JP2019147825A - 重水素化ヘテロ環式化合物及びイメージング剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年5月13日に出願された米国仮特許出願番号第61/992,717号の優先権の恩典を主張し、その全体が参照により組み入れられる。
神経原線維濃縮体(NFT)の沈着物は、アルツハイマー病(AD)、進行性核上性麻痺、第17番染色体に関連した前頭側頭型認知症及びパーキンソン症、ピック病、並びにパンチドランカーなどの様々な神経病態の特徴である。NFT斑は、凝集した過剰リン酸化タウタンパク質から構成される。タウは、細胞骨格に関連したタンパク質であり、ニューロンにおいて微小管に沿った小胞の輸送に関与している。病的条件下では、タウは過剰リン酸化され、βシート状の凝集物を形成し、原線維の外見は老人斑のAβに類似している。いくつかのタウ標的化療法は、プリオン機序によって隣接する細胞を感染することのできる可溶性タウオリゴマーの細胞間移動に干渉することによって、疾病の進行を緩徐化することを目指す。あるいは、タウ標的化療法は、より大きな原線維及び濃縮体へのタウのオリゴマー化及び/又は凝集を阻害することを目指す(Bulic, B., et al., J. Med. Chem.,2013 56 (11), 4135-55)。このような戦略は、現在のタウの負荷量及び疾病の進行をモニタリングするための信頼性があり非侵襲的なタウ特異的バイオマーカーを必要とする。タウ特異的PETイメージング用バイオマーカーは、疾病の進行を非侵襲的にモニタリングする能力を有し、また、タウを標的とする薬剤の効力の直接的な読み取り及び臨床試験におけるその作用機序の確認も提供する(Mathis, C. A.; Klunk, W. E., Neuron 2013 79 (6), 1035-7; and Jensen, J. R., et al., J. Alzheimer's Disease:JAD 2011 26 Suppl 3, 147-57)。
1つの態様では、本発明は、タウタンパク質に結合する、重水素化された検出可能な化合物又はその塩を含む。
(式中、
R1は、フェニル、ナフチル、6員環ヘテロアリール、9員環若しくは10員環二環式ヘテロシクリル、12〜13員環三環式カルボシクリル、又は12〜13員環三環式ヘテロシクリルであり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換され、ここでR1は、任意の合成的に実行可能な位置において式(I)の化合物の残りの部分に結合し;
Aは、不在であるか、C1〜4アルキレン、C3〜6シクロアルキレン、C2〜4アルケニレン、又はC2〜4アルキニレンであり;
R2は、6員環、9員環、若しくは10員環カルボシクリル、又は5員環、6員環、9員環、若しくは10員環ヘテロシクリルであり、そのカルボシクリル及びヘテロシクリルは場合により1つ以上のRb基で置換され、ここでR2は任意の合成的に実行可能な位置において式(I)の化合物の残りの部分に結合し;
X10〜X17の各々は独立してCH又はNであり;
X18は、CH、N、O、又はSであり;そして
X19は、CH、C、又はNであり;
各々の----は独立して不在であるか又は二重結合を形成し、ただし唯一つの----が二重結合を形成し;
各々のRaは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rc、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rv)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、―S−Rv、−O−C(O)−Rv、−O−C(O)−O−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−O−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−ORv、−N(Rv)−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)2−Rv、−N(Rv)−S(O)−N(Rv)2及び−N(Rv)−S(O)2−N(Rv)2から選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rc、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは場合により、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rv)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、―S−Rv、−O−C(O)−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)2−Rv、C2〜6アルケニル、Ray、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の基で置換され;
各Rbは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rw)2、−CN、−C(O)−N(Rw)2、−S(O)−N(Rw)2、−S(O)2−N(Rw)2、−O−Rw、―S−Rw、−O−C(O)−Rw、−O−C(O)−O−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−S(O)−Rw、−S(O)2−Rw、−O−C(O)−N(Rw)2、−N(Rw)−C(O)−ORw、−N(Rw)−C(O)−N(Rw)2、−N(Rw)−C(O)−Rw、−N(Rw)−S(O)−Rw、−N(Rw)−S(O)2−Rw、−N(Rw)−S(O)−N(Rw)2及び−N(Rw)−S(O)2−N(Rw)2から選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは場合により、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rw)2、−CN、−C(O)−N(Rw)2、−S(O)−N(Rw)2、−S(O)2−N(Rw)2、−O−Rw、―S−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−S(O)−Rw、−S(O)2−Rw、−C(O)−N(Rw)2、−N(Rw)−C(O)−Rw、−N(Rw)−S(O)−Rw、−N(Rw)−S(O)2−Rw、C2〜6アルケニル、Ry、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の基で置換され;
各Rcは、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜6アルコキシから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;
各Rdは、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜6アルコキシから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;
各Rvは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、オキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、−N(Rax)2、−ORax、C2〜C6アルケニル、Ray、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されているか;又は
2つのRvが、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ、ハロ、並びにオキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜3アルキルから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Rwは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、オキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、−N(Rx)2、−ORx、C2〜C6アルケニル、Ry、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されているか;又は
2つのRwが、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ、ハロ、並びにオキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜3アルキルから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Rxは、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され;
各Raxは、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され;
各Ryは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−O−S(O)2−Rz、−OSi(Rz)3、及び−O−(ヘテロシクリル)から独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたアリールであり;
各Rayは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−O−S(O)2−Raz、−OSi(Raz)3、及び−O−(ヘテロシクリル)から独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたアリールであり;
各Rzは、独立して、C1〜6アルキル及びアリールから選択され;
各Razは、独立して、C1〜6アルキル及びアリールから選択され;
各mは、1、2、3、4、又は5であり;そして
各nは、1、2、3、4、又は5であり;
ここで、式(I)及び式(V)の化合物は場合により、1つ以上のイメージング用同位体を含み;
ここで、式(I)及び式(V)の化合物の1つ以上の炭素原子は重水素化され;そして
ここで、式(V)の化合物は、場合により1つ以上のRa基で置換されている)
で示される化合物又はその塩を含む。いくつかの実施態様では、式(V)は、1つ以上のRa基で置換されている。
化合物及び定義
定義及び用語は以下においてより詳細に記載されている。化学元素は、元素の周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics、第75版に従って同定される。
核医学における診断技術は、体内からガンマ線を放出する放射性トレーサーを使用する。これらのトレーサーは一般的に、特定の生理学的プロセスを精査することを可能とする化合物に連結された短寿命の同位体である。それらは、注射、吸入、又は経口によって投与され得る。最初のタイプでは、多くの異なる角度から臓器を見ることのできるガンマカメラによって1つの光子が検出される。カメラは放射線が放出された点から画像を構築する;この画像はコンピューターによって増強され、異常な症状の兆候についてモニター上で医師によって検分される。
「重水素化」という用語は、化合物の1つ以上の位置においてその天然の存在率を上回る重水素が濃縮されていることを意味する。特定の位置、例えば炭素原子が重水素化されている場合、その位置における重水素の存在率は、0.015%である重水素の天然の存在率よりも実質的により高いと理解される。重水素化された位置は典型的には、少なくとも3000という最小限の同位体濃縮係数を有する(45%の重水素の取り込み)。
特定の実施態様では、前記化合物は、式(I)の化合物又はその塩である。
(式中、
X1、X2、X3、及びX4は各々独立してCH又はNであり;
R1は、1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
(式中、
X5、X6、X7、及びX8は各々独立してCH又はNであり;
X9はCH2、NH、O、又はSであり;
Y1はCH又はNであり;
R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
(式中、
X5、X6、X7、及びX8は各々独立してCH又はNであり;
X9はCH2、NH、O、又はSであり;
R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
(式中、
X8はCH又はNであり;X9はCH2、NH、O、又はSであり;R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
(式中、
X20〜X27は、各々独立してCH又はNであり;
R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
(式中、
R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
(式中、
X10〜X17の各々は独立してCH又はNであり;
X18はCH2、NH、O、又はSであり;
R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
(式中、
X10〜X17の各々は独立してCH又はNであり;
X18はCH又はNであり;
X19はCH又はNであり;
R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
(式中、
X14〜X17の各々は独立してCH又はNであり;
X18はCH又はNであり;
X19はCH又はNであり;
R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
であり、1つ以上のRa基で場合により置換されている。
であり、1つ以上のRa基で場合により置換されている。
(式中、
X30〜X37の各々は独立してCH又はNであり;
X18はCH2、NH、O又はSであり;
R1は1つ以上のRa基で場合により置換されている)
である。
で示される化合物又はその塩であり、ここで、式(Va)の化合物は1つ以上のRa基で置換されている。
(式中、
R2は、6員環カルボシクリル又は5員環若しくは6員環ヘテロシクリルであり、そのカルボシクリル及びヘテロシクリルは1つ以上のRa基で場合により置換され;
各Rbは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−N(Rw)2、−CN、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されている)
を有する化合物又はその塩である。
(式中、
R2は、ピペリジニル又は3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルであり、そのピペリジニル及び3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルは、1つ以上のRb基で場合により置換され;各Rbは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−N(Rw)2、−CN、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されている)
を有する化合物又はその塩である。
(式中、
Rbは重水素化され、そしてC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−N(Rw)2、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;そして
Rbは1つ以上のイメージング用同位体を含む)
を有する化合物又はその塩である。
(式中、
Rbは重水素化され、そしてC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−N(Rw)2、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;そして
Rbは1つ以上のイメージング用同位体を含む)
を有する化合物又はその塩である。
(式中、
Rbは重水素化され、そしてC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−N(Rw)2、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;そして
Rbは1つ以上のイメージング用同位体を含む)
を有する化合物又はその塩である。
(式中、
*印の付いている炭素は少なくとも3500の重水素同位体濃縮係数を有する)
を有する化合物である。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも4000の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも4500の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも5000の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも5500の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも6000の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも6333.3の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも6466.7の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも6600の重水素同位体濃縮係数を有する。特定の実施態様では、*印の付いている炭素は少なくとも6633.3の重水素同位体濃縮係数を有する。いくつかの実施態様では、100%の重水素の取り込みが、式(Ie)の化合物において*印の付いている炭素に関して達成される。
を有する化合物又はその塩である。特定の実施態様では、前記化合物は:
から選択された化合物及びその塩である。
本発明の化合物は、様々な状況で、例えばイメージング及び検出の状況で使用され得る。特定の実施態様では、該化合物を、神経障害を患っているか又は発症するリスクがある患者に導入する。特定の実施態様では、神経障害は、アミロイド斑及び/又はタウタンパク質凝集物及び/又はNFTの発生に関連している。
別の態様は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。1つの実施態様では、該組成物はさらに、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む。特定の実施態様では、該組成物は、それを必要とする患者への投与のために製剤化される。
以下の実施例に示されているように、特定の例示的な実施態様では、化合物は以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法、及び当業者には公知である他の方法は、本明細書に記載されているような、全ての化合物並びにこれらの各々の化合物のサブクラス及び種に適用され得ることが理解されるだろう。
総則。一般的な溶媒及び化学物質は、Aldrich(Milwaukee, WI)又はVWR International(Randor, PA)から、(E)−1,1,1−トリクロロ−4−エトキシブタ−3−エン−2−オンはPharmaSys(Cary, NC)から、t−ブチル4−(2−メトキシ−2−オキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレートはSanta Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, CA)から購入した。18F−フッ化物は、PETNET Solutions(Palo Alto, CA)から購入し、18Fトラップアンドリリースカラム(8 mg)はORTG, Inc.(Oakdale, TN)から購入し、HLB plus sep-pakカートリッジはWaters(Milford, MA)から購入した。ヒト脳組織試料は、Banner Sun Health Research Institute(Sun City, AZ)から入手し、凍結した固定されていない試料は、5μmの厚さの試料へと薄片化し、−80℃で保存した。NMRスペクトルを、298KでBruker Avance II 400分光計で取得した。400MHzにおいて1Hスペクトルが記録され、化学シフトをTMSと比較してppmで報告する;376.3MHzにおいて19Fスペクトルが記録され、化学シフトを、−76.55ppmへと標準化された外部基準としてのTFAを使用して報告する。モデル521マイクロ波ヒーター(Resonance Instruments, Skokie, IL)を放射化学反応のために使用した。以下のシステムを使用して、生成物を分析及び精製した:システムA:分析用LCMS:0.7mL/分で作動するWaters Acquity UPLC。カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 30 mm。移動相A:0.1%ギ酸を含む水、B:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル、2分間の線形勾配5〜95%B。システムはAcquity PDA及びAcquity SQ検出器を備えていた。システムB:分取用HPLC:70mL/分で作動するWaters 2545ポンプ。カラムPhenomenex Gemini-NX 10μ C18 110A AX 100 × 30.00 mm。移動相A1:0.1%ギ酸を含む水、A2:0.1%NH4OHを含む水、B:アセトニトリル。線形勾配A1又はA2からBに10分間で。システムD:半分取用HPLC:4mL/分で作動するAgilent 1290。カラム:Phenomenex Luna 5μ C18 100A、250 × 10 mm。移動相A:0.1%ギ酸を含む水、B:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル。システムE:0.5mL/分で作動するHPLC:ポンプ:Agilent 1290からなる分析用LCMSシステム。カラム:Phenomenex Kinetex 2.6 μ C18 100A、50 × 2.1 mm。移動相A:0.1%ギ酸を含む水、B:0.1%ギ酸を含むアセトニトリル。線形勾配:5〜95%のBで3分間、次いで95%Bで1分間。LCシステムは、UV及び放射能(PMT)検出器を備え、HRMS Agilent 6220 Accurate-Mass TOF LC/MS質量分析計(Santa Clara, CA)に連結されている。
2−アミノ−ベンゾイミダゾール(5.0g、37.6mmol)をトルエン(150mL)に懸濁し、トリエチルアミン(5.3mL、37.6mmol)を加えた。(E)−1,1,1−トリクロロ−4−エトキシブタ−3−エン−2−オンを室温で加えた。得られた混合物を120℃まで30分間かけて加熱した。溶媒を蒸発させると、黄色の固体10g(93%)として粗生成物が得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):286.1、C11H7C13N3(M+H)+についての計算値(m/z):285.96。1HNMR DMSO−d6 δ9.77(d、1H)、8.41(d、1H)、7.95(d、1H)、7.75(d、1H)、7.62(dd、1H)、7.53(dd、1H)。
NaOH(49mL、1N)を、アセトニトリル(150mL)に懸濁した化合物1(10g、38mmol)に加えた。混合物を90℃まで2時間加熱した。混合物を冷却し、元の容量の約半分になるまで濃縮した。混合物を0℃まで冷却し、pHを1N HClを使用して7〜8に調整した。沈降物を収集し、乾燥させると、粗化合物2(6.1g、87%)が得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):186.1、C10H8N3O(M+H)+についての計算値(m/z):186.1。1HNMR DMSO−d6 δ12.60(bs、1H)、8.77(d、1H)、7.89(d、1H)、7.51(d、1H)、7.31(dd、1H)、7.23(dd、1H)、6.10(d、1H)。
POBr3(30g、106mmol)を1,2−ジクロロエタン(100mL)及びDMF(1mL)中の化合物2(6.1g、33mmol)の懸濁液に少しずつ加え、次いで混合物を100℃まで1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、氷冷水(100mL)に注ぎ、pHを濃NH4OHを用いて8まで調整した。沈降物を収集し、氷水で洗浄し、真空で乾燥させると、褐色オレンジ色の固体として化合物3(7.3g、89%)が得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):248.1、C10H7BrN3(M+H)+についての計算値:(m/z)247.97。1HNMR DMSO−d6 δ9.03(d、1H)、8.05(d、1H)、7.60(d、1H)、7.44(dd、1H)、7.37(dd、1H)、6.42(d、1H)。
tert−ブチル4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.5g、2mmol)をTHF(3mL)に溶解し、室温で撹拌したLiAlD4(0.25g、6mmol)のTHF(3mL)懸濁液に20分間かけて滴下して加えた。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、過剰のLiAlD4を水を使用して分解した。沈降物をろ過によって除去し、THFで洗浄した。有機抽出物を濃縮し;油性残渣を98%トリフルオロ酢酸に溶解し、室温で30分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し;油性残渣をトルエンでトリチュレートし、真空で乾燥させた。粗化合物4がトリフルオロ酢酸塩(500mg、100%)として得られ、さらに精製することなく使用した。LCMS(システムA) 実測値(m/z):132.06、C7H14D2NO(M+H)+についての計算値(m/z):132.13。1HNMR DMSO−d6 δ3.40〜3.25(m、2H)、2.92〜2.82(m、2H)、1.92〜1.78(m、2H)、1.63(m、2H)、1.25〜1.37(m、3H)、8.64〜8.30(bd、2H)、9.12(bs、1H)。
DMF(10mL)中の化合物4(0.5g、2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、8mmol)、及び5(0.5g、2mmol)の混合物を95℃まで2時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水(100mL)に注ぎ、得られた沈降物を収集し、真空で乾燥させた。有意な量の生成物を含有している母液を減圧下で蒸発乾固し、生成物をHPLCで精製した(システムB、A2及び5〜50%B)。全体で412mg(70%)の化合物5が得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):299.3、C17H19D2N4O(M+H)+についての計算値:(m/z)299.18。1HNMR DMSO−d6 δ8.93(d、1H)、7.93(d、1H)、7.50(dd、1H)、7.31(dd、1H)、7.14(dd、1H)、6.87(d、1H)、4.56(m、2H)、4.33(s、1H)、3.00(m、2H)、1.81〜1.75(m、3H)、1.39(d、2H)、1.19〜1.09(m、2H)。
PBr3(1M、0.4mL)のジクロロメタン溶液を化合物5の冷却された(0℃)ジクロロメタン懸濁液にゆっくりと加えた。冷却浴を10分後に取り外し、反応混合物を室温まで加温させ、3時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、さらなるPBr3溶液(0.4mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、数滴の水でクエンチし、真空で濃縮した。粗生成物をHPLC(システムB、A2及び20〜60%B)で精製すると、化合物6(20mg、17%)が白色固体として得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):361.15、C17H18D2BrN4(M+H)+についての計算値(m/z):361.09。1HNMR DMSO−d6 δ8.94(d、1H)、7.94(d、1H)、7.50(d、1H)、7.29(dd、1H)、7.15(dd、1H)、6.88(d、1H)、4.48(m、2H)、3.04(m、2H)、1.95(m、1H)、1.83(m、4H)、1.19(m、2H)。
ジエチルアミノサルファートリフルオリド(0.17mL、1.25mmol)を、化合物5(75mg、0.25mmol)の冷却された(−78℃)ジクロロメタン(2mL)溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温させ、1時間撹拌した。その後、反応混合物を−78℃まで冷却し、さらなる量のジエチルアミノサルファートリフルオリド(0.17mL、1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、飽和NaHCO3水溶液を用いてクエンチした。混合物を濃縮し、DMSOに再溶解し、HPLC(システムB、A2及び5〜50%B)で精製すると、化合物[A]−d2が白色固体(16mg、21%)として得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):301.3、C17H18D2FN4(M+H)+についての計算値(m/z):301.17。1HNMR DMSO−d6 δ8.94(d、1H)、7.94(d、1H)、7.50(d、1H)、7.29(dd、1H)、7.14(dd、1H)、6.88(d、1H)、4.57(m、2H)、3.01(m、2H)、1.84〜1.76(m、3H)、1.58〜1.66(dd、2H)、1.15〜1.24(m、2H);19F NMR DMSO−d6 δ−219.1。
ジエチルアミノサルファートリフルオリド(0.225mL、1.7mmol)を、化合物9(100mg、0.34mmol)の冷却された(−78℃)ジクロロメタン(2mL)溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、NaHCO3の飽和水溶液を用いてクエンチした。混合物を濃縮し、DMSOに再溶解し、HPLC(システムB、A1及び5〜50%B)で精製すると、化合物[A]が白色固体(20mg、20%)として得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):299.5、C17H20FN4(M+H)+についての計算値(m/z):299.16。1HNMR DMSO−d6 δ8.94(d、1H)、7.94(d、1H)、7.50(d、1H)、7.28(dd、1H)、7.14(dd、1H)、6.88(d、1H)、4.62、4.46(dt、2H)、4.60(bm、2H)、3.01(m、2H)、1.84(m、3H)、1.5〜1.7(m、2H)、1.05〜1.3(m、2H);19F NMR DMSO−d6 δ−217.9。
トラップアンドリリースカートリッジで捕捉された18F−フッ化物を、アセトニトリル(500μL)及び水(350μL)中にTBHCO3(150μL、0.075M)を含有している溶液を使用して溶出した。溶媒を、穏やかな窒素の気流及び120℃までのマイクロ波での加熱を使用して蒸発させ、その後、アセトニトリル(4×0.5mL)を使用して残留水を共沸除去した。化合物9(2mg)をアセトニトリル 0.5mLに溶解し、18F−フッ化物を含有しているバイアルに加え、120℃まで50Wのマイクロ波のヒーターを使用して350秒間加熱した。反応混合物を約100μLまで濃縮し、半分取HPLC(システムD)への注入のために水(2mL)で希釈した。生成物を15%Bで10分間かけて溶出し、その後、20%Bで10〜15分間溶出した。生成物を含有している画分を水で希釈して容量を2倍とし、生成物をエタノール(10mL)及び水(10mL)を用いて予め調整されたHLB plus sep−pakカートリッジを使用して単離し、エタノール(3mL)で溶出した。エタノールを蒸発乾固し、化合物[18F][A]を製剤化した。放射化学純度をLCMS(システムE)によって評価した。
2−(ピペリジン−4−イル)エタノール(0.7g、5.4mmol)及び化合物3(1.0g、4mmol)をDMF(12mL)中で混合し、反応混合物を100℃まで30分間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、5%Na2CO3(250mL)水溶液に注いだ。沈降物を収集し、氷水で洗浄し、乾燥させると、化合物8が褐色オレンジ色の固体(0.74g、61%)として得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):297.3、C17H21N4O(M+H)+についての計算値(m/z):297.16。1HNMR DMSO−d6 δ9.05(d、1H)、8.04(d、1H)、7.53(d、1H)、7.40(t、1H)、7.29(dd、1H)、7.09(d、1H)、4.59(m、2H)、4.37(bs、1H)、3.49(t、2H)、3.09(m、2H)、1.85〜1.82(m、3H)、1.40(dt、2H)、1.17−1.13(m、2H)。
p−トルエンスルホン酸無水物(0.7g、2.1mmol)のピリジン(5mL)溶液を、化合物8の冷却された(0℃)ピリジン(10mL)懸濁液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。別の部のp−トルエンスルホン酸無水物(0.7g、2.1mmol)を室温で加え、混合物を30分間撹拌して反応を完了させた。反応混合物を水(150mL)に注ぎ、生成物をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥させた。粗生成物をHPLC(システムB、A1及び20〜60%B)で精製すると、p−トルエンスルホン酸塩としての化合物9(0.29g、38%)が黄色がかった固体として得られた。LCMS(システムA) 実測値(m/z):451.7、C24H27N4O3S(M+H)+についての計算値(m/z):451.1798;HRMS(システムE) 実測値(m/z):451.1799。1HNMR DMSO−d6 δ9.15(d、1H)、8.13(d、1H)、7.82(d、2H)、7.57(d、1H)、7.52〜7.40(m、6H)、7.26(d、1H)、7.10(d、2H)、4.50(m、2H)、4.20(t、2H)、3.11(m、2H)、2.44(s、3H)、2.28(s、3H)、1.70(m、3H)、1.6(m、2H)、1.06〜1.16(m、2H)。
ピロリジン(C−3)(46.9g、672mmol)をDCM(700mL)に0℃で溶解した。Cbz−Cl(95.2g、560mmol)をゆっくりと加えた。反応液を室温まで加温し、14時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。酢酸エチル溶液を0.5N HClで2回、飽和重炭酸ナトリウム溶液、及び食塩水で洗浄した。それをその後、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で除去し、残渣を、5:1PE/EAで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(46.0g、40%)が黄色の油状物として得られた。MS−ESI:[M+H]+204.3。
ジアゾ酢酸エチル(93mL)のジクロロエタン(720mL)溶液を、(5時間かけて)、ジクロロエタン(360mL)中の3−ピロリン−カルボン酸ベンジル(C−4)(36.0mg)及び酢酸ロジウム(II)(1.27g)の混合物にゆっくりと加えた。混合物を80℃で5時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を1:1ヘプタン/EAにとり、中性アルミナを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣を3:1Hep/EA(3/1から2/1)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物:C−5(18.0g、35%)及びC−6(10.0g、19%)が得られた。MS−ESI:[M+H]+290.1。
0℃で3−ベンジル6−エチル(1R,5S,6r)−3−アザビシクロ3.1.0ヘキサン−3−ジカルボキシレート(C−5)(31.8g、110mmol)のTHF(110mL)溶液に、BH3.THF複合体(THF中1M、275mL、275mmol)溶液を加えた。混合物を65℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。食塩水及びDCMを加え、相を分離した。水相を1M HCl溶液を用いてpH5まで酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、1:1PE/EAで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(24.0g、80%)が無色の油状物として得られた。MS−ESI:[M+H]+248.1。
(1R,5S,6r)−ベンジル6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ3.1.0ヘキサン−3−カルボキシレート(C−7)(22.2g、90mmol)のジクロロメタン(1L)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(76.32g、180mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、Na2S2O3水溶液でクエンチした。それをその後、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物を食塩水及び飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を5:1PE/EAで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(19.0g、80%)が無色の油状物として得られた。MS−ESI:[M+H]+246.1。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(34.6g、97.2mmol)のTHF(80mL)懸濁液に0℃でN2雰囲気下で、KHMDS(THF中1.0M、97.2mL、97.2mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、−78℃まで冷却した。乾燥THF(160mL)中の(1R,5S,6r)−ベンジル6−ホルミル−3−アザビシクロ3.1.0ヘキサン−3−カルボキシレート(C−8)(11.9g、48.6mmol)溶液をゆっくりと加えた。混合物を−10℃まで加温し、1時間撹拌した。それをその後、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/PE(10%〜20%)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(8.0g、67%)得られた。MS−ESI:[M+H]+244.1。
0℃まで冷却した、(1S,5R,6s)−ベンジル6−ビニル−3−アザビシクロ3.1.0ヘキサン−3−カルボキシレート(C−9)(11.0g、45mmol)のTHF(120ml)溶液にBH3.THF複合体(THF中1M、67.5mL、67.5mmol)溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。反応液を室温まで加温し、1時間撹拌した。それをその後、0℃まで再度冷却し、3N NaOH溶液(37.5mL)で注意深く処理し、その後、H2O2(30%溶液、45mL)を加えた。得られた混合物を65℃まで加温し、2時間撹拌した。それをその後、室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。食塩水及び酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を、1M HCl溶液を用いてpH5まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、粗アルコールが得られ、これはさらに精製することなく次の工程に使用した。MS−ESI:[M+H]+262.1。
(1S,5R,6s)−ベンジル6−(2−ヒドロキシエチル)−3−アザビシクロ3.1.0ヘキサン−3−カルボキシレート(C−10)(7.44g、28.5mmol)のMeOH(200mL)溶液に、パラジウム炭素(10%、2.23g)を加えた。フラスコを水素ガスで充填し、室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮すると粗標記化合物が得られ、これを質量分析を案内とした(mass-guided)逆相分取HPLCによって精製すると、標記化合物が黄色の油状物(2.7g、75%)として得られた。MS−ESI:[M+H]+128.3。1HNMR(500MHz、CDCl3)δ4.30(br s、2H)、3.70〜3.67(m、2H)、3.24〜3.21(m、2H)、3.11〜3.08(m、2H)、1.53〜1.49(m、2H)、1.41〜1.39(m、2H)、0.92〜0.90(m、1H)。
0℃で2−((1S,5R,6s)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)エタノール(C−1)(1.27g、10mmol)の乾燥DMF(30mL)溶液に、イミダゾール(1.7g、25mmol)及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.95g、13mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を食塩水、1M HCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を200:1酢酸エチル/Et3Nで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(1.18g、49%)が無色油状物として得られた。MS−ESI:[M+H]+242.1。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ3.57(t、J=8.0Hz、2H)、2.78〜2.76(m、2H)、2.62〜2.60(m、2H)、1.38〜1.35(m、2H)、1.11〜1.09(m、2H)、0.86(s、9H)、0.61〜0.59(m、1H)、0.02 (s、6H)。
0℃の(1R,5S,sr)−3−ベンジル6−エチル3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,6−ジカルボキシレート(C−6)(10.0g、34.6mmol)のTHF(50mL)溶液にBH3.THF複合体(THF中1M、70mL、70mmol)溶液を加えた。反応混合物を65℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣に食塩水及びDCMを加えた。得られた混合物の相を分離した。水相を1M HCl溶液を用いてpH5まで酸性化し、DCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を1:1PE/EAで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(6.4g、75%)が無色油状物として得られた。MS−ESI:[M+H]+248.1。
(1R,5S,6s)−ベンジル6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(D−2)(11.1g、45mmol)のジクロロメタン(0.5L)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(38.2g、90mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応液をNa2S2O3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた抽出物を食塩水及び飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を5:1PE/EAで溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(9.0g、76%)が無色油状物として得られた。MS−ESI:[M+H]+246.1。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(23.1g、65mmol)のTHF(60mL)懸濁液に、0℃でN2雰囲気下で、[KHMDS](THF中1.0M、65mL、65mmol)を滴下して加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで−78℃まで冷却した。(1R,5S,6s)−ベンジル6−ホルミル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(D−4)(8.0g、32.4mmol)の無水THF(100mL)溶液をゆっくりと加え、混合物を−10℃まで加温し、1時間撹拌した。反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで2回抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(10%から20%)で溶出しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(5.3g、66%)が得られた。MS−ESI:[M+H]+244.1。
0℃で冷却した(1S,5R,6r)−ベンジル6−ビニル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(D−5)(5.3g、21.7mmol)のTHF(60mL)溶液に、BH3.THF複合体(THF中1M、32.5mL、32.5mmol)溶液を加えた。混合物を30分間撹拌した。反応液を室温まで加温し、1時間撹拌した。それをその後、0℃まで再度冷却した。混合物を3N NaOH溶液(18.1mL)で注意深く処理し、その後、H2O2(30%溶液、22mL)を加えた。得られた混合物を65℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣に食塩水及び酢酸エチルを加えた。得られた混合物の相を分離した。水相を1M HCl溶液を用いてpH5まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これはさらに精製することなく次の工程に使用した。MS−ESI:[M+H]+262.1。
(1S,5R,6r)−ベンジル6−(2−ヒドロキシエチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(D−6)(3.72g、14.25mmol)のMeOH(100mL)溶液に、パラジウム炭素(10%、1.13g)を加えた。フラスコを水素ガスで充填し、室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮すると、粗標記化合物が得られ、これを質量分析を案内とした(mass-guided)逆相分取HPLCによって精製すると、標記化合物が固体として得られた。MS−ESI:[M+H]+128.3。1HNMR(500MHz、DMSO−d6)δ5.8〜5.0(br s、2H)、3.47〜3.43(m、2H)、3.38〜3.36(m、1H)、3.23〜3.21(m、1H)、3.00〜2.98(m、1H)、2.82〜2.79(m、1H)、1.55〜1.53(m、1H)、1.48〜1.45(m、2H)、1.28〜1.24(m、1H)、0.88〜0.79(m、1H)。
アミノアルコールからアミノ酸C−1への酸化
H2IO6(85mg)を水(1mL)及びアセトニトリル(1mL)に懸濁し、15分間激しく撹拌した。アミノアルコール(50mg)を加え、その後、クロロクロム酸ピリジニウム(5mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、最終生成物を単離する。
化合物C−1のDCM溶液に、tert−ブチルオキシカルボニル無水物(1.5等量)及びDIEA(3等量)を0℃で加えた。混合物を室温まで加温し、完全に変換されるまで撹拌する。
エーテル中の新しく調製されたジアゾメタン溶液(Diazaldキット)を、化合物2−2のジオキサン溶液に室温で加える。反応をモニタリングし、追加のジアゾメタン溶液を加えて、化合物2−2からメチルエステルへの変換を完了させる。
メチルエステル(化合物3−1)をLiAlD4を用いて重水素化アルコールへと還元し、TFAを用いて脱保護すると、上記のような化合物4−1が得られる。残りの工程は、[18F][A]−d2について示されたものを追随する。
本明細書に記載のものと類似した手順を使用して、以下の式(I)の化合物も調製することができる:
オートラジオグラフィー。トレーサー[18F][A]又は[18F][A]−d2を、40μCi/mLの最終濃度で、5%DMSO及び5%エタノールを含有しているPBSに溶解した。次いで、原液 0.5mlを顕微鏡スライドに、厚さ5μmの新しく乾燥させた組織切片と共に移し、室温で90分間インキュベートした。スライドを、以下の溶液に浸漬することによって洗浄した:PBSに1分間、70%エタノールに2分間、30%エタノールに2分間、PBSに1分間。試料を室温で30分間乾燥させ、ホスフォイメージャープレートに20時間曝露した。曝露されたプレートを25μmの解像度で走査した。
[18F][A]及び[18F][A]−d2の両方を、インサイツで作製された[18F]TBAFを使用して1工程で調製した。HPLCによる精製後、[18F][A]−d2が、90分間以内に7%の減衰補正された放射化学収率で得られた(n=4);[18F][A]が96分間以内に12%の収率で調製された(n=9)。両方のトレーサーの放射化学純度は99%超であり、70〜110Ci/μmolの範囲内の比活性であった。
放射標識されたトレーサー[18F][A]及び[18F][A]−d2(n=3)を、NADPHの存在下又は非存在下で37℃でヒト、アカゲザル、又はマウスの肝ミクロソーム懸濁液と共にインキュベートし、混合物を5分後、15分後、及び45分後に放射性代謝物の存在について分析した。マウス及びアカゲザルの肝ミクロソームの存在下において、[18F][A]及び[18F][A]−d2の両方が、18F−フッ化物(保持時間(rt)=0.38分間)、並びに2つの放射性代謝物M2及びM1(rt=1.2及び1.4分間)へと迅速に代謝した。[18F][A]及び[18F][A]−d2からM2及びM1への変換は非常に迅速で、親化合物(rt=1.5分間)の量は、マウス肝ミクロソームの存在下で5分後にそれぞれ僅か1.6±0.9%及び2.0±0.3であった(図7E)。どちらの化合物も、アカゲザル肝ミクロソームにおいて僅かにより安定であった(図7F)。45分後に、マウス肝ミクロソームにおいて[18F][A]から形成された[18F]F−の量(50.1±12.9%)は、[18F][A]−d2から形成された[18F]F−の量(13.8±2.4%)よりも有意に(p=0.035)多く(図7B)、同じような効果がアカゲザル肝ミクロソームにおいても観察された([18F][A]−d2:15.4±1.3%対[18F][A]:46.1±1.0%)(図7C)。ヒト肝ミクロソームの存在下において、両方のトレーサーから[18F]F−、M1及びM2への変換は、マウス又はアカゲザルの肝ミクロソームにおけるよりも緩徐であった。それでも、[18F][A]は依然として、ジ重水素化[18F][A]−d2よりもより迅速に代謝された。ヒト肝ミクロソームと共に45分間インキュベートした後、親化合物([18F][A])に起因する割合は35.7±0.9%であり、[18F][A]−d2に起因する放射能の割合は有意により高く67.1±6.3%(p=0.012)であった(図7D)。[18F]F−の量は、45分後にヒト肝ミクロソームにおいて[18F][A]の場合には36.7±2.7%であったが、[18F]F−は全く[18F][A]−d2の代謝産物として検出されなかった(p=0.002)(図7A)。
[18F][A]−d2、[18F][A]又は18F T807(Chien et al., J. Alzheimers Dis, 38:171-84 (2014)参照)(370MBq(10mCi))を、麻酔されたアカゲザルにボーラス静脈内注射し、ダイナミックPETデータを240分間かけて取得した。標準化取り込み値([放射能]/(注射用量/体重))を、再構成されたPETデータから示された構造において測定した(図8A、8Bに示されているように)。データを同じ動物から収集したが、各プローブについて異なる日に収集した。[18F][A]−d2は、遊離フッ化物の頭蓋骨への取り込み減少によって反映される増加した安定性を示した。
合計で5人の被験者、すなわち3人のアルツハイマー病(AD)患者及び2人の健康な試験志願者(HV)を本試験に使用した。この試験プロトコールは、各被験者が、以下の構成要素を完了することを要求した:スクリーニング評価、MRI、[18F]フルオベタピル(AD被験者のみ)、及び[18F][A]−d2。スクリーニング手順は、神経心理学的評価、バイタルサイン、心電図、身体検査、MRI、及びほぼ確実にADと臨床的に診断された患者におけるアミロイド沈着の存在を確認するための[18F]フルオベタピルPETイメージングを含んでいた。さらに、各被験者は臨床評価及び臨床安全性ラボ(clinical safety labs)を完了して、被験者が試験プロトコールを完了するのに医学的に安定していることを保証した。スクリーニング手順は[18F][A]−d2イメージング前の30日間以内に行なった。適格な被験者は、1回の[18F][A]−d2イメージングセッションに参加した。タウ結合の分布を、各々の被験者群(AD及びHV)において評価して、タウへの結合を評価した。各AD被験者について、Aβ及びタウの分布を比較した。脳におけるタウ結合を、[18F][A]−d2を使用してPETを用いて評価した。中程度から高密度のタウを有すると予想されるAD患者と比較して、最小限から無視できる濃度のタウを有するはずであるHV被験者の脳において、放射性リガンド結合を比較した。
画像を、3次元モードでHR+PETカメラを使用して取得し、散乱アルゴリズムをはじめとする反復アルゴリズム及び測定された減衰補正(68Ge源)を使用して再構成した。ダイナミック画像を注射時に取得した(約370MBq)。走査プロトコールは、2人の健康な対照(HC)被験者、すなわち被験者1及び2(0〜120分間及び約150〜180分間)における2つの走査セグメント、並びにADが疑われる患者、すなわち被験者3(0〜60分間、93〜123分間、及び147〜177分間)における3つのセグメントから構成された。
[18F][A]−d2のトレーサー投与後の最初の15分間の積算された画像であるMR容量測定画像を、統計的パラメトリックマッピングSPM8(ウェルカム・トラストニューロイメージングセンターのメンバー及び共同研究者によって提供されたソフトウェア)を使用して位置合わせを行なった(coregistered)。最初のPETセグメントに対するさらなるPETセグメントのアラインメントを、Matlab(登録商標)(バージョン8リリース2014a)で記載された社内で開発された分析ソフトウェアを使用して行なった。その後、解剖学的描写のためのMRI走査を使用して、不規則な関心領域(ROI)を、MIM(登録商標)ソフトウェアを使用して、前頭葉、頭頂葉、後頭葉、及び側頭葉、小脳の灰白質及び白質(半卵円中心)において各々の被験者について描いた。
Claims (52)
- 式(I)又は式(V):
(式中、
R1は、フェニル、ナフチル、6員環ヘテロアリール、9員環若しくは10員環二環式ヘテロシクリル、12〜13員環三環式カルボシクリル、又は12〜13員環三環式ヘテロシクリルであり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換され、ここでR1は、任意の合成的に実行可能な位置において式(I)の化合物の残りの部分に結合し;
Aは、不在であるか、C1〜4アルキレン、C3〜6シクロアルキレン、C2〜4アルケニレン、又はC2〜4アルキニレンであり;
R2は、6員環、9員環、若しくは10員環カルボシクリル、又は5員環、6員環、9員環、若しくは10員環ヘテロシクリルであり、そのカルボシクリル及びヘテロシクリルは場合により1つ以上のRb基で置換され、ここでR2は任意の合成的に実行可能な位置において式(I)の化合物の残りの部分に結合し;
X10〜X17の各々は独立してCH又はNであり;
X18は、CH、N、O、又はSであり;そして
X19は、CH、C、又はNであり;
各々の----は独立して不在であるか又は二重結合を形成し、ただし唯一つの----が二重結合を形成し;
各々のRaは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rc、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rv)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、―S−Rv、−O−C(O)−Rv、−O−C(O)−O−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−O−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−ORv、−N(Rv)−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)2−Rv、−N(Rv)−S(O)−N(Rv)2及び−N(Rv)−S(O)2−N(Rv)2から選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rc、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは場合により、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rv)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、―S−Rv、−O−C(O)−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)2−Rv、C2〜6アルケニル、Ray、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の基で置換され;
各Rbは、独立して、オキソ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−NO2、−N(Rw)2、−CN、−C(O)−N(Rw)2、−S(O)−N(Rw)2、−S(O)2−N(Rw)2、−O−Rw、―S−Rw、−O−C(O)−Rw、−O−C(O)−O−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−S(O)−Rw、−S(O)2−Rw、−O−C(O)−N(Rw)2、−N(Rw)−C(O)−ORw、−N(Rw)−C(O)−N(Rw)2、−N(Rw)−C(O)−Rw、−N(Rw)−S(O)−Rw、−N(Rw)−S(O)2−Rw、−N(Rw)−S(O)−N(Rw)2及び−N(Rw)−S(O)2−N(Rw)2から選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは場合により、オキソ、ハロ、−NO2、−N(Rw)2、−CN、−C(O)−N(Rw)2、−S(O)−N(Rw)2、−S(O)2−N(Rw)2、−O−Rw、―S−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−S(O)−Rw、−S(O)2−Rw、−C(O)−N(Rw)2、−N(Rw)−C(O)−Rw、−N(Rw)−S(O)−Rw、−N(Rw)−S(O)2−Rw、C2〜6アルケニル、Ry、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の基で置換され;
各Rcは、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜6アルコキシから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;
各Rdは、独立して、水素、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、ハロ、ヒドロキシ、及びC1〜6アルコキシから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;
各Rvは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、オキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、−N(Rax)2、−ORax、C2〜C6アルケニル、Ray、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されているか;又は
2つのRvが、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ、ハロ、並びにオキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜3アルキルから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Rwは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は、オキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、−N(Rx)2、−ORx、C2〜C6アルケニル、Ry、並びに、オキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜6アルキルから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されているか;又は
2つのRwが、それらが結合している窒素と一緒に、オキソ、ハロ、並びにオキソ及びハロから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたC1〜3アルキルから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたヘテロシクリルを形成し;
各Rxは、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され;
各Raxは、独立して、水素及びC1〜6アルキルから選択され;
各Ryは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−O−S(O)2−Rz、−OSi(Rz)3、及び−O−(ヘテロシクリル)から独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたアリールであり;
各Rayは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、−O−S(O)2−Raz、−OSi(Raz)3、及び−O−(ヘテロシクリル)から独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されたアリールであり;
各Rzは、独立して、C1〜6アルキル及びアリールから選択され;
各Razは、独立して、C1〜6アルキル及びアリールから選択され;
各mは、1、2、3、4、又は5であり;そして
各nは、1、2、3、4、又は5であり;
ここで、式(I)及び式(V)の化合物は場合により、1つ以上のイメージング用同位体を含み;
ここで、式(I)及び式(V)の化合物の1つ以上の炭素原子は重水素化され;そして
ここで、式(V)の化合物は、1つ以上のRa基で置換されている)
で示される重水素化化合物又はその塩。 - 式(I)の化合物又はその塩である、請求項1の重水素化化合物。
- R1が6員環ヘテロアリール環である、請求項2の重水素化化合物。
- R1が、
(式中、
X1、X2、X3、及びX4は各々独立してCH又はNである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、9員環又は10員環の二環式ヘテロアリール環である、請求項2の重水素化化合物。
- R1が、
(式中、
X5、X6、X7、及びX8は各々独立してCH又はNであり;
X9は、CH2、NH、O、又はSであり;そして
Y1はCH又はNである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
(式中、
X5、X6、X7、及びX8は各々独立してCH又はNであり;そして
X9は、CH2、NH、O、又はSである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
(式中、
X8はCH又はNであり;そして
X9はCH2、NH、O、又はSである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
(式中、
X20〜X27は各々独立してCH又はNである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
(式中、
X10〜X17の各々は独立してCH又はNであり;
X18はCH2、NH、O、又はSである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
(式中、
X10〜X17の各々は独立してCH又はNであり;
X18はCH又はNであり;そして
X19はCH又はNである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
(式中、
X14〜X17の各々は独立してCH又はNであり;
X18はCH又はNであり;そして
X19はCH又はNである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
であり、場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - R1が、
(式中、
X30〜X37の各々は独立してCH又はNであり;そして
X38はCH2、NH、O又はSである)
であり、ここで、R1は場合により1つ以上のRa基で置換されている、請求項2の重水素化化合物。 - Aが不在である、請求項2〜15のいずれか一項の重水素化化合物。
- Aがエチニルである、請求項2〜15のいずれか一項の重水素化化合物。
- R2が、1つ以上のRb基で場合により置換されている6員環カルボシクリルである、請求項2〜17のいずれか一項の重水素化化合物。
- 式(V)の化合物又はその塩である、請求項1の重水素化化合物。
- 式(Va):
で示される化合物又はその塩であり、ここで式(Va)の化合物は1つ以上のRa基で置換されている、請求項19の重水素化化合物。 - 前記化合物がイメージング用同位体を含む、請求項1〜20のいずれか一項の重水素化化合物。
- イメージング用同位体が18Fである、請求項1〜21のいずれか一項の重水素化化合物。
- 式(Ia):
(式中、
R2は6員環カルボシクリル又は5員環若しくは6員環ヘテロシクリルであり、そのカルボシクリル及びヘテロシクリルは場合により1つ以上のRb基で置換され;
各Rbは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−N(Rw)2、−CN、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換されている)
を有する、請求項1の重水素化化合物又はその塩。 - 式(Ib):
(式中、
Rbは重水素化され、そしてC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−N(Rw)2、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;そして
Rbは1つ以上のイメージング用同位体を含む)
を有する請求項1の重水素化化合物又はその塩。 - 式(Ic):
(式中、
Rbは重水素化され、そしてC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−N(Rw)2、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;そして
Rbは1つ以上のイメージング用同位体を含む)
を有する請求項1の重水素化化合物又はその塩。 - 式(Id):
(式中、
Rbは重水素化され、そしてC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−N(Rw)2、−C(O)−N(Rw)2、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、及び−C(O)−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、−(O−CH2−CH2)m−Rd、カルボシクリル、及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、−O−Rw、−O−C(O)−Rw、−C(O)−Rw、−C(O)−O−Rw、−C(O)−N(Rw)2、及び−N(Rw)−C(O)−Rwから独立して選択された1つ以上の基で場合により置換され;そして
Rbは1つ以上のイメージング用同位体を含む)
を有する請求項1の重水素化化合物又はその塩。 - 各Raは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及び−O−Rvから選択され;そして
各Rvは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は場合により、−ORaxから独立して選択された1つ以上の基で置換されている、請求項1の重水素化化合物。 - 各Rbは、独立して、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、及び−O−Rwから選択され、ここで、任意のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルは場合により、−O−Rwから独立して選択された1つ以上の基で置換され;そして
各Rwは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルから選択され、ここで、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、カルボシクリル、及びヘテロシクリルの各々は場合により−ORxから独立して選択された1つ以上の基で置換され;
ここで、少なくとも1つのRbは重水素化され、1つ以上のイメージング用同位体を含む、請求項1の重水素化化合物。 - 重水素化及びイメージング用同位体との共有結合での結合の両方がなされている炭素原子を含む、請求項1〜28のいずれか一項の重水素化化合物。
- Rbが−CH2−*CD2−18Fであり、*印の付いている炭素が重水素化されている、請求項1〜27のいずれか一項の重水素化化合物。
- Rbが−CH2−*CD2−18Fであり、*印の付いている炭素が少なくとも3500の重水素同位体濃縮係数を有する、請求項1〜27のいずれか一項の重水素化化合物。
- Rbが−CH2−CH2−O−*CD2−*CD2−18Fであり、*印の付いている各炭素が重水素化されている、請求項1〜27のいずれか一項の重水素化化合物。
- Rbが−CH2−CH2−O−*CD2−*CD2−18Fであり、*印の付いている各炭素が少なくとも3500の重水素同位体濃縮係数を有する、請求項1〜27のいずれか一項の重水素化化合物。
- 式(Ie):
(式中、
*印の付いている炭素は、少なくとも3500の重水素同位体濃縮係数を有する)
を有する、請求項1の重水素化化合物。 - 以下の化合物:
又はその塩である、請求項1の重水素化化合物。 -
から選択された化合物及びその塩である、請求項1の重水素化化合物。 - 請求項1〜36のいずれか一項に記載のような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載のようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、動物における神経原線維濃縮体及び/又は老人斑を検出するための方法。
- 検出がガンマイメージングによる、請求項38の方法。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載のようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、アミロイド沈着物及び/又はタウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、動物におけるアミロイド斑及び/又はタウタンパク質凝集に関連した神経障害を検出する方法。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載のようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、アミロイド沈着物及び/又はタウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、動物におけるアミロイド斑及び/又はタウタンパク質凝集に関連したアルツハイマー病を検出する方法。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載のようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、タウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、タウタンパク質凝集に関連したアルツハイマー病を検出する方法。
- 医学的診断又は処置に使用するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載のような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 神経原線維濃縮体及び/又は老人斑の検出に使用するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載のような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 神経障害の検出に使用するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載のような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩。
- アルツハイマー病の検出に使用するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載のような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 動物における神経原線維濃縮体及び/又は老人斑の検出のための医薬品を調製するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載のような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 動物における神経障害の検出のための医薬品を調製するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載のような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 動物におけるアルツハイマー病の検出のための医薬品を調製するための、請求項1〜36のいずれか一項に記載のような重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載のようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、アミロイド沈着物及び/又はタウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、動物におけるアミロイド斑及び/又はタウタンパク質凝集に関連した進行性核上性麻痺を検出する方法。
- 請求項1〜36のいずれか一項に記載のようなイメージング用同位体を含む重水素化化合物又はその薬学的に許容される塩を動物に投与し、タウタンパク質凝集物に関連した該化合物の放射性シグナルを測定する工程を含む、タウタンパク質凝集に関連した進行性核上性麻痺を検出する方法。
- 前記されているような本発明。
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