JP2019500428A - タウ発現を減少させるための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2015年12月21日出願の米国特許仮出願第62/270165号明細書の利益を主張する。
本発明は、タウmRNAおよびタンパク質発現を減少させるための組成物および方法を提供する。これらの組成物および方法は、タウに関連する疾患を治療するのに有用である。
タウは、微小管を安定化して軸索の輸送を容易にする、微小管に関連するタンパク質である。タウタンパク質は、チューブリンと相互作用して、微小管を安定化し、チューブリンアセンブリが微小管になることを促進する。微小管ネットワークは、細胞骨格の形成ならびに細胞の構造および形態の維持、ならびに小胞、細胞小器官および高分子の細胞内輸送のためのプラットホームの提供を含む多くの重要な細胞過程に関与する。微小管に対するタウの結合は、微小管を安定化するので、タウは、これらの細胞過程のうちで最も重要なメディエーターである。
ヒト微小管に関連するタンパク質タウ(MAPT)を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、該アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物、およびこれらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、タウmRNAおよびタンパク質の発現を減少させる方法が本明細書で提供される。本明細書で提供される組成物および方法は、タウに関連する疾患の治療に有用である。
微小管に関連するタンパク質タウ(MAPT)を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、該アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む組成物、およびこれらのアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してタウ発現を減少させる方法が、本明細書で提供される。本明細書で提供される組成物および方法は、タウに関連する疾患の治療に有用である。
本明細書および請求項で使用される、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈により明確に他のように指示されていない限り、複数の言及を含む。例えば、用語「a cell」は、その混合物を含む複数の細胞を含む。
ホモサピエンスの微小管に関連するタンパク質タウ(MAPT)、転写物のバリアント6、mRNA(NM_001123066.3)
他のヒトタウアイソフォームのmRNAおよびタンパク質配列は、GenBankにおいて以下の受託番号で見出すことができる:
タウアイソフォーム1:NM_016835.4(mRNA)→NP_058519.3(タンパク質);
タウアイソフォーム2:NM_005910.5(mRNA)→NP_005901.2(タンパク質);
タウアイソフォーム3:NM_016834.4(mRNA)→NP_058518.1(タンパク質);
タウアイソフォーム4:NM_016841.4(mRNA)→NP_058525.1(タンパク質);
タウアイソフォーム5:NM_001123067.3(mRNA)→NP_001116539.1(タンパク質);
タウアイソフォーム7:NM_001203251.1(mRNA)→NP_001190180.1(タンパク質);
タウアイソフォーム8:NM_001203252.1(mRNA)→NP_001190181.1(タンパク質)。
本明細書で使用する、ヒトタウタンパク質は、タウアイソフォームのいずれかと、その全長にわたって、少なくとも約70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または100%の配列同一性を有するタンパク質も包含する。マウス、サル、および他の動物のタウタンパク質の配列は当技術分野において知られている。
アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)は、RNAの低下、翻訳の抑止、miRNAの阻害、スプライシングモジュレーション、およびポリアデニル化箇所の選択を含む、ますます多くの用途で利用される強力かつ多機能の作用物質である。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合を形成できる場合に標的核酸に結合して、標的核酸の転写および/または翻訳をモジュレートする。したがって、アンチセンスオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、標的核酸、例えば、標的ゲノム配列、プレmRNA、またはmRNA分子の核酸塩基配列と相補的である。ハイブリダイゼーションは、水素結合(例えば、Watson−Crick、Hoogsteenまたは逆Hoogsteen水素結合)が、アンチセンスオリゴヌクレオチドの相補的核酸塩基と標的核酸との間で形成される場合に起こる。アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸との間の非相補的核酸塩基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、依然として標的核酸と特異的にハイブリダイズすることができる限り、許容され得る。
オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間のホスホジエステル結合により連結されて一緒になっている繰り返しヌクレオチド単位からなる。各ヌクレオチドは、糖部分と連結された核酸塩基、および糖部分に共有結合で連結された1つまたは複数のリン酸基を含むヌクレオシドで構成される。ホスホジエステル結合は、プリン(グアニンおよび/またはアデニン)および/またはピリミジン塩基(DNAについてはチミンおよびシトシン;ならびにRNAについてはウラシルおよびシトシン)にグリコシドの結合を通して連結された糖残基(RNAのためのリボースまたはDNAのためのデオキシリボースのいずれか、総称でフラノース)で作られている。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸に結合して、DNAまたはRNAに結合するタンパク質、転写因子、スプライシング因子、リボソーム、および/または翻訳機構の標的核酸への接近を立体的に遮断することができ、したがってRNAseHを活性化せずに、標的発現を減少させる。例えば、そのような立体的遮断剤は、標的の開始コドンの周囲の配列にハイブリダイズして、イントロンの分岐点配列を遮断して、スプライス部位を標的とし、イントロンおよび/またはエクソンの配列を挟み、またはエクソンスプライシングエンハンサーなどの調節配列を標的とすることにより、標的タンパク質の発現を低下させることができる。立体的遮断剤は、前もって決定されているかまたは予測されたイントロン−エクソンの境界および遺伝子構造に基づいて設計することができ、異なるアンチセンスオリゴヌクレオチドのパネルを、同じ箇所を遮断するために発生させることができる。BLAST分析は、各ASOについて、オフターゲットハイブリダイゼーションを最小化するために実施することができる。
DNAの連続したストレッチを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、細胞のエンドヌクレアーゼRNaseHを、標的RNA:DNAヘテロ二重鎖に動員し、RNA:DNA二重鎖中の標的RNAを切断することができる。ギャップマーは、キメラアンチセンス化合物である。キメラアンチセンス化合物は、典型的には、ヌクレアーゼ分解に対する増大した耐性、増大した細胞の取り込み、標的核酸に対する増大した結合親和性、および/または増大した阻害活性を与えるように修飾された少なくとも1つの領域、および第1領域のヌクレオチドと化学的に異なるヌクレオチドを有する第2の領域を含有する。
いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、MAPTゲノム配列(GenBank受託番号NG_007398.1;配列番号304)の特定の領域または対応するタウmRNAまたは転写物(配列番号306)の領域を標的とするように設計されている。MAPTのイントロンおよびエクソン配列および分岐点は、Ensemblゲノムデータベースのウェブサイトに基づいて転写物:MAPT−203 ENST00000344290を使用して決定した。ヒトMAPT遺伝子のエクソン、イントロン、およびイントロン/エクソン接合のスクリーニングにより、MAPT遺伝子または転写物中のいくつかの領域を、アンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的とすることは、他の領域を標的とするよりもタウ発現を低下させるために一層効果的であることが明らかになった。例えば、表1には、MAPT遺伝子または転写物中で、アンチセンスオリゴヌクレオチドにより標的とされ得るいくつかの好ましい領域の配列をリストに挙げる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドと別の部分とのコンジュゲーションは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞の取り込み、および/または組織分布を改善することができる。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、1種または複数の診断用化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ−耐性を付与する部分、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、リンカー、ステロイド、ウバオール、ヘシゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、ビオチン、炭水化物、デキストラン、染料、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート15量体、天然ポリマー、低または中分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣体、トランスフェリン、クマリン、フェナジン、フォレート、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、および/またはローダミンと共有結合で連結することができる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドの活性は、インビトロまたはインビボで試験することができる。インビトロで試験するためには、ASOを、培養細胞中にトランスフェクションまたは電気穿孔により導入することができる。処置期間の後で、ASOで処置された細胞におけるMAPT(タウ)の発現レベルを決定して、未処置対照細胞におけるMAPT(タウ)の発現レベルと比較することができる。
一本鎖のオリゴヌクレオチドは、当技術分野において知られた任意の核酸重合方法、例えば、ホスホラミダイト法(S. L. Beaucage and R. P. Iyer, Tetrahedron, 1993, 49, 6123; S. L. Beaucage and R. P. Iyer, Tetrahedron, 1992, 48, 2223)を用いる固相合成、H−ホスホネート、ホスホルトリエステル化学、または酵素的合成を使用して合成することができる。自動化された市販の合成機、例えば、BioAutomation(Irving、テキサス州)、またはApplied Biosystems(Foster City、カリフォルニア州)の合成機を使用することができる。いくつかの実施形態において、一本鎖のオリゴヌクレオチドは、例えば、Nucleic Acid Chemistry, Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA.のCurrent Protocolsに記載されている標準的固相ホスホラミダイト化学を使用して生成される。ホスホロチオエート連結は、フェニルアセチルジスルフィドまたはDDTT(((ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾリン−3−チオン)などの硫化試薬を使用して導入することができる。同様な技法および市販の修飾されたアミダイトおよび制御細孔ガラス(CPG)生成物(controlled-pore glass (CPG) products)、例えば、ビオチン、フルオレセイン、アクリジンまたはソラレンなどで修飾されたアミダイトおよび/またはCPGを、修飾されたオリゴヌクレオチド、または蛍光標識された、ビオチン、またはその他とのコンジュゲートオリゴヌクレオチドを合成するために使用することは周知である。
対象、例えば、ヒトにおけるタウ発現レベルを、対象に本明細書に記載されたアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかの治療有効量を投与することにより、減少させる方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、静脈内、経口、または皮下経路を通して対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、そのような方法は、タウに関連する疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい対象を同定および選択することをさらに含む。
上で記載された種々のオリゴヌクレオチドは、他の治療パートナーとの組合せで使用することができる。したがって、本明細書に記載されたタウに関連する疾患を治療する方法は、第2の作用物質を、治療を必要とする対象に投与することをさらに含むことができる。例えば、微小管が関連するタンパク質タウ(MAPT)を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウタンパク質に特異的に結合する抗体および/またはアミロイドベータ(Aβ)を標的とする作用物質、例えば、Aβまたはベータセクレターゼ(BACE)阻害剤に結合する抗体との組合せで使用することができる。いくつかの実施形態において、MAPTを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、タウタンパク質に特異的に結合する抗体との組合せで使用される。いくつかの実施形態において、MAPTを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、BACE阻害剤との組合せで使用される。
組織試料は、当技術分野において知られた任意の方法を使用してアンチセンスオリゴヌクレオチドで治療される対象から、例えば、生検または手術により得ることができる。例えば、脳脊髄液を含む試料は、注射器に取り付けられた細い注射針が、腰部で脊柱管中に挿入されて、真空が作られ、脳脊髄液が注射針を通して吸引されて注射器に収集され得る腰部穿刺により得ることができる。CT撮像、超音波、または内視鏡が、このタイプの手順を導くために使用され得る。
組成物、例えば、本明細書で提供される1種または複数のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物も本明細書で提供される。医薬組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書において使用する「薬学的に許容される担体」という言葉は、医薬投与と適合可能な生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。医薬組成物は、典型的には、その意図される投与経路と適合可能であるように製剤化される。投与経路の例は、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、静脈内、経口、または皮下投与を含む。
上で記載された1種または複数のアンチセンスオリゴヌクレオチドおよび使用説明書を含むキットも提供される。使用説明書は、タウに関連する疾患の診断または治療のための指示を含むことができる。本明細書で提供されるキットは、任意の本明細書に記載された方法に従って使用することができる。当業者は、本明細書で提供されるキットについて他の適当な使用を知っており、キットをそのような用途に用いることができるであろう。本明細書で提供されるキットは、試料を分析のために、例えば実験室に返送するため使用することができる郵送用容器(例えば、郵便料金支払い済みの封筒または郵送パック)を含むこともできる。キットが、試料のための1つまたは複数の容器を含むことができるか、または試料が標準的な血液収集バイアル中にあることができる。キットは、1つまたは複数のインフォームドコンセント用紙、試験請求用紙、および本明細書に記載された方法でキットをどのように使用するかについての指示を含むことができる。そのようなキットを使用するための方法も本明細書に含まれる。1つまたは複数の用紙(例えば、試験請求用紙)および試料を保存する容器を、例えば、試料を提供した対象を同定するためのバーコードでコード化することができる。
一般的材料および方法
アンチセンスオリゴヌクレオチドの合成および精製
本発明に記載された、修飾されたアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標準的ホスホラミダイト化学を使用して、インビトロで使用するためのMermade 192 Synthesizer(BioAutomation)およびインビボ目的のためのMermade12(BioAutomation)で調製した。ホスホルアミダイトを、アセトニトリル中に0.15M濃度(Mermade 192では0.08M)で溶解して;カップリングを、5−エチルチオテトラゾールのアセトニトリル中の0.5M溶液(Mermade 192では0.25M)によりホスホルアミダイトを活性化することにより行った。カップリング時間は通常3〜4分の間であった。硫化を、フェニルアセチルジスルフィドの0.2M溶液を5分使用することにより行った。酸化は、ピリジン中の0.02Mヨウ素溶液(20%)/水(9.5%)/テトラヒドロフラン(70.5%)により2分間行った。キャッピングを、標準的キャッピング試薬を使用して行った。オリゴヌクレオチドの成長鎖を、次のカップリングのためにトルエン中3%ジクロロ酢酸によりデトリチル化した。配列の完了後、支持体に結合した化合物を切断して、液体水酸化アンモニウムにより65℃で2時間脱保護した。得られた粗溶液を、直ちにHPLC(Akta Explorer)により精製した。精製された分画を質量分析法により分析して、260nMにおけるそれらの吸光係数に従ってUVにより定量した。抜き取られた分画を脱塩して凍結乾燥した。
ヒトの細胞株、例えばHuh7細胞、Hela細胞、およびSH−SY5Y細胞など、およびCOS1ミドリザルの細胞株を含むが、これらに限定されない種々の細胞株で、アンチセンスオリゴヌクレオチドをインビトロで試験した。細胞は、市販の業者(例えば、American Type Culture Collection(ATCC)、Manassas、バージニア州)から得て、業者の使用説明に従って培養した。
MAPTに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを、ASOをマウスの脳脊髄液(CSF)中に頭蓋内空洞(ICV)投与により送達することにより、インビボで試験した。マウスを5%イソフルランで麻酔して、その後、酸素/亜酸化窒素中のイソフルラン含有率を1.5〜2%に低下させて外科処置を通して維持した。直腸温度は、恒温加熱毛布および直腸プローブを用いて36.9±1.0℃に維持した。麻酔されたマウスを定位装置において頭部の皮膚を剃毛して、ポビドン−ヨウ素溶液(Betadine)で消毒した。切開の前に、マウスにブプレノルフィン(Temgesic、0.03mg/kg、1ml/kg、皮下注射)を与えた。その後、切開して、注射のための脳座標を決定するために頭蓋を露出させた。10μlのHamilton注射器およびマイクロポンプ(Harvard Apparatus)付きの28G注射針を使用して、全ての動物について右側脳室中に、以下の座標:AP=+0.5mm;ML=+1.0mm;DV=−2.5mmに注射した(合計体積2μl)。流速は1μl/分であり、注射針を、点滴後引き抜く前に1分間その場に残した。皮膚を閉じて、マウスは単一のケージ中で回復させてからホームケージに戻した。追加の用量のブプレノルフィン(Temgesic、0.03mg/kg、1ml/kg、皮下注射)を、最初の48時間の間、1日に2回投与した。
18量体の2’−O−MOE立体的遮断剤によるHuh7細胞中におけるヒトタウ発現の阻害
アンチセンスオリゴヌクレオチドの立体的遮断剤は、全てのアイソフォーム中に存在する不変のエクソンであるヒトタウにおける構成性のエクソンのイントロン−エクソン接合を標的とするように設計された。アンチセンスオリゴヌクレオチドの立体的遮断剤は、イントロンの分岐点配列にハイブリダイズし、スプライス部位を直接標的とし、イントロンおよびエクソンの配列、エクソンスプライシングエンハンサー部位を挟むことにより、エクソンスキッピングを誘発するように設計された。MAPTを標的とする立体的遮断剤は、全てのヌクレオシドにおいて立体障害により作用して、RNaseHまたはRISCを活性化しない2’−O−(2−メトキシエチル)(2’−O−MOE)リボース糖修飾を有する、18ヌクレオシドの長さとして、最初に設計された。該ヌクレオシド間連結は隅から隅までホスホジエステル連結である。無バイアスのスクリーニングを、ホスホジエステル骨格を有する上記18量体の均一に修飾された2’−MOEのASOについて実施した。オフターゲットハイブリダイゼーションを避けるために、BLAST分析を、各モルホリノオリゴヌクレオチド配列について実施した。
18量体の2’−O−MOEの立体的遮断剤によるSH−SY5Y細胞中におけるヒトタウ発現の阻害
実施例2でタウ発現を顕著に減少させた立体的遮断剤を選択して、ヒト神経芽細胞腫SH−SY5Yの細胞で試験した。培養されたSH−SY5Y細胞を、1,000nMの選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドでヌクレオフェクトした。約24時間の処置期間の後、Fastlane cell multiplexキット(Qiagen、カタログ番号216513)を使用して培養細胞からcDNAを直接調製した。タウmRNAのレベルを、定量的リアルタイムPCRによりデュプレックスRT−PCR反応を使用して測定し、ヒトMAPT(LifeTechAssayID番号Hs00902194_m1:FAM−MGB)およびヒトGAPDH(LifeTechAssayID番号Hs02758991_g1:VIC−MGB)に特異的なTaqmanプローブを使用した。全てのデータをcDNA入力の量に合わせて制御し、タウmRNAのレベルを、内因性の参照遺伝子GAPDHのレベルに標準化した。タウおよびGAPDH対照遺伝子を、同様な高いPCR効率を有する同じ反応で増幅して、ΔΔCT法による相対定量を可能にした。結果は、PBSで処置された対照細胞に対する残存タウmRNAのパーセントとして表示した。表3は、SH−SY5Y細胞中の選択された18量体の2’−O−MOE立体的遮断剤の活性を示す。
12〜25量体の2’−O−MOE立体的遮断剤によるSH−SY5Y細胞におけるヒトタウ発現の阻害
実施例2および3でタウ発現を有意に低下させた立体的遮断剤は、12から25ヌクレオシド長の異なる長さを有するように選択して作製した。これらの12〜25量体の2’−O−MOE立体的遮断剤をSH−SY5Y細胞で試験した。培養されたSH−SY5Y細胞を2,000nMの選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドでヌクレオフェクトした。約24時間の処置期間の後、cDNAを上で記載されたように直接調製して、タウmRNAのレベルを、上で記載されたようにして測定した。表5は、12〜25量体の2’−O−MOE立体的遮断剤のSH−SY5Y細胞における活性を示す。
SH−SY5Y細胞における17量体の2’−O−MOE立体的遮断剤によるヒトタウ発現の阻害
17ヌクレオシドの長さの2’−MOE立体的遮断剤を、ヒトタウ中における構成エクソンを標的とするように設計した。これらの17量体の2’−O−MOE立体的遮断剤をSH−SY5Y細胞で試験した。培養されたSH−SY5Y細胞を2,000nMの選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクトした。約24時間の処置期間の後、cDNAを直接調製して、タウmRNAのレベルを上で記載されたようにして測定した。表8は、17量体の2’−O−MOE立体的遮断剤のSH−SY5Y細胞における活性を示す。
Huh7細胞における5−10−5ギャップマーによるヒトタウ発現の阻害
アンチセンスオリゴヌクレオチド配列を、最短のタウアイソフォーム、転写物のバリアント4、mRNA(GenBank:NM_016841.4)に相補的であるように設計した。オフターゲットハイブリダイゼーションを避けるためにBLAST分析を各オリゴヌクレオチド配列について実施した。新たに設計されて修飾されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、20ヌクレオシドの長さである5−10−5ギャップマーとして設計され、そこで中央ギャップセグメントは10個の2’−デオキシヌクレオシドを含み、各々2’−O−MOEリボース糖で修飾された5個のヌクレオシドを含む5’方向および3’方向のウィングセグメントと隣接している。各ギャップマー全体を通じてヌクレオシド間連結はホスホロチオエート(P=S)連結である。
SH−SY5Y細胞中における5−10−5ギャップマーによるヒトタウ発現の阻害
実施例6においてタウmRNAの発現を有意に減少させたギャップマーを選択して、SH−SY5Y細胞で試験した。培養されたSH−SY5Y細胞を2,000nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドでヌクレオフェクトした。約24時間の処置期間の後、培養細胞から、Fastlane cell multiplexキット(Qiagenカタログ番号216513)を使用して、cDNAを直接調製した。タウmRNAのレベルを、定量的リアルタイムPCRによりデュプレックスRT−PCR反応を使用して測定し、ヒトMAPT(LifeTech AssayID番号Hs00902194_m1:FAM−MGB)およびヒトGAPDH(LifeTech AssayID番号Hs02758991_g1:VIC−MGB)に特異的なTaqmanプローブを使用した。全てのデータをcDNA入力の量に合わせて制御し、タウmRNAのレベルを、内因性の参照遺伝子GAPDHのレベルに標準化した。タウおよびGAPDH対照遺伝子を、同様な高いPCR効率を有する同じ反応で増幅して、ΔΔCT法による相対定量を可能にした。結果は、PBSで処置された対照細胞に対する残存タウmRNAのパーセントとして表示した。表10は、SH−SY5Y細胞における選択された5−10−5ギャップマーの活性を示す。5−メチルシトシンを有する選択された5−10−5ギャップマーのIC50の値は、上で記載されたようにSH−SY5Y細胞で決定し、表11に示した。
MAPTを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの特徴付け
MAPTを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを、Thermo Scientificの高速液体クロマトグラフィー−質量分析法(LC−MS)の装置を使用することにより特徴付けた。この方法は、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)の予想される質量を確認して、試料の純度および存在する主な構成要素の同定についての情報を提供するために使用した。例えば、配列番号284を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、図1Aに示される構造およびC230H321N72O120P19S19の式を有する。したがって、配列番号284を含むASOについて予想される分子量は約7212.3Daである。図1Bは、配列番号284を含むASOについてLC−MSにより測定されたピーク質量は7214.3Daであることを示す。図1Cは、配列番号284を含むASOについてLC−MSのデコンヴォリューションピークの報告を示す。
MAPTを標的とするギャップマーのインビボにおける試験
ヒトタウ(hTau)トランスジェニックマウスの発生
ヒトタウ遺伝子MAPTを含有するBACベクター(pBACe3.6)を、Life technologiesのヒトゲノムのライブラリーから得た。MAPT遺伝子の全ての調節領域を含有すると予測される3種のベクターをスクリーニングした。ヒトゲノムDNAを標準的PCRにかけて、ヒトタウ遺伝子の各エクソン、イントロンにまたがるプライマーおよび調節領域の存在について試験して、クローンの配列を決定するために使用した。ヒトDNAとの比較により、1つのクローン(RP11669E14)がタウ遺伝子の全ての部分について完全であることが示された。このBACベクターをhTau BACトランスジェニックマウスを発生させるために使用した。精製DNAをC57BL/6マウスの受精した胚に注射した。始祖の子マウスからの尾部DNAを制限酵素で消化して、エクソンに特異的なプローブとハイブリダイズさせ、同様に消化されたヒトDNAを、導入遺伝子の完全性を試験するための対照として使用した。陽性の始祖の子マウスを増殖させた。数種のhTau BACトランスジェニック系統が発生して、1系統がヒトMAPTmRNAおよびタンパク質の発現を示した(図2A〜2C)。この系統が、ヒト脳で見出される6種全てのヒト脳転写物およびタンパク質アイソフォームを発現した(図2A〜2C)。ヘテロ接合体のhTau BACトランスジェニックマウスは、1コピーの導入遺伝子を担持して、RNAおよびヒトタウ発現のレベルは内因性マウスタウ発現とほぼ同等であった。
選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドをインビボで試験した。5群のhTau BACトランスジェニックマウスに、1、10、50、200、または400μgの選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドを脳室内の(ICV)ボーラス注射により投与するか、または対照マウスの群として未処置のままにした。全ての手順は、イソフルオラン麻酔下で、IACUCの規制に従って実施した。ICVボーラス注射のために、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、hTau BACトランスジェニックマウスの右側脳室中に注射した。100μg/μlのオリゴヌクレオチドを含有する2または4マイクロリットルのPBS溶液を注射した。オリゴヌクレオチド投与の直後、1時間、4時間、24時間、2週間、4週間、12週間または24週間後に組織を収集した。海馬または皮質からRNAを抽出して、ヒトタウmRNAの発現についてリアルタイムPCR分析により調べた。ヒトタウmRNAのレベルを上で記載されたように測定した。結果は、対照の未処置マウスと比較してGAPDHレベルに標準化したヒトタウmRNA発現の阻害率(パーセント)として計算した。タンパク質は、海馬または皮質から抽出して、ELISAによりヒトタウタンパク質発現レベルについて調べ、合計タンパク質のレベルに合わせて標準化した。
Huh7およびSH−SY5Y細胞における、5−メチルシトシンを有する追加の5−10−5ギャップマーによるヒトタウ発現の阻害
タウを標的とする5−メチルシトシンを有する追加のギャップマー配列を、上で記載されたHuh7およびSH−SY5Y細胞におけるヒトタウmRNA発現の阻害について、インビトロで試験した。結果は、PBSで処置された対照細胞と比較して、残存タウmRNAのパーセントとして表す。表13は、Huh7およびSH−SY5Y細胞における、5−10−5ギャップマーの追加のスクリーニングされた配列の活性を示す。
5−メチルシトシンを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドによるサルおよびヒトのタウ発現の阻害
タウmRNAの発現を有意に減少させたいくつかのギャップマーを選択して、COS1ミドリザル細胞で試験した。結果は、PBSで処置された対照細胞と比較して残存タウmRNAのパーセントとして表す。表15は、COS1細胞における選択された5−10−5ギャップマーの活性を示す。
MAPTを標的とするギャップマーのインビボにおける試験
選択された5−10−5ギャップマーのインビボにおける活性を、実施例9で記載された方法を使用して試験した。表17に示したように、いくつかのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、皮質および海馬においてヒトタウmRNAおよびタンパク質発現を有意に阻害した。
Claims (46)
- 表2〜17で示される核酸塩基配列のいずれかと少なくとも90%の配列同一性を有する核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチドであって、前記核酸塩基配列のいずれかにおけるCがシトシンまたは5−メチルシトシンのどちらかであり、前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオチドが2’−修飾を有する、オリゴヌクレオチド。
- 表2〜8で示される配列のいずれかと少なくとも90%の配列同一性を有する核酸塩基配列を含み、前記核酸塩基配列のいずれかにおけるCがシトシンまたは5−メチルシトシンのどちらかであり、前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが2’−修飾を有する、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 表2〜8で示される配列のいずれかと少なくとも90%の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。
- 表2〜8で示される核酸塩基配列のいずれかと少なくとも95%の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。
- 表2〜8で示される核酸塩基配列のいずれかを含む、請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。
- 表2〜8で示される核酸塩基配列のいずれかからなる、請求項2に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結がホスホジエステルまたはホスホロチオエート連結のどちらかである、請求項2から6のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの3’末端にリン酸架橋を通して付着したリンカーを含み、以下の構造:
- RNAseHとは独立に、タウmRNAまたはタンパク質の発現を減少させる、請求項2から8のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 表9〜15および17で示される配列のいずれかと少なくとも90%の配列同一性を有する核酸塩基配列を含み、前記核酸塩基配列のいずれかにおけるCがシトシンまたは5−メチルシトシンのどちらかであり、前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオチドが2’−修飾を有する、請求項1に記載のオリゴヌクレオチド。
- 表9〜15および17で示される配列のいずれかと少なくとも90%の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、請求項10に記載のオリゴヌクレオチド。
- 表9〜15および17で示される核酸塩基配列のいずれかと少なくとも95%の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、請求項10に記載のオリゴヌクレオチド。
- 表9〜15および17で示される核酸塩基配列のいずれかを含む、請求項10に記載のオリゴヌクレオチド。
- 表9〜15および17で示される核酸塩基配列のいずれかからなる、請求項10に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項10から14のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも5個の連続した2’−デオキシヌクレオシドを含む、請求項10から15のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも7個の連続した2’−デオキシヌクレオシドを含む、請求項10から15のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 10個の連続した2’−デオキシヌクレオシドを含む、請求項10から15のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- RNAseHを活性化することによりタウmRNAまたはタンパク質発現を減少させる、請求項10から18のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記核酸塩基配列のいずれかにおける各Cが5−メチルシトシンである、請求項1から19のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号487〜506のいずれか1つの少なくとも12個の連続した核酸塩基と相補的である核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオチドが2’−修飾を有する、オリゴヌクレオチド。
- 配列番号487〜506のいずれか1つの少なくとも12個の連続した核酸塩基と100%相補的である核酸塩基配列を含む、請求項21に記載のオリゴヌクレオチド。
- 1つまたは複数の5−メチルシトシンを含む、請求項21に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが2’−修飾を有する、請求項21に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも5個の連続した2’−デオキシヌクレオシドを含む、請求項21に記載のオリゴヌクレオチド。
- 少なくとも7個の連続した2’−デオキシヌクレオシドを含む、請求項21に記載のオリゴヌクレオチド。
- 10個の連続した2’−デオキシヌクレオシドを含む、請求項21に記載のオリゴヌクレオチド。
- 12から30個の核酸塩基を含む、請求項1から27のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 12から25個の核酸塩基を含む、請求項1から27のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 15から20個の核酸塩基を含む、請求項1から27のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記2’−修飾が、2’−フルオロ、2’−デオキシ−2’−フルオロ、2’−O−メチル、2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)、2’−O−アミノプロピル(2’−O−AP)、2’−O−ジメチルアミノエチル(2’−O−DMAOE)、2’−O−ジメチルアミノプロピル(2’−O−DMAP)、2’−O−ジメチルアミノエチルオキシエチル(2’−O−DMAEOE)、および2’−O−N−メチルアセトアミド(2’−O−NMA)からなる群から選択される、請求項1から30のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記2’−修飾が2’−O−メトキシエチル(2’−O−MOE)である、請求項1から30のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- インビトロで、タウmRNAまたはタンパク質発現レベルを少なくとも30%減少させることができる、請求項1から32のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- インビボで、タウmRNAまたはタンパク質発現レベルを少なくとも30%減少させることができる、請求項1から32のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項1から34のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1から34のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドの治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるタウ発現レベルを減少させる方法。
- 前記対象が、タウに関連する疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい、請求項36に記載の方法。
- 前記タウに関連する疾患が、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン症候群−認知症複合病(ALS−PDC)、嗜銀顆粒性認知症(AGD)、英国型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、慢性外傷性脳症(CTE)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、パンチドランカー、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化症、ダウン症候群、ドラベ症候群、癲癇、前頭側頭型認知症(FTD)、17番染色体(FTDP−17)と連鎖するパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーホルデン・スパッツ病、ハンチントン病、封入体筋炎、鉛脳症、リティコ・ボディグ病、髄膜腫血管腫症、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病C型(NP−C)、神経原線維変化を伴う非グアマニアン運動神経病、ピック病(PiD)、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺(PSP)、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化優位型認知症(tangle only dementia)、神経原線維変化優位型認知症(Tangle-predominant dementia)、多発梗塞性認知症、虚血性脳卒中、または結節性硬化症から選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、前記対象に、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、経口、静脈内、または皮下経路を通して投与される、請求項36に記載の方法。
- 第2の作用物質を前記対象に投与することをさらに含む、請求項36に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項36から40のいずれかに記載の方法。
- それを必要とする対象におけるタウに関連する疾患を治療するための、請求項1から34のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドの使用。
- それを必要とする対象におけるタウに関連する疾患の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1から34のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドの使用。
- 前記オリゴヌクレオチドが表9〜15および17で示される核酸塩基配列のいずれかを含み、第1から第5のヌクレオチドが2’−O−MOEで修飾されたヌクレオシドを各々含み、第6から第15のヌクレオチドが2’−デオキシヌクレオシドを各々含み、第16から第20のヌクレオチドが2’−O−MOEで修飾されたヌクレオシドを各々含む、請求項10に記載のオリゴヌクレオチド。
- 配列番号208、284、285、313、329、335、366、384、386、405、473、および474のいずれか1つから選択される核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチド。
- 第1から第5のヌクレオチドが2’−O−MOEで修飾されたヌクレオシドを各々含み、第6から第15のヌクレオチドが2’−デオキシヌクレオシドを各々含み、第16から第20のヌクレオチドが2’−O−MOEで修飾されたヌクレオシドを各々含む、請求項45に記載のオリゴヌクレオチド。
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