JP2019142850A - Adamts13の皮下投与 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/794,659号に対する優先権を主張するものであり、その開示は、参照により、全ての目的のために全体として本明細書に組み込まれる。
ADAMTS(トロンボスポンジン1型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ)タンパク質は、亜鉛依存性触媒ドメイン、システインリッチドメイン、ディスインテグリン様ドメイン、及び少なくとも1つの(大抵の場合は複数の)トロンボスポンジン1型リピートを含む多数の保存されたドメインを含有するメタロプロテイナーゼのファミリーである(概要については、Nicholson et al.,BMC Evol Biol.2005 Feb.4;5(1):11(非特許文献1)を参照のこと)。メタロプロテイナーゼのADAM及びMMPファミリーと進化的に関連するこれらのタンパク質(Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006 February;7(1):25-31(非特許文献2))は、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)(Moake J L,Semin Hematol.2004 January;41(1):4-14(非特許文献3))、結合組織障害、癌、炎症(Nicholson et al.)、及び重度の熱帯熱マラリア(Larkin et al.,PLoS Pathog.2009 March;5(3):e1000349(非特許文献4))を含む多くの疾患及び状態と関連付けられている分泌酵素である。これらの関連性のために、ADAMTS酵素は、多くの病態の潜在的な治療標的として認識されてきた(Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006 February;7(1):25-31(非特許文献2))。
[本発明1001]
単離されたADAMTS13を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ADAMTS13の治療有効量が、体重1kg当たり20〜4,000活性単位である、哺乳動物の血液凝固障害を治療するための方法。
[本発明1002]
前記血液凝固障害が、遺伝性TTP、後天性TTP、脳梗塞、心筋梗塞、虚血/再灌流障害、深部静脈血栓症、及び敗血症性播種性血管内凝固からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して50〜80%である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも50%である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1005]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも55%である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1006]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも60%である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1007]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも65%である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1008]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも70%である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1009]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも75%である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1010]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも80%である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1011]
前記血液凝固障害が遺伝性TTPである、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記治療有効量が、体重1kg当たり少なくとも20〜160活性単位を含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
出血症状が、後天性TTPである、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記治療有効量が、体重1kg当たり40〜2,000活性単位である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記出血症状が、脳梗塞及び/または虚血再灌流障害である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記治療有効量が、体重1kg当たり40〜4,000活性単位である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記出血症状が、心筋梗塞、及び/または虚血再灌流障害である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記治療有効量が、体重1kg当たり40〜2000活性単位である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記ADAMTS13が、単回ボーラス注射で、毎月、2週間毎、毎週、週に2回、毎日、12時間毎、8時間毎、6時間毎、4時間毎、または2時間毎に投与される、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記ADAMTS13が組換え型である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記ADAMTS13が血漿に由来する、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記ADAMTS13がヒトADAMTS13である、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記組成物が、すぐに投与できる安定な水溶液である、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記組成物が凍結乾燥されている、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記組成物が、投与前に、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
単離されたADAMTS13を含む治療有効量の組成物を、それを必要とする哺乳動物に皮下投与する工程を含み、ADAMTS13の治療有効量が、体重1kg当たりの活性単位で測定した場合、特定の適応症に対する標準的な静脈内用量の量の少なくとも120〜300%を含む、哺乳動物の出血症状を治療するための方法。
[本発明1028]
前記特定の適応症が遺伝性TTPであり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1kg当たり10〜80活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記特定の適応症が後天性TTPであり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1kg当たり20〜1,000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記特定の適応症が心筋梗塞及び/または虚血再灌流障害であり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1kg当たり20〜2000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1031]
前記特定の適応症が脳梗塞及び/または虚血再灌流障害であり、かつ前記標準的な静脈内用量が体重1kg当たり20〜2,000活性単位である、本発明1027の方法。
[本発明1032]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して50〜80%である、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも50%である、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1034]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも55%である、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1035]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも60%である、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1036]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも65%である、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1037]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも70%である、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1038]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも75%である、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1039]
皮下投与後の前記ADAMTS13のバイオアベイラビリティが、同じ用量に対して正規化された静脈内投与と比較して少なくとも80%である、本発明1027〜1031のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記ADAMTS13が、単回ボーラス注射で、毎月、2週間毎、毎週、週に2回、毎日、12時間毎、8時間毎、6時間毎、4時間毎、または2時間毎に投与される、本発明1027〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記ADAMTS13が組換え型である、本発明1027〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記ADAMTS13が血漿に由来する、本発明1027〜1040のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記ADAMTS13がヒトADAMTS13である、本発明1027〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1027〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記組成物が、すぐに投与できる安定な水溶液である、本発明1027〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記組成物が凍結乾燥されている、本発明1027〜1044のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記組成物が、投与前に、注射に適した薬学的に許容されるビヒクルで再構成される、本発明1046の方法。
I.序論
ADAMTS13(A13)は、フォン・ヴィレブランド因子(VWF)多量体を切断し、血小板凝集におけるそれらの活性を下方制御する血漿メタロプロテアーゼである。ADAMTS13は、遺伝性血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、後天性TTP、脳梗塞、心筋梗塞、虚血/再灌流障害、深部静脈血栓症、及び敗血症性DIC等の播種性血管内凝固(DIC)等の凝固障害と関連している。
本明細書で使用される場合、「ADAMTS13」または「A13」は、Tyr1605とMet1606との間でフォン・ヴィレブランド因子(vWF)を切断するADAMTS(トロンボスポンジン1型モチーフを有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ)ファミリーのメタロプロテアーゼを指す。本発明の文脈において、「ADAMTS13タンパク質」は、あらゆるADAMTS13タンパク質、例えば、霊長類、ヒト(NP620594)、サル、ウサギ、ブタ、ウシ(XP610784)等の哺乳類、げっ歯類、マウス(NP001001322)、ラット(XP342396)、ハムスター、スナネズミ、イヌ、ネコ、カエル(NP001083331)、ニワトリ(XP415435)由来のADAMTS13、及びその生物学的に活性な誘導体を包含する。本明細書で使用される場合、「ADAMTS13タンパク質」は、組換え型及び血漿由来のADAMTS13タンパク質を指す。活性を有する変異及び変種ADAMTS13タンパク質も包含され、ADAMTS13タンパク質の機能的断片及び融合タンパク質も包含される。さらに、本発明のADAMTS13タンパク質は、精製、検出、またはその両方を促進するタグをさらに含んでもよい。本明細書に記載のADAMTS13タンパク質は、治療的部分またはin vitroもしくはin vivoでの画像診断に適した部分でさらに修飾されてもよい。
一態様において、本発明は、米国特許出願第2011/0229455号に記載されているような血漿由来ADAMTS13及び組換えADAMTS13(rADAMTS13)タンパク質の安定な製剤を提供する。他の実施形態において、本明細書に提供される製剤は、長期間保管された場合に著しいADAMTS13活性を保持する。さらに他の実施形態において、本発明の製剤は、ADAMTS13タンパク質の二量体化、オリゴマー化、及び/または凝集を減少または遅延させる。
本明細書に記載の製剤は、治療的または予防的処置のために皮下投与することができる。一般的に、治療用途の場合、製剤は、ADAMTS13もしくはVWFの機能異常に関連する疾患もしくは状態に罹患しているか、またはさもなければそれを必要とする対象に、「治療有効用量」で投与される。製剤及びそれらの使用に有効な量は、疾患または状態の重症度、及び患者の一般的健康状態に依存する。製剤の単回または複数回投与が、必要とされる投与量及び頻度に依存して投与されてもよく、患者によって忍容され得る。
a60kgのヒトを仮定。列挙されていない種または標準的な範囲外の重量について。HEDは以下の式から計算することができる。
HED=mg/kgでの動物用量×(kgの動物重量/kgのヒト重量)0.33
b健常な小児が第1相試験でボランティアになることは稀であるため、このkm値は参考のみとして提供される。
c例えば、カニクイザル、アカゲザル、及び短尾サル。
一実施形態において、本明細書に記載のADAMTS13製剤は、遺伝性TTPの治療及び予防のために使用される。遺伝性TTPは、ADAMTS13遺伝子の遺伝子変異に起因する。遺伝性TTPは、神経症状(例えば、精神状態、脳卒中、痙攣、半身麻痺、知覚異常、視覚障害、及び失語症)、疲労、ならびに重度の出血を引き起こし得る。治療せずに放置すると、後天性TTPは、致命的であり得、長期にわたる生理学的損傷を引き起こし得る。さらに、遺伝性TTPは遺伝子変異に起因するため、生涯にわたる治療が必要であり、患者コンプライアンスが要求される。ADAMTS13製剤の静脈内送達は遺伝性TTPの治療に効果的であるが、薬物の静脈内送達は患者にとって対応しづらく(特に、遺伝性TTPに罹患している小児)、患者コンプライアンスを低下させる。したがって、ADAMTS13皮下製剤及びADAMTS13の皮下送達方法を開発することが有益である。
特定の実施形態において、本明細書に記載のADAMTS13製剤は、後天性TTPの治療及び予防のために使用される。後天性TTPにおいて、患者は、ADAMTS13を標的とする自己免疫抗体の発生に起因して低いADAMTS13活性を有する。免疫複合体を形成したADAMTS13は、不活性化され、中和され、かつ/または血流及び患者の血漿から除去される。ADAMTS13活性の低下は、自発的に血小板に付着し、微小循環で血小板−VWFに富んだ血栓を生じる可能性のある、巨大な非切断型VWF多量体の蓄積をもたらす。遺伝性TTPと同様に、後天性TTPも、神経症状(例えば、精神状態、脳卒中、痙攣、半身麻痺、知覚異常、視覚障害、及び失語症)、疲労、ならびに重度の出血を引き起こし得る。治療せずに放置すると、後天性TTPは、致命的であり得、長期にわたる生理学的損傷を引き起こし得る。したがって、恒久的損傷及び最終的な致死を回避するためにADAMTS13投与の患者コンプライアンスが必要である。よって、上記のように患者にとっての簡便性及びコンプライアンスを高めるために、ADAMTS13皮下製剤及びADAMTS13の皮下送達方法を開発することが有益である。
特定の実施形態において、本明細書に記載のADAMTS13製剤は、心筋梗塞の治療及び予防のために使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載のADAMTS13製剤は、虚血/再灌流障害の治療及び予防のために使用される。再灌流は、血液供給の減少に起因する虚血組織への血液供給の再開である。再灌流は、生存可能な虚血組織が回復できるようにし、ひいてはさらなる壊死を制限することによって、梗塞(例えば、心筋梗塞及び脳梗塞)または他の虚血を治療するための手順である。しかしながら、再灌流自体が虚血組織にさらなる損傷を与えて再灌流障害を引き起こす場合がある。例えば、急性心筋梗塞(AMI)は、冠動脈の血栓性閉塞によって引き起こされる。血流が欠乏している間に起こる直接的な損傷に加えて、虚血/再灌流障害は、再灌流から血流が回復した後に起こる組織障害にも関与する。
一実施形態において、本明細書に記載のADAMTS13製剤は、脳梗塞の治療及び/または予防に使用される。脳梗塞は、一般的には脳卒中と称され、脳の一部への血流が妨げられた場合に起こる。脳梗塞は、例えば、脳に血液を供給する血管が血塊によって塞がれると起こり得る。また脳梗塞は、鈍器外傷及び機械的損傷の結果としても生じる場合がある。これは、脳の動脈内の血塊(血栓性脳卒中)、または体の別の部分から脳まで移動する血塊(塞栓性脳卒中)のいずれかによって引き起こされ得る。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、個体に治療有効量のADAMTS13タンパク質誘導体を含む薬学的組成物を投与し、それによって脳梗塞後の個体における感覚機能及び/または運動機能の回復を向上させる(または該機能への損傷を軽減する)ステップを含む、脳梗塞後の患者における感覚機能及び/または運動機能の回復を向上させる(または該機能への損傷を軽減する)方法を提供する。
一実施形態において、本明細書に記載のADAMTS13製剤は、深部静脈血栓症(DVT)の治療及び/または予防のために使用される。DVTは、体の深部にある静脈内に形成する血塊である。大半の深部静脈の血塊は下肢または大腿に起こるが、それらは体全体に起こり得る。血塊が破壊して、例えば、心臓、肺、または脳まで血流を通って移動する(塞栓)可能性があるため、DVTは特に危険な疾患である。そのような塞栓症は、臓器に損傷を与える可能性があり、死に至る場合もある。したがって、上述のように、ADAMTS13製剤を使用してDVT及びその結果生じる塞栓症を治療することができる。さらに、DVTは、急速に発症して損傷を与え得るため、迅速かつ容易に投与することができる薬学的組成物を有することが重要である。したがって、ADAMTS13皮下製剤及びADAMTS13の皮下送達方法を開発することが有益である。
特定の実施形態において、本明細書に記載のADAMTS13製剤は、播種性血管内凝固(DIC)、具体的には敗血症性DICの治療及び予防のために使用される。DICは、体中の微小血管に血塊を形成する状態である。これらの血塊は、体中の血流を減少させるかまたは妨げ得、組織及び臓器に損傷を与える結果となり得る。微小血管内の血塊は、凝固活性の増加から生じる。この活性の増加は、利用可能な血小板及び凝固因子を過剰に使用し、その結果、血小板及び凝固因子の利用可能な源を枯渇させることによって、内部及び外部の重度の出血の可能性も高める。したがって、DICに罹患している患者は、血塊及び重度の出血性障害に苦しむ。
別の態様において、ADAMTS13またはVWFの機能異常に関連する疾患または状態の治療のためのキットが提供される。一実施形態において、キットは、rADAMTS13の製剤を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるキットは、本明細書に提供されるような液体製剤または凍結乾燥製剤の1回以上の用量を含んでもよい。キットが凍結乾燥rADAMTS13製剤を含む場合、一般的に、キットは、液体製剤の再構成に適した液体、例えば、滅菌水または薬学的に許容される緩衝液も含む。いくつかの実施形態において、キットは、医療専門家による皮下投与のためまたは家庭で使用するために、予め注射器内に充填されたADAMTS13製剤を含む。
実施例1:静脈内及び皮下投与によるrADAMTS13の薬物動態特性
本試験は、静脈内(i.v.)または皮下(s.c.)投与後のゲッチンゲンミニブタにおける組換えADAMTS13の薬物動態特性を評価するために行われた。この試験では、4匹のオスのゲッチンゲンミニブタにADMTS13をi.v.投与し(「静脈内群」)、4匹のオスのゲッチンゲンミニブタにADMTS13をs.c.投与した(「皮下群」)。
本試験は、静脈内(i.v.)または皮下(s.c.)投与後のゲッチンゲンミニブタにおける組換えADAMTS13の薬物動態特性を評価するために行われた。この試験では、4匹のオスのゲッチンゲンミニブタにADMTS13をi.v.投与し(「静脈内群」)、4匹のオスのゲッチンゲンミニブタにADMTS13をs.c.投与した(「皮下群」)。
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