Lys Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Leu
565 570 575
Pro Gly Gln Gln Met Thr Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg
580 585 590
Val Gly Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys
595 600 605
Asn Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp
610 615 620
Ile Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser
625 630 635 640
Asp Ala Gly Leu Thr Phe Ala Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln
645 650 655
Arg Ala Glu Leu Gln Cys Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser
660 665 670
Val Gln Leu Ala Glu Lys Arg Met Asp Lys Val Gly Gln Tyr Pro Lys
675 680 685
Glu Leu Arg Lys Cys Cys Glu His Gly Met Arg Glu Asn Pro Met Arg
690 695 700
Phe Ser Cys Gln Arg Arg Thr Arg Tyr Ile Thr Leu Asp Glu Ala Cys
705 710 715 720
Lys Lys Ala Phe Leu Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg
725 730 735
Gln His Ala Arg Ala Ser His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp
740 745 750
Glu Asp Ile Ile Ala Glu Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro
755 760 765
Glu Ser Trp Leu Trp Lys Ile Glu Glu Leu Lys Glu Ala Pro Lys Asn
770 775 780
Gly Ile Ser Thr Lys Leu Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr
785 790 795 800
Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Leu Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys
805 810 815
Val Ala Asp Pro Phe Glu Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp
820 825 830
Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg
835 840 845
Ala Val Leu Tyr Asn Tyr Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val
850 855 860
Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Ala Lys Arg
865 870 875 880
Arg His Gln Gln Thr Val Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val
885 890 895
Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Thr Gly Gln Gln Glu Val Glu Val
900 905 910
Lys Ala Ala Val Tyr His Phe Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser
915 920 925
Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val
930 935 940
Arg Thr Leu Asp Pro Glu Arg Leu Gly Gln Glu Gly Val Gln Arg Glu
945 950 955 960
Asp Val Pro Pro Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser
965 970 975
Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu
980 985 990
Asp Ala Ile Asp Ala Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser
995 1000 1005
Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Thr Met Thr Pro Thr Val Ile
1010 1015 1020
Ala Val His Tyr Leu Asp Glu Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly
1025 1030 1035
Pro Glu Lys Arg Gln Gly Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr
1040 1045 1050
Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala
1055 1060 1065
Phe Leu Asn Arg Ala Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val
1070 1075 1080
Lys Val Phe Ser Leu Ala Val Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln
1085 1090 1095
Val Leu Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys
1100 1105 1110
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Met Thr Gly Gly Phe Arg Asn Thr Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu
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Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser Leu Gln Glu Ala Lys Glu Ile Cys
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Val Ala Ile Ala Ala Tyr Ala Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys
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Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn
1205 1210 1215
Arg Trp Glu Glu Pro Gly Gln Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr
1220 1225 1230
Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe
1235 1240 1245
Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly
1250 1255 1260
Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala
1265 1270 1275
Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp Val Pro Asp His Lys Glu Leu Asn
1280 1285 1290
Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Ile
1295 1300 1305
His Arg Ile His Trp Glu Ser Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu
1310 1315 1320
Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly
1325 1330 1335
Gln Gly Thr Leu Ser Val Val Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys
1340 1345 1350
Gly Gln Leu Thr Cys Asn Lys Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys
1355 1360 1365
Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr
1370 1375 1380
Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala
1385 1390 1395
Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Val Pro
1400 1405 1410
Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr
1415 1420 1425
Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr
1430 1435 1440
Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys Val Ser His Ser Glu Asp Asp Cys
1445 1450 1455
Ile Ala Phe Lys Val His Gln Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile Gln
1460 1465 1470
Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr Ala Tyr Tyr Asn Leu Ala Glu Ser
1475 1480 1485
Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn
1490 1495 1500
Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys
1505 1510 1515
Phe Ile Gln Lys Leu Asp Asp Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu
1520 1525 1530
Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg
1535 1540 1545
Leu Val Lys Ala Gln Leu Ser Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met
1550 1555 1560
Ala Ile Glu Gln Ile Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val
1565 1570 1575
Gly Gln Gln Arg Thr Phe Ile Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala
1580 1585 1590
Leu Lys Leu Glu Glu Arg Lys His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser
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Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly
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<210> 33
<211> 1641
<212> PRT
<213> 食蟹猴(Macaca fascicularis)
<400> 33
Thr Pro Met Tyr Ser Met Ile Thr Pro Asn Val Leu Arg Leu Glu Ser
1 5 10 15
Glu Glu Thr Val Val Leu Glu Ala His Asp Ala Asn Gly Asp Val Pro
20 25 30
Val Thr Val Thr Val His Asp Phe Pro Gly Lys Lys Leu Val Leu Ser
35 40 45
Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Pro Ala Thr Ser His Met Gly Ser Val
50 55 60
Thr Ile Arg Ile Pro Ala Asn Lys Glu Phe Lys Ser Glu Lys Gly His
65 70 75 80
Asn Lys Phe Val Thr Val Gln Ala Thr Phe Gly Ala Gln Val Val Glu
85 90 95
Lys Val Val Leu Val Ser Leu Gln Ser Gly Tyr Leu Phe Ile Gln Thr
100 105 110
Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr Val Leu Cys Arg Ile Phe
115 120 125
Thr Val Asn His Lys Leu Leu Pro Val Gly Arg Thr Val Val Val Asn
130 135 140
Ile Glu Asn Pro Asp Gly Ile Pro Val Lys Gln Asp Ser Leu Ser Ser
145 150 155 160
Gln Asn Gln Phe Gly Ile Leu Pro Leu Ser Trp Asp Ile Pro Glu Leu
165 170 175
Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala Tyr Tyr Glu Asn Ser Pro
180 185 190
Gln Gln Val Phe Ser Thr Glu Phe Glu Val Lys Glu Tyr Val Leu Pro
195 200 205
Ser Phe Glu Val Ile Val Glu Pro Thr Glu Lys Phe Tyr Tyr Ile Tyr
210 215 220
Asn Gln Lys Gly Leu Glu Val Thr Ile Thr Ala Arg Phe Leu Tyr Gly
225 230 235 240
Lys Lys Val Glu Gly Thr Ala Phe Val Ile Phe Gly Ile Gln Asp Gly
245 250 255
Glu Gln Arg Ile Ser Leu Pro Glu Ser Leu Lys Arg Ile Gln Ile Glu
260 265 270
Asp Gly Ser Gly Asp Ala Val Leu Ser Arg Lys Val Leu Leu Asp Gly
275 280 285
Val Gln Asn Pro Arg Pro Glu Asp Leu Val Gly Lys Ser Leu Tyr Val
290 295 300
Ser Val Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser Asp Met Val Gln Ala Glu
305 310 315 320
Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro Tyr Gln Ile His Phe Thr
325 330 335
Lys Thr Pro Lys Tyr Phe Lys Pro Gly Met Pro Phe Asp Leu Met Val
340 345 350
Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala Tyr Arg Val Pro Val Ala
355 360 365
Val Gln Gly Glu Asp Ala Val Gln Ser Leu Thr Gln Gly Asp Gly Val
370 375 380
Ala Lys Leu Ser Ile Asn Thr His Pro Ser Gln Lys Pro Leu Ser Ile
385 390 395 400
Thr Val Arg Thr Lys Lys Arg Glu Leu Ser Glu Ala Glu Gln Ala Thr
405 410 415
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420 425 430
Tyr Leu His Leu Ser Val Pro Arg Ala Glu Leu Arg Pro Gly Glu Thr
435 440 445
Leu Asn Val Asn Phe Leu Leu Arg Met Asp Arg Thr Gln Glu Ala Lys
450 455 460
Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Ile Met Asn Lys Gly Lys Leu Leu Lys
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Val Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln Asp Leu Val Val Leu Pro
485 490 495
Leu Ser Ile Thr Thr Asp Phe Ile Pro Ser Phe Arg Leu Val Ala Tyr
500 505 510
Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Asn Gly Gln Arg Glu Val Val Ala Asp Ser
515 520 525
Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val Gly Ser Leu Val Val Lys
530 535 540
Ser Gly Gln Ser Glu Asp Arg Gln Pro Leu Pro Gly Gln Gln Met Thr
545 550 555 560
Leu Lys Ile Glu Gly Asp His Gly Ala Arg Val Gly Leu Val Ala Val
565 570 575
Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys Asn Lys Leu Thr Gln Ser
580 585 590
Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp Ile Gly Cys Thr Pro Gly
595 600 605
Ser Gly Lys Asp Tyr Ala Gly Val Phe Ser Asp Ala Gly Leu Thr Phe
610 615 620
Ala Ser Ser Ser Gly Gln Gln Thr Ala Gln Arg Ala Glu Leu Gln Cys
625 630 635 640
Pro Gln Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser Val Gln Leu Ala Glu Lys
645 650 655
Arg Met Asp Lys Val Gly Gln Tyr Pro Lys Glu Leu Arg Lys Cys Cys
660 665 670
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675 680 685
Thr Arg Tyr Ile Thr Leu Asp Glu Ala Cys Lys Lys Ala Phe Leu Asp
690 695 700
Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Glu Leu Arg Arg Gln His Ala Arg Ala Ser
705 710 715 720
His Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asn Leu Asp Glu Asp Ile Ile Ala Glu
725 730 735
Glu Asn Ile Val Ser Arg Ser Glu Phe Pro Glu Ser Trp Leu Trp Lys
740 745 750
Ile Glu Glu Leu Lys Glu Ala Pro Lys Asn Gly Ile Ser Thr Lys Leu
755 760 765
Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr Thr Trp Glu Ile Leu Ala
770 775 780
Val Ser Leu Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys Val Ala Asp Pro Phe Glu
785 790 795 800
Val Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp Leu Arg Leu Pro Tyr Ser
805 810 815
Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg Ala Val Leu Tyr Asn Tyr
820 825 830
Arg Gln Asn Gln Glu Leu Lys Val Arg Val Glu Leu Leu His Asn Pro
835 840 845
Ala Phe Cys Ser Leu Ala Thr Ala Lys Arg Arg His Gln Gln Thr Val
850 855 860
Thr Ile Pro Pro Lys Ser Ser Leu Ser Val Pro Tyr Val Ile Val Pro
865 870 875 880
Leu Lys Thr Gly Gln Gln Glu Val Glu Val Lys Ala Ala Val Tyr His
885 890 895
Phe Phe Ile Ser Asp Gly Val Arg Lys Ser Leu Lys Val Val Pro Glu
900 905 910
Gly Ile Arg Met Asn Lys Thr Val Ala Val Arg Thr Leu Asp Pro Glu
915 920 925
Arg Leu Gly Gln Glu Gly Val Gln Arg Glu Asp Val Pro Pro Ala Asp
930 935 940
Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Glu Ser Glu Thr Arg Ile Leu Leu
945 950 955 960
Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Thr Glu Asp Ala Ile Asp Ala Glu
965 970 975
Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser Gly Cys Gly Glu Gln Asn
980 985 990
Met Ile Thr Met Thr Pro Thr Val Ile Ala Val His Tyr Leu Asp Glu
995 1000 1005
Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly Pro Glu Lys Arg Gln Gly Ala
1010 1015 1020
Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr Thr Gln Gln Leu Ala Phe Arg
1025 1030 1035
Gln Pro Ser Ser Ala Phe Ala Ala Phe Leu Asn Arg Ala Pro Ser
1040 1045 1050
Thr Trp Leu Thr Ala Tyr Val Val Lys Val Phe Ser Leu Ala Val
1055 1060 1065
Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln Val Leu Cys Gly Ala Val Lys
1070 1075 1080
Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu
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1100 1105 1110
Thr Asn Glu Lys Asp Met Ala Leu Thr Ala Phe Val Leu Ile Ser
1115 1120 1125
Leu Gln Glu Ala Lys Glu Ile Cys Glu Glu Gln Val Asn Ser Leu
1130 1135 1140
Pro Gly Ser Ile Thr Lys Ala Gly Asp Phe Leu Glu Ala Asn Tyr
1145 1150 1155
Met Asn Leu Gln Arg Ser Tyr Thr Val Ala Ile Ala Ala Tyr Ala
1160 1165 1170
Leu Ala Gln Met Gly Arg Leu Lys Gly Pro Leu Leu Asn Lys Phe
1175 1180 1185
Leu Thr Thr Ala Lys Asp Lys Asn Arg Trp Glu Glu Pro Gly Gln
1190 1195 1200
Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu
1205 1210 1215
Leu Gln Leu Lys Asp Phe Asp Phe Val Pro Pro Val Val Arg Trp
1220 1225 1230
Leu Asn Glu Gln Arg Tyr Tyr Gly Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln
1235 1240 1245
Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala Leu Ala Gln Tyr Gln Lys Asp
1250 1255 1260
Val Pro Asp His Lys Glu Leu Asn Leu Asp Val Ser Leu Gln Leu
1265 1270 1275
Pro Ser Arg Ser Ser Lys Ile Ile His Arg Ile His Trp Glu Ser
1280 1285 1290
Ala Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu Thr Lys Glu Asn Glu Gly Phe
1295 1300 1305
Thr Val Thr Ala Glu Gly Lys Gly Gln Gly Thr Leu Ser Val Val
1310 1315 1320
Thr Met Tyr His Ala Lys Ala Lys Gly Gln Leu Thr Cys Asn Lys
1325 1330 1335
Phe Asp Leu Lys Val Thr Ile Lys Pro Ala Pro Glu Thr Glu Lys
1340 1345 1350
Arg Pro Gln Asp Ala Lys Asn Thr Met Ile Leu Glu Ile Cys Thr
1355 1360 1365
Arg Tyr Arg Gly Asp Gln Asp Ala Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile
1370 1375 1380
Ser Met Met Thr Gly Phe Val Pro Asp Thr Asp Asp Leu Lys Gln
1385 1390 1395
Leu Ala Asn Gly Val Asp Arg Tyr Ile Ser Lys Tyr Glu Leu Asp
1400 1405 1410
Lys Ala Phe Ser Asp Arg Asn Thr Leu Ile Ile Tyr Leu Asp Lys
1415 1420 1425
Val Ser His Ser Glu Asp Asp Cys Ile Ala Phe Lys Val His Gln
1430 1435 1440
Tyr Phe Asn Val Glu Leu Ile Gln Pro Gly Ala Val Lys Val Tyr
1445 1450 1455
Ala Tyr Tyr Asn Leu Ala Glu Ser Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro
1460 1465 1470
Glu Lys Glu Asp Gly Lys Leu Asn Lys Leu Cys Arg Asp Glu Leu
1475 1480 1485
Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys Phe Ile Gln Lys Leu Asp Asp
1490 1495 1500
Lys Val Thr Leu Glu Glu Arg Leu Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly
1505 1510 1515
Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Arg Leu Val Lys Ala Gln Leu Ser
1520 1525 1530
Asn Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met Ala Ile Glu Gln Ile Ile Lys
1535 1540 1545
Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Val Gly Gln Gln Arg Thr Phe Ile
1550 1555 1560
Ser Pro Ile Lys Cys Arg Glu Ala Leu Lys Leu Glu Glu Arg Lys
1565 1570 1575
His Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser Ser Asp Phe Trp Gly Glu Lys
1580 1585 1590
Pro Asn Leu Ser Tyr Ile Ile Gly Lys Asp Thr Trp Val Glu His
1595 1600 1605
Trp Pro Glu Glu Asp Glu Cys Gln Asp Glu Glu Asn Gln Lys Gln
1610 1615 1620
Cys Gln Asp Leu Gly Thr Phe Thr Glu Asn Met Val Val Phe Gly
1625 1630 1635
Cys Pro Asn
1640
<210> 34
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 34
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 35
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 35
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 36
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 36
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 37
<211> 1663
<212> PRT
<213> 褐家鼠(Rattus norvegicus)
<400> 37
Met Gly Pro Thr Ser Gly Ser Gln Leu Leu Val Leu Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ser Ser Leu Leu Ala Leu Gly Ser Pro Met Tyr Ser Ile Ile Thr
20 25 30
Pro Asn Val Leu Arg Leu Glu Ser Glu Glu Thr Phe Ile Leu Glu Ala
35 40 45
His Asp Ala Gln Gly Asp Val Pro Val Thr Val Thr Val Gln Asp Phe
50 55 60
Leu Lys Lys Gln Val Leu Thr Ser Glu Lys Thr Val Leu Thr Gly Ala
65 70 75 80
Thr Gly His Leu Asn Arg Val Phe Ile Lys Ile Pro Ala Ser Lys Glu
85 90 95
Phe Asn Ala Asp Lys Gly His Lys Tyr Val Thr Val Val Ala Asn Phe
100 105 110
Gly Ala Thr Val Val Glu Lys Ala Val Leu Val Ser Phe Gln Ser Gly
115 120 125
Tyr Leu Phe Ile Gln Thr Asp Lys Thr Ile Tyr Thr Pro Gly Ser Thr
130 135 140
Val Phe Tyr Arg Ile Phe Thr Val Asp Asn Asn Leu Leu Pro Val Gly
145 150 155 160
Lys Thr Val Val Ile Val Ile Glu Thr Pro Asp Gly Val Pro Ile Lys
165 170 175
Arg Asp Ile Leu Ser Ser His Asn Gln Tyr Gly Ile Leu Pro Leu Ser
180 185 190
Trp Asn Ile Pro Glu Leu Val Asn Met Gly Gln Trp Lys Ile Arg Ala
195 200 205
Phe Tyr Glu His Ala Pro Lys Gln Thr Phe Ser Ala Glu Phe Glu Val
210 215 220
Lys Glu Tyr Val Leu Pro Ser Phe Glu Val Leu Val Glu Pro Thr Glu
225 230 235 240
Lys Phe Tyr Tyr Ile His Gly Pro Lys Gly Leu Glu Val Ser Ile Thr
245 250 255
Ala Arg Phe Leu Tyr Gly Lys Asn Val Asp Gly Thr Ala Phe Val Ile
260 265 270
Phe Gly Val Gln Asp Glu Asp Lys Lys Ile Ser Leu Ala Leu Ser Leu
275 280 285
Thr Arg Val Leu Ile Glu Asp Gly Ser Gly Glu Ala Val Leu Ser Arg
290 295 300
Lys Val Leu Met Asp Gly Val Arg Pro Ser Ser Pro Glu Ala Leu Val
305 310 315 320
Gly Lys Ser Leu Tyr Val Ser Val Thr Val Ile Leu His Ser Gly Ser
325 330 335
Asp Met Val Glu Ala Glu Arg Ser Gly Ile Pro Ile Val Thr Ser Pro
340 345 350
Tyr Gln Ile His Phe Thr Lys Thr Pro Lys Phe Phe Lys Pro Ala Met
355 360 365
Pro Phe Asp Leu Met Val Phe Val Thr Asn Pro Asp Gly Ser Pro Ala
370 375 380
Arg Arg Val Pro Val Val Thr Gln Gly Ser Asp Ala Gln Ala Leu Thr
385 390 395 400
Gln Asp Asp Gly Val Ala Lys Leu Ser Val Asn Thr Pro Asn Asn Arg
405 410 415
Gln Pro Leu Thr Ile Thr Val Ser Thr Lys Lys Glu Gly Ile Pro Asp
420 425 430
Ala Arg Gln Ala Thr Arg Thr Met Gln Ala Gln Pro Tyr Ser Thr Met
435 440 445
His Asn Ser Asn Asn Tyr Leu His Leu Ser Val Ser Arg Val Glu Leu
450 455 460
Lys Pro Gly Asp Asn Leu Asn Val Asn Phe His Leu Arg Thr Asp Ala
465 470 475 480
Gly Gln Glu Ala Lys Ile Arg Tyr Tyr Thr Tyr Leu Val Met Asn Lys
485 490 495
Gly Lys Leu Leu Lys Ala Gly Arg Gln Val Arg Glu Pro Gly Gln Asp
500 505 510
Leu Val Val Leu Ser Leu Pro Ile Thr Pro Glu Phe Ile Pro Ser Phe
515 520 525
Arg Leu Val Ala Tyr Tyr Thr Leu Ile Gly Ala Asn Gly Gln Arg Glu
530 535 540
Val Val Ala Asp Ser Val Trp Val Asp Val Lys Asp Ser Cys Val Gly
545 550 555 560
Thr Leu Val Val Lys Gly Asp Pro Arg Asp Asn Arg Gln Pro Ala Pro
565 570 575
Gly His Gln Thr Thr Leu Arg Ile Glu Gly Asn Gln Gly Ala Arg Val
580 585 590
Gly Leu Val Ala Val Asp Lys Gly Val Phe Val Leu Asn Lys Lys Asn
595 600 605
Lys Leu Thr Gln Ser Lys Ile Trp Asp Val Val Glu Lys Ala Asp Ile
610 615 620
Gly Cys Thr Pro Gly Ser Gly Lys Asn Tyr Ala Gly Val Phe Met Asp
625 630 635 640
Ala Gly Leu Thr Phe Lys Thr Asn Gln Gly Leu Gln Thr Asp Gln Arg
645 650 655
Glu Asp Pro Glu Cys Ala Lys Pro Ala Ala Arg Arg Arg Arg Ser Val
660 665 670
Gln Leu Met Glu Arg Arg Met Asp Lys Ala Gly Gln Tyr Thr Asp Lys
675 680 685
Gly Leu Arg Lys Cys Cys Glu Asp Gly Met Arg Asp Ile Pro Met Pro
690 695 700
Tyr Ser Cys Gln Arg Arg Ala Arg Leu Ile Thr Gln Gly Glu Ser Cys
705 710 715 720
Leu Lys Ala Phe Met Asp Cys Cys Asn Tyr Ile Thr Lys Leu Arg Glu
725 730 735
Gln His Arg Arg Asp His Val Leu Gly Leu Ala Arg Ser Asp Val Asp
740 745 750
Glu Asp Ile Ile Pro Glu Glu Asp Ile Ile Ser Arg Ser His Phe Pro
755 760 765
Glu Ser Trp Leu Trp Thr Ile Glu Glu Leu Lys Glu Pro Glu Lys Asn
770 775 780
Gly Ile Ser Thr Lys Val Met Asn Ile Phe Leu Lys Asp Ser Ile Thr
785 790 795 800
Thr Trp Glu Ile Leu Ala Val Ser Leu Ser Asp Lys Lys Gly Ile Cys
805 810 815
Val Ala Asp Pro Tyr Glu Ile Thr Val Met Gln Asp Phe Phe Ile Asp
820 825 830
Leu Arg Leu Pro Tyr Ser Val Val Arg Asn Glu Gln Val Glu Ile Arg
835 840 845
Ala Val Leu Phe Asn Tyr Arg Glu Gln Glu Lys Leu Lys Val Arg Val
850 855 860
Glu Leu Leu His Asn Pro Ala Phe Cys Ser Met Ala Thr Ala Lys Lys
865 870 875 880
Arg Tyr Tyr Gln Thr Ile Glu Ile Pro Pro Lys Ser Ser Val Ala Val
885 890 895
Pro Tyr Val Ile Val Pro Leu Lys Ile Gly Leu Gln Glu Val Glu Val
900 905 910
Lys Ala Ala Val Phe Asn His Phe Ile Ser Asp Gly Val Lys Lys Ile
915 920 925
Leu Lys Val Val Pro Glu Gly Met Arg Val Asn Lys Thr Val Ala Val
930 935 940
Arg Thr Leu Asp Pro Glu His Leu Asn Gln Gly Gly Val Gln Arg Glu
945 950 955 960
Asp Val Asn Ala Ala Asp Leu Ser Asp Gln Val Pro Asp Thr Asp Ser
965 970 975
Glu Thr Arg Ile Leu Leu Gln Gly Thr Pro Val Ala Gln Met Ala Glu
980 985 990
Asp Ala Val Asp Gly Glu Arg Leu Lys His Leu Ile Val Thr Pro Ser
995 1000 1005
Gly Cys Gly Glu Gln Asn Met Ile Gly Met Thr Pro Thr Val Ile
1010 1015 1020
Ala Val His Tyr Leu Asp Gln Thr Glu Gln Trp Glu Lys Phe Gly
1025 1030 1035
Leu Glu Lys Arg Gln Glu Ala Leu Glu Leu Ile Lys Lys Gly Tyr
1040 1045 1050
Thr Gln Gln Leu Ala Phe Lys Gln Pro Ile Ser Ala Tyr Ala Ala
1055 1060 1065
Phe Asn Asn Arg Pro Pro Ser Thr Trp Leu Thr Ala Met Trp Ser
1070 1075 1080
Arg Ser Phe Ser Leu Ala Ala Asn Leu Ile Ala Ile Asp Ser Gln
1085 1090 1095
Val Leu Cys Gly Ala Val Lys Trp Leu Ile Leu Glu Lys Gln Lys
1100 1105 1110
Pro Asp Gly Val Phe Gln Glu Asp Gly Pro Val Ile His Gln Glu
1115 1120 1125
Met Ile Gly Gly Phe Arg Asn Thr Lys Glu Ala Asp Val Ser Leu
1130 1135 1140
Thr Ala Phe Val Leu Ile Ala Leu Gln Glu Ala Arg Asp Ile Cys
1145 1150 1155
Glu Gly Gln Val Asn Ser Leu Pro Gly Ser Ile Asn Lys Ala Gly
1160 1165 1170
Glu Tyr Leu Glu Ala Ser Tyr Leu Asn Leu Gln Arg Pro Tyr Thr
1175 1180 1185
Val Ala Ile Ala Gly Tyr Ala Leu Ala Leu Met Asn Lys Leu Glu
1190 1195 1200
Glu Pro Tyr Leu Thr Lys Phe Leu Asn Thr Ala Lys Asp Arg Asn
1205 1210 1215
Arg Trp Glu Glu Pro Gly Gln Gln Leu Tyr Asn Val Glu Ala Thr
1220 1225 1230
Ser Tyr Ala Leu Leu Ala Leu Leu Leu Leu Lys Asp Phe Asp Ser
1235 1240 1245
Val Pro Pro Val Val Arg Trp Leu Asn Asp Glu Arg Tyr Tyr Gly
1250 1255 1260
Gly Gly Tyr Gly Ser Thr Gln Ala Thr Phe Met Val Phe Gln Ala
1265 1270 1275
Leu Ala Gln Tyr Arg Ala Asp Val Pro Asp His Lys Asp Leu Asn
1280 1285 1290
Met Asp Val Ser Leu His Leu Pro Ser Arg Ser Ser Pro Thr Val
1295 1300 1305
Phe Arg Leu Leu Trp Glu Ser Gly Ser Leu Leu Arg Ser Glu Glu
1310 1315 1320
Thr Lys Gln Asn Glu Gly Phe Ser Leu Thr Ala Lys Gly Lys Gly
1325 1330 1335
Gln Gly Thr Leu Ser Val Val Thr Val Tyr His Ala Lys Val Lys
1340 1345 1350
Gly Lys Thr Thr Cys Lys Lys Phe Asp Leu Arg Val Thr Ile Lys
1355 1360 1365
Pro Ala Pro Glu Thr Ala Lys Lys Pro Gln Asp Ala Lys Ser Ser
1370 1375 1380
Met Ile Leu Asp Ile Cys Thr Arg Tyr Leu Gly Asp Val Asp Ala
1385 1390 1395
Thr Met Ser Ile Leu Asp Ile Ser Met Met Thr Gly Phe Ile Pro
1400 1405 1410
Asp Thr Asn Asp Leu Glu Leu Leu Ser Ser Gly Val Asp Arg Tyr
1415 1420 1425
Ile Ser Lys Tyr Glu Met Asp Lys Ala Phe Ser Asn Lys Asn Thr
1430 1435 1440
Leu Ile Ile Tyr Leu Glu Lys Ile Ser His Ser Glu Glu Asp Cys
1445 1450 1455
Leu Ser Phe Lys Val His Gln Phe Phe Asn Val Gly Leu Ile Gln
1460 1465 1470
Pro Gly Ser Val Lys Val Tyr Ser Tyr Tyr Asn Leu Glu Glu Ser
1475 1480 1485
Cys Thr Arg Phe Tyr His Pro Glu Lys Asp Asp Gly Met Leu Ser
1490 1495 1500
Lys Leu Cys His Asn Glu Met Cys Arg Cys Ala Glu Glu Asn Cys
1505 1510 1515
Phe Met His Gln Ser Gln Asp Gln Val Ser Leu Asn Glu Arg Leu
1520 1525 1530
Asp Lys Ala Cys Glu Pro Gly Val Asp Tyr Val Tyr Lys Thr Lys
1535 1540 1545
Leu Thr Thr Ile Glu Leu Ser Asp Asp Phe Asp Glu Tyr Ile Met
1550 1555 1560
Thr Ile Glu Gln Val Ile Lys Ser Gly Ser Asp Glu Val Gln Ala
1565 1570 1575
Gly Gln Glu Arg Arg Phe Ile Ser His Val Lys Cys Arg Asn Ala
1580 1585 1590
Leu Lys Leu Gln Lys Gly Lys Gln Tyr Leu Met Trp Gly Leu Ser
1595 1600 1605
Ser Asp Leu Trp Gly Glu Lys Pro Asn Thr Ser Tyr Ile Ile Gly
1610 1615 1620
Lys Asp Thr Trp Val Glu His Trp Pro Glu Ala Glu Glu Arg Gln
1625 1630 1635
Asp Gln Lys Asn Gln Lys Gln Cys Glu Asp Leu Gly Ala Phe Thr
1640 1645 1650
Glu Thr Met Val Val Phe Gly Cys Pro Asn
1655 1660
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 38
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Asn Met Asn
1 5 10
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 39
Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 40
Gly Tyr Tyr Gly Gly Asn Tyr Pro Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 41
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 42
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 43
Gln His Tyr Tyr Gly Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 44
Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 45
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 45
Glu Asn Tyr Asp Phe Val Gly Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 46
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 47
Val Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 48
Gln Gln Trp Ser Thr Asn Pro Leu Thr
1 5
<210> 49
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 49
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Asn Met His
1 5 10
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 50
Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn Ser Asn Gln Lys Phe Glu
1 5 10 15
Asp
<210> 51
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 51
Gly Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Gly Tyr Pro Tyr Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 52
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 53
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 53
Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 54
Gln Gln Gly Ile Thr Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 55
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Trp Ile Asn
1 5 10
<210> 56
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 56
Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Thr Ser Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 57
Tyr Gly Tyr Asp Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 58
Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 59
Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 60
Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 61
Gly Tyr Ala Phe Asn Ser Cys Trp Met Asn
1 5 10
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 62
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 63
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 63
Glu Gly Arg Asn Tyr Gly Tyr Glu Asp Tyr
1 5 10
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 64
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn
1 5 10 15
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 65
Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 66
Gln Gln Ala Asn Glu Asp Pro Arg Thr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 67
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 68
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 68
Gln Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 69
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 69
Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 70
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys His Tyr Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 71
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 71
Gly Ala Ser Thr Arg Gly Ser
1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 72
Gln Asn Asp His Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 73
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 73
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Thr Met Ser
1 5 10
<210> 74
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 74
Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 75
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 75
Arg Tyr Tyr Arg Gly Ser Ser Leu Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 76
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 76
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser Gly Ser Gln Lys Asn Phe Leu
1 5 10 15
Thr
<210> 77
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 77
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 78
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 79
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 79
Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Ser Leu His
1 5 10
<210> 80
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 80
Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 81
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 81
Ala Trp Asp Tyr Leu Asp Tyr
1 5
<210> 82
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 82
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Gln Leu Ala
1 5 10
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 83
Asp Ala Lys Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 84
His His His Phe Gly Ile Leu Tyr Thr
1 5
<210> 85
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 85
Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn
1 5 10
<210> 86
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 86
Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Asn
1 5 10 15
<210> 87
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 87
His Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Ala Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 88
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 88
Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Tyr Leu Val
1 5 10
<210> 89
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 89
Asn Ala Lys Thr Leu Glu Glu
1 5
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 90
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 91
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 91
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asp Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Gly Asn Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 92
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 92
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Tyr Gly Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Ser Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 93
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 93
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Met Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Tyr Asp Phe Val Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 94
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 94
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
35 40 45
Val Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Thr Asn Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 95
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 95
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn Ser Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Glu Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Gly Tyr Pro Tyr Phe Asp Phe
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 96
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 96
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Ile Thr Leu Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 97
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 97
Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Phe Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Thr Ser Ala Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ile Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Tyr Asp Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 98
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 98
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Ile Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser
85 90 95
Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 99
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 99
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Asn Ser Cys
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Arg Asn Tyr Gly Tyr Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 100
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 100
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 101
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 101
Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 102
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys His Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Gly Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp His Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 103
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 103
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Ser Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Tyr Tyr Arg Gly Ser Ser Leu Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 104
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 104
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Ser
20 25 30
Gly Ser Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu
100 105 110
Lys
<210> 105
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 105
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Ser Leu His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Trp Asp Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 106
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 106
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Gln
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asp Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Asp Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Ile Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Arg Tyr Tyr Cys His His His Phe Gly Ile Leu Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105
<210> 107
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 107
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Asn Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Phe
65 70 75 80
Leu Lys Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Ala Phe Asp Phe Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 108
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 108
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Val Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 109
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 109
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 110
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 111
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 111
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe
50 55 60
Thr Gly Arg Val Thr Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 112
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 112
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 113
<211> 240
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 113
Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val
115 120 125
Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser
130 135 140
Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro
165 170 175
His Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr
180 185 190
Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser
195 200 205
Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly
210 215 220
Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
225 230 235 240
<210> 114
<211> 240
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 114
Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val
115 120 125
Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser
130 135 140
Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro
165 170 175
His Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr
180 185 190
Ile Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser
195 200 205
Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly
210 215 220
Phe Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
225 230 235 240
<210> 115
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 115
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 116
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 117
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 117
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 118
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 118
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 119
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 119
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln
115 120 125
Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys
130 135 140
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His
165 170 175
Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr Ile
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu
195 200 205
Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Phe
210 215 220
Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
225 230 235
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 120
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe
1 5
<210> 121
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 121
Asp Phe Tyr Met Asp
1 5
<210> 122
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 122
Thr Asp Phe Tyr Met Asp
1 5
<210> 123
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 123
Tyr Pro His Asn Gly Gly
1 5
<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 124
Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 125
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 125
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 126
Ala Arg Arg Gly Gly Phe Asp Phe Asp
1 5
<210> 127
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 127
Asp Thr Tyr Val Ser Trp Tyr
1 5
<210> 128
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 128
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr
1 5 10
<210> 129
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 129
Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu
1 5
<210> 130
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 130
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 131
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 131
Tyr Pro His Asn Ala Gly
1 5
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 132
Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 133
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 133
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Ala Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 134
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 134
Tyr Pro His Asn Thr Gly
1 5
<210> 135
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 135
Tyr Ile Tyr Pro His Asn Thr Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 136
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 136
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Asn Thr Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 137
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 137
Tyr Pro His Glu Gly Gly
1 5
<210> 138
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 138
Tyr Ile Tyr Pro His Glu Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 139
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 139
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Glu Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 140
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 140
Tyr Pro His Gln Gly Gly
1 5
<210> 141
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 141
Tyr Ile Tyr Pro His Gln Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 142
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 142
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His Gln Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 143
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 144
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 144
Gly Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 145
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 145
Thr Gly Tyr Asn Met Asn
1 5
<210> 146
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 146
Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser
1 5
<210> 147
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 147
Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn
1 5 10
<210> 148
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 148
Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 149
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 149
Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Ser Thr Asn
1 5 10
<210> 150
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 150
Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Gly Asn Tyr Pro Phe Ala
1 5 10
<210> 151
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 151
Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 152
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 152
Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala
1 5 10
<210> 153
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 153
Gln His Tyr Tyr Gly Thr Pro Tyr
1 5
<210> 154
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 154
Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser
1 5
<210> 155
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 155
Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Thr Ser
1 5 10
<210> 156
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 156
Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Asp Ser Thr Ser
1 5 10
<210> 157
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 157
Ala Arg Glu Asn Tyr Asp Phe Val Gly Phe Ala
1 5 10
<210> 158
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 158
Ser Tyr Met His Trp Phe
1 5
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 159
Pro Trp Ile Tyr Val Thr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 160
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 160
Gln Gln Trp Ser Thr Asn Pro Leu
1 5
<210> 161
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 161
Gly Tyr Asn Met His
1 5
<210> 162
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 162
Thr Gly Tyr Asn Met His
1 5
<210> 163
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 163
Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr
1 5
<210> 164
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 164
Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn
1 5 10
<210> 165
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 165
Trp Ile Gly Asn Ile Asn Pro Tyr Tyr Gly Thr Thr Asn
1 5 10
<210> 166
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 166
Ala Arg Gly Ile Tyr Tyr Tyr Gly Thr Gly Tyr Pro Tyr Phe Asp
1 5 10 15
<210> 167
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 167
Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
1 5
<210> 168
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 168
Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His
1 5 10
<210> 169
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 169
Gln Gln Gly Ile Thr Leu Pro Trp
1 5
<210> 170
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 170
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
1 5
<210> 171
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 171
Asp Tyr Trp Ile Asn
1 5
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 172
Thr Asp Tyr Trp Ile Asn
1 5
<210> 173
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 173
Tyr Pro Gly Ser Thr Ser
1 5
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 174
Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Thr Ser Ala Asn
1 5 10
<210> 175
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 175
Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Thr Ser Ala Asn
1 5 10
<210> 176
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 176
Ala Arg Tyr Gly Tyr Asp Ser Trp Phe Ala
1 5 10
<210> 177
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 177
Leu Asn Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe
1 5 10
<210> 178
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 178
Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe
1 5 10
<210> 179
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 179
Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Leu
1 5
<210> 180
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 180
Gly Tyr Ala Phe Asn Ser Cys
1 5
<210> 181
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 181
Ser Cys Trp Met Asn
1 5
<210> 182
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 182
Asn Ser Cys Trp Met Asn
1 5
<210> 183
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 183
Tyr Pro Gly Asp Gly Asp
1 5
<210> 184
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 184
Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn
1 5 10
<210> 185
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 185
Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn
1 5 10
<210> 186
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 186
Ala Arg Glu Gly Arg Asn Tyr Gly Tyr Glu Asp
1 5 10
<210> 187
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 187
Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr
1 5 10
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 188
Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Glu
1 5 10
<210> 189
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 189
Gln Gln Ala Asn Glu Asp Pro Arg
1 5
<210> 190
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 190
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
1 5
<210> 191
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 191
Asn Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 192
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 192
Ser Asn Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 193
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 193
Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr
1 5
<210> 194
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 194
Gln Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr
1 5 10
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 195
Trp Val Gln Thr Ile Ser Ser Gly Gly Arg Tyr Thr Tyr
1 5 10
<210> 196
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 196
Val Arg Arg Tyr Tyr Gly Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 197
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 197
Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys His Tyr Leu Thr Trp Tyr
1 5 10
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 198
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Gly
1 5 10
<210> 199
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 199
Gln Asn Asp His Ser Tyr Pro Tyr
1 5
<210> 200
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 200
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
1 5
<210> 201
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 201
Ser Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 202
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 202
Ser Ser Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 203
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 203
Ser Ser Gly Gly Gly Thr
1 5
<210> 204
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 204
Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr
1 5 10
<210> 205
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 205
Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr
1 5 10
<210> 206
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 206
Ala Arg Arg Tyr Tyr Arg Gly Ser Ser Leu Trp Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 207
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 207
Phe Asn Ser Gly Ser Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr
1 5 10
<210> 208
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 208
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5 10
<210> 209
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 209
Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu
1 5
<210> 210
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 210
Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly Tyr
1 5
<210> 211
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 211
Ser Gly Tyr Ser Leu His
1 5
<210> 212
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 212
Thr Ser Gly Tyr Ser Leu His
1 5
<210> 213
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 213
His Tyr Ser Gly Ser
1 5
<210> 214
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 214
Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn
1 5
<210> 215
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 215
Trp Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn
1 5 10
<210> 216
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 216
Ala Arg Ala Trp Asp Tyr Leu Asp
1 5
<210> 217
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 217
Tyr Ser Gln Leu Ala Trp Tyr
1 5
<210> 218
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 218
Leu Leu Val Tyr Asp Ala Lys Thr Leu Ala
1 5 10
<210> 219
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 219
His His His Phe Gly Ile Leu Tyr
1 5
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 220
Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn
1 5
<210> 221
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 221
Thr Ser Gly Tyr Tyr Trp Asn
1 5
<210> 222
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 222
Arg Tyr Asp Gly Ser
1 5
<210> 223
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 223
Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Asn
1 5
<210> 224
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 224
Trp Met Gly Tyr Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Asn
1 5 10
<210> 225
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 225
Ala Arg His Tyr Gly Tyr Asp Gly Gly Ala Phe Asp
1 5 10
<210> 226
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 226
Tyr Asn Tyr Leu Val Trp Tyr
1 5
<210> 227
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 227
Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Glu
1 5 10
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<400> 228
Gln His His Tyr Gly Thr Pro Phe
1 5
<210> 229
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<400> 229
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Asp Thr Tyr
20 25 30
Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gly Gln Ser His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln
115 120 125
Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys
130 135 140
Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Phe Tyr Met Asp Trp Val Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Pro His
165 170 175
Asn Ala Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Gln Phe Thr Gly Arg Val Thr Ile
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu
195 200 205
Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Gly Gly Phe
210 215 220
Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
225 230 235
<210> 230
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成肽"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(20)
<223> /注释="此序列可涵盖1至4个'Gly Gly Gly Gly Ala'
重复单元"
<400> 230
Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ala
20
<210> 231
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成
6xHis标签"
<400> 231
His His His His His His
1 5
<210> 232
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> 来源
<223> /注释="人工序列的描述：合成多肽"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(20)
<223> /注释="此序列可涵盖1至4个'Gly Gly Gly Gly Ser'
重复单元"
<400> 232
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20

Claims (134)

1.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)、YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)、YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)、YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)、YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)或YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或
(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
2.如权利要求1所述的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或
(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
3.如权利要求1所述的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或
(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
4.如权利要求1所述的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或
(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
5.如权利要求1所述的结合剂，其包含：
(a)包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)的重链CDR1，包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)的重链CDR2，和包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)的重链CDR3；和/或
(b)包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)的轻链CDR1，包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)的轻链CDR2，和包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)的轻链CDR3。
6.如权利要求1所述的结合剂，其包含：
(a)与SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:24具有至少90％序列同一性的重链可变区，和/或
(b)与SEQ ID NO:19或SEQ ID NO:25具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
7.如权利要求6所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:18具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:19具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
8.如权利要求6所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:20具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
9.如权利要求6所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:21具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
10.如权利要求6所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:22具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
11.如权利要求6所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:23具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
12.如权利要求6所述的结合剂，其包含与SEQ ID NO:24具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:25具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
13.如权利要求6所述的结合剂，其包含含有SEQ ID NO:18的重链可变区和含有SEQ IDNO:19的轻链可变区。
14.如权利要求6所述的结合剂，其包含含有SEQ ID NO:20的重链可变区和含有SEQ IDNO:25的轻链可变区。
15.如权利要求6所述的结合剂，其包含含有SEQ ID NO:21的重链可变区和含有SEQ IDNO:25的轻链可变区。
16.如权利要求6所述的结合剂，其包含含有SEQ ID NO:22的重链可变区和含有SEQ IDNO:25的轻链可变区。
17.如权利要求6所述的结合剂，其包含含有SEQ ID NO:23的重链可变区和含有SEQ IDNO:25的轻链可变区。
18.如权利要求6所述的结合剂，其包含含有SEQ ID NO:24的重链可变区和含有SEQ IDNO:25的轻链可变区。
19.如权利要求1所述的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:18所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ IDNO:19所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
20.如权利要求19所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQNFTG(SEQ ID NO:8)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
21.如权利要求1所述的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:20所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ IDNO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
22.如权利要求21所述的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:13)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
23.如权利要求1所述的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:21所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ IDNO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
24.如权利要求23所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNAGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:14)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
25.如权利要求1所述的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:22所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ IDNO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
26.如权利要求25所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHNTGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:15)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
27.如权利要求1所述的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:23所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ IDNO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
28.如权利要求27所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHEGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:16)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
29.如权利要求1所述的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:24所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ IDNO:25所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
30.如权利要求29所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYTFTDFYMD(SEQ ID NO:7)，重链CDR2包含YIYPHQGGTTYNQQFTG(SEQ ID NO:17)，重链CDR3包含RGGFDFDY(SEQ ID NO:9)，轻链CDR1包含KASENVDTYVS(SEQ ID NO:10)，轻链CDR2包含GASNRYT(SEQ ID NO:11)，而轻链CDR3包含GQSHSYPLT(SEQ ID NO:12)。
31.一种特异性结合人C3的结合剂，其包含来自具有SEQ ID NO:18的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:19的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
32.一种特异性结合人C3的结合剂，其包含来自具有SEQ ID NO:20的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
33.一种特异性结合人C3的结合剂，其包含来自具有SEQ ID NO:21的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
34.一种特异性结合人C3的结合剂，其包含来自具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
35.一种特异性结合人C3的结合剂，其包含来自具有SEQ ID NO:23的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
36.一种特异性结合人C3的结合剂，其包含来自具有SEQ ID NO:24的氨基酸序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3以及来自具有SEQ ID NO:25的氨基酸序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3。
37.一种特异性结合人C3的结合剂，其包含含有SEQ ID NO:28的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的轻链。
38.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:91所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:92所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
39.如权利要求38所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYGSTNYNQKFKG(SEQ ID NO:39)，重链CDR3包含GYYGGNYPFAY(SEQ ID NO:40)，轻链CDR1包含RASENIYSYLA(SEQ ID NO:41)，轻链CDR2包含NAKTLAE(SEQ ID NO:42)，而轻链CDR3包含QHYYGTPYT(SEQ ID NO:43)。
40.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:93所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:94所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
41.如权利要求40所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMN(SEQ ID NO:38)，重链CDR2包含NINPYYDSTSYNQKFKG(SEQ ID NO:44)，重链CDR3包含ENYDFVGFAY(SEQ ID NO:45)，轻链CDR1包含RASSSVSYMH(SEQ ID NO:46)，轻链CDR2包含VTSNLAS(SEQ ID NO:47)，而轻链CDR3包含QQWSTNPLT(SEQ ID NO:48)。
42.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:95所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:96所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
43.如权利要求42所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYSFTGYNMH(SEQ ID NO:49)，重链CDR2包含NINPYYGTTNSNQKFED(SEQ ID NO:50)，重链CDR3包含GIYYYGTGYPYFDF(SEQ ID NO:51)，轻链CDR1包含RASQDINNYLN(SEQ ID NO:52)，轻链CDR2包含YTSRLHS(SEQ ID NO:53)，而轻链CDR3包含QQGITLPWT(SEQ ID NO:54)。
44.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:97所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:98所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
45.如权利要求44所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYTFTDYWIN(SEQ ID NO:55)，重链CDR2包含NIYPGSTSANYNEKFKS(SEQ ID NO:56)，重链CDR3包含YGYDSWFAY(SEQ ID NO:57)，轻链CDR1包含KSTKSLLNSDGFTYLD(SEQ ID NO:58)，轻链CDR2包含LVSNRFS(SEQ ID NO:59)，而轻链CDR3包含FQSNYLPLT(SEQ ID NO:60)。
46.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:99所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:100所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
47.如权利要求46所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYAFNSCWMN(SEQ ID NO:61)，重链CDR2包含RIYPGDGDTNYNGKFKG(SEQ ID NO:62)，重链CDR3包含EGRNYGYEDY(SEQ ID NO:63)，轻链CDR1包含KASQSVDYDGDSYMN(SEQ ID NO:64)，轻链CDR2包含AASDLES(SEQ ID NO:65)，而轻链CDR3包含QQANEDPRT(SEQ ID NO:66)。
48.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:101所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:102所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
49.如权利要求48所述的结合剂，其中重链CDR1包含GFTFSNYAMS(SEQ ID NO:67)，重链CDR2包含QTISSGGRYTYYPDSVKG(SEQ ID NO:68)，重链CDR3包含RYYGNSYWYFDV(SEQ ID NO:69)，轻链CDR1包含KSSQSLLNSGNQKHYLT(SEQ ID NO:70)，轻链CDR2包含GASTRGS(SEQ IDNO:71)，而轻链CDR3包含QNDHSYPYT(SEQ ID NO:72)。
50.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:103所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:104所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
51.如权利要求50所述的结合剂，其中重链CDR1包含GFTFSSYTMS(SEQ ID NO:73)，重链CDR2包含YISSGGGTTYYPDTVKG(SEQ ID NO:74)，重链CDR3包含RYYRGSSLWYFDV(SEQ ID NO:75)，轻链CDR1包含KSSQSLFNSGSQKNFLT(SEQ ID NO:76)，轻链CDR2包含WASTRES(SEQ IDNO:77)，而轻链CDR3包含QNDYSYPLT(SEQ ID NO:78)。
52.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:105所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:106所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
53.如权利要求52所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYSITSGYSLH(SEQ ID NO:79)，重链CDR2包含YIHYSGSTNYNPSLKS(SEQ ID NO:80)，重链CDR3包含AWDYLDY(SEQ ID NO:81)，轻链CDR1包括RASENIYSQLA(SEQ ID NO:82)，轻链CDR2包括DAKTLAE(SEQ ID NO:83)，而轻链CDR3包括HHHFGILYT(SEQ ID NO:84)。
54.一种特异性结合人补体组分C3(C3)的结合剂，其包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:107所示的氨基酸序列的重链CDR 1、2和3，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:108所示的氨基酸序列的轻链CDR 1、2和3。
55.如权利要求54所述的结合剂，其中重链CDR1包含GYSITSGYYWN(SEQ ID NO:85)，重链CDR2包含YIRYDGSNNYNPSLKN(SEQ ID NO:86)，重链CDR3包含HYGYDGGAFDF(SEQ ID NO:87)，轻链CDR1包含RTSENIYNYLV(SEQ ID NO:88)，轻链CDR2包含NAKTLEE(SEQ ID NO:89)，而轻链CDR3包含QHHYGTPFT(SEQ ID NO:90)。
56.如权利要求1至55中任一项所述的结合剂，其为抗体。
57.如权利要求1至56中任一项所述的结合剂，其为单克隆抗体。
58.如权利要求1至57中任一项所述的结合剂，其为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
59.如权利要求1至58中任一项所述的结合剂，其为双特异性抗体或多特异性抗体。
60.如权利要求56至59中任一项所述的结合剂，其为包含至少一个抗原结合位点的抗体片段。
61.如权利要求56所述的结合剂，其为Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体、双可变区抗体、双抗体、纳米抗体或单可变区抗体。
62.如权利要求56所述的结合剂，其为包含重链可变区和轻链可变区的二硫键连接的scFv(dsscFv)。
63.如权利要求62所述的结合剂，其中所述重链可变区包含SEQ ID NO:110或SEQ IDNO:111所示的氨基酸序列，而所述轻链可变区包含SEQ ID NO:112所示的氨基酸序列。
64.如权利要求62所述的结合剂，其中所述dsscFv包含SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:119或SEQ ID NO:229的氨基酸序列。
65.如权利要求60至64中任一项所述的结合剂，其中所述结合剂连接至半衰期延长部分。
66.如权利要求56至59中任一项所述的结合剂，其为IgG1抗体。
67.如权利要求56至59中任一项所述的结合剂，其为IgG2抗体。
68.如权利要求56至59中任一项所述的结合剂，其为IgG4抗体。
69.一种特异性结合人补体组分C3(C3；SEQ ID NO:1)的结合剂，其中所述结合剂包含支架蛋白和来自以下的重链CDR1、CDR2和CDR3以及轻链CDR1、CDR2和CDR3：
(i)包含SEQ ID NO:18的重链可变区和包含SEQ ID NO:19的轻链可变区；
(ii)包含SEQ ID NO:20的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；
(iii)包含SEQ ID NO:21的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；或
(iv)包含SEQ ID NO:22的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。
70.如权利要求1至69中任一项所述的结合剂，其不以可检测的水平结合C3b。
71.如权利要求1至69中任一项所述的结合剂，其以比所述结合剂对C3b的亲和力大至少50倍的亲和力结合C3。
72.如权利要求1至69中任一项所述的结合剂，其以比所述结合剂对C3b的亲和力大至少100倍的亲和力结合C3。
73.如权利要求1至69中任一项所述的结合剂，其为C3的拮抗剂。
74.如权利要求1至73中任一项所述的结合剂，其抑制C3活性。
75.如权利要求1至74中任一项所述的结合剂，其抑制补体激活。
76.如权利要求1至75中任一项所述的结合剂，其抑制经典补体途径的激活。
77.如权利要求1至75中任一项所述的结合剂，其抑制替代补体途径的激活。
78.如权利要求1至75中任一项所述的结合剂，其抑制经典补体途径和替代补体途径的激活。
79.一种特异性结合人补体组分C3(C3；SEQ ID NO:1)的结合剂，其具有至少一种或多种以下特性：
(a)与食蟹猴C3(例如，SEQ ID NO:32)结合；
(b)抑制C3裂解，
(c)抑制C3裂解和C3a释放，
(d)抑制替代补体途径的激活(例如，如通过溶血测定所评估)，
(e)抑制经典补体途径的激活(例如，如通过溶血测定所评估)，
(f)抑制替代补体途径和经典补体途径的激活(例如，如通过溶血测定所评估)，
(g)不可检测地与因子Bb结合，
(h)不可检测地与C3d结合，
(i)不可检测地与C3a结合，
(j)不可检测地与C3b结合，
(k)不可检测地与iC3b结合，
(l)不可检测地与因子Bb和C3d结合，
(m)不可检测地与因子Bb、C3d和C3a结合，
(n)不可检测地与因子Bb、C3d、C3a、C3b和iC3b结合，
(o)以比坎普他汀更大的亲和力与人C3结合，以及
(p)在人玻璃体液中的半衰期为约4至5天。
80.如权利要求79所述的结合剂，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:8的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2，和包含SEQ IDNO:12的轻链CDR3；
(b)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:13的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2，和包含SEQ IDNO:12的轻链CDR3；
(c)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:14的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2，和包含SEQ IDNO:12的轻链CDR3；
(d)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:15的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2，和包含SEQ IDNO:12的轻链CDR3；
(e)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:16的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2，和包含SEQ IDNO:12的轻链CDR3；或
(f)包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ ID NO:17的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQ ID NO:11的轻链CDR2，和包含SEQ IDNO:12的轻链CDR3。
81.如权利要求79所述的结合剂，其包含：包含SEQ ID NO:7的重链CDR1，包含SEQ IDNO:14的重链CDR2，包含SEQ ID NO:9的重链CDR3，包含SEQ ID NO:10的轻链CDR1，包含SEQID NO:11的轻链CDR2，和包含SEQ ID NO:12的轻链CDR3。
82.如权利要求79所述的结合剂，其包含：
(a)包含SEQ ID NO:20的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:21的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:22的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:23的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区；或
(e)包含SEQ ID NO:24的重链可变区和包含SEQ ID NO:25的轻链可变区。
83.如权利要求79所述的结合剂，其包含含有SEQ ID NO:21的重链可变区和含有SEQID NO:25的轻链可变区。
84.如权利要求79至83中任一项所述的结合剂，其为抗体。
85.如权利要求79至84中任一项所述的结合剂，其为单克隆抗体。
86.如权利要求79至85中任一项所述的结合剂，其为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。
87.如权利要求79至86中任一项所述的结合剂，其为双特异性抗体或多特异性抗体。
88.如权利要求79至87中任一项所述的结合剂，其为包含至少一个抗原结合位点的抗体片段。
89.如权利要求84所述的结合剂，其为Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、(scFv)2、单链抗体、双可变区抗体、双抗体、纳米抗体或单可变区抗体。
90.如权利要求84所述的结合剂，其为二硫键连接的scFv(dsscFv)。
91.如权利要求89或90所述的结合剂，其中所述结合剂连接至半衰期延长部分。
92.如权利要求84至87中任一项所述的结合剂，其为IgG1抗体。
93.如权利要求84至87中任一项所述的结合剂，其为IgG2抗体。
94.如权利要求84至87中任一项所述的结合剂，其为IgG4抗体。
95.一种特异性结合人补体组分C3(C3；SEQ ID NO:1)的单克隆抗体，其包含含有SEQID NO:28的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:29的氨基酸序列的轻链。
96.一种抗体，其与如权利要求1至94中任一项所述的结合剂竞争结合至人C3。
97.一种药物组合物，其包含如权利要求1至94中任一项所述的结合剂和药学上可接受的载剂。
98.一种药物组合物，其包含如权利要求95所述的单克隆抗体和药学上可接受的载剂。
99.一种或多种分离的多核苷酸，其编码如权利要求1至94中任一项所述的结合剂。
100.一种或多种分离的多核苷酸，其编码如权利要求95所述的单克隆抗体。
101.一种或多种载体，其包含如权利要求99或权利要求100所述的一种或多种多核苷酸。
102.一种分离的细胞，其包含如权利要求99或权利要求100所述的一种或多种多核苷酸。
103.一种分离的细胞，其包含如权利要求101所述的一种或多种载体。
104.一种分离的细胞，其产生如权利要求1至94中任一项所述的结合剂或如权利要求95所述的抗体。
105.一种杂交瘤，其产生如权利要求95所述的单克隆抗体。
106.一种治疗受试者的眼睛病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至94中任一项所述的结合剂或如权利要求95所述的单克隆抗体。
107.如权利要求106所述的方法，其中所述眼睛病症选自由以下组成的组：黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、黄斑营养不良、视网膜营养不良、葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎、色素性视网膜炎、脉络膜新生血管、视网膜新生血管和眼部炎症。
108.一种治疗受试者的年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至94中任一项所述的结合剂或如权利要求95所述的单克隆抗体。
109.如权利要求108所述的方法，其中所述AMD是干性AMD。
110.如权利要求108所述的方法，其中所述AMD是地图样萎缩。
111.一种抑制或阻止受试者眼睛中的玻璃膜疣形成的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用治疗有效量的如权利要求1至94中任一项所述的结合剂或如权利要求95所述的单克隆抗体。
112.一种抑制或阻止受试者眼睛中的视网膜色素上皮萎缩的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用治疗有效量的如权利要求1至94中任一项所述的结合剂或如权利要求95所述的单克隆抗体。
113.一种抑制受试者眼睛中的补体激活的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用治疗有效量的如权利要求1至94中任一项所述的结合剂或如权利要求95所述的单克隆抗体。
114.如权利要求106至113中任一项所述的方法，其中通过眼部注射、眼内注射或玻璃体内注射将所述结合剂或抗体施用于所述受试者的眼睛。
115.如权利要求106至113中任一项所述的方法，其中通过玻璃体内注射将所述结合剂或抗体施用于所述受试者的眼睛。
116.如权利要求106至113中任一项所述的方法，其中所述结合剂或抗体作为组合疗法的一部分施用。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述组合疗法包含光动力疗法。
118.如权利要求116所述的方法，其中所述组合疗法包含至少一种另外的治疗剂。
119.如权利要求118所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：VEGF抑制剂、补体抑制剂、PDGF抑制剂和类固醇。
120.如权利要求118所述的方法，其中所述另外的治疗剂是VEGF抑制剂。
121.如权利要求120所述的方法，其中所述VEGF抑制剂选自由以下组成的组：培加他尼、兰尼单抗、贝伐单抗、阿柏西普和OPT-302。
122.如权利要求106至121中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
123.如权利要求1至94中任一项所述的结合剂在制造用于治疗眼睛病症的药物中的用途。
124.如权利要求123所述的用途，其中所述眼睛病症选自由以下组成的组：黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、黄斑营养不良、视网膜营养不良、葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎、色素性视网膜炎、脉络膜新生血管、视网膜新生血管和眼部炎症。
125.如权利要求123所述的用途，其中所述眼睛病症是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
126.如权利要求125所述的用途，其中所述AMD是干性AMD。
127.如权利要求125所述的用途，其中所述AMD是地图样萎缩。
128.如权利要求95所述的单克隆抗体在制造用于治疗眼睛病症的药物中的用途。
129.如权利要求128所述的用途，其中所述眼睛病症选自由以下组成的组：黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、黄斑营养不良、视网膜营养不良、葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎、色素性视网膜炎、脉络膜新生血管、视网膜新生血管和眼部炎症。
130.如权利要求128所述的用途，其中所述眼睛病症是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
131.如权利要求130所述的用途，其中所述AMD是干性AMD。
132.如权利要求130所述的用途，其中所述AMD是地图样萎缩。
133.一种制备如权利要求1至94中任一项所述的结合剂或如权利要求95所述的抗体的方法，其包括：(a)培养如权利要求102至104中任一项所述的细胞，及(b)分离所述结合剂或抗体。
134.如权利要求133所述的方法，其还包括将所述结合剂或抗体配制成药物组合物。
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