ES2906550T3 - Administración subcutánea de ADAMTS13 - Google Patents
Administración subcutánea de ADAMTS13 Download PDFInfo
- Publication number
- ES2906550T3 ES2906550T3 ES14719469T ES14719469T ES2906550T3 ES 2906550 T3 ES2906550 T3 ES 2906550T3 ES 14719469 T ES14719469 T ES 14719469T ES 14719469 T ES14719469 T ES 14719469T ES 2906550 T3 ES2906550 T3 ES 2906550T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- adamts13
- hours
- administered
- mammal
- ufv73
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000043853 ADAMTS13 Human genes 0.000 title claims abstract description 483
- 108091005670 ADAMTS13 Proteins 0.000 title claims abstract description 483
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 188
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 172
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 106
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 36
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000035888 Immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000004886 acquired thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims abstract 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 101000798281 Homo sapiens A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000057210 human ADAMTS13 Human genes 0.000 claims description 8
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 description 88
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 65
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 53
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 50
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 49
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 40
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 23
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 21
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 21
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 17
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 15
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 11
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 11
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 11
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 11
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 10
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 9
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 9
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 9
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 9
- 108091022879 ADAMTS Proteins 0.000 description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 102000029750 ADAMTS Human genes 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 4
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 208000022774 Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 3
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 210000004269 weibel-palade body Anatomy 0.000 description 3
- 101150085726 ADAMTS13 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 2
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- -1 for example Proteins 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 1
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 101100421200 Caenorhabditis elegans sep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000620 Disintegrin-like Proteins 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000659879 Homo sapiens Thrombospondin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000782195 Homo sapiens von Willebrand factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 208000026552 Severe hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 102200146493 c.2944G>A Human genes 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940034998 human von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005621 mannosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 102200068140 rs11575933 Human genes 0.000 description 1
- 102200068289 rs121908467 Human genes 0.000 description 1
- 102200068293 rs121908470 Human genes 0.000 description 1
- 102200068136 rs121908471 Human genes 0.000 description 1
- 102200068906 rs121908472 Human genes 0.000 description 1
- 102200068182 rs121908475 Human genes 0.000 description 1
- 102200068110 rs121908477 Human genes 0.000 description 1
- 102200068114 rs121908478 Human genes 0.000 description 1
- 102200059216 rs1428029508 Human genes 0.000 description 1
- 102200068145 rs2301612 Human genes 0.000 description 1
- 102200068886 rs281875301 Human genes 0.000 description 1
- 102200068290 rs281875302 Human genes 0.000 description 1
- 102200068912 rs281875303 Human genes 0.000 description 1
- 102200068106 rs281875304 Human genes 0.000 description 1
- 102200068148 rs281875305 Human genes 0.000 description 1
- 102200068137 rs281875306 Human genes 0.000 description 1
- 102200068171 rs281875307 Human genes 0.000 description 1
- 102200068913 rs281875308 Human genes 0.000 description 1
- 102200068905 rs28503257 Human genes 0.000 description 1
- 102200068166 rs28647808 Human genes 0.000 description 1
- 102200068284 rs34024143 Human genes 0.000 description 1
- 102200068177 rs36090624 Human genes 0.000 description 1
- 102200068144 rs36220239 Human genes 0.000 description 1
- 102200068142 rs36220240 Human genes 0.000 description 1
- 102200068961 rs36221451 Human genes 0.000 description 1
- 102200008263 rs367643250 Human genes 0.000 description 1
- 102200068962 rs41314453 Human genes 0.000 description 1
- 102200068889 rs685523 Human genes 0.000 description 1
- 102200024005 rs78678589 Human genes 0.000 description 1
- 102200068888 rs78977446 Human genes 0.000 description 1
- 102200041799 rs80338778 Human genes 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004045 soybean oil emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12Y304/24087—ADAMTS13 endopeptidase (3.4.24.87)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de un trastorno de coagulación de la sangre en un mamífero que lo necesita mediante administración subcutánea, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de actividad por kilogramo de peso corporal, y en la que el trastorno de coagulación de la sangre se selecciona del grupo que consiste en PTT heredada, PTT adquirida, infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión, trombosis venosa profunda y coagulación intravascular diseminada relacionada con septicemia.
Description
DESCRIPCIÓN
Administración subcutánea de ADAMTS13
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
Antecedentes de la invención
Las proteínas ADAMTS (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina tipo I) son una familia de metaloproteinasas que contienen varios dominios conservados, incluyendo un dominio catalítico dependiente de cinc, un dominio rico en cisteína, un dominio de tipo desintegrina y al menos una, y en la mayoría de los casos múltiples, repeticiones de trombospondina tipo I (para una revisión, véase Nicholson et al., BMC Evol Biol. 4 de febrero de 2005; 5(1):11). Estas proteínas, que están evolutivamente relacionadas con las familias de ADAM y MMP de metaloproteinasas (Jones G C, Curr Pharm Biotechnol. Febrero de 2006; 7(1):25-31), son enzimas secretadas que se han vinculado a varias enfermedades y estados incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (Moake J L, Semin Hematol. Enero de 2004; 41(1):4-14), trastornos de tejido conjuntivo, cánceres, inflamación (Nicholson et al.) y malaria grave por Plasmodium falciparum (Larkin et al., PLoS Pathog. Marzo de 2009; 5(3):e1000349). Debido a estas asociaciones, las enzimas ADAMTS se han reconocido como posibles dianas terapéuticas para varias patologías (Jones G C, Curr Pharm Biotechnol. Febrero de 2006; 7(1):25-31).
Un miembro de la familia de ADAMTS, ADAMTS13, escinde el factor de von Willebrand (vWF) entre los residuos Tyr 1605 y Met 1606. La pérdida de actividad de ADAMTS13 se ha vinculado a varios estados, tales como PTT (Moake J L, Semin Hematol. Enero de 2004; 41(1):4-14), inflamación aguda y crónica (Chauhan et al., J Exp Med. 1 de septiembre de 2008; 205(9):2065-74) y, lo más recientemente, malaria grave por Plasmodium falciparum (Larkin et al., PLoS Pathog. Marzo de 2009; 5(3):e1000349).
Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un trastorno caracterizado por microangiopatía trombótica, trombocitopenia y trombosis microvascular que puede provocar diversos grados de isquemia tisular e infarto. Desde el punto de vista clínico, a los pacientes con PTT se les diagnostica por síntomas tales como trombocitopenia, esquistocitos (fragmentos de eritrocitos) y niveles elevados de lactato deshidrogenasa (Moake J L. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med. 2002; 347:589-600; Moake J L. von Willebrand factor, Ad A m TS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Semin Hematol. 2004; 41:4-14; Sadler J E, Moake J L, Miyata T, George J N. Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2004: 407-423; Sadler J E. New concepts in von Willebrand disease. Annu Rev Med. 2005; 56:173-191).
Hay dos tipos principales de PTT: adquirida (no heredada/idiopática) y familiar (heredada) (Tsai H M, Lian E C. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J. Med.
1998; 339:1585-1594; Furlan M, Lammle B. Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Baillieres Clin Haematol. 1998; 11:509-514). Mutaciones genéticas en el gen de ADAMTS13 provocan la forma familiar de PTT, mientras que las personas con PTT adquirida no tienen las mutaciones. En vez de eso, PTT adquirida se caracteriza por la producción de anticuerpos específicos.
En 1982, Moake et al. encontraron multímeros de factor de von Willebrand inusualmente grandes (UL-vWF) en el plasma de los pacientes con PTT con recidiva crónica (Moake J L, Rudy C K, Troll J H, Weinstein M J, Colannino N M, Azocar J, Seder R H, Hong S L, Deykin D. Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1982; 307:1432-1435). El vínculo entre UL-vWF y PTT ganó soporte con hallazgos independientes de Furlan et al. y Tsai y Lian de que la mayoría de los pacientes que padecen PTT son deficientes en una metaloproteasa en plasma, que ahora se sabe que es ADAMTS13, que escinde vWF (Furlan M, Robles R, Solenthaler M, Wassmer M, Sandoz P, Laemmle B. Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 1997; 89:3097-3103; Tsai H M, Sussman, II, Ginsburg D, Lankhof H, Sixma J, Nagel R L. Proteolytic cleavage of recombinant type 2A von Willebrand factor mutants R834W and R834Q: inhibition by doxycycline and by monoclonal antibody v P-1. Blood. 1997; 89:1954-1962; Tsai H M, Lian E C. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998; 339:1585-1594).
La proteasa ADAMTS13 es una proteína glicosilada de 190 kDa producida de manera predominante por el hígado (Levy G, Nichols W C, Lian E C, Foroud T, McClintick J N, McGee B M, Yang A Y, Siemieniak D R, Stark K R, Gruppo R, Sarode R, Shurin S B, Chandrasekaran V, Stabler S P, Sabio H, Bouhassira E, Upshaw J D, Jr., Ginsburg D, Tsai H M. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001; 413:488-494; Fujikawa K, Suzuki H, McMullen B, Chung D. Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family. Blood. 2001; 98:1662-1666; Zheng X, Chung D, Takayama T K, Majerus E M, Sadler J E, Fujikawa K. Structure of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Biol Chem. 2001; 276:41059-41063; Soejima K, Mimura N, Hirashima M, Maeda H, Hamamoto T, Nakagaki T, Nozaki C. A novel human metalloprotease synthesized in the liver and secreted into the blood: possibly, the von Willebrand factor-cleaving protease; J Biochem (Tokyo). 2001; 130:475-480; Gerritsen H E, Robles R, Lammle B, Furlan M. Partial amino acid
sequence of purified von Willebrand factor-cleaving protease. Blood. 2001; 98:1654-1661).
También se ha mostrado que mutaciones en el gen de ADAMTS13 provocan PTT (Levy G, Nichols W C, Lian E C, Foroud T, McClintick J N, McGee B M, Yang A Y, Siemieniak D R, Stark K R, Gruppo R, Sarode R, Shurin S B, Chandrasekaran V, Stabler S P, Sabio H, Bouhassira E, Upshaw J D, Jr., Ginsburg D, Tsai H M. Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura. Nature. 2001; 413:488-494). La PTT idiopática, con frecuencia provocada por autoanticuerpos que inhiben actividad de ADAMTS-13, es un trastorno más común que se produce en adultos y niños más mayores y puede presentar recidiva a intervalos regulares en el 11 -36% de los pacientes (Tsai H M, Lian E C. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998; 339:1585-1594; Furlan M, Lammle B. Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Baillieres Clin Haematol. 1998; 11:509-514).
Los anticuerpos no neutralizantes también pueden inhibir la actividad de ADAMTS induciendo aclaramiento a partir de la circulación (Scheiflinger F, Knobl P, Trattner B, Plaimauer B, Mohr G, Dockal M, Dorner F, Rieger M. Nonneutralizing IgM and IgG antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2003; 102:3241-3243). La actividad de ADAMTS13 en plasma en adultos sanos oscila desde el 50% hasta el 178% (Moake J L. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. Arch Pathol Lab Med. 2002; 126:1430-1433). En la mayoría de los pacientes con PTT familiar o adquirida, la actividad de ADAMTS13 en plasma está ausente o es de menos del 5% de lo normal. Sin tratamiento, la tasa de mortalidad supera el 90%, pero la terapia plasmática ha reducido la mortalidad hasta aproximadamente el 20% (Moake J L. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. Arch Pathol Lab Med. 2002; 126:1430-1433).
vWF sintetizado en megacariocitos y células endoteliales se almacena en gránulos plaquetarios y cuerpos de Weibel-Palade, respectivamente, como vWF ultragrande (UL-vWF) (Moake J L, Rudy C K, Troll J H, Weinstein M J, Colannino N M, Azocar J, Seder R H, Hong S L, Deykin D. Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1982; 307:1432-1435; Wagner D, Olmsted J B, Marder V J. Immunolocalization of von Willebrand protein in Weibel-Palade bodies of human endothelial cells. J Cell Biol. 1982; 95:355-360; Wagner D, Bonfanti R. von Willebrand factor and the endothelium. Mayo Clin Proc. 1991; 66:621-627; Sporn L A, Marder V J, Wagner D. von Willebrand factor released from Weibel-Palade bodies binds more avidly to extracellular matrix than that secreted constitutively. Blood. 1987; 69:1531-1534; Tsai H M, Nagel R L, Hatcher V B, Sussman, II. Endothelial cell-derived high molecular weight von Willebrand factor is converted into the plasma multimer pattern by granulocyte proteases. Biochem Biophys Res Commun. 1989; 158:980-985; Tsai H M, Nagel R L, Hatcher V B, Sussman, II. Multimeric composition of endothelial cell-derived von Willebrand factor. Blood. 1989; 73:2074-2076). Una vez secretados a partir de células endoteliales, estos multímeros de UL-vWF se escinden por ADAMTS13 en la circulación para dar una serie de multímeros más pequeños en sitios de escisión específicos dentro de la molécula de vWF (Tsai H M, Nagel R L, Hatcher V B, Sussman, II. Endothelial cell-derived high molecular weight von Willebrand factor is converted into the plasma multimer pattern by granulocyte proteases. Biochem Biophys Res Commun. 1989; 158:980-985; Dent J A, Galbusera M, Ruggeri Z M. Heterogeneity of plasma von Willebrand factor multimers resulting from proteolysis of the constituent subunit. J Clin Invest. 1991; 88:774-782; Furlan M, Robles R, Affolter D, Meyer D, Baillod P, Lammle B. Triplet structure of von Willebrand factor reflects proteolytic degradation of high molecular weight multimers. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90:7503-7507).
ADAMTS13 se escinde en el enlace Tyr842-Met843 en el dominio de A2 central de la subunidad de vWF madura y requiere cinc o calcio para la actividad (Dent J A, Berkowitz S D, Ware J, Kasper C K, Ruggeri Z M. Identification of a cleavage site directing the immunochemical detection of molecular abnormalities in type IIA von Willebrand factor. Proc Natl Acad Sci USA. 1990; 87:6306-6310). vWF existe en forma de “ovillo” y filamentosa tal como se observa mediante microscopía electrónica (Slayter H, Loscalzo J, Bockenstedt P, Handin R I. Native conformation of human von Willebrand protein. Analysis by electron microscopy and quasi-elastic light scattering. J Biol. Chem. 1985; 260:8559-8563). Además, la microscopía de fuerza atómica confirma que vWF existe en una conformación globular en condiciones estáticas y un estado filamentoso desplegado tras la exposición a tensión de cizalladura (Siedlecki C A, Lestini B J, Kottke-Marchant K, Eppell S J, Wilson D L, Marchant R E. Shear-dependent changes in the threedimensional structure of human von Willebrand factor. Blood. 1996; 88:2939-2950). Esto también puede producirse in vivo cuando un extremo del filamento de vWF está anclado a una superficie.
Los trombos de pacientes con PTT consisten en un poco de fibrina y principalmente en vWF y plaquetas, lo que sugiere la agregación plaquetaria mediada por vWF como causa de la trombosis (Asada Y, Sumiyoshi A, Hayashi T, Suzumiya J, Kaketani K. Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura, with special reference to factor VIII related antigen. Thromb Res. 1985; 38:469-479). Los pacientes con PTT con recidiva tienen multímeros ultragrandes en el plasma. Los multímeros de UL-vWF se acumulan a lo largo del tiempo porque la persistencia del inhibidor (Ac anti-ADAMTS13) reduce la actividad de ADAMTS13. Los multímeros de UL-vWF son hiperactivos y se despliegan como resultado de tensión de cizalladura provocando la agregación plaquetaria, dando como resultado trombosis intravascular (Tsai H M. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. J Mol Med. 2002; 80:639-647; Tsai H M. Deficiency of ADAMTS-13 in thrombotic and thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2003; 1:2038-2040; discusión 2040-2035).
Se cree que la presencia de multímeros de UL-vWF hiperreactivos en el plasma debido a la deficiencia de ADAMTS13 puede estar asociada con un riesgo aumentado de trombosis arterial vinculada a cardiopatía coronaria. Además, se ha vinculado ADAMTS13 a infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión, trombosis venosa profunda y coagulación intravascular diseminada. Por consiguiente, existe una necesidad de formulaciones farmacéuticas de proteínas ADAMTS13 adecuadas para el tratamiento de diversas enfermedades y estados asociados con disfunción de ADAMTS13 y VWF.
Sin embargo, generalmente las formulaciones farmacéuticas que comprenden moléculas muy grandes y lábiles tales como ADAMTS13 sólo pueden administrarse por vía intravenosa. Esto se debe a que tales formulaciones farmacéuticas normalmente muestran una biodisponibilidad muy baja debido a absorción insuficiente e intensa degradación cuando se administran por vía subcutánea, intramuscular e intradérmica. Por consiguiente, debido a la baja biodisponibilidad, normalmente las proteínas grandes y lábiles se administran por vía intravenosa para proporcionar una directa disponibilidad en el torrente sanguíneo.
Aunque ADAMTS13 puede administrarse por vía intravenosa para tratar diversas enfermedades y estados asociados con disfunción de ADAMTS13 y VWF, no resulta conveniente y no es fácil para que la manipulen los pacientes. Particularmente, las formulaciones de ADAMTS13 se administran con frecuencia de manera regular a lo largo de toda la vida de un paciente. Por ejemplo, los pacientes con PTT familiar (heredada) comienzan el tratamiento con ADAMTS13 intravenosa en su primer año de vida. Por consiguiente, sería ventajoso administrar por vía subcutánea una composición farmacéutica de ADAMTS13. Sin embargo, las bajas biodisponibilidades de formulaciones de proteínas grandes y lábiles administradas por vía subcutánea ha impedido el desarrollo de tales formulaciones subcutáneas.
Estudios anteriores han notificado que determinados factores de coagulación VII, VIII y IX son adecuados para administración subcutánea. Por ejemplo, el documento PCT/SE95/00348 notifica una formulación de factor VIII que está altamente purificada que contiene aditivos tales como gelatina hidrolizada, ácido hialurónico y emulsión de aceite de semilla de soja. La purificación y los aditivos permiten que la formulación de factor VIII esté altamente concentrada. Esta formulación altamente concentrada dio como resultado una biodisponibilidad de al menos aproximadamente el 15% y, de manera adecuada, al menos aproximadamente el 30% tras la administración subcutánea, intramuscular o intradérmica en comparación con la biodisponibilidad tras la administración intravenosa. Sin embargo, una biodisponibilidad del 15-30% de la administración subcutánea en comparación con la administración intravenosa todavía es muy baja y no será eficaz en el tratamiento de trastornos de ADAMTS13.
Los documentos WO 2006/133955 A1 y WO 2009/140140 A1 se refieren a una composición farmacéutica que tiene actividad trombolítica. Específicamente, describen una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de ADAMTS13 o un derivado biológicamente activo de la misma y, opcionalmente, uno o más portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Además, los estudios anteriores no proporcionan un principio general para la administración subcutánea de proteínas grandes y lábiles. En vez de eso, estudios anteriores presentan evidencias de que las composiciones farmacéuticas subcutáneas de proteínas grandes y lábiles son difíciles de preparar porque las composiciones carecen de la biodisponibilidad requerida para la administración subcutánea.
En el presente documento se describe un método de administración subcutánea de una formulación de ADAMTS13 para tratar una enfermedad o estado asociado con disfunción de ADAMTS13 y VWF. Específicamente, en el presente documento se proporcionan evidencias de la biodisponibilidad inesperadamente alta, de hasta aproximadamente el 70%, de formulaciones de ADAMTS13 administradas por vía subcutánea.
Breve sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de un trastorno de coagulación de la sangre en un mamífero, comprendiendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero que lo necesita, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 comprende de 20 a 200 unidades de actividad por kilogramo de peso corporal.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, el trastorno de coagulación se selecciona del grupo que consiste en PTT heredada, PTT adquirida, infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión, trombosis venosa profunda y coagulación intravascular diseminada relacionada con septicemia.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es del 50-80% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 50% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 55% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 60% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 65% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 70% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 75% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 80% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, el episodio hemorrágico es PTT heredada.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende al menos 20-160 unidades de actividad por kilogramo.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, el episodio hemorrágico es PTT adquirida.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende al menos 40-200 unidades de actividad por kilogramo.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, el episodio hemorrágico es infarto cerebral y/o lesión por isquemia-reperfusión.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende al menos 40-200 unidades de actividad por kilogramo
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, el episodio hemorrágico es infarto de miocardio y/o lesión por isquemia-reperfusión.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende al menos 40-200 unidades de actividad por kilogramo.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la ADAMTS13 se administra en una única inyección en bolo, una vez al mes, cada dos semanas, una vez por semana, dos veces por semana, una vez al día, cada 12 horas, cada 8 horas, cada seis horas, cada cuatro horas o cada dos horas.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la ADAMTS13 es recombinante.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la ADAMTS13 está derivada de plasma.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, el mamífero es un humano.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la composición es una disolución acuosa estable lista para su administración.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la composición está liofilizada.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la composición se reconstituye con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para inyección.
En un aspecto, la presente divulgación proporciona un método para tratar un episodio hemorrágico en un mamífero, comprendiendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero que lo necesita, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 comprende al menos el 120-300% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la indicación específica es PTT heredada y la dosis intravenosa convencional es de 10-80 unidades de actividad por kilogramo.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la indicación específica es PTT adquirida y la dosis intravenosa convencional es de 20-1000 unidades de actividad por kilogramo.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la indicación específica es infarto de miocardio y/o lesión por isquemia-reperfusión y la dosis intravenosa convencional es de 20-2000 unidades de actividad por kilogramo.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la indicación específica es infarto cerebral y/o lesión por isquemia-reperfusión y la dosis intravenosa convencional es de 20-2000 unidades de actividad por kilogramo.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es del 50-80% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 50% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 55% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 60% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 65% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 70% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 75% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 80% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la ADAMTS13 se administra en una única inyección en bolo, una vez al mes, cada dos semanas, una vez por semana, dos veces por semana, una vez al día, cada 12 horas, cada 8 horas, cada seis horas, cada cuatro horas o cada dos horas.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la ADAMTS13 es recombinante.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la ADAMTS13 está derivada de plasma.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, el mamífero es un humano.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la composición es una disolución acuosa estable lista para su administración.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la composición está liofilizada.
En una realización de los métodos proporcionados en el presente documento, la composición se reconstituye con un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para inyección.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. La figura 1 muestra las concentraciones en plasma medias de actividad de ADAMTS13. La mediana de Tmáx tras la administración s.c. fue de 24 h para la actividad de ADAMTS13.
Figura 2. La figura 2 muestra las concentraciones en plasma medias de actividad de ADAMTS13. La mediana de Tmáx tras la administración s.c. fue de 28 h para el antígeno de ADAMTS13.
Figura 3. La figura 3 muestra concentraciones observadas (círculos) y predichas (líneas continuas) para animales individuales. Las concentraciones tras la administración i.v. se ajustaron usando un modelo de dos compartimentos mientras que las concentraciones tras la administración s.c. se ajustaron usando un modelo de un compartimento con absorción de primer orden y eliminación de primer orden. Ambos modelos se modificaron mediante inclusión de una covariable adicional para modelar la actividad de ADAMTS13 endógena constante supuesta.
Figura 4. La figura 4 muestra las concentraciones observadas ajustadas para valores limítrofes y concentraciones predichas correspondientes para animales individuales. Las concentraciones tras la administración i.v. se predijeron usando un modelo de dos compartimentos mientras que las concentraciones tras la administración s.c. se predijeron usando un modelo de un compartimento con absorción de primer orden y eliminación de primer orden.
Descripción detallada de la invención
I. INTRODUCCIÓN
ADAMTS13 (A13) es una metaloproteasa de plasma que escinde multímeros de factor de von Willebrand (VWF) y regula por disminución su actividad en la agregación plaquetaria. ADAMTS13 está asociada con trastornos de coagulación tales como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) heredada, PTT adquirida, infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión, trombosis venosa profunda y coagulación intravascular diseminada (DIC) tal como DIC relacionada con septicemia.
El tratamiento actual de estos trastornos de coagulación implica la administración intravenosa de formulaciones de ADMTS13. El tratamiento está actualmente limitado a la administración intravenosa porque ADAMTS13 es una proteína grande y las proteínas grandes generalmente no son estables en formulaciones con altas biodisponibilidades adecuadas para administración subcutánea. La ADAMTS13 madura tiene una masa molecular calculada de aproximadamente 145 kDa mientras que la ADAMTS13 derivada de plasma purificada tiene una masa molecular aparente de aproximadamente 180 kDa, probablemente debido a modificaciones postraduccionales compatibles con secuencias consenso presentes para 10 posibles sitios de N-glicosilación, y varios sitios de O-glicosilación y un sitio de C-manosilación en las repeticiones de TSP1.
Las proteínas y moléculas que son grandes y lábiles, tales como ADAMTS13, están generalmente limitadas a administración intravenosa debido a la baja biodisponibilidad de las formulaciones cuando se administran por vía subcutánea. Por ejemplo, estudios anteriores notifican que factor VIII, una proteína de 170 a 300 kDa, se administra normalmente por vía intravenosa porque las formulaciones de factor VIII muestran normalmente una biodisponibilidad muy baja debido a una absorción insuficiente e intensa degradación cuando se administran por vía subcutánea, intramuscular o intradérmica. Véase el documento PCT/SE95/00348.
Por ejemplo, se ha notificado que concentrado de factor VIII inyectado por vía intramuscular produjo un nivel en circulación máximo de tan sólo el 1,4% del nivel en plasma normal con y sin citrato de sodio como aditivo usado para prevenir la degradación y aumentar la absorción (Pool et al, New England J. Medicine, vol. 275, n.° 10, págs. 547-548, 1966). Los estudios revelaron además que no hubo ninguna diferencia significativa en la actividad recuperada en la circulación independientemente de si se añadió tal citrato a la preparación. En un estudio posterior, se administró un factor VIII de alta pureza por vía intramuscular a perros hemofílicos y voluntarios humanos (Johnson et al, Br. J. Hematology, vol. 21, págs. 21-41, 1971). Aunque las dosis fueron mucho mayores que las usadas por Pool et al., ni los perros ni los voluntarios humanos mostraron un aumento significativo de los niveles de factor VIII en plasma. De hecho, la concentración de factor VIII en plasma en los voluntarios humanos hemofílicos permaneció por debajo del 1% del nivel en plasma normal, es decir, la hemofilia A grave prevaleció incluso tras la administración en ausencia de aditivos que aumenten la biodisponibilidad.
Se ha logrado cierto éxito en la administración subcutánea de proteínas pequeñas tales como factor IX que no se degradan y se agregan como las proteínas grandes lábiles tales como factor VIII y ADAMTS13. Por ejemplo, se conoce la administración subcutánea de factor IX sin aditivos a partir de Berettini et al., “Subcutaneous factor IX administration to patients with hemophilia B”, Am. J. Hematology, 47(1):61-62, 1994. Sin embargo, incluso el factor IX, que sólo tiene 56 kDa, mostró un transporte escaso y muy lento a la circulación.
Debido a la baja biodisponibilidad de proteínas tales como los factores VIII y IX tal como se describió anteriormente, generalmente no se siguen métodos de administración subcutánea de proteínas grandes y lábiles. En vez de eso, tales proteínas se administran normalmente por vía intravenosa de modo que la formulación está directamente disponible en el torrente sanguíneo. Sin embargo, sería ventajoso si pudiera administrarse un medicamento por vía subcutánea porque la administración subcutánea es un modo de administración mínimamente invasivo. La administración subcutánea también es el modo de administración más versátil que puede usarse para terapias a corto plazo y a largo plazo. La administración subcutánea puede realizarse mediante inyección o mediante implantación de un dispositivo de liberación sostenida o controlada por debajo de la superficie de la piel. El sitio de la inyección o el dispositivo pueden rotarse cuando se necesitan múltiples inyecciones o dispositivos.
Por consiguiente, las formulaciones subcutáneas son mucho más fáciles de manipular para el paciente, especialmente dado que la formulación puede tener que administrarse de manera regular durante toda la vida (por ejemplo, empezando ya desde el primer año de vida de un niño). Además, la facilidad y rapidez de la administración subcutánea permite un cumplimiento aumentado del paciente y un acceso más rápido al medicamento cuando se necesita. Por tanto, hay un beneficio y una necesidad en cuanto a formulaciones subcutáneas de ADAMTS13.
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de un método satisfactorio de administración subcutánea de formulaciones líquidas y liofilizadas de proteínas ADAMTS purificadas.
II. DEFINICIONES
Tal como se usa en el presente documento, “ADAMTS13” o “A13” se refieren a una metaloproteasa de la familia de ADAMTS (una desintegrina y metaloproteinasa con motivos de trombospondina tipo I) que escinde factor de von Willebrand (vWF) entre los residuos Tyr 1605 y Met 1606. En el contexto de la presente invención, una “proteína ADAMTS13” abarca cualquier proteína ADAMTS13, por ejemplo, ADAMTS13 de un mamífero tal como un primate, humano (NP620594), mono, conejo, cerdo, bovino (XP610784), roedor, ratón (NP001001322), rata (XP342396), hámster, jerbo, canino, felino, rana (NP001083331), pollo (XP415435) y derivados biológicamente activos de la misma. Tal como se usa en el presente documento, “proteínas ADAMTS13” se refieren a proteínas ADAMTS13 recombinantes y derivadas de plasma. También quedan abarcadas proteínas ADAMTS13 mutantes y variantes que tienen actividad, al igual que fragmentos funcionales y proteínas de fusión de las proteínas ADAMTS13. Además, las proteínas ADAMTS13 de la invención pueden comprender además etiquetas que facilitan la purificación, detección o ambas. Las proteínas ADAMTS13 descritas en el presente documento pueden estar modificadas además con un resto terapéutico o un resto adecuado para obtención de imágenes in vitro o in vivo.
Las proteínas ADAMTS13 humanas incluyen, sin limitación, polipéptidos que comprenden la secuencia de aminoácidos con número de registro de GenBank NP 620594 o un polipéptido procesado de los mismos, por ejemplo un polipéptido en el que se han eliminado el péptido señal (aminoácidos 1 a 29) y/o propéptido (aminoácidos 30-74). En la técnica se conocen muchas variantes naturales de ADAMTS13 humana y quedan abarcadas por las formulaciones de la presente invención, algunas de las cuales incluyen mutaciones seleccionadas de R7W, V88M, H96D, R102C, R193W, T196I, H234Q, A250V, R268P, W390C, R398H, Q448E, Q456H, P457L, P475S, C508Y, R528G, P618A, R625H, I673F, R692C, A732V, E740K, A900V, S903L, C908Y, C951G, G982R, C1024G, A1033T, R1095W, R1095W, R1123C, C1213Y, T12261, G1239V y R1336W. Adicionalmente, las proteínas ADAMTS13 incluyen proteínas naturales y recombinantes que se han mutado, por ejemplo, mediante una o más mutaciones conservativas en un aminoácido no esencial. Preferiblemente, los aminoácidos esenciales para la actividad enzimática de ADAMTS13 no estarán mutados. Estos incluyen, por ejemplo, residuos que se sabe o se supone que son esenciales para la unión a metal tales como los residuos 83, 173, 224, 228, 234, 281 y 284, y residuos que se encuentran en el sitio activo de la enzima, por ejemplo, el residuo 225. De manera similar, en el contexto de la presente invención, las proteínas ADAMTS13 incluyen isoformas alternas, por ejemplo, isoformas que carecen de los aminoácidos 275 a 305 y/o 1135 a 1190 de la proteína humana de longitud completa.
Asimismo, las proteínas ADAMTS13 pueden estar adicionalmente modificadas, por ejemplo, mediante modificaciones postraduccionales (por ejemplo, glicosilación en uno o más aminoácidos seleccionados de los residuos de humano 142, 146, 552, 579, 614, 667, 707, 828, 1235, 1354, o cualquier otro sitio de modificación natural o diseñado por ingeniería) o mediante modificación química o enzimática ex vivo, incluyendo, sin limitación, glicosilación, modificación mediante polímero soluble en agua (por ejemplo, pegilación, sialilación, hesilación, etc.), marcaje con etiquetas y similares.
Tal como se usa en el presente documento, “trastorno de coagulación de la sangre” se define como un trastorno que incluye reclutamiento de plaquetas disfuncional así como reclutamiento de neutrófilos disfuncional. Los ejemplos no limitativos de “trastornos de coagulación de la sangre” incluyen púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) heredada,
PTT adquirida, infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión, trombosis venosa profunda y coagulación intravascular diseminada (DIC) tal como DIC relacionada con septicemia.
Tal como se usa en el presente documento, “una unidad de actividad de ADAMTS13” se define como la cantidad de actividad en 1 ml de plasma humano normal combinado, independientemente del ensayo que esté usándose. Por ejemplo, una unidad de actividad de FRETS-VWF73 de ADAMTS13 es la cantidad de actividad necesaria para escindir la misma cantidad de sustrato FRETS-VWF73 (Kokame et al., Br J Haematol. Abril de 2005; 129(1):93-100) que la escindida por un ml de plasma humano normal combinado. También pueden usarse ensayos de actividad adicionales para determinar la actividad de una unidad de ADAMTS13. Por ejemplo, pueden realizarse ensayos de actividad de ADAMTS13 directos para detectar la escisión o bien de moléculas de VWF de longitud completa o bien de fragmentos de VWF usando electroforesis en gel de agarosa con SDS y la detección indirecta de actividad de ADAMTS13 puede detectarse con ensayos de unión a colágeno.
Tal como se usan en el presente documento, los términos “ADAMTS13” y “derivado biológicamente activo”, respectivamente, también incluyen polipéptidos obtenidos mediante tecnología de ADN recombinante. Alternativamente, ADAMTS13 también puede referirse a la ADAMTS13 derivada de plasma purificada a partir de sangre humana combinada. La ADAMTS13 recombinante (“rADAMTS13”), por ejemplo ADAMTS13 humana recombinante (“r-hu-ADAMTS13”), puede producirse mediante cualquier método conocido en la técnica. Un ejemplo específico se divulga en el documento WO 02/42441. Esto puede incluir cualquier método conocido en la técnica para (i) la producción de ADN recombinante mediante ingeniería genética, por ejemplo mediante transcripción inversa de ARN y/o amplificación de ADN, (ii) introducción de ADN recombinante en células procariotas o eucariotas mediante transfección, es decir mediante electroporación o microinyección, (iii) cultivo de dichas células transformadas, por ejemplo de una manera continua o discontinua, (iv) expresión de ADAMTS13, por ejemplo de manera constitutiva o tras inducción, y (v) aislamiento de dicha ADAMTS13, por ejemplo a partir del medio de cultivo o recogiendo las células transformadas, con el fin de (vi) obtener ADAMTS13 recombinante sustancialmente purificada, por ejemplo mediante cromatografía de intercambio aniónico o cromatografía de afinidad. El término “derivado biológicamente activo” también incluye moléculas quiméricas tales como, por ejemplo ADAMTS13 (o un derivado biológicamente activo de la misma) en combinación con Ig, con el fin de mejorar las propiedades biológicas/farmacológicas tales como, por ejemplo, semivida de ADAMTS13 en el sistema circulatorio de un mamífero, particularmente un humano. La Ig también puede tener el sitio de unión a un receptor de Fc opcionalmente mutado.
Tal como se usa en el presente documento, el término “trombo” se refiere a un coágulo de sangre, especialmente un coágulo de sangre que comprende plaquetas, un microtrombo y/o un émbolo. Dicho trombo puede acoplarse a un vaso sanguíneo arterial o venoso o no, y puede bloquear parcial o completamente el flujo sanguíneo en un vaso sanguíneo arterial o venoso.
Tal como se usa en el presente documento, una “dosis o cantidad terapéuticamente eficaz” o “dosis o cantidad suficiente” se refiere a una dosis que produce efectos para los que se administra. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento y se determinará por un experto en la técnica usando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vol. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins).
Tal como se usa en el presente documento, una “concentración fisiológica” de sal se refiere a una concentración de sal de entre aproximadamente 100 mM y aproximadamente 200 mM de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, cloruro de sodio y potasio, acetato de sodio y potasio, citrato de sodio y potasio, fosfato de sodio y potasio.
Tal como se usa en el presente documento, una “concentración inferior a la fisiológica” de sal se refiere a una concentración de sal de menos de aproximadamente 100 mM de una sal farmacéuticamente aceptable. En realizaciones preferidas, una concentración inferior a la fisiológica de sal es de menos de aproximadamente 80 mM de una sal farmacéutica. En otra realización preferida, una concentración inferior a la fisiológica de sal es de menos de aproximadamente 60 mM de una sal farmacéutica.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” designa un intervalo aproximado de más o menos el 10% con respecto a un valor especificado. Por ejemplo, la expresión “aproximadamente el 20%” abarca un intervalo del 18-22%. Tal como se usa en el presente documento, aproximadamente también incluye la cantidad exacta. Por tanto “aproximadamente el 20%” significa “aproximadamente el 20%” y también “el 20%”.
III. COMPOSICIONES Y FORMULACIÓN DE ADAMTS13
En un aspecto, la presente invención proporciona formulaciones estabilizadas de proteínas ADAMTS13 derivadas de plasma y ADAMTS13 recombinante (rADAMTS13) tal como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229455. En otras realizaciones, las formulaciones proporcionadas en el presente documento conservan actividad de ADAMTS13 significativa cuando se almacenan durante periodos de tiempo prolongados. En aún otras realizaciones, las formulaciones de la invención reducen o retardan la dimerización,
oligomerización y/o agregación de una proteína ADAMTS13.
En una realización, la presente invención proporciona formulaciones de ADAMTS13 que comprenden una dosis o cantidad terapéuticamente eficaz de una proteína ADAMTS13, una concentración inferior a la fisiológica o fisiológica de una sal farmacéuticamente aceptable, una concentración estabilizante de uno o más azúcares y/o alcoholes de azúcar, un tensioactivo no iónico, un agente tamponante que proporciona un pH neutro a la formulación, y opcionalmente una sal de calcio y/o cinc. Generalmente, las formulaciones de ADAMTS13 estabilizadas proporcionadas en el presente documento son adecuadas para administración farmacéutica. En una realización preferida, la proteína ADAMTS13 es ADAMTS13 humana o un derivado o fragmento a biológicamente activo de la misma tal como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229455.
En determinadas realizaciones, las formulaciones de ADAMTS13 son formulaciones líquidas. En otras realizaciones, las formulaciones de ADAMTS13 son formulaciones liofilizadas que se liofilizan a partir de una formulación líquida tal como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229455. En determinadas realizaciones de las formulaciones proporcionadas en el presente documento, la proteína ADAMTS13 es una ADAMTS13 humana o ADAMTS13 humana recombinante, o un derivado o fragmento biológicamente activo de la misma tal como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229455.
En determinadas realizaciones, ADAMTS13 se proporciona en una dosis terapéuticamente eficaz de entre aproximadamente 0,05 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml. En otras realizaciones, ADAMTS13 está presente a una concentración de entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml. En aún otras realizaciones, ADAMTS13 está presente a una concentración de entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 5 mg/ml. En otra realización, ADAMTS13 está presente a una concentración de entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 2 mg/ml. En aún otras realizaciones, ADAMTS13 puede estar presente a aproximadamente 0,01 mg/ml o a aproximadamente 0,02 mg/ml, 0,03 mg/ml, 0,04 mg/ml, 0,05 mg/ml, 0,06 mg/ml, 0,07 mg/ml, 0,08 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,1 mg/ml, 1,2 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,4 mg/ml, 1,5 mg/ml, 1,6 mg/ml, 1,7 mg/ml, 1,8 mg/ml, 1,9 mg/ml, 2,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3,0 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 5,5 mg/ml, 6,0 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7,0 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8,0 mg/ml, 8,5 mg/ml, 9,0 mg/ml, 9,5 mg/ml, 10,0 mg/ml o una concentración superior. En una realización, la concentración de una formulación de ADAMTS13 relativamente pura puede determinarse mediante espectroscopía (es decir, proteína total medida a A280) u otra determinación a granel (por ejemplo, ensayo de Bradford, tinción con plata, peso de un polvo liofilizado, etc.). En otras realizaciones, la concentración de ADAMTS13 puede determinarse mediante un ensayo ELISA de ADAMTS13 (por ejemplo, mg/ml de antígeno).
En aún otras realizaciones, la concentración de ADAMTS13 en una formulación proporcionada por la presente invención puede expresarse como nivel de actividad enzimática. En una realización preferida, una formulación de ADAMTS13 proporcionada en el presente documento contiene entre aproximadamente 20 y aproximadamente 200 UfV73.
En determinadas realizaciones, una formulación contiene aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73.
De manera similar, en determinadas realizaciones, la concentración de ADAMTS13 puede expresarse como una actividad enzimática por unidad de volumen, por ejemplo, unidades enzimáticas de ADAMTS13 por ml (Ul/ml). Por ejemplo, en una realización una formulación de ADAMTS13 puede contener entre aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 Ul/ml.
En algunas realizaciones, las formulaciones de ADAMTS13 proporcionadas en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes, portadores y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables tal como se describe en la solicitud de patente estadounidense n.° 20110229455. Además, en una realización, las formulaciones de ADAMTS13 proporcionadas en el presente documento tendrán una tonicidad en un intervalo descrito en tal como se describe en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229455.
En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona formulaciones de ADAMTS13 que comprenden las formulaciones a modo de ejemplo descritas en la sección lll (“composiciones y formulaciones de ADAMTS13”) de la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229455.
En determinadas realizaciones, se producen formulaciones de ADAMTS13 y comprenden los aditivos. Los métodos de producción de ADAMTS13 y composiciones de las mismas se describen en la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2011/0229455, secciones IV y V.
IV. MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Las formulaciones descritas en el presente documento pueden administrarse por vía subcutánea para tratamientos terapéuticos o profilácticos. Generalmente, para aplicaciones terapéuticas, se administran formulaciones a un sujeto con una enfermedad o estado asociado con disfunción de ADAMTS13 o VWF o que lo necesita de otro modo, en una
“dosis terapéuticamente eficaz”. Las formulaciones y cantidades eficaces para estos usos dependerán de la gravedad de la enfermedad o estado y del estado general de la salud del paciente. Pueden administrarse administraciones individuales o múltiples de las formulaciones dependiendo de la dosificación y frecuencia según se requiera y tolere por el paciente.
Un “paciente” o “sujeto” para los propósitos de la presente invención incluye tanto humanos como otros animales, particularmente mamíferos. Por tanto, las composiciones, formulaciones y métodos pueden aplicarse tanto a terapia para humanos como aplicaciones de veterinaria. En una realización particular, el paciente es un mamífero, y en una realización, es un humano. Pueden usarse otros tratamientos y terapias conocidos para estados asociados con disfunción de ADAMTS13 o VWF en combinación con las formulaciones y métodos proporcionados por la invención.
En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 subcutánea se administra mediante inyección subcutánea. En realizaciones específicas, la formulación de ADAMTS13 subcutánea se inyecta por vía subcutánea en el mismo sitio de un paciente (por ejemplo, se administra en el brazo, superficie anterior del muslo, porción inferior del abdomen o parte superior de la espalda) para inyecciones repetidas o continuas. En otras realizaciones, la formulación de ADAMTS13 subcutánea se inyecta por vía subcutánea en sitios diferentes o rotados de un paciente. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 subcutánea se administra mediante dispositivo implantado por vía subcutánea. En determinadas realizaciones, el dispositivo implantado proporciona una liberación controlada de una formulación de ADAMTS13. En determinadas realizaciones, el dispositivo implantado proporciona una liberación continua de una formulación de ADAMTS13.
En determinadas realizaciones, una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento se usa para el tratamiento y la profilaxis de disfunción de ADAMTS13 y vWF. En determinadas realizaciones, se usa una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y estados trombóticos. En determinadas realizaciones, se usa una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento para el tratamiento y la profilaxis de un infarto.
En una realización, ADAMTS13 se administra a una dosis de desde 20 UFV73/kg de peso corporal hasta 200 UFV73/kg de peso corporal. En una realización, ADAMTS13 se administra a una dosis de desde 20 UFV73/kg de peso corporal hasta 100 UFV73/kg de peso corporal. En una realización, ADAMTS13 se administra a una dosis de desde 40 UFV73/kg de peso corporal hasta 200 UFV73/kg de peso corporal. En una realización, ADAMTS13 se administra a una dosis de desde 40 UFV73/kg de peso corporal hasta 100 UFV73/kg de peso corporal. En otras realizaciones, ADAMTS13 se administra a aproximadamente 20 UFV73/kg de peso corporal, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 UFV73/kg de peso corporal, o a una concentración intermedia o intervalo de concentración de las mismas.
Generalmente, la dosis de ADAMTS13 administrada aun mamífero dependerá, entre otros factores, de la enfermedad o estado que esté tratándose, la especie del mamífero, la edad del mamífero y la salud global del mamífero. El experto podrá traducir fácilmente las dosificaciones entre diferentes mamíferos, por ejemplo de una dosis para ratón a una dosis para humano. Un medio para extrapolar una dosis para humano a partir de una dosis para animal incluye el uso del área de superficie corporal, que se sabe que se correlaciona bien con varios parámetros metabólicos, por ejemplo, volumen de sangre, plasma en circulación y función renal, en diversos mamíferos. Por tanto, puede usarse un factor de conversión (por ejemplo, Km) que correlaciona un peso promedio de un mamífero con un área de superficie corporal promedio para correlacionar una dosificación de fármaco (por ejemplo, una dosificación de ADAMTS13), expresada en unidades de proteína (por ejemplo, masa o actividad) por peso corporal del mamífero (por ejemplo, kg), usada para un primer tipo de mamífero (por ejemplo, un ratón) con una dosis correspondiente en un segundo tipo de mamífero (por ejemplo, un humano). Para una revisión, véase Reagan-Shaw etal., FASEB, 22:659-62 (2007). Por ejemplo, esto puede realizarse multiplicando en primer lugar la dosificación de fármaco administrada al primer tipo de mamífero por el factor de conversión determinado para ese mamífero, y después dividiendo el producto entre el factor de conversión determinado para el segundo tipo de mamífero. Ejemplos de tales factores de conversión se facilitan en la tabla 1 a continuación, adoptada a partir de las directrices del Departamento de salud y servicios humanos de los Estados Unidos para estimar la dosis inicial segura máxima en ensayos clínicos iniciales para productos terapéuticos en voluntarios sanos adultos.
Tabla 1. Conversión de dosis para animal en dosis equivalentes para humano basándose en el área de superficie corporal.
Cobaya 8 4,6 0, Conejo 12 3,1 0,
Perro 20 1,8 0,
Primates:
Monosc 12 3,1 0,
Tití 6 6,2 0,
Mono ard 7 5,3 0,
Babuino 20 1,8 0, Microcerdo 27 1,4 0, Minicerdo 
35 
1,1 
0,
a Se supone un humano de 60 kg. Para especies no indicadas o para pesos fuera de los intervalos convencionales, la HED puede calcularse a partir de la siguiente fórmula:
HED = dosis para animal en mg/kg x (peso de animal en kg/peso de humano en kg)033
b Este valor de km se proporciona únicamente como referencia, dado que los niños sanos rara vez serán voluntarios para ensayos de fase 1.
c Por ejemplo, cangrejero, rhesus y rabón.
En determinadas realizaciones, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de entre al menos el 50% y al menos el 80% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis. En determinadas realizaciones, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de entre al menos el 60% y al menos el 80% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis. En determinadas realizaciones, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de entre al menos el 50% y el 70% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis. En determinadas realizaciones, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de entre al menos el 55% y el 65% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis. En determinadas realizaciones, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de entre al menos el 55% y el 70% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En determinadas realizaciones, la biodisponibilidad de la ADAMTS13 tras la administración subcutánea es de al menos el 40%, o al menos el 45%, o al menos el 50%, o al menos el 51%, o al menos el 52%, o al menos el 53%, o al menos el 54%, o al menos el 55%, o al menos el 56%, o al menos el 57%, o al menos el 58%, o al menos el 59%, o al menos el 60%, o al menos el 61%, o al menos el 62%, o al menos el 63%, o al menos el 64%, o al menos el 65%, o al menos el 66%, o al menos el 67%, o al menos el 68%, o al menos el 69%, o al menos el 70%, o al menos el 71%, o al menos el 72%, o al menos el 73%, o al menos el 74%, o al menos el 75%, o al menos el 76%, o al menos el 77%, o al menos el 78%, o al menos el 79%, o al menos el 80%, o al menos el 81%, o al menos el 82%, o al menos el 83%, o al menos el 84%, o al menos el 85% en comparación con la administración intravenosa normalizada para la misma dosis.
En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea en una única inyección en bolo. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea una vez al mes. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea cada dos semanas. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea una vez por semana. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea dos veces por semana. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea una vez al día. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea cada 12 horas. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea cada 8 horas. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea cada seis horas. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea cada cuatro horas. En determinadas realizaciones, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea cada dos horas.
En una realización, la formulación de ADAMTS13 se administra por vía subcutánea en una combinación de dosis y frecuencia seleccionada de las variaciones 1 a 1133 en la tabla 2. Generalmente, la dosis y frecuencia de ADAMTS13 administrada a un mamífero dependerán, entre otros factores, de la enfermedad o estado que esté tratándose, la especie del mamífero, la edad del mamífero y la salud global del mamífero.
Tabla 2. Combinaciones útiles de dosificación y frecuencia de ADAMTS13 para administración subcutánea.
En determinadas realizaciones, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 120-300% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 120% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 130% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 140% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 150% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 160% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 170% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 180% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 190% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo.
En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 200% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 210% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 220% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 230% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 240% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 250% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 260% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 270% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 280% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 290% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo. En una realización específica, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 300% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo.
En determinadas realizaciones, se administra por vía subcutánea aproximadamente el 120%, aproximadamente el 122%, aproximadamente el 125%, aproximadamente el 127%, aproximadamente el 130%, aproximadamente el 132%, aproximadamente el 135%, aproximadamente el 137%, aproximadamente el 140%, aproximadamente el 142%,
aproximadamente el 145%, aproximadamente el 147%, aproximadamente el aproximadamente el aproximadamente el 155%, aproximadamente el 157%, aproximadamente el 160%, aproximadamente el 162%, aproximadamente el 165%, aproximadamente el 167%, aproximadamente el 170%, aproximadamente el 172%, aproximadamente el 175%, aproximadamente el 177%, aproximadamente el 180%, aproximadamente el 182%, aproximadamente el 185%, aproximadamente el 187%, aproximadamente el 190%, aproximadamente el 192%, aproximadamente el 195%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 200%, aproximadamente el 202% aproximadamente el 205%, aproximadamente el 207%, aproximadamente el 210%, aproximadamente el 212 % aproximadamente el 215%, aproximadamente el 217%, el 220%, aproximadamente el 222% aproximadamente el 225%, aproximadamente el 227%, el 230%, aproximadamente el 232% aproximadamente el 235%, aproximadamente el 237%, aproximadamente el 240%, aproximadamente el 242% aproximadamente el 245%, aproximadamente el 247%, aproximadamente el 250%, aproximadamente el 252% aproximadamente el 255%, aproximadamente el 257%, aproximadamente el 260%, aproximadamente el 262% aproximadamente el 265%, aproximadamente el 267%, aproximadamente el 270%, aproximadamente el 272% aproximadamente el 275%, aproximadamente el 277%, aproximadamente el 280%, aproximadamente el 282% aproximadamente el 285%, aproximadamente el 287%, el 290%, aproximadamente el 292% aproximadamente el 295%, aproximadamente el 297% o aproximadamente el 300% de la cantidad de una dosis intravenosa convencional de una formulación de ADAMTS13 para una indicación específica tal como se mide en unidades de actividad por kilogramo.
En una realización, se administra por vía subcutánea una formulación de ADAMTS13 para reducir la inflamación provocada por el trastorno de coagulación (por ejemplo, un infarto), previniendo o reduciendo de ese modo el daño tisular (por ejemplo, daño al daño cerebral) y/o para reducir la lesión por reperfusión previniendo la infiltración de leucocitos y el daño. En una realización, se administra por vía subcutánea una formulación de ADAMTS13 para proteger contra lesión secundaria a tejido con infarto (por ejemplo, tejido cerebral y tejido de miocardio) provocada por reperfusión.
PTT HEREDADA
En una realización, una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento se usa para el tratamiento y la profilaxis de PTT heredada. La PTT heredada se debe a mutaciones genéticas del gen de ADAMTS13. La PTT heredada puede conducir a manifestaciones neurológicas (por ejemplo, estado mental, accidente cerebrovascular, convulsiones, hemiplejía, parestesia, alteración visual y afasia), fatiga y hemorragia intensa. Si no se trata, la PTT adquirida puede ser mortal o puede provocar daño fisiológico de larga duración. Además, dado que la PTT heredada se debe a una mutación genética, se necesita tratamiento durante toda la vida y se requiere cumplimiento del paciente. Aunque la administración intravenosa de formulaciones de ADAMTS13 es eficaz en el tratamiento de PTT heredada, la administración intravenosa de fármacos no es fácil para que la gestionen los pacientes (especialmente niños con PTT heredada) y disminuye el cumplimiento del paciente. Por consiguiente, sería beneficioso desarrollar una formulación de ADAMTS13 subcutánea y un método de administración subcutánea de ADAMTS13.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de PTT heredada en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de PTT heredada en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 100 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en
el tratamiento de PTT heredada en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 40 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 40 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez al mes. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de PTT heredada en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 y la frecuencia de la dosificación se seleccionan de las variaciones 1 a 1133 en la tabla 2. En una realización específica, el mamífero es un humano.
PTT ADQUIRIDA
En realizaciones específicas, una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento se usa para el tratamiento y la profilaxis de PTT adquirida. En la PTT adquirida, los pacientes tienen una baja actividad de ADAMTS13 debido al desarrollo de anticuerpos autoinmunitarios dirigidos contra ADAMTS13. La ADAMTS13 en inmunocomplejo se inactiva, neutraliza y/o aclara del torrente sanguíneo y el plasma del paciente. La actividad de ADAMTS13 reducida conduce a la acumulación de multímeros de VWF grandes no escindidos que pueden adherirse de manera espontánea a plaquetas y conducir a trombos ricos en plaquetas-VWF en la microcirculación. Al igual que la PTT heredada, la PTT adquirida también puede conducir a manifestaciones neurológicas (por ejemplo, estado mental, accidente cerebrovascular, convulsiones, hemiplejía, parestesia, alteración visual y afasia), fatiga y hemorragia intensa. Si no se trata, la PTT adquirida puede ser mortal o puede provocar daño fisiológico de larga duración. Por consiguiente, el cumplimiento del paciente con la administración de ADAMTS13 es necesario para prevenir el daño permanente y eventuales mortalidades. Por tanto, sería beneficioso desarrollar una formulación de ADAMTS13 subcutánea y un método de administración subcutánea de ADAMTS13 para aumentar la facilidad y el cumplimiento del paciente tal como se describió anteriormente.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de PTT adquirida en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de PTT adquirida en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 100 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de PTT adquirida en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 40 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, los de 40 Ufv73 a 200 UFV73/kg de ADAMTS13 se administran aproximadamente una vez al mes. En
una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una
realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización,
ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En ADAMTS13 de 40 
200 
administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en
el tratamiento de PTT adquirida en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea
una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que
la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 y la frecuencia de la dosificación se seleccionan de las variaciones
1 a 1133 en la tabla 2. En una realización específica, el mamífero es un humano.
INFARTO DE MIOCARDIO Y LESIÓN POR REPERFUSIÓN
En realizaciones específicas, una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento se usa para el
tratamiento y la profilaxis de infarto de miocardio. En realizaciones específicas, una formulación de ADAMTS13
descrita en el presente documento se usa para el tratamiento y la profilaxis de lesión por isquemia/reperfusión. La
reperfusión es la restauración del suministro de sangre a tejido que es isquémico, debido a la disminución del
suministro de sangre. La reperfusión es un procedimiento para tratar el infarto (por ejemplo, infarto de miocardio e
infarto cerebral) u otra isquemia, permitiendo que se recupere el tejido isquémico viable, limitando por tanto la necrosis
adicional. Sin embargo, la propia reperfusión puede dañar adicionalmente el tejido isquémico, provocando lesión por
reperfusión. Por ejemplo, el infarto de miocardio agudo (AMI) está provocado por oclusión trombótica de una arteria
coronaria. Además de la lesión inmediata que se produce durante la privación de flujo sanguíneo, la lesión por
isquemia/reperfusión implica lesión tisular que se produce tras restaurarse el flujo sanguíneo a partir de la reperfusión.
Además, se ha notificado que ADAMTS13 tiene un efecto antiinflamatorio que previene o disminuye la lesión
secundaria durante la reperfusión isquémica. De Meyer et al. (“Protective anti-inflammatory effect of ADAMTS13 on
myocardial ischemia/reperfusion injury in mice”, Blood, 2012, 120(26):5217-5223). Tal como se describe por De Meyer
et al., VWF y ADAMTS13 están implicados en la adhesión de plaquetas y la formación de trombos porque ADAMTS13
escinde los multímeros de VWF más trombogénicos para dar fragmentos de VWF más pequeños y hemostáticamente
menos activos. De Meyer et al. también describen el papel de ADAMTS en la regulación por disminución de respuestas
inflamatorias. También se ha mostrado que ADAMTS13 puede reducir la trombosis y la inflamación (por ejemplo,
aterosclerosis). Chauhan et al. (“ADAMTS13: a new link between thrombosis and inflammation”, J Exp Med., 2008,
205:2065-2074); Chauhan et al. (“Systemic antithrombotic effects of ADAMTS13”, J Exp Med., 2006, 203:767-776;
Gandhi et al. (“ADAMTS13 reduces vascular inflammation and the development of early atherosclerosis in mice”,
Blood, 2012, 119(10):2385-2391.
De Meyer et al. sugieren que ADAMTS13 previene el reclutamiento excesivo de plaquetas y leucocitos mediado por
VWF en el miocardio isquémico mediante escisión de VWF. Basándose en esta hipótesis, De Meyer et al. muestran
que la infiltración de neutrófilos en el miocardio de animales con infarto de miocardio inducido fue nueve veces inferior
cuando se trataron los animales con ADAMTS13. Por consiguiente, De Meyer et al. muestran que ADAMTS13 reduce
las respuestas inflamatorias en miocardio isquémico. Esta inflamación reducida también reduce la lesión por
reperfusión previniendo la infiltración de leucocitos y el daño. Por tanto, sería beneficioso administrar por vía
subcutánea una formulación de ADAMTS13 a pacientes para evitar la inflamación que da como resultado daño tisular
durante el infarto (por ejemplo, infarto de miocardio e infarto cerebral) y la reperfusión porque la administración
subcutánea es más fácil y más rápida de administrar que composiciones intravenosas que se administran
generalmente por un profesional médico.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra inmediatamente tras el descubrimiento de un
infarto de miocardio, por ejemplo, dentro del plazo de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos,
30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 110 minutos,
120 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14
horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 o más
horas, o cualquier combinación de los mismos, para el tratamiento del infarto y/o la lesión por reperfusión. Por
consiguiente, es importante disponer de una composición farmacéutica que pueda administrarse de manera rápida y
fácil.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en
el tratamiento de infarto de miocardio en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía
subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al
mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de
actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el
mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo
de 10 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de
20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en
el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 100 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 40 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 40 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de un infarto de miocardio en el mamífero.
INFARTO CEREBRAL
En una realización, una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento se usa para el tratamiento y/o la profilaxis de infarto cerebral. El infarto cerebral, habitualmente denominado accidente cerebrovascular, se produce cuando se impide el flujo sanguíneo a parte del cerebro. Pueden producirse infartos cerebrales, por ejemplo, cuando un vaso sanguíneo que suministra sangre al cerebro se bloquea por un coágulo de sangre. Un infarto cerebral también puede ser el resultado de un traumatismo contuso y lesión mecánica. Esto puede estar provocado o bien por un coágulo en una arteria del cerebro (accidente cerebrovascular trombótico) o bien por un coágulo procedente de otra parte del organismo que se desplaza hasta el cerebro (accidente cerebrovascular embólico). Por consiguiente, en algunas realizaciones, la invención proporciona un método de mejorar la recuperación de (o reducir el daño a) la función sensorial y/o motora en un paciente tras un infarto cerebral, que comprende la etapa de administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una proteína ADAMTS13 o un derivado biológicamente activo de la misma, mejorando de ese modo la recuperación de (o reduciendo el daño a) la función sensorial y/o motora en el individuo tras el infarto cerebral.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra inmediatamente tras el descubrimiento de un infarto cerebral, por ejemplo, dentro del plazo de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 110 minutos, 120 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 o más horas, o cualquier combinación de los mismos. Por consiguiente, es importante disponer de una composición farmacéutica que pueda administrarse de manera rápida y fácil.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de infarto cerebral en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el
descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de infarto cerebral en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 100 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de infarto cerebral en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 40 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 40 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de un infarto cerebral en el mamífero.
TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA
En una realización, una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento se usa para el tratamiento y/o la profilaxis de trombosis venosa profunda (DVT). DVT es un coágulo de sangre que se forma en una vena, en lo profundo del organismo. Aunque la mayoría de los coágulos de venas profundas se producen en la pierna o el muslo, pueden producirse por todo el organismo. DVT es una enfermedad particularmente peligrosa porque un coágulo de sangre puede desprenderse y desplazarse a través del torrente sanguíneo (un émbolo) hasta el corazón, los pulmones o el cerebro, por ejemplo. Tales embolias pueden provocar daño a órganos y pueden dar como resultado la muerte. Por consiguiente, tal como se describió anteriormente, pueden usarse formulaciones de ADAMTS13 para tratar DVT y embolias resultantes. Además, dado que DVT puede desarrollarse y provocar daño rápidamente, es importante disponer de una composición farmacéutica que pueda administrarse de manera rápida y fácil. Por tanto, sería beneficioso desarrollar una formulación de ADAMTS13 subcutánea y un método de administración subcutánea de ADAMTS13.
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica de ADAMTS13 se administra inmediatamente tras el descubrimiento de una trombosis venosa profunda, por ejemplo, dentro del plazo de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 110 minutos, 120 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 o más horas, o cualquier combinación de los mismos. Por consiguiente, es importante disponer de una composición farmacéutica que pueda administrarse de manera rápida y fácil.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de trombosis venosa profunda en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el
mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de trombosis venosa profunda en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 100 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de trombosis venosa profunda en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 40 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 40 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de una trombosis venosa profunda en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento profiláctico de un mamífero en riesgo de desarrollar trombosis venosa profunda, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, los de 20 Ufv73 a 200 UFV73/kg de ADAMTS13 se administran aproximadamente una vez al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento profiláctico de un mamífero en riesgo de desarrollar trombosis venosa profunda, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 100 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En una
realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento profiláctico de un mamífero en riesgo de desarrollar trombosis venosa profunda, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 40 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, los de 40 Ufv73 a 200 UFV73/kg de ADAMTS13 se administran aproximadamente una vez al mes. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces al mes. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez por semana. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente dos veces por semana. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 48 horas. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 24 horas. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra aproximadamente una vez cada 12 horas.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento profiláctico de un mamífero en riesgo de desarrollar trombosis venosa profunda, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 y la frecuencia de la dosificación se seleccionan de las variaciones 1 a 1133 en la tabla 2. En una realización específica, el mamífero es un humano.
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA
En realizaciones específicas, una formulación de ADAMTS13 descrita en el presente documento se usa para el tratamiento y la profilaxis de coagulación intravascular diseminada (DIC), específicamente, DIC relacionada con septicemia. DIC es un estado en el que se forman coágulos de sangre por todos los vasos sanguíneos pequeños del organismo. Estos coágulos de sangre pueden reducir o bloquear el flujo sanguíneo a través de todo el organismo y pueden dar como resultado daño a tejidos y órganos. Los coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños resultan de un aumento de la actividad de coagulación. Este aumento de actividad usa un exceso de plaquetas y factores de coagulación disponibles, conduciendo también de ese modo a la probabilidad de hemorragia interna y externa grave mediante agotamiento de la fuente disponible de plaquetas y factores de coagulación. Por consiguiente, un paciente con DIC presentará con frecuencia coágulos de sangre y trastornos hemorrágicos graves.
Determinadas enfermedades, tales como septicemia, cirugía/traumatismo, cáncer, complicaciones del parto/embarazo, mordeduras de serpientes venenosas (serpientes de cascabel y víboras), congelación y quemaduras, pueden provocar que los factores de coagulación se vuelvan hiperactivos y pueden conducir a DIC. DIC también puede ser aguda (desarrollándose rápidamente a lo largo de horas o días) o crónica (desarrollándose a lo largo de semanas o meses). Aunque ambos tipos de DIC requieren tratamiento médico, la DIC aguda debe tratarse inmediatamente para prevenir la coagulación excesiva de la sangre en los vasos sanguíneos pequeños que conduce rápidamente a hemorragia grave. Por consiguiente, es importante disponer de una composición farmacéutica que pueda administrarse de manera rápida y fácil para tratar la DIC, especialmente DIC aguda tal como DIC relacionada con septicemia. Por tanto, sería beneficioso desarrollar una formulación de ADAMTS13 subcutánea y un método de administración subcutánea de ADAMTS13.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se administra inmediatamente tras el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada, por ejemplo, dentro del plazo de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 110 minutos, 120 minutos, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 13 horas, 14 horas, 15 horas, 16 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas, 25 o más horas, o cualquier combinación de los mismos. Por consiguiente, es importante disponer de una composición farmacéutica que pueda administrarse de manera rápida y fácil.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de coagulación intravascular diseminada en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de
coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de coagulación intravascular diseminada en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 100 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 20 Ufv73 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 20 a 100 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero.
En una realización, la divulgación proporciona una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de coagulación intravascular diseminada en un mamífero que lo necesita, incluyendo el método administrar por vía subcutánea una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada al mamífero, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 40 hasta 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73 por kilogramo de peso corporal del mamífero (UFV73/kg). En una realización específica, el mamífero es un humano. En una realización, ADAMTS13 de 40 Ufv73 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 10 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 30 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 60 minutos desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 4 horas desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 12 horas desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero. En una realización, ADAMTS13 de 40 a 200 UFV73/kg se administra dentro del plazo de 24 horas desde el descubrimiento de coagulación intravascular diseminada en el mamífero.
V. KITS DE ADAMTS13
En otro aspecto, se describen kits para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado asociado con disfunción de ADAMTS13 o VWF. En una realización, el kit comprende una formulación de rADAMTS13. En algunas realizaciones, los kits proporcionados en el presente documento pueden contener una o más dosis de una formulación líquida o liofilizada tal como se proporciona en el presente documento. Cuando los kits comprenden una formulación de rADAMTS13 liofilizada, generalmente los kits también contendrán un líquido adecuado para la reconstitución de la formulación líquida, por ejemplo, agua estéril o un tampón farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, un kit incluye una formulación de ADAMTS13 previamente acondicionada en una jeringa para su administración subcutánea por un profesional de atención sanitaria o para su uso en domicilio.
En determinadas realizaciones, un kit puede proporcionar aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 unidades de actividad de FRETS-VWF73.
En determinadas realizaciones, el kit es para una única administración o dosis de ADAMTS13. En otras realizaciones, el kit puede contener múltiples dosis de ADAMTS13 para administración subcutánea. En una realización, el kit puede comprender una formulación de ADAMTS13 previamente acondicionada en una jeringa para su administración subcutánea por un profesional de atención sanitaria o para su uso en domicilio.
VI. EJEMPLOS
Ejemplo 1: las Propiedades farmacocinéticas de rADAMTS13 con administración intravenosa y subcutánea
Este estudio se llevó a cabo para evaluar las propiedades farmacocinéticas de ADAMTS13 recombinante en minicerdos de Gottingen tras la administración intravenosa (i.v.) o subcutánea (s.c.). En este estudio, a 4 minicerdos de Gottingen macho se les administró ADMTS13 i.v. (el “grupo intravenoso”) y a 4 minicerdos de Gottingen macho se les administró ADMTS13 s.c. (el “grupo subcutáneo”).
Antes del inicio del estudio, se entrenó a los minicerdos de Gottingen macho a colaborar con los procedimientos del
estudio. Por tanto, no se restringió a los animales durante la administración de productos anestésicos o el artículo de prueba y la toma de muestras de sangre.
Se anestesió a los animales mediante implantación de catéter usando una mezcla de Zoletil que consistía en tiletamina 1,11 mg/kg, zolazepam 1,11 mg/kg, xilazina 0,56 mg/kg, ketamina 0,56 mg/kg y butorfanol 0,11 mg/kg (i.m.). Se usó isoflurano para mantenimiento de la anestesia cuando fue necesario. Los animales recibieron oxígeno puro mediante una máscara o un tubo endotraqueal durante la cirugía. Se afeitó y desinfectó la región yugular. Se insertó un catéter central en la v. cava craneal usando la técnica de Seldinger. Se administró carprofeno 4 mg/kg para analgesia antes de la recuperación a partir de la anestesia.
El grupo intravenoso recibió una dosis nominal de rADAMTS13 i.v. 200 FRETS-U/kg (0,085 ml/kg). El grupo subcutáneo recibió una dosis nominal de rADAMTS13 s.c. 1000 FRETS-U/kg (0,456 ml/kg). Se tomaron muestras de sangre a través del catéter venoso central antes de la administración del artículo de prueba y 5 min, 1 h, 3 h, 6 h, 9 h, 24 h, 32 h, 48 h, 56 h y 72 h tras la administración del artículo de prueba. Se prepararon muestras de sangre de la siguiente manera: se descartaron los primeros 0,5-0,7 ml para evitar la dilución con la disolución de bloqueo de catéter (solución salina). Después, se recogieron 0,8 ml de sangre y se mezclaron con 0,2 ml de citrato de sodio. Se centrifugó la muestra de sangre a 5700 rpm (1 x 10 min, 1 x 5 min). Se almacenó el plasma a <-60°C.
Se determinó la actividad de ADAMTS13 mediante un ensayo de FRETS y antígeno mediante un ELISA. Además, se evaluaron el posible desarrollo de anticuerpos de unión contra rADAMTS13 humana y la influencia de rADAMTS13 sobre el patrón de multímeros de VWF endógeno.
Tal como se esperaba, tras la administración i.v. la mediana Tmáx (tiempo hasta Cmáx) fue de 5 min, lo que indica una biodisponibilidad inmediata. La mediana de Tmáx tras la administración s.c. fue de 24 h para la actividad de ADAMTS13 y 28 h para antígeno de ADAMTS13. En la figura 1 se resumen las concentraciones en plasma medias de actividad de ADAMTS13 y en la figura 2 se resumen las concentraciones promedio de antígeno de ADAMTS13.
La AUCü-túltimo ajustada para la dosis [h*U/ml/U/kg y h*|ig/ml/|ig/kg] tras la administración i.v. fue de 0,306 para la actividad y 0,373 para el antígeno. La AUCü.túltimo se calculó usando la regla trapezoidal desde el punto de tiempo 0 hasta el último tiempo de toma de muestras (túltimo) (Hauschke et al. 2007). La AUCü.túltimo ajustada para la dosis tras la administración s.c. fue de 0,198 para la actividad y 0,243 para el antígeno. Por tanto, la razón de la AUC0-túlt¡mo ajustada para la dosis tras la administración s.c. y i.v. fue de 0,646 para la actividad y 0,651 para el antígeno. La IVR [%] fue del 55,8 (actividad) y el 79,3 (antígeno) tras la administración i.v. y del 13,8 (actividad) y el 17,3 (antígeno) tras la administración s.c.
Dado que el nivel en plasma de rADAMTS13 no disminuyó suficientemente durante el periodo de observación, la estimación de las semividas terminal e inicial tiene que considerarse con precaución. Por tanto, los parámetros dependientes (MRT, Vss, Cls, AUC^inf) también pueden ser poco fiables. Se llevará a cabo un estudio de seguimiento para evaluar estos parámetros. La evaluación de anticuerpos de unión contra rADAMTS13 fue negativa para todas las muestras de todos los animales.
Los resultados de la evaluación del patrón de multímeros de VWF de los minicerdos fueron indicativos de una escisión muy limitada de VWF endógeno mediante ADAMTS13 recombinante (tabla 3). La banda satélite cerca de un multímero de VWF pequeño aumentó ligeramente de intensidad a lo largo del tiempo en animales que recibieron la administración s.c., pero no en animales que recibieron la administración i.v. La altura de los patrones de multímeros de VWF no cambió en ningún grupo.
Tabla 3. Análisis de multímeros de ADAMTS13 recombinante a partir de geles de agarosa de baja y alta resolución.
Ejemplo 2: las propiedades farmacocinéticas de rADAMTS13 con administración intravenosa y subcutánea
Este estudio se llevó a cabo para evaluar las propiedades farmacocinéticas de ADAMTS13 recombinante en minicerdos de Gottingen tras la administración intravenosa (i.v.) o subcutánea (s.c.). En este estudio, a 4 minicerdos de Gottingen macho se les administró ADMTS13 i.v. (el “grupo intravenoso”) y a 4 minicerdos de Gottingen macho se les administró ADMTS13 s.c. (el “grupo subcutáneo”).
Se aclimataron los minicerdos de Gottingen a los procedimientos del estudio y se les anestesió para la implantación de catéter tal como se describió en el ejemplo 1.
Este estudio fue un ensayo usando 3 y 5 minicerdos de Gottingen macho por grupo. Ambos grupos recibieron una dosis nominal de rADAMTS13 200 FRETS-U/kg. A tres animales se les administraron dosis i.v., a los otros cinco animales se les administraron dosis s.c. Se tomaron muestras de sangre a través del catéter venoso central antes de la administración del artículo de prueba y 5 min, 1 h, 2 h, 6 h, 5 h, 23 h, 30 h, 47 h, 54 h, 71 h, 78 h, 95 h y 102 h tras la administración del artículo de prueba.
Se prepararon muestras de sangre de la siguiente manera: se descartaron los primeros 0,5-0,7 ml para evitar la dilución con la disolución de bloqueo de catéter (solución salina). Después, se recogieron 0,8 ml de sangre y se mezclaron con 0,2 ml de citrato de sodio. Se centrifugó la muestra de sangre a 5700 rpm (1 x 10 min, 1 x 5 min). Se almacenó el plasma a <-60°C.
Se determinó la actividad de ADAMTS13 mediante un ensayo de FRETS y antígeno mediante un ELISA.
Tal como se esperaba, tras la administración i.v. la mediana de Tmáx (tiempo hasta Cmáx) fue de 5 min, lo que indica una biodisponibilidad inmediata. La mediana de Tmáx tras la administración s.c. fue de 30 h. En la figura 3 se resumen las concentraciones en plasma medias de actividad de ADAMTS13 y en la figura 4 se resumen las concentraciones promedio de antígeno de ADAMTS13.
La AUCü-túltimo [U/ml/*h y |ig/ml*h] tras la administración i.v. fue de 68,25 para la actividad y 39,81 para el antígeno. La AUCü-túltimo tras la administración s.c. fue de 47,16 para la actividad y 26,23 para el antígeno. La IVR [%] fue del 61,0 (actividad) y el 45,6 (antígeno) tras la administración i.v. y del 13,0 (actividad) y el 9,6 (antígeno) tras la administración s.c.
La semivida terminal [h] tras la administración i.v. fue de 46,96 para la actividad y 48,83 para el antígeno. La semivida terminal tras la administración s.c. fue de 56,76 para la actividad y 41,25 para el antígeno. El MRT [h] fue de 64,08 (actividad) y 66,26 (antígeno) tras la administración i.v. y de 104,2 (actividad) y 77,52 (antígeno) tras la administración s.c.
En resumen, la biodisponibilidad de la administración s.c. con respecto a la administración i.v. fue del 65,9% y el 69,1% para antígeno de ADAMTS13 y actividad de ADAMTS13, respectivamente.
Claims (12)
- REIVINDICACIONESi. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso en el tratamiento de un trastorno de coagulación de la sangre en un mamífero que lo necesita mediante administración subcutánea, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 200 unidades de actividad por kilogramo de peso corporal, y en la que el trastorno de coagulación de la sangre se selecciona del grupo que consiste en PTT heredada, PTT adquirida, infarto cerebral, infarto de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión, trombosis venosa profunda y coagulación intravascular diseminada relacionada con septicemia.
- 2. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según la reivindicación 1, en la que el trastorno de coagulación de la sangre es PTT heredada.
- 3. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según la reivindicación 1, en la que el trastorno de coagulación de la sangre es PTT adquirida.
- 4. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según la reivindicación 1, en la que el trastorno de coagulación de la sangre es infarto cerebral y/o lesión por isquemia-reperfusión.
- 5. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según la reivindicación 1, en la que el trastorno de coagulación de la sangre es infarto de miocardio y/o lesión por isquemia-reperfusión.
- 6. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la ADAMTS13 se administra en una única inyección en bolo, una vez al mes, cada dos semanas, una vez por semana, dos veces por semana, una vez al día, cada 12 horas, cada 8 horas, cada seis horas, cada cuatro horas o cada dos horas.
- 7. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la ADAMTS13 es recombinante.
- 8. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la ADAMTS13 es ADAMTS13 humana.
- 9. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el mamífero es un humano.
- 10. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición es una disolución acuosa estable lista para su administración.
- 11. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 , en la que la composición está liofilizada.
- 12. Cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende ADAMTS13 aislada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de ADAMTS13 es de desde 20 hasta 160 unidades de actividad por kilogramo de peso corporal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361794659P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| PCT/US2014/026747 WO2014151968A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Subcutaneous administration of adamts13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2906550T3 true ES2906550T3 (es) | 2022-04-19 |
Family
ID=50549463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14719469T Active ES2906550T3 (es) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Administración subcutánea de ADAMTS13 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9611467B2 (es) |
| EP (2) | EP2968483B1 (es) |
| JP (4) | JP6484216B2 (es) |
| KR (5) | KR102102087B1 (es) |
| CN (2) | CN105407912A (es) |
| AU (5) | AU2013203062C1 (es) |
| BR (1) | BR112015023542A8 (es) |
| CA (1) | CA2905058A1 (es) |
| DK (1) | DK2968483T3 (es) |
| EA (2) | EA201992832A1 (es) |
| ES (1) | ES2906550T3 (es) |
| HK (1) | HK1220131A1 (es) |
| IL (3) | IL241305B (es) |
| MX (2) | MX2015012783A (es) |
| PL (1) | PL2968483T3 (es) |
| PT (1) | PT2968483T (es) |
| SG (3) | SG10201707074TA (es) |
| TW (4) | TW202313664A (es) |
| WO (1) | WO2014151968A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2013203062C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous administration of adamts13 |
| GB201510870D0 (en) * | 2015-05-26 | 2015-08-05 | Baxalta Inc And Katholieke Universiteit Leuven And Baxalta Gmbh | Treatment of infarction |
| KR20230079461A (ko) | 2016-08-04 | 2023-06-07 | 다케다 파머수티컬 컴패니 리미티드 | 급성 폐 손상 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군에서 혈관폐색 위기의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 adamts13의 용도 |
| WO2020214033A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Papain-like cysteine peptidase medicaments and uses thereof |
| BR112022019817A2 (pt) | 2020-04-02 | 2022-12-06 | Takeda Pharmaceuticals Co | Variante de adamts13, composições e usos das mesmas |
| US20230201319A1 (en) | 2020-05-22 | 2023-06-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Adamts13 compositions and methods for treating and diagnosing complications of coronavirus disease |
| EP4249594A1 (en) * | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Green Cross Corporation | Adamts13 variant having increased escaping rate or activity against autoantibody |
| GB202102208D0 (en) * | 2021-02-17 | 2021-03-31 | Univ Manchester | Adamts13 variant |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL113010A0 (en) | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
| US6926894B2 (en) | 2000-11-22 | 2005-08-09 | Baxter Aktiengesellschaft | Composition exhibiting a von willebrand factor (vWF) protease activity comprising a polypeptide chain with the amino acid sequence AAGGILHLELLV |
| WO2003016492A2 (en) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Adamts13 genes and proteins and variants, and uses thereof |
| US7763430B2 (en) | 2003-04-22 | 2010-07-27 | Baxter International Inc. | Diagnostic assay for anti-von Willebrand Factor cleaving protease (ADAMTS13) antibodies |
| WO2006133955A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Baxter International Inc. | Adamts13-comprising compositions having thrombolytic activity |
| JP2009539757A (ja) * | 2006-06-16 | 2009-11-19 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 血栓溶解活性を有するａｄａｍｔｓ１３含有組成物 |
| US20090317375A1 (en) * | 2008-05-12 | 2009-12-24 | Immune Disease Institute, Inc. | Von willebrand factor (vwf) inhibitors for treatment or prevention of infarction |
| US20120148557A1 (en) * | 2009-08-20 | 2012-06-14 | Ulrich Kronthaler | Albumin fused coagulation factors for non-intravenous administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
| EA024267B1 (ru) | 2009-09-21 | 2016-09-30 | Баксалта Инкорпорейтид | Стабилизированные жидкие и лиофилизированные композиции adamts13 |
| JP6138683B2 (ja) * | 2010-07-08 | 2017-05-31 | バクスアルタ ゲーエムベーハー | 細胞培養による組換え型ａｄａｍｔｓ１３産生方法 |
| AU2013203062C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous administration of adamts13 |
-
2013
- 2013-04-09 AU AU2013203062A patent/AU2013203062C1/en active Active
-
2014
- 2014-03-13 KR KR1020197005635A patent/KR102102087B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 KR KR1020217004442A patent/KR102365936B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 EP EP14719469.0A patent/EP2968483B1/en active Active
- 2014-03-13 DK DK14719469.0T patent/DK2968483T3/da active
- 2014-03-13 CA CA2905058A patent/CA2905058A1/en active Pending
- 2014-03-13 PT PT147194690T patent/PT2968483T/pt unknown
- 2014-03-13 SG SG10201707074TA patent/SG10201707074TA/en unknown
- 2014-03-13 JP JP2016502232A patent/JP6484216B2/ja active Active
- 2014-03-13 BR BR112015023542A patent/BR112015023542A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 KR KR1020227005350A patent/KR102513872B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 MX MX2015012783A patent/MX2015012783A/es unknown
- 2014-03-13 CN CN201480027202.3A patent/CN105407912A/zh active Pending
- 2014-03-13 KR KR1020207010406A patent/KR102218489B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 US US14/210,167 patent/US9611467B2/en active Active
- 2014-03-13 PL PL14719469T patent/PL2968483T3/pl unknown
- 2014-03-13 CN CN202111631652.1A patent/CN114259558A/zh active Pending
- 2014-03-13 ES ES14719469T patent/ES2906550T3/es active Active
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/026747 patent/WO2014151968A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 EP EP21203692.5A patent/EP3960196A1/en active Pending
- 2014-03-13 KR KR1020157028432A patent/KR20160016756A/ko active Application Filing
- 2014-03-13 EA EA201992832A patent/EA201992832A1/ru unknown
- 2014-03-13 SG SG11201507271QA patent/SG11201507271QA/en unknown
- 2014-03-13 EA EA201591758A patent/EA034546B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 SG SG10202001227QA patent/SG10202001227QA/en unknown
- 2014-03-14 TW TW111144983A patent/TW202313664A/zh unknown
- 2014-03-14 TW TW103109832A patent/TWI690326B/zh active
- 2014-03-14 TW TW110108163A patent/TWI786563B/zh active
- 2014-03-14 TW TW108133433A patent/TWI740207B/zh active
-
2015
- 2015-09-08 IL IL241305A patent/IL241305B/en active IP Right Grant
- 2015-09-14 MX MX2021002513A patent/MX2021002513A/es unknown
-
2016
- 2016-07-13 HK HK16108245.8A patent/HK1220131A1/zh unknown
- 2016-09-22 AU AU2016231547A patent/AU2016231547B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-22 US US15/439,154 patent/US10413600B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-24 AU AU2018203665A patent/AU2018203665B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-15 JP JP2019025097A patent/JP6998333B2/ja active Active
- 2019-09-11 US US16/567,048 patent/US11185575B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-17 IL IL273365A patent/IL273365B/en unknown
- 2020-04-23 AU AU2020202738A patent/AU2020202738B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-12 US US17/525,759 patent/US11779635B2/en active Active
- 2021-12-20 JP JP2021205839A patent/JP7238088B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-09 IL IL290486A patent/IL290486B2/en unknown
- 2022-08-05 AU AU2022211908A patent/AU2022211908B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-01 JP JP2023030589A patent/JP2023071821A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2906550T3 (es) | Administración subcutánea de ADAMTS13 | |
| EA045023B1 (ru) | Подкожное введение adamts13 | |
| NZ712440B2 (en) | Subcutaneous administration of adamts13 | |
| NZ751610B2 (en) | Subcutaneous administration of adamts13 |