KR20230079461A - 급성 폐 손상 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군에서 혈관폐색 위기의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 adamts13의 용도 - Google Patents
급성 폐 손상 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군에서 혈관폐색 위기의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 adamts13의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에서는 겸상적혈구 질환(SCD)을 앓고 있는 대상에서 혈관 폐쇄 폐색(VOC)을 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다 본 명세서는 또한 급성 폐 손상(ALI) 및/또는 급성 호흡 곤란증후군(ARDS)을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 ADAMTS13을 포함하는 조성물 및 이 방법을 또한 제공한다. 본 명세서는 ALI 및/또는 ARDS를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위하여, 트롬보스폰딘 유형 1 모티프, 구성원-13 과 함께 A 디스인테그린 및 금속단백질분해효소(ADAMTS13) 또는 ADAMTS13를 포함하는 조성물을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2016년 8월 4일자로 제출된 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 미국 가출원 번호 62/371,030을 우선권으로 주장하며, 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
발명의 분야
본 명세서는 트롬보스폰딘 유형 1 모티프, 구성원-13(ADAMTS13)과 함께, A 디스인테그린 및 금속단백질분해효소를 이용한 겸상적혈구 질환을 치료하는 방법에 관계한다. 더욱 구체적으로 본 발명은 ADAMTS13을 투여함으로써, 겸상 적혈구 질환(SCD)을 갖는 대상에서 혈관 폐색 위험(VOC)을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서는 SCD에서 VOC의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 약제 제조용 ADAMTS13 및/또는 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 ADAMTS13을 사용하여 급성 폐 손상(ALI) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 환자에서 폐 손상을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 그리고 ALI 및/또는 ARDS의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 약제 제조를 위한 ADAMTS13 및/또는 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
겸상 적혈구 질환(SCD)은 전 세계적으로 분포하는 유전적 적혈구 질환으로써, β-글로빈 쇄의 점 돌연변이(βs, 6V) 로 인한 것이며, 이로써 헤모글로빈의 결함형태, 즉, 헤모글로빈 S(HbS)의 생산으로 이어진다. 탈산소화에 따른 HbS 중합 반응의 동역학 연구는 헤모글로빈 농도의 기하급서적 함수로 나타났으며, 따라서 겸상적혈구화(sickling)에서 세포 HbS 농도에 대한 결정적인 역할을 강조한다. 병태 생리학적 연구에 따르면, 밀도가 높고 탈수된 적혈구가 급성 및 만성 SCD 임상 증상에 핵심적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌고, 이때 모세 혈관, 작은 혈관 및 큰 혈관에서의 혈관 내 겸상적혈구가 다양한 기관 및 조직에서 허혈성 세포 손상과 함께 혈관 폐쇄 및 혈류 장애를 유발한다는 것이 밝혀졌다.
SCD 환자에서, 폰 빌레브란트 인자(VWF)와 초-대형 VWF 다량 체의 수준이 증가된 것이 관찰되었으며, 이는 급성 혈관 폐쇄 증상과 관련이 있다. 초-대형 VWF 다량체의 수준은 트롬보스폰딘 유형 1 모티프, 구성원-13(ADAMTS13)을 갖는 금속단배질분해효소 A 디스인테그린 및 금속단백질분해효소의 활성에 의존적인데, 이것은 고 유체 전단 응력의 조건 하에서 초흡착성 거대 VWF 다량체를 절단하여, 지혈 활성 및 혈전 위험의 적절한 균형을 유지하는데 중요한 역할을 한다. ADAMTS13은 프레프로서열(preprosequence) 절단 후, 잔기 842-843에 해당하는 잔기 Tyr1605와 Met1606 사이의 VWF를 절단한다. VWF 다량체 크기와 지혈 활동의 조절에 대개 관여하는 것은 VWF의 ADAMTS13-매개 절단이다. 혈행의 순환 또는 자극을 통하여 방출되는 VWF는 혈관벽을 손상시키는 것을 포함하여, 혈관 내피 조직의 응고 및 응고에 콜라겐과 함께 역할을 하기 때문에, 혈소판 혈전 형성에 중요하다. VWF 방출은 혈관 내피의 활성화에 동반되고, 이로 인하여 부분적으로 유발된다. 따라서, 혈관 염증의 생물표지는 혈관-폐색 사건의 위험성에 대한 추가 정보를 제공한다.
SCD 환자에서 세포외 헤모글로빈(ECHb)이 증가하고, 특히 ADAMTS13 절단 부위에 VWF의 A2 도메인에 결합함으로써 ADAMTS13-매개된 VWF 단백 분해를 억제한다. SCD 환자에서 또한 증가되는 트롬보스폰딘-1(TSP1)은 초대형 VWF 다량체의 A2 도메인에 결합하고, 또한 ADAMTS13 활성을 경쟁적으로 억제함으로써, ADAMTS13에 의한 VWF 분해를 억제한다.
SCD는 선천적이며, 평생 지속되는 질병이다. SCD를 가진 사람들은 각 부모로부터 하나씩 2 개의 비정상적인 헤모글로빈 βS 유전자를 물려받는다. 한 사람이 헤모글로빈 SS(Hb SS) 2 가지 헤모글로빈 S 유전자를 가지고 있을 때, 겸상 적혈구 빈혈증이라고 한다. 이것은 가장 흔하고 종종 가장 심각한 유형의 SCD이다. 헤모글로빈 SC 질환과 헤모글로빈 Sβ 지중해 빈혈증은 다른 두 가지 공통적인 형태의 SCD이다. 모든 형태의 SCD에서, 두 가지 비정상적인 유전자 중 적어도 하나는 인체가 적혈구에서 헤모글로빈 S 또는 겸상 헤모글로빈을 만드는 원인이 된다. 헤모글로빈은 몸 전체에 산소를 운반하는 적혈구의 단백질이다. 낫모양 헤모글로빈은 정상 헤모글로빈과 달리, 낮은 산소 장력 조건 하에서 중합체를 형성하는 경향이 있고, 이는 적혈구 내에서 뻣뻣한 막대를 형성하여 초승달 모양 또는 낫 모양으로 바뀐다. 겸상 적혈구 모양의 세포는 유연성이 없기 때문에, 혈액 순환을 늦추거나 막아 혈액 순환을 방해 할 수 있다. 이 경우, 산소가 근처의 조직에 도달할 수 없다. 조직에 산소가 부족하게 되면, 갑작스런 심한 통증, 소위 혈관-폐색 위치(VOC), 통증 위치, 또는 겸상 세포 발작를 유발할 수 있는데, 이는 공급되는 장기에 결과적으로 허혈성 손상을 초래한다. 통증 발작는 SCD의 VOC의 가장 두드러진 임상 특징이며, 응급실 방문 및 입원 환자의 주요 원인이 된다.
VOC는 겸상 적혈구 망막 세포, 내피 세포, 백혈구 및 혈장 구성 요소(VWF 포함) 등의 겸상 적혈구 간의 상호 작용에 의해 시작되고 유지된다. 혈관-폐색은 통증 증후군, 뇌졸중, 다리 궤양, 자연 유산 및 신부전 등 SCD의 다양한 임상 합병증을 초래한다. VOC의 통증은 대개 완전하게 치료되지 않는다. VOC의 현재 치료에는 다른 것들 중에서도 체액, 산소 및 진통제 사용이 포함되나, VOC 발생률은 만성적 적혈구 수혈 및 수산화요소로 감소될 수 있다. 그러나, 통증 관리의 발전에도 불구하고, 중독, 내성 및 부작용에 대한 우려로 마약성 진통제를 환자에게 적절하게 투여하기를 꺼리는 경우가 종종 있다. 급성 VOC 이외에도, SCD의 다른 급성 및 만성 합병증으로는 신장 질환, 비장 경색, 세균 감염 위험 증가, 급성 및 만성 빈혈, 흉부 증후군, 뇌졸중 및 안구 질환이 있다.
SCD 환자의 급성 통증은 급성 발작시 겸상 적혈구에 의한 미세 혈관 침범으로 인한 허혈성 조직 손상으로 인해 발생한다. 예를 들면, VOC의 특징인 심한 뼈 통증은 증가된 골내 압력으로 인한 것이며, 특히 겸상 적혈구에 의한 골수의 혈관 괴사에 대한 급성 염증 반응에 부차적으로 장골의 관절곁 안에 있는 골내 압력의 증가로 인한 것이다. 통증은 관절의 골막이나 연조직 연부 조직의 침범으로 인해 발생할 수도 있다. 만성 통증에 대한 급격한 발작의 예기치 않은 재발의 효과는 독특한 통증 증후군을 만든다.
SCD의 심각성은 사람마다 크게 다르다. SCD의 진단 및 치료의 발전으로 SCD 환자의 기대 수명이 연장되었다. 미국과 같은 고소득 국가에서 SCD 환자의 평균 수명은 약 40-60 년입이지만, 약 40 년 전만해도 14 년 밖에 되지 않았다. 그러나, 현 시점에서 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)이 SCD의 유일한 치료법이다. 불행히도, SCD를 가진 대부분의 사람들은 이식을 하기에는 너무 늙었거나 성공적 이식을 위한 기증자의 역할을 하기에 충분한 유전적 일치를 보이는 친척이 없다. 따라서, 증상을 감소시키고, 합병증을 예방할 수 있어서, 수명을 연장시키고, 질을 개선시킬 수 있는 SCD의 혈관 폐쇄 증상의 치료를 포함하여, SCD의 개선된 치료가 당업계에서 요구된다.
발명의 요약
본 발명은 겸상 적혈구 질환(SCD)을 앓고 있는 대상에서 혈관 폐쇄 위험(Vaso-occlusive crisis; VOC)을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 급성 폐 손상(ALI) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 앓고 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 포함하며, 이때 이 방법은 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 약제 제조용 ADAMTS13 및/또는 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 용도를 포함한다. 다른 관련 측면도 본 개시 내용에 제공된다.
본 발명은 SCD를 앓고 있는 대상에서 VOC를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 대상은 VOC의 증상이 나타난 후에 치료된다. 일부 구체예에서, 대상은 VOC 발작의 증상이 나타나기 전, 치료를 받는다. 일부 구체예에서, 치료는 염증, 혈관 수축 또는 혈소판 응집, 또는 이의 임의의 조합 중 최소한 하나를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 치료로 인하여 생존 개선, 폐 기능 개선 또는 장기 손상 감소, 폐 혈관 누출 감소 또는 이들 중 임의의 것의 조합 중 적어도 하나를 결과로 얻는다. 일부 구체예에서, 치료로 인하여 손상된 혈액 흐름(예: 허혈), 혈액 응고, 혈관 염증, 혈전증, 허혈성 세포 손상 또는 장기 손상 중 하나 이상, 또는 이들 중 임의의 조합을 감소 및/또는 예방한다. 일부 구체예에서, 치료는 통증의 통증 또는 중증도를 감소 및/또는 예방한다. 일부 구체예에서, 치료는 VOC의 발생 빈도 및/또는 VOC 단계의 지속 기간을 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 장기에서 VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB/NF-kB 비율, ET-1, TXAS, 및 HO-1 중 최소한 하나의 발견, 수준 및/또는 활성화의 감소를 얻는다. 일부 구체예에서, 비교는 대조군과 비교된다. 일부 구체예에서, 비교는 치료 전에 취한 측정에 대한 비교다.
특정 구체예에서, 장기는 폐, 간, 췌장, 피부, 망막, 전립선, 난소, 림프절, 부신, 신장, 심장, 담낭 또는 GI 경로를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 장기 조직은 폐, 간, 비장 및/또는 신장을 포함 하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 장기는 폐이다. 특정 구체예에서, 장기는 신장이다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH중 적어도 하나의 수준 증가 및/또는 혈액 중의 CHCM, HDW, LDH 및 호중구의 수 중에서 적어도 하나의 감소를 초래한다.
본 명세서의 일부 양태에서, SCD를 앓고 있는 대상에서 VOC를 치료, 개선 또는 예방하기 위한 ADAMTS13의 치료적 유효량은 체중 1 체중 kg 당 약 20 내지 약 6,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 40 내지 약 4,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 3,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 50 내지 약 500 국제 단위이다.
특정 양태에서, SCD를 앓고 있는 대상에서 VOC를 치료, 개선 또는 예방하기 위한 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 10 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 50 내지 약 450 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 40 내지 약 150 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 400 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 300 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 300 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 200 내지 약 300 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 국제 단위이다.
추가 양태에서, SCD를 앓고 있는 대상에서 VOC를 치료, 개선 또는 예방하기 위한 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 50 내지 약 1,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 900 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 200 내지 약 800 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 300 내지 약 700 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 400 내지 약 600 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 500 국제 단위이다.
일부 구체예에서, SCD를 앓고 있는 대상에서 VOC를 치료, 개선 또는 예방하기 위한 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 단일 볼루스 주사, 매달, 매2주, 매주, 주2회, 매일, 월 2 회, 주 1 회, 주 2 회, 매일, 12 시간 마다, 8 시간 마다, 6 시간 마다, 4 시간 마다, 또는 2 시간 마다 주사한다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 정맥 내 또는 피하로 투여된다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 피하내로 투여된다.
본 명세서의 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 VOC 발병 후 48 시간 이내에 피험자에게 투여한다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 VOC 발병 후 24 시간 이내에 피험자에게 투여한다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 VOC 발병 후 12 시간 이내에 피험자에게 투여한다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 VOC 발병 후 6 시간 이내에 피험자에게 투여한다.
본 명세서의 일부 양태에서, VOC를 예방하기 위한 치료요법 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 대상에서 ADAMTS13 활동의 효과적인 수준을 유지하기에 충분하다. 일부 양태에서, VOC를 예방하기 위한 치료요법 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 매월, 격주, 주간 또는 주 2 회 투여하여 VOC를 예방한다. 일부 구체예에서 상기 투여는 피하 투여다. 일부 양태에서, 상기 투여는 정맥투여다.
본 발명은 SCD를 앓고 있는 대상에서 VOC를 치료 또는 예방하기 위한 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 용도를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서는 SCD를 앓고 있는 대상에서 VOC의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한 ADAMTS13을 포함하는 조성물을 포함한다.
특정 구체예에서, VOC를 치료하거나 예방하는 방법은(i) ADAMTS13을 투여하고,(ii) 매개 변수 또는 증상이 변경되었는지 평가하는 것을 포함하며, 이때 상기 매개 변수는 염증, 혈관수축, 혈소판 응집, 폐 기능, 장기(가령, 폐 또는 신장) 손상, 폐 혈관 누출, 혈류, 혈액 응고, 혈관 염증, 혈전증, 허혈성 세포 손상, 통증의 존재, 통증의 중증도, VOC 발생 빈도, VOC의 지속 기간, VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB/NF-kB 비율, ET-1, TXAS, HO-1, Hct, Hb, MCV, HDW, 망상적혈구 수, 및 호중구의 수로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 ALI 및/또는 ARDS를 앓고 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 포함하며, 이 방법은 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 또한 포함한다. 일부 양태에서, 상기 대상은 염증성 폐 부종, 염증성 폐 침윤물, 손상된 산소화 및 저산소혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태 또는 상태의 조합을 앓고 있다. 일부 양태에서,치료로 인하여 생존 개선, 폐 기능 개선 또는 장기 손상 감소, 폐 혈관 누출 감소 또는 이들 중 임의의 것의 조합 중 적어도 하나를 결과로 얻는다. 일부 양태에서, 치료는 염증, 혈관 수축 또는 혈소판 응집, 또는 이의 임의의 조합 중 최소한 하나를 감소시킨다. 일부 양태에서, 치료로 인하여 손상된 혈액 흐름(예: 허혈), 혈액 응고, 혈관 염증, 혈전증, 허혈성 세포 손상 또는 장기 손상 중 하나 이상, 또는 이들 중 임의의 조합을 감소 및/또는 예방한다. 일부 양태에서, 치료는 통증의 통증 또는 중증도를 감소 및/또는 예방한다. 일부 구체예에서, 치료는 ALI 및/또는 ARDS의 발생 빈도 및/또는 ALI 및/또는 ARDS의 지속 기간을 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 장기에서 VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB/NF-kB 비율, ET-1, TXAS, 및 HO-1 중 최소한 하나의 발견, 수준 및/또는 활성화의 감소를 얻는다. 일부 구체예에서, 비교는 대조군과 비교된다. 일부 구체예에서, 비교는 치료 전에 취한 측정에 대한 비교다.
특정 구체예에서, 장기는 폐, 간, 췌장, 피부, 망막, 전립선, 난소, 림프절, 부신, 신장, 심장, 담낭 또는 GI 경로를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 일부 구체예에서, 장기 조직은 폐, 간, 비장 및/또는 신장을 포함 하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 구체예에서, 장기는 폐이다. 특정 구체예에서, 장기는 신장이다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여 대조군과 비교하였을 때, 혈액내 호중구의 수가 감소된다.
본 명세서의 일부 양태에서, ALI 및/또는 ARDS를 앓고 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 ADAMTS13의 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 20 내지 약 6,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 40 내지 약 4,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 3,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 50 내지 약 500 국제 단위이다.
특정 양태에서, ALI 및/또는 ARDS를 앓고 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 ADAMTS13의 치료요법적 효과량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 10 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 50 내지 약 450 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 40 내지 약 150 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 400 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 300 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 300 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 200 내지 약 300 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 국제 단위이다.
추가 양태에서, ALI 및/또는 ARDS를 앓고 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 ADAMTS13의 치료요법적 효과량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 50 내지 약 1,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 900 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 200 내지 약 800 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 300 내지 약 700 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 400 내지 약 600 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 500 국제 단위이다.
일부 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS를 앓고 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 치료요법적 효과량은 염증성 폐 부종, 염증성 폐 침윤, 손상된 산소화 또는 저산소 혈증의 검출 후 48 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 치료요법적 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 염증성 폐 부종, 염증성 폐 침윤, 손상된 산소화 또는 저산소 혈증의 검출 후 24 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 치료요법적 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 염증성 폐 부종, 염증성 폐 침윤, 손상된 산소화 또는 저산소 혈증의 검출 후 12 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 치료요법적 효과량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 염증성 폐 부종, 염증성 폐 침윤, 손상된 산소화 또는 저산소 혈증의 검출 후 6시간 이내에 상기 대상에게 투여된다.
일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 단일 볼루스 주사, 매달, 매2주, 매주, 주2회, 매일, 월 2 회, 주 1 회, 주 2 회, 매일, 12 시간 마다, 8 시간 마다, 6 시간 마다, 4 시간 마다, 또는 2 시간 마다 주사한다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 정맥 내 또는 피하로 투여된다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 피하내로 투여된다.
본 명세서의 다양한 양태에서, ADAMTS13은 재조합 ADAMTS13이다. 일부 양태에서, ADAMTS13은 혈장 유도된 것이다.
본 명세서의 다양한 양태에서, 상기 대상은 포유류이다. 일부 양태에서상기 대상은 인간이다.
일부 양태에서, 상기 조성물은 투여 할 수 있는 안정한 수용액에 존재한다.
일부 양태에서, 폐 손상을 치료, 개선, 및/또는 예방하기 위하여 치료요법적 유효량의 ADAMTS13을 포함하는 조성물은 대상에서 ADAMTS13 활동의 효과적인 수준을 유지하기에 충분하다.
본 명세서는 ALI 및/또는 ARDS를 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상에서 폐 손상을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위한 ADAMTS13을 포함하는 조성물의 용도를 포함한다. 일부 양태에서, 상기 대상은 ALI를 앓고 있다. 일부 양태에서, 상기 대상은 ARDS를 앓고 있다.
본 명세서은 또한 ALI 및/또는 ARDS를 앓고 있거나 위험이 있는 대상에서 폐 손상의 치료, 개선 또는 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한 ADAMTS13을 포함하는 조성물을 포함한다.
특정 구체예에서, ALI/ARDS를 치료하거나 예방하는 방법은(i) ADAMTS13을 투여하고,(ii) 매개 변수 또는 증상이 변경되었는지 평가하는 것을 포함하며, 이때 상기 매개 변수는 염증, 혈관수축, 혈소판 응집, 폐 기능, 장기(가령, 폐 또는 신장) 손상, 폐 혈관 누출, 혈류, 혈액 응고, 혈관 염증, 혈전증, 허혈성 세포 손상, ALI/ARDS 발생 빈도, ALI/ARDS의 지속 기간, VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB/NF-kB 비율, ET-1, TXAS, HO-1, Hct, Hb, MCV, HDW, 망상적혈구 수, 및 호중구의 수로 구성된 군에서 선택된다.
전술한 요약은 본 발명의 모든 측면을 정의하려는 것이 아니며, 추가적인 측면은 다음의 상세한 설명과 같은 다른 섹션에서 설명된다. 전체 문서는 통일된 공개로서 관련되어 있으며, 여기에 기술된 특징들의 모든 조합은 비록 이들 조합적 특징이 이 서류의 동일한 문장, 또는 단락 또는 구역에 함께 발견되지 않더라도, 본 명세서에서 고려될 수 있다. 본 발명의 기타 특징 및 장점은 다음의 명세서부터 자명해질 것이다. 본 발명의 구체예들을 제공하는 상세한 설명 및 특이적 구체예들은 본 개시내용의 사상 및 범위 안에 있는 다양한 변화 및 변형들은 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명하기 때문에, 오로지 설명을 위하여 제공되는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 ADAMTS13이 겸상 적혈구 마우스(SCD)를 심각한 급성 VOC와 관련된 사망으로부터 보호한다는 것을 보여주는 그래프이다. 마우스(n=6)에게 rADAMTS13(BAX930/SHP655(2,940 FRETS-U/kg(~3,200 IU/kg)))를 처리하고, 10h 동안 7% 산소에 노출시키고, 이어서 21% 산소에서 3 h 동안 회복시켰다. rADAMTS13-처리된 SCD 마우스, 비이클-처리된 AA(건강한) 마우스, 및 ADAMTS13-처리된 AA 마우스의 생존 곡선은 비이클-처리된 SCD 마우스의 것과는 유의적으로 상이하였다(p<0.001). 13 시간 후, 비이클-처리된 SCD 마우스 군에서 살아남은 동물은 없었으며, 다른 3 군 모두에서 100 %의 동물이 생존했다.
도 2a-2c: 도 2a는 SCD(SS) 마우스가 대조군에 비해 기관지 폐포 세척액에서 유의적으로 많은 수의 백혈구와 현저히 많은 단백질 함량을 보여주는데, 이는 혈관 누출을 나타낸다. rADAMTS13(BAX930/SHP655) 치료는 이 효과를 현저하게 감소 시켰는데, 이는 전신 염증의 감소 및 폐 혈관 장애의 비정상의 감소를 나타낸다. 도 2b는 rADAMTS13(BAX930/SHP655)이 AA 및 SCD 마우스의 폐에서 NF-kB의 저산소-유도된 활성화를 방지하는 것을 보여주고, 이것은 ADAMTS13이 저산소증에 의해 유발된 폐 염증 과정을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 도 2c는 저산소 상태에 노출된 후 rADAMTS13(BAX930/SHP655)이 SCD 마우스의 폐에서 혈관 활성화 및 염증성 혈관 병증의 다양한 마커의 활성화를 방지한다는 것을 보여준다.
도 3a-b: 도 3a는 rADAMTS13(BAX930/SHP655)은 저산소증에 의해 유도된 NF-kB의 활성화를 정상 산소 상태의 SCD 마우스 뿐만 아니라 AA 및 SCD 마우스 신장에서 예방했다는 것을 보여주며, 이는 ADAMTS13이 폐 뿐만 아니라 신장의 저산소증에 의해 유발된 염증 과정을 감소 시킨다는 것을 나타낸다. 도 3b는 저산소 상태에 노출된 후 rADAMTS13(BAX930/SHP655)이 SCD 마우스의 신장에서 혈관 활성화 및 염증성 혈관 병증의 다양한 마커의 활성화를 방지한다는 것을 보여준다.
도 2a-2c: 도 2a는 SCD(SS) 마우스가 대조군에 비해 기관지 폐포 세척액에서 유의적으로 많은 수의 백혈구와 현저히 많은 단백질 함량을 보여주는데, 이는 혈관 누출을 나타낸다. rADAMTS13(BAX930/SHP655) 치료는 이 효과를 현저하게 감소 시켰는데, 이는 전신 염증의 감소 및 폐 혈관 장애의 비정상의 감소를 나타낸다. 도 2b는 rADAMTS13(BAX930/SHP655)이 AA 및 SCD 마우스의 폐에서 NF-kB의 저산소-유도된 활성화를 방지하는 것을 보여주고, 이것은 ADAMTS13이 저산소증에 의해 유발된 폐 염증 과정을 감소시킨다는 것을 나타낸다. 도 2c는 저산소 상태에 노출된 후 rADAMTS13(BAX930/SHP655)이 SCD 마우스의 폐에서 혈관 활성화 및 염증성 혈관 병증의 다양한 마커의 활성화를 방지한다는 것을 보여준다.
도 3a-b: 도 3a는 rADAMTS13(BAX930/SHP655)은 저산소증에 의해 유도된 NF-kB의 활성화를 정상 산소 상태의 SCD 마우스 뿐만 아니라 AA 및 SCD 마우스 신장에서 예방했다는 것을 보여주며, 이는 ADAMTS13이 폐 뿐만 아니라 신장의 저산소증에 의해 유발된 염증 과정을 감소 시킨다는 것을 나타낸다. 도 3b는 저산소 상태에 노출된 후 rADAMTS13(BAX930/SHP655)이 SCD 마우스의 신장에서 혈관 활성화 및 염증성 혈관 병증의 다양한 마커의 활성화를 방지한다는 것을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 명세서는 다양한 측면에서 SCD에서 VOC를 예방, 개선 및/또는 치료하기 위한 ADAMTS13을 다양한 측면에서 제공한다. 본 명세서의의 임의의 실시예가 상세히 설명되기 전에, 본 발명은 그 적용에 있어서 이하의 설명에서 설명되거나 도면 및 예시에 도시된 구성 요소의 구성 및 배열의 세부 사항으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 섹션 제목은 오로지 구획을 분리하려는 목적을 위함이며 서술된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 출원에서 언급된 모든 자료의 완전한 명세서는 모든 목적으로 참고자료에 편입된다.
본 명세서는 다른 실시 예를 포함하며, 다양한 방식으로 실시되거나 수행된다. 또한, 본 명세서에서 사용된 표현 및 용어는 설명의 목적을위한 것이며, 제한적으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. "포함하는", "포함하는" 또는 "갖는" 이라는 용어 및 이의 변형은 이후에 열거된 항목 및 그 등가물뿐만 아니라 추가 항목을 포함한다.
다음의 약어들은 본원에서 사용된다:
AA 마우스
헤모글로빈 A(HbA)에 대한 동형접합성 유전자삽입 마우스
ADAMTS
트롬보스폰딘과 함께 A 디스인테그린 및 금속단백질분해효소
ADAMTS13
트롬보스폰딘 유형 1 모티프, 구성원-13와 함께 A 디스인테그린 및 금속단백질분해효소
ALI
급성 폐 손상
ARDS
급성 호흡 곤란증후군
BAL
기관지폐포 세척액
DNA
데옥시리보핵산
ET-1
엔도텔린 1
FRETS U
FRETS 단위
GAPDH
글리세르알데히드 3-포스페이트 탈수소효소
HbA
헤모글로빈 A
HbS
겸상 적혈구
HO-1
헴-옥시게나제 1
H/R
저산소증/재산소화
ICAM-1
세포간 흡착 분자 1
IU
국제 단위
kDa
킬로달콘
LDH
락테이트 탈수소효소
NF-kB
핵 인자-카파 B
P-NF-kB
포스포-핵 인자-카파 B
rADAMTS13
재조합 ADAMTS13
RBC
적혈구 세포
RNA
리보핵산
SCD
겸상적혈구 질환
SS 마우스
HbS에 동형접합성 유전자삽입 마우스
TXAS
트롬복산 합성효소
VCAM-1
혈관 세포 흡착 분자-1
VOC
혈관-폐쇄 위험
VWF
본 빌레브란트 인자
본 명세서에서 단수("a", "an" 및 "the")형은 다른 명시적인 언급이 없는 한 복수 개념을 포함한다. 속(genus)으로 기술된 개시의 양상과 관련하여, 모든 개별 종(species)은 본원의 개별적인 측면으로 간주된다. 본 발명의 양태가 특징을 "포함하는"것으로 기술되는 경우, 실시 예는 또한 그 특징을 "구성하는" 또는 "본질적으로 이루어진다"고 고려된다.
명시적으로 다른 언급이 없는 한, 다음의 용어들은 쓰여진 의미를 갖는다.
본 명세서에서 "겸상 적혈구 질환(SCD)"이란 용어는 여러 형태로 존재하는 유전된 적혈구 질환의 그룹을 의미한다. SCD의 일부 형태는 헤모글로빈 SS, 헤모글로빈 SC, 헤모글로빈 Sβ0 지중해빈혈, 헤모글로빈 Sβ+ 지중해빈혈, 헤모글로빈 SD, 및 헤모글로빈 SE이다. 헤모글로빈 SC 질환 및 헤모글로빈 Sβ 지중해빈혈은 SCD의 2가지 공통적인 형태이지만, 본 명세서는 모든 형태의 SCD에 관계하며, 이를 포함한다.
여기에 사용된 용어 "혈관-폐쇄 발작(VAS)"는 경고 없이 발생할 수 있는 갑작스런 심한 통증의 공격이다. 통증 발작 또는 겸상 적혈구 위치로도 알려진 VOC는 청소년과 성인에서 SCD의 흔한 통증 합병증이다. VOC는 겸상 적혈구, 내피 세포 및 혈장 성분 사이의 상호 작용에 의해 시작되고 유지된다. 혈관-폐색은 통증 증후군, 뇌졸중, 다리 궤양, 자연 유산 및/또는 신부전 등 SCD의 다양한 임상 합병증을 초래한다.
"급성 폐 손상"(ALI)과 "급성 호흡 곤란 증후군"(ARDS)이라는 용어는 심각한 이환율과 사망률을 보이는 급성 호흡 부전의 임상 증상을 설명한다(Johnson et al., J. Aerosol Med. Pulmon. Drug Deliv. 23:243-52, 2010). ALI와보다 심각한 ARDS는 모두 양측성, 염증성 폐 침윤과 산소 부족 또는 저산소 혈증을 비롯한 무수한 국소 또는 전신 손상에 이차적인 염증성 부종의 갑작스러운 발병을 특징으로 하는 폐 질환의 스펙트럼을 나타낸다(Walkey et al., Clinical Epidemiology 4:159-69, 2012). ALI와 ARDS는 폐 손상이나 질병의 2 가지 임상 증후군이지만, 본 명세서는 ALI 및 ARDS 뿐만 아니라, 모든 형태의 폐 손상 및 폐 질환, 특히 손상된 산소화와 관련된 폐 질환의 치료, 예방 또는 개선에 있어서의 ADAMTS13의 용도 및 사용을 포함한다.
"트롬보스폰딘 유형 1 모티프, 구성원 13와 함께, A 디스인테그린 및 금속단백질분해효소(ADAMTS13)"는 본 빌레브란트 인자-절단 단백질분해효소(VWFCP)로 또한 공지되어 있다. 본원에 사용된 용어 "ADAMTS13" 또는 "ADAMTS13 단백질"은 ADAMTS13 유사체, 이의 변이체, 이의 유도체(화학적으로 변형된 유도체 포함) 및 이의 단편을 포함한다. 일부 양태에서, 이의 유사체, 변이체, 유도체 및 단편은 ADAMTS13과 비교하여 증가된 생물학적 활성을 갖는다. 다양한 양태에서, ADAMTS13은 재조합 ADAMTS13(rADAMTS13) 또는, 혈장-및 혈청-유도된 ADAMTS13을 포함하는, 혈액-유도된 ADAMTS13이다.
본원에 사용된 바와 같이, "유사체"는 자연 발생 분자와 관련하여 구조가 실질적으로 유사하고, 특정 경우에는 다르지만, 동일한 생물학적 활성을 상이한 수준으로 갖는 폴리펩티드, 예를 들어 ADAMTS13을 지칭한다. 유사체들은 (i) 폴리펩티드의 하나 이상의 말단에서 및/또는 및/또는 자연-발생 폴리펩티드 서열의 하나 이상의 내부 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기의 결실(상기 한 바와 같은 단편을 포함함),(ii) 폴리펩티드 및/또는 천연-발생 폴리펩티드 서열의 하나 이상의 내부 영역의 하나 이상의 말단 에서 하나 이상의 아미노산의 삽입(전형적으로 "삽입" 유사체) 또는 부가(전형적으로 "부가" 유사체) 또는(iii) 천연 발생 폴리펩티드 서열에서 하나 이상의 아미노산을 다른 아미노산으로 치환하는 것과 관련된 하나 또는 그 이상의 돌연변이에 근거하여, 유사체가 유래된 자연 발생 폴리펩티드와 비교하여, 그들의 아미노산 서열의 조성이 상이하다. 치환은 치환되는 아미노산의 물리적 화학적 또는 기능적 관련성 및 이를 대체하는 아미노산에 기초하여 보존적이거나 비-보존적이다.
"보존적으로 변형된 유사체"는 아미노산과 핵산 서열들에 모두 적용된다. 특정 핵산 서열들에 있어서, "보존적으로 변형된 핵산"이란 동일한 또는 기본적으로 동일한 아미노산 서열들을 인코드하는 핵산을 지칭하거나, 또는 상기 핵산은 아미노산 서열, 기본적으로 동일한 서열들을 인코드하지 않는다. 유전자 코드의 축중성(degeneracy)으로 인하여, 기능적으로 동일한 핵산의 다수는 임의의 주어진 단백질을 인코드한다. 예를 들면, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 인코드한다. 따라서, 알라닌이 코돈으로 특정화된 모든 위치에서 상기 코돈은 인코드된 폴리펩티드의 변형없이 표시된 대응하는 임의의 코돈으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변이는 "침묵 변이"이며, 이는 보존적으로 변형된 유사체중 한 종류이다. 폴리펩티드를 인코드하는 본 명세서에서의 모든 핵산 서열은 또한 핵산의 모든 가능한 침묵 변이를 나타낸다. 당업자는 핵산에서 각 코돈(오직 메티오닌에 대한 코돈인 AUG, 그리고 오직 트립토판에 대한 코돈인 TGG를 제외)은 기능적으로 동일한 분자를 만들기 위하여 변형될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 폴리펩티드를 인코드하는 핵산의 각 침묵 변이는 각 표시된 서열에 내포된다.
아미노산 서열들에 있어서, 인코드된 서열에서 단일 아미노산 또는 작은 비율의 아미노산의 변경, 추가 또는 결손되는 핵산, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 서열에 개별 치환, 결손, 추가 또는 절두는 "보존적으로 변형된 유사체"이며, 이때 상기 변형으로 한 아미노산이 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환되게 된다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 이 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 명세서의 다형 변이체, 종간 상동체 및 대립유전자에 추가되며, 이들이 배제되지 않는다.
다음의 8개 각 군은 서로에 대하여 보존적 치환이 되는 아미노산들을 포함한다:
1)
알라닌(A), 글리신(G);
2)
아스파르트산(D), 글루탐산(E);
3)
아스파라긴(N), 글루타민(Q);
4)
아르기닌(R), 리신(K);
5)
이소류신(I), 류신(L), 메티오닌(M), 발린(V);
6)
페닐알라닌(F), 티로신(Y), 트립토판(W);
7)
세린(S), 트레오닌(T); 그리고
8)
8) 시스테인(C), 메티오닌(M)(예로써, Creighton, Proteins(1984) 참고).
본원에서 사용된 "변이체"는 변이체가 천연 폴리펩이드의 생물학적 활성을 보유하는 한, 적어도 하나의 아미노산 치환, 결실, 삽입 또는 변형을 포함하는 폴리펩티드, 단백질 또는 그의 유사체를 지칭한다. 용어 "변이체"는 일부 측면에서 "돌연변이체"라는 용어와 상호 교환 가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "대립 유전자 변이체(allelic variant)"는 동일한 유전자좌를 점유하는 유전자의 둘 이상의 다형 형태 중 임의의 것을 지칭한다. 대립 유전자 변이는 돌연변이를 통해 자연적으로 발생하며, 어떤 면에서는 개체군 내의 표현형 다형성을 초래한다. 특정 측면에서, 유전자 돌연변이는 침묵하고(암호화된 폴리 펩타이드에서 변화 없음), 또는 다른 측면에서, 변형된 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩한다. "대립 유전자 변이체"는 또한 유전적 대립 유전자 변이체의 mRNA 전사물로부터 유래된 cDNA 및 이들에 의해 코딩되는 단백질을 지칭한다.
"유도체"라는 용어는 치료제나 진단제로의 접합, 라벨링(예: 방사성핵종이나 각종 효소 포함), 페길화(폴리에틸렌 글리콜로 분화)와 같은 폴리머의 부착, 그리고 비-천연 아미노산의 화학적 합성에 의한 삽입이나 치환에 의해 공유적으로 변형되는 폴리펩티이드를 말한다. 일부 양태에서, 유도체는 통상적으로 분자의 일부가 아닌 추가적인 화학적 모이어티를 포함하도록 변형된다. 특정 양태에서, 이들 유도체는 화학적으로 변형된 유도체로 불린다. 이러한 모이어티는 다양한 양태에서 분자의 용해도, 흡수 및/또는 생물학적 반감기를 조절한다. 상기 모이어티는 다양한 다른 측면에서, 대안적으로 분자의 독성을 감소시키고, 분자의 바람직하지 않은 부작용을 제거 또는 약화시킨다. 이러한 효과를 매개할 수 있는 모이어티는 Remington's Pharmaceutical Sciences(1980)에 개시되어 있다. 이러한 모이어티를 분자에 결합시키는 방법은 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 일부 양태에서, ADAMTS13 유도체는 생체내에서 단백질에 보다 긴 반감기를 부여하는 화학적 변형을 갖는 ADAMTS13 분자이다. 한 구체예에서, 폴리펩티드는 당업계에 공지된 수용성 중합체의 첨가에 의해 변형된다. 관련된 구체예에서, 폴리펩티드는 글라이코실화, 페길화(PEGylation) 및/또는 폴리시알릴화에 의해 변형된다.
본 명세서에서 폴리펩티드의 "단편"은 전장 폴리펩티드 또는 단백질 발현 산물보다 작은 폴리펩티드의 임의의 부분을 말한다. 단편은 전형적으로 전장의 폴리펩티드의 결실 유사체이며, 하나 이상의 아미노산 잔기는 전장 폴리펩티이드의 아미노 말단 및/또는 카복시 말단으로부터 제거된다. 따라서 "단편"은 아래에서 설명하는 단편 유사체의 하위 집합이다.
재조합" 또는 "재조합 발현 시스템"이란 용어는 예를 들어, 세포에 사용되는 경우, 이 세포가 이종 핵산 또는 단백질의 도입에 의해 변형되었거나, 또는 천연 핵산 또는 단백질의 변형에 의해 변형되거나, 또는 그 세포가 이렇게 변형된 세포로부터 유래된 것일 수 있음을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 재조합 세포는 세포의 천연(비-재조합) 형태 내에서 발견되지 않는 유전자를 발현하거나, 그렇지 않으면 비정상적으로 발현되거나 과소발현되거나 전혀 발현되지 않는 천연 유전자를 발현한다. 이 용어는 또한 재조합 유전 요소 또는 유전자 발현에 조절 역할을 하는 요소, 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서를 안정하게 통합한 숙주 세포를 의미한다. 본원에서 정의된 재조합 발현 시스템은 발현될 내인성 DNA 단편 또는 유전자에 연결된 조절 요소의 유도 시, 세포에 내인성인 폴리펩티드 또는 단백질을 발현시킬 것이다. 상기 세포는 원핵 생물 또는 진핵 생물일 수 있다.
용어 "재조합체"는 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭하기 위해 본원에서 사용되는 경우, 폴리펩티드 또는 단백질이 재조합(예: 미생물 또는 포유 동물) 발현 시스템으로부터 유래된 것을 의미한다. "미생물"은 박테리아 또는 곰팡이(예를 들어, 효모) 발현 시스템에서 제조된 재조합 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 용어 "재조합 변이체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성된 아미노산 삽입, 결실 및 치환에 의해 자연 발생 폴리펩티드와 다른 임의의 폴리펩티드를 말한다. 특정 아미노산 잔기가 상 동성 펩타이드의 서열과 비교하고 높은 상 동성의 영역에서 이루어진 아미노산 서열 변화의 수를 최소화함으로써, 어떤 아미노산 잔기가 관심 대상의 활성을 파괴하지 않으면서, 대체, 첨가 또는 결실될 수 있는지를 결정하는 지침이 발견될 수 있다 .
용어 "약제" 또는 "화합물"은 본원에서 생물학적 매개변수에 영향을 줄 수 있는 임의의 분자, 예를 들어, 단백질 또는 약제를 기술한다.
본 명세서에서 사용되는 "대조군"은 활성, 양성, 음성 또는 비이클 대조군을 의미할 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 대조군을 사용하여 실험 결과의 관련성을 확립하고, 시험되는 상태에 대한 비교를 제공한다. 특정 양태에서, 대조군은 활성 예방 또는 치료 조성물을 받지 않은 대상이다. 특정 양상에서, 대조군은 SCD, VOC, ALI 및/또는 ARDS를 경험하지 않는 대상, 예를 들어, 건강한 대조군 또는 증상이 없는 대상을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
SCD의 증상, SCD의 VOC 및/또는 ALI/ARDS를 언급할 때 "중증도의 감소"란 증상이 발병 지연, 심각성 감소, 빈도 감소 또는 피험자의 손상을 줄임을 의미한다. 일반적으로, 증상의 중증도는 대조군, 예를 들어 활성 예방적 또는 치료학적 조성물을 투여받지 않은 대상, 또는 치료제를 투여하기 전의 증상의 중증도와 비교된다. 이 경우, 증상이 이 증상의 대조군 수준과 비교하였을 때, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%(가령, 기본적으로 제거된) 감소되었다면, 이 조성물은 SCD의 증상, SCD의 VOC 및/또는 ALI/ARDS의 중증도를 감소시킨다고 말할 수 있다. 특정 양태에서, 증상이 이 증상의 대조군 수준과 비교하였을 때, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 70% 또는 약 50% 내지 약 60%로 감소되었다면, 이 조성물은 SCD의 증상, SCD의 VOC 및/또는 ALI/ARDS의 중증도를 감소시킨다고 말할 수 있다. 특정 양태에서, 증상이 이 증상의 대조군 수준과 비교하였을 때, 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90% 또는 약 80% 내지 약 100%로 감소되었다면, 이 조성물은 SCD의 증상, SCD의 VOC 및/또는 ALI/ARDS의 중증도를 감소시킨다고 말할 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 방법에 의한 치료는 SCD 및/또는 ALI/ARDS에서 통증 및/또는 VOC의 다른 증상의 중증도를 감소시킨다.
SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 생물표지(예를 들면, VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB/NF-kB 비율, ET-1, TXAS, HO-1, Hct, Hb, MCV, HDW, 망상적혈구 수, 및 호중구의 수를 포함하나, 이에 국한시키지 않음)를 언급하면서 용어 "발현 감소", "수준의 감소" 및 "활성의 감소"라는 의미는 생물표지의 발현, 수준 및/또는 활성화가 대조군과 비교하여 감소되었음을 의미한다. 이 경우, 상기 생물표지가 대조군과 비교하였을 때, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%(가령, 기본적으로 제거됨) 감소된다면, 이 조성물은 SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 생물표지의 발현, 수준 및/또는 활성화를 감소시킨다고 말할 수 있다. 특정 양태에서, 발현, 수준, 및/또는 활성화가 대조군과 비교하였을 때,약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 70% 또는 약 50% 내지 약 60% 감소된다면, 이 조성물은 SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 생물표지의 발현, 수준 및/또는 활성화를 감소시킨다고 말할 수 있다. 특정 양태에서, SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 상기 생물표지가 대조군과 비교하였을 때, 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90% 또는 약 80% 내지 약 100% 감소된다면, 이 조성물은 SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 생물표지의 발현, 수준 및/또는 활성화를 감소시킨다고 말할 수 있다.
SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 생물표지를 언급할 때, 용어 "발현 증가", "수준의 증가" 및 "활성의 증가"라는 의미는 생물표지의 발현, 수준 및/또는 활성화가 대조군과 비교하여 감소되었음을 의미한다 이 경우에, SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 생물표지가 대조군과 비교하였을 때, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%(가령, 기본적으로 제거됨) 증가되었을 때, 이 조성물은 상기 생물표지의 발현, 수준 및/또는 활성화를 증가시킨다고 말할 수 있다. 특정 양태에서, SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 대조군과 비교하였을 때, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 70% 또는 약 50% 내지 약 60% 증가되었다면, 이 조성물은 이의 발현, 및/또는 수준을 증가시킨다고 말할 수 있다. 특정 양태에서, SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 상기 생물표지가 대조군과 비교하였을 때, 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90% 또는 약 80% 내지 약 100% 증가된다면, 이 조성물은 SCD, VOC SCD에서 VOC, 및/또는 ALI/ARDS의 생물표지의 발현, 수준 및/또는 활성화를 증가시킨다고 말할 수 있다.
용어 "유효량" 및 "치료요법적 유효량"은 각각 본 명세서에 기재된 ADAMTS13 폴리펩티드의 하나 또는 그 이상의 생물학적 활성의 관찰 가능한 수준을 뒷받침하는데 사용되는 폴리펩티드, 예컨대 ADAMTS13 폴리펩이드 또는 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들면, 본 발명의 일부 양태에서, 유효량은 SCD 및/또는 ALI/ARDS에서 VOC의 증상을 치료 또는 예방하는데 필요한 양일 것이다.
'대상'은 식물과 비-생산적 존재라는 통상의 의미를 부여한다. 대부분의 양태에서, 상기 대상은 동물이다. 특정 양태에서, 상기 동물은 포유류다. 더 구체적인 양태에서, 상기 포유류는 인간이다. 다른 양태에서, 포유 동물은 애완 동물 또는 반려 동물, 길들여지는 농장 동물 또는 동물원 동물이다. 특정 양태에서, 포유류는 마우스, 렛, 토끼, 기니아 피그, 돼지 또는 비인간 영장류이다. 다른 양태에서, 포유 동물은 고양이, 개, 말 또는 암소이다. 다양한 다른 양태에서, 포유류는 사슴, 마우스, 얼룩다람쥐, 다람쥐, 주머니쥐 또는 너구리다.
본 명세서에 인용된 임의의 수치는 낮은 값에서 높은 값까지의 모든 값을 포함하며, 가령, 열거된 가장 낮은 값과 가장 높은 값 사이의 모든 가능한 수치 조합이 본 출원에서 명시 적으로 언급된 것으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 농도 범위가 약 1 % 내지 50 %로 명시되는 경우, 본 명세서에서는 2 % 내지 40 %, 10 % 내지 30 %, 또는 1 % 내지 3 % 등과 같은 값이 명시적으로 열거된다. 위에 나열된 값은 구체적으로 의도된 것의 예시일 뿐이다.
다양한 양태에서, 범위는 "약" 또는 "대략적으로" 하나의 특정 값에서 및/또는 "약" 내지 "대략적으로" 하나의 또다른 값으로 표현될 수 있다. 값이 근사값으로 표현 될 때, "약"이라는 전제를 사용하면, 범위에 약간의 편차가 포함된다는 것을 알 수 있다. 이러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 50 % 이내, 보다 바람직하게는 20 % 이내, 훨씬 더 바람직하게는 10 % 이내, 더욱 더 바람직하게는 5 % 이내 일 수 있다. 용어 "약" 또는 "대략적으로"에 의해 포괄되는 허용가능한 변이는 연구중인 특정 시스템에 따라 달라지며, 당업계 숙련자들이 용인할 수 있다.
겸상적혈구 질환에서 겸상적혈구 질환 및 혈관-폐색
일부 양태에서, 본 명세서는 SCD에서 VOC의 치료, 개선 및/또는 예방을 위한 ADAMTS13 및/또는 ADAMTS13을 포함하는 조성물을 포함한다. SCD는 β-글로빈 유전자의 점 돌연변이로 인한 전 세계적 적혈구 적혈구 질환으로써, 저산소 상태에서 병리학적 HbS 합성 및 비정상적인 HbS 중합이 일어나게 된다. SCD의 주요 두가지 임상 증상은 만성 용혈성 빈혈과 급성 VOC인데, 이것들이 SCD 환자의 입원의 주요 원인이다. 최근 연구들은 겸상 적혈구 관련 급성 사건과 만성 장기 합병증의 발생에 있어서 겸상 적혈구 병증의 중심 역할을 강조했다(Sparkenbaugh et al., Br. J. Haematol. 162:3-14, 2013; De Franceschi et al., Semin. Thromb. Hemost. 226-36, 2011; 그리고 Hebbel et al., Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets, 9:271-92, 2009). 이러한 합병증의 병태 생리학은 VOC, 혈류 장애, 혈관 염증 및/또는 허혈성 세포 손상으로 인한 혈전증으로 이어지는 모세 혈관 및 작은 혈관에서의 혈관 내 낫적혈구화에 근거한다.
SCD의 가장 흔한 임상 증상은 VOC이다. VOC는 낫적혈구에 의해 막혀 미세순환이 차단될 때 발생되며, 이는 공급되는 기관의 허혈성 손상 및 이로 인한 통증의 원인이 된다. 통증 발작는 SCD의 VOC의 가장 두드러진 임상 특징이며, 응급실 방문 및/또는 SCD 대상 또는 입원 환자의 주요 원인이 된다.
SCD 대상자의 거의 절반, 또는 동형 접합성 HbS 질환 환자는 VOC를 경험한다. 발작의 빈도는 매우 다양하다. 일부 SCD 대상 또는 환자는 매년 6 회 이상 사건발생이 있지만 다른 경우에서는 오직 큰 간격으로, 또는 전혀 발생하지 않을 수 있다. 각 대상이나 환자는 일반적으로 발작 빈도에 대해 일관된 패턴을 가지고 있다.
본 명세서는 허혈, 통증(가령, 가락염, 지속발기증, 복부, 가슴 및 관절), 황달, 뼈 경색, 비정상적인 호흡(예를 들어, 호흡 곤란 및 호흡 곤란), 저산소증, 산증 증, 저혈압 및/또는 VOC와 관련된 빈맥을 포함하나, 이에 국한되지 않는 VOC의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 방법을 포함한다. 특정 양태에서, VOC는 이들 증상 중 하나 또는 그 이상을 포함하는 증상으로 정의될 수 있다. 통증의 발작은 갑자기 시작된다. 상기 발작은 몇 시간에서 며칠 동안 지속될 수 있으며, 시작과 동시에 갑자기 끝날 수 있다. 통증은 신체 임의의 부위에 영향을 줄 수 있으며, 종종 복부, 부속기관, 가슴, 등, 뼈, 관절 및 연조직이 관련되며, 그리고 지염(어린이의 양측 통증 및 부어 오른 손 및/또는 발), 급성 관절 괴사 또는 무-혈관 괴사, 또는 급성 복부통증으로 나타날 수 있다. 비장에서 반복 발생과 함께, 경색 및 자가비장절제가 흔한데, 이는 생명을 위협하는 감염이 되는 경향이 있다. 간은 또한 경색을 일으켜 시간이 지나면서 부전으 진행될 수 있다. 유두 괴사는 VOC의 흔한 신장 증상이며, 이소성뇨증(isosthenuria)(즉, 소변을 농축할 수 없음)을 일으킨다.
사지의 장골에 심각한 심부 통증이 있다. 복통은 급성 복부와 비슷하게 심할 수 있고; 다른 부위 또는 복강 내 고형 기관 또는 연조직 경색으로 인한 통증으로 인해 발생할 수 있다. 반응성 장폐색은 장의 팽창과 통증을 유발한다. 얼굴도 관련될 수 있다. 통증에는 발열, 불쾌감, 호흡 곤란, 통증 발기, 황달 및 백혈구 증이 동반될 수 있다. 뼈 통증은 종종 골수 경색으로 인한 것이다. 고통은 골수 활동이 가장 많은 뼈와 관련된 경향이 있고, 연령에 따라 골수 활동이 변하기 때문에 특정 패턴이 예측 가능하다. 삶의 처음 18 개월 동안 중족골과 중수리가 포함되어, 지염 또는 손-발 증후군으로 나타날 수 있다. 상기 패턴은 흔히 마주치는 태위를 설명하지만, 혈액 공급 및 감각 신경이 있는 대상의 신체의 임의의 부위가 VOC에 영향을 받을 수 있다.
흔히, VOC를 일으키는 원인에 대해 촉발 원인을 확인할 수 없다. 그러나, 산소가 제거된 HbS는 반-고체가 되기 때문에, VOC의 가장 가능성 생리적 촉발제는 저산소혈증이다. 이것은 급성 흉부 증후군 또는 호흡기 합병증에 의한 것일 수 있다. 탈수는 또한 산증이 산소 해리 곡선을 이동시켜(Bohr 효과), 헤모글로빈이 보다 쉽게 불포화 상태가 되기 때문에 통증을 유발할 수 있다. 혈액농축 또한 일반적인 기전이다. VOC의 또 다른 일반적인 원인은 발열로 인한 체온 증가 또는 환경 온도 변화로 인한 감소이던 간에, 체온의 변화이다. 체온이 낮아지면, 말초 혈관 수축으로 인하여 위기를 초래할 수 있다.
특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하였을 때, 말초 호중구가 증가한 것으로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여, 폐 혈관 누출(예를 들어, 기관지 폐포 세척액(BAL) 및/또는 단백질 함량(BAL 단백질(mg/mL))에서 백혈구의 수가 증가한 것으로 정의될 수 있다.
특정 구체예에서, 대조군과 비교하여, 장기에서 증가된 혈관 활성화 수준(예를 들어, VCAM-1 및/또는 ICAM-1의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성으로 측정됨)은 VOC에 대한 표식이다. 특정 구체예에서, 대조군과 비교하여, 장기에서 증가된 혈관 염증성 혈관병증(예를 들어, VCAM-1 및/또는 ICAM-1의 증가된 발현, 수준 및/또는 활성으로 측정됨)은 VOC에 대한 표식이다. 특정 구체예에서, 대조군과 비교하여, 조직에서 증가된 혈관 활성화 및 염증성 혈관 병증 수준은 VOC의 표식이다. 특정 구체예에서, 장기는 폐 및/또는 신장이다. 특정 구체예에서, 장기는 신장이다.
특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하였을 때, 적어도 하나의 NF-kB(이때 NF-kB의 활성화는 P-NF-kB 또는 P-NF-kB/NF-kB의 비에 의해 측정 됨), VCAM-1 및 ICAM-1중 하나 이상의 발현, 수준 및/또는 활성화의 증가로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하였을 때, 엔도텔린-1(ET-1), 트롬복산 합성효소(TXAS), 및 헴-산화효소-1(HO-1)중 하나 이상의 발현 또는 수준의 증가로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, 이들 증가는 폐 조직에서 나타난다. 특정 구체예에서, 이들 증가는 신장 조직에서 나타난다. 특정 구체예에서, 신장 조직에서 TXAS, ET-1, 및 VCAM-1의 발현 및/또는 수준의 증가, 그리고 NF-kB의 활성화는 VOC의 표식이다.
특정 구체예에서, VOC는 혈액 매개변수로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여, Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 하나의 수준의 감소로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여, Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 두개의 수준의 감소로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여, Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 세개의 수준의 감소로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군에 비해 CHCM, HDW, 호중구 수 및 LDH 중 적어도 하나의 수준이 증가한 것으로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군에 비해 CHCM, HDW, 호중구 수 및 LDH 중 적어도 두개의 수준이 증가한 것으로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군에 비해 CHCM, HDW, 호중구 수 및 LDH 중 적어도 세개의 수준이 증가한 것으로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 Hct 수준의 감소로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 Hb 수준의 감소로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 MCV의 감소로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 MCH의 감소로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 CHCM의 증가로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 HDW의 증가로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 호중구 수의 증가로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 LDH의 증가로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 Hct, Hb, MCV, 및 MCH중 적어도 하나의 수준 감소, 및/또는 대조군에 비해 CHCM, HDW, 호중구 수 및 LDH 중 적어도 하나의 수준이 증가한 것으로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, VOC는 대조군과 비교하여 Hct, Hb, MCV, 및 MCH의 수준 감소, 및/또는 대조군에 비해 CHCM, HDW, 호중구 수 및 LDH의 수준이 증가한 것으로 정의할 수 있다.
SCD의 모델과 예방 또는 치료의 효과를 테스트하는 방법
일부 구체예에서, 본 명세서는 SCD 마우스를 저산소 상태로 노출시킴으로써, 모방한 급성 SCD 관련 사건 동안, SCD 마우스 모델(Tim Townes 마우스)에서 재조합 ADAMTS13(즉, BAX930/SHP655)의 효과에 대한 연구를 포함한다. 연구는 정상 산소 상태 및 저산소 상태 하에서 수행되며,이때 폐 손상 및 혈관 염증에 있어서 마우스 모델에서 BAX930/SHP655에 의한 예방 또는 치료 투여량의 효능(전체 생존 측정 포함)은 저산소증에 겸상적혈구 질환 마우스를 노출시킨 후에 연구된다.
일부 구체예에서, SCD의 유전자삽입 마우스 모델이 이용된다(Kalish et al., Haematologica 100:870-80, 2015). 일부 양태에서, 건강한 대조군(Hba tm1(HBA)Tow Hbb tm3(HBG1,HBB)Tow ) 및 SCD(Hba tm1(HBA)Tow Hbb tm2(HBG1,HBB*)Tow ) 마우스는 저산소증/재-산소공급(H/R) 스트레스에 노출된다(Kalish et al., infra). 이러한 H/R 스트레스로 인하여, 인간 SCD 환자에서 급성 VOC에서 관찰되는 급성 VOC 및 기관 손상이 생물학적으로 재현하는 것으로 나타났다. 일부 양태에서, 건강한(AA) 및 SCD(SS) 마우스는 특정 기간(가령, 약 10 시간) 동안 저산소증(가령, 약 7 또는 8% 산소)을 겪고, 이어서 특정 기간(가령, 3 시간)동안 재-산소공급을 받는다(가령, 약 21% 산소, 실온 조건)(Kalish et al., infra).
다양한 양태에서, SCD 및 대조군의 모델은 정상 산소 상태(정상 산소상태) 또는 저산소 상태에 노출되어 있다. 정상산소 실험에서, 건강한 대조군(AA) 및 SCD(SS) 마우스는 고정된 용적(가령, 10 mL/kg)으로 rADAMTS13(가령, 2,940 FRETS-U/kg(~3,200 IU/kg)) 또는 완충액(비이클)을 단일 정맥 투여받고, 그리고 정상 산소 상태(가령, 약 21% 산소, 실온 조건)를 겪게 된다. 동물은 ADAMTS13 또는 비이클 치료 및 정상 산소 또는 저산소증에 노출된 후, 다양한 기간 동안 연구된다. 혈액을 채취하여, 완전한 혈구 수(CBC)를 측정한다. CBC는 전반적인 건강 상태를 평가하고, 빈혈 등 다양한 질병을 진단하는 혈액 검사다. 혈액학, 응고 매개 변수, 염증의 생물표식, 혈관병증 및 조직 병리학을 비롯한 다양한 다른 종말점을 측정한다.
예시적인 양태에서, 저산소증 실험이 실행되며, 이때 건강한 대조군(AA) 및 SCD(SS) 마우스는 고정 용적(가령, 10 mL/kg)의 ADAMTS13의 투여(가령, 500 IU/kg, 1,000 IU/kg 또는 3,200 IU/kg) 또는 비이클을 단일 정맥 투여받는다. 특정 구체예에서, 인간 대상에게 투여되는 투여량은 설치류(가령, 마우스) 대상에게 투여되는 양의 약 10%이다. 특정 구체예에서, 인간 대상에게 투여되는 투여량은 설치류(가령, 마우스) 대상에게 투여되는 양의 약 9%이다. 특정 구체예에서, 인간 대상에게 투여되는 투여량은 설치류(가령, 마우스) 대상에게 투여되는 양의 약 8%이다. 특정 구체예에서, 인간 대상에게 투여되는 투여량은 설치류(가령, 마우스) 대상에게 투여되는 양의 약 7%이다. 특정 구체예에서, 인간 대상에게 투여되는 투여량은 설치류(가령, 마우스) 대상에게 투여되는 양의 약 10% 미만, 가령 약 7% 내지 약 10%이다.
주사 후(가령, 주사 후 약 1-3 시간), 마우스는 특정 시간 동안(가령, 약 10 시간) 저산소증(가령, 약 7% 또는 8% 산소)에 노출되며, 이어서 특정 시간 동안 재-산소공급(가령, 약 3 시간)받게 되면, SCD 관련된 VOC 사건을 닮게 된다. 일부 양태에서, 정상 산소 상태 연구에 기술된 바의 동일한 매개 변수가 평가된다.
추가 실험 양태에서, 저산소증 실험이 실행되는데, 이때 건강한 대조군(AA) 및 SCD(SS) 마우스는 특정 시간 동안(가령, 약 10 시간) 저산소증(가령, 8% 또는 그 이상의 산소)에 노출되며, 이어서 특정 시간 동안 재-산소공급(가령, 약 3 시간)받게 되면, SCD 관련된 VOC 사건을 닮게 된다. 그 다음, 다양한 시점, 가령, 실험적으로 유도된 혈관-포함 시건 직후, 또는 약 1, 3, 6, 12, 24, 36, 48 또는 72 시간 후, 마우스는 고정 용적(가령, 10 mL/kg)의 ADAMTS13의 투여(가령, 500 IU/kg, 1,000 IU/kg 또는 3,200 IU/kg) 또는 비이클을 투여받거나, 또는 12 시간 또는 24 시간 간격으로 다중 주사를 맞는다. 일부 양태에서, 정상 산소 상태 연구에 기술된 바의 동일한 매개 변수가 평가된다.
다양한 양태에서, 임의의 표적 조직을 시험관내 또는 생체 내 모델 및/또는 VOC 조건에서 ADAMTS13으로 치료의 효과를 조사한다. 일부 양태에서, 장기 조직은 폐, 간, 췌장, 피부, 망막, 전립선, 난소, 림프절, 부신, 신장, 심장, 담낭 또는 GI 기관을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 일부 양태에서, 장기 조직은 폐, 간, 비장 및/또는 신장을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
예를 들면, 일부 양태에서, 표적 조직을 수집하여 정상 산소 상태 또는 저산소 상태에서 ADAMTS13의 영향을 검사한다. 조직은 포르말린에서 동결 및/또는 고정된다. 동결 절편은 핵 인자-카파 B(NF-kB), 엔도텔린-1(ET-1), 헴-산화효소1(HO-1), 세포 간 부착 분자-1(ICAM-1), 트롬복산 합성효소(TXAS) 및 혈관 세포 부착 분자-1(VCAM-1)에 대한 특이적 항체를 사용한 면역블랏 분석에 이용된다. 고정 장기는 표준 병리학(H & E 착색)에 사용된다.
일부 구체예에서, 혈소-수축, 혈소판 응집, 염증, 산화 스트레스, 항-산화 반응 및/또는 조직 손상의 표식을 측정하여 치료 효과를 결정한다. 일부 양태에서, 핵 인자 κB는 정상(NF-kB) 및 활성화(P-NF-kB) 형태 모두에서 측정된다. NF-kB는 염증 및 항산화 반응을 조정하기 위해 기술된 전사 인자이다. 활성화된 형태와 정상 형태 사이의 비율이 평가된다. 일부 양태에서, ET-1이 측정된다. ET-1은 혈관 내피 세포에 의해 생산되는 강력한 혈관 수축제이다. ET-1은 심혈관 비대, 폐 고혈압 및 만성 신부전을 포함한 여러 병태 생리 학적 과정에서 역할을 한다. 일부 양태에서, HO-1이 측정된다. HO-1은 헴의 이화 작용에서 유도성, 속도하는 효소이며, 혈관-폐쇄 및 용혈성 위기에서 결과의 심각성을 감쇠시킴으로써, 혈관 보호 항산화제 역할을 한다. 일부 양태에서, ICAM-1이 측정된다. ICAM-1은 백혈구와 내피 세포의 막에 저농도로 지속적으로 존재한다. ICAM-1은 혈관 내피 세포와의 겸상 적혈구 부착에 관여하지 않지만, ICAM-1은 백혈구 부착을 촉진하여 VOC를 악화시킬 수 있다. 일부 양태에서, TXAS이 측정된다. TEXAS는 프로스타글란딘 H2이 트롬복산 A2 로의 전환을 촉매하는 소포체 막 단백질이다. TEXAS는 강력한 혈관 수축제 및 혈소판 응집의 유도제다. 따라서, TXAS는 혈관 수축 및 혈소판 응집의 강력한 유도제다. TEXAS는 항상성, 심혈관 질환 및 뇌졸중을 포함한 여러 병태 생리 학적 과정에서 역할을 한다. 일부 양태에서, VCAM-1이 측정된다. VCAM-1은 혈관 내피에 림프구 및 다른 혈액 세포의 부착을 중재하므로 혈관 폐쇄 현상에 기여할 수 있다. 일부 양태에서, 염증 세포 침윤은 기관 조직에서 측정된다.
예시적인 양태에서, NF-kB, ET-1, HO-1, ICAM-1, TXAS, 및 VCAM-1에 대항하는 특이적 항체를 이용한 면역블랏 분석이 실행되어, 본 명세서의 모델 또는 대상의 세포 및 조식에서 이들 효소 발현이 측정됨으로써, 치료 효과가 결정된다. 예시적인 양태에서, NF-kB, ET-1, HO-1, ICAM-1, TXAS, 및/또는 VCAM-1의 발현은 비이클 또는 ADAMTS13로 처리된 AA 및 SCD 마우스의 장기 조직에서 측정된다. 특정 구체예에서, 장기는 폐, 간, 췌장, 피부, 망막, 전립선, 난소, 림프절, 부신, 신장, 심장, 담낭 또는 GI 경로를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, 장기는 폐, 간, 비장, 및/또는 신장이다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 기관에서의 혈관 활성화 및/또는 염증성 혈관 질환의 수준을 감소시킨다. 특정 구체예에서, 장기는 폐이다. 특정 구체예에서, 장기는 신장이다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, VCAM-1, ICAM-1, NF-kB(이때 NF-kB의 감소된 활성화는 P-NF-kB 또는 P-NF-kB/ NF-kB의 비율에 의해 측정됨), ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 하나의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, VCAM-1, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 두개의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, VCAM-1, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 세개의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, VCAM-1, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 네개의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, VCAM-1, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 다섯개의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, VCAM-1, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, VCAM-1의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ICAM-1의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, VCAM-1 및 ICAM-1의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ET-1의 발현 및/또는 수준이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, TXAS의 발현 및/또는 수준이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, HO-1의 발현 및/또는 수준이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율, ET-1 발현 및/또는 수준, TXAS 발현 및/또는 수준, 및 HO-1 발현 및/또는 수준중 최소한 하나가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율, ET-1 발현 및/또는 수준, TXAS 발현 및/또는 수준, 및 HO-1 발현 및/또는 수준이 감소된다. 특정 구체예에서, 장기는 폐이다. 특정 구체예에서, 장기는 신장이다.
추가 실험적 양태에서, 이러한 표식의 측정은 동물 모델이 본원에 기술된 바와 같이 저산소증 및 재 산소화(H/R) 조건을 겪은 후 수행된다. 추가 실험적 양태에서, 이 표식의 측정은 피실험자가 VOC를 경험 한 후에 수행된다.
일부 구체예에서, 혈류는 치료 효과의 지표로 측정된다. 일부 구체예에서, 혈류는 초음파, PET, fMRI, NMR, 레이저 도플러, 전자기 혈류 측정기 또는 웨어러블 장치에 의해 측정되지만,이에 국한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 혈전증의 감소 또는 예방은 치료의 유효성을 측정하는 것이다. 일부 구체예에서, 혈전증의 존재는 조직 병리학적 검사, 초음파 검사, D-이량체 검사, 정맥 조영술, MRI 또는 CT/CAT 검사에 의해 측정되지만, 이에 국한되지는 않는다. 일부 양태에서, 혈전 형성은 기관 조직에서 측정된다.
일부 구체예에서, 폐 혈관 누출(가령, 폐 누출 및 손상)의 감소 또는 예방은 치료의 유효성을 측정하는 것이다. 일부 구체예에서, 폐 혈관 누출의 표식으로써 기관지 폐포 세척(BAL) 측정 또는 매개 변수(총 단백질 및 백혈구 함량)를 측정하여, 폐 손상 정도와 치료 효과(가령, ADAMTS13의 치료)를 결정한다. 폐 누출은 BAL에서 단백질 및/또는 백혈구 함량을 증가시킬 수 있다. BAL 유체를 수집하고, 세포 내용물을 원심 분리에 의해 회수하고 이전에 보고된 바와 같이 미세세포 계측법으로 계수한다(Kalish et al., Haematologica 100:870-80, 2015, 이들은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서에 편입된다). 일부 구체예에서, 말초 호중구의 증가 감소 또는 예방은 치료의 유효성을 측정하는 것이다. 호중구의 백분율은 시토스핀(cytospin) 원심 분리에 의해 결정되며 상층액은 총 단백질 함량의 측정에 사용된다(Kalish et al., supra).
일부 구체예에서, 폐 기능의 개선은 치료 효과의 지표로 측정된다. 폐 기능은 피크 플로우(peak flow) 테스트, 폐활량 측정 및 가역성 테스트, 폐량 테스트, 가스 전달 테스트, 호흡 근육 테스트, 배출 호흡의 일산화탄소 테스트 또는 배출 호흡의 호기 산화 질소 테스트로 측정 할 수 있다.
일부 구체예에서, 치료 효과(가령, ADAMTS13을 이용한 치료)를 결정하기 위해 혈액학 매개 변수가 측정된다. 다음 혈액학 파라미터가 결정된다: 세포 손상의 일반적인 표식으로 젖산 탈수소 효소(LDH); 적혈구 생존률의 척도로서의 적혈구 용적(Hct) 및 평균 미립자 용적(MCV); 산소 결합 능력의 지표로서 헤모글로빈(Hb), 평균 적혈구 헤모글로빈(MCH) 및 세포 헤모글로빈 농도(CHCM); 조밀한 적혈구의 존재의 지표로서의 적혈구 분포(HDW)의 이질성; 빈혈 상태의 지표로서의 망상 적혈구 수; 및 전신 염증 상태의 지표로써 호중구 수.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 하나의 수준의 감소를 개선시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 두개의 수준의 감소를 개선시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 세개의 수준의 감소를 개선시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH의 수준의 감소를 개선시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구의 수중에서 최소한 하나의 증가를 개선시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구의 수중에서 최소한 두개의 증가를 개선시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구의 수중에서 최소한 세개의 증가를 개선시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구의 증가를 개선시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13은 대조군과 비교하여, Hct, Hb, MCV, 및 MCH 수준 감소를 개선시키고, 그리고 CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구 수준 증가를 개선시킨다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 하나의 수준을 증가시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 두개의 수준을 증가시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 적어도 세개의 수준을 증가시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, 혈액 중의 Hct, Hb, MCV 및 MCH 의 수준을 증가시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구의 수중에서 최소한 하나를 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구의 수중에서 최소한 두개를 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구의 수중에서 최소한 세개를 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여, CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구를 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13은 대조군과 비교하여 Hct, Hb, MCV, 및 MCH 수준을 증가시키고, 그리고 CHCM, HDW, LDH, 그리고 호중구 수준을 감소시킨다.
일부 구체예에서, VWF의 수준 및 초-대형 VWF 다량체의 수준을 측정하는 방법이 이용된다. SCD 환자에서, VWF와 초-대형 VWF 다량 체의 수준이 증가된 것이 관찰되었으며, 이는 급성 혈관 폐쇄 증상과 관련이 있다. 순환하는 VWF 다량체의 증가된 수준은 높은 유체 전단 응력의 조건 하에서 초-흡착성 초-대형 VWF를 절단하는 ADAMTS13의 활성에 의존적이며, 지혈 활성 및 혈전 위험의 적절한 균형을 유지하는데 중요한 역할을 한다. 보다 구체적으로, ADAMTS13은 프레프로서열(preprosequence) 절단 후, 아미노산 잔기 842-843에 해당하는 아미노산 잔기잔기 Tyr1605와 Met1606 사이의 VWF를 절단한다. 이것은 VWF 다량체 크기를 대개 담당하는 ADAMTS13-매개된이 절단은 일차적인 지혈 활성과 관련있다. VWF에 대한 특이 항체를 이용한 다양한 유형의 면역 블랏 분석을 포함하는, VWF와 초-대형 VWF 다향체를 측정하는 방법은 VWF의 발현 또는 수준을 측정하기 위하여 실행된다. 부가적으로, VWF를 측정하는 다른 공지된 방법들이 본 개시의 다양한 양상들에 포함된다.
일부 양태에서, 효과는 대조군 또는 기준선 측정과 비교하여, 감소된 장기 손상에 의해 측정된다. 일부 구체예에서, 장기 손상은 CT/CAT 스캐닝, 초음파, X-선, MRI 및 핵 의학 등의 방사선 촬영으로 측정된다. 일부 구체예에서, 장기 손상은 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌, BUN/크레아티닌 비율, 트로포 닌, 뉴론 특이적 엔올라제(NSE)를 포함하는 다양한 생물표식의 변화에 의해 측정된다. 일부 구체예에서, 조직 변화는 조직 병리학적 검사에 의해 측정된다.
당업자는 측정하고자 하는 장기(상기 정의된) 및/또는 체액과 관련된 본원에 개시된 임의의 생물표식의 적절한 측정을 선택할 수 있다. 체액에는 혈액(혈장 및 혈청 포함), 림프액, 뇌척수액, 수유산물(예: 젖), 양수, 소변, 타액, 땀, 눈물, 월경, 대변 및 이들의 분획이 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
일부 양태에서, Treadwell et al., Clin. J. Pain 30(10):902-915(2016))에서 보고된 바와 같이(가령, Adult Sickle Cell Quality-of-Life Measurement Information System(ASCQ-Me) 사용)대사의 삶의 질을 평가함으로써 효과가 측정된다. ASCQ-Me는 약 7 가지 주제를 중심으로 한다: 정서적 충격(정서적 고통(예, 절망, 외로움, 우울증 및 걱정)과 관련된 다섯 가지 질문 조사; 통증 에피소드 빈도 및 중증도(에피소드의 수, 마지막 에피소드 이후의 시간, 마지막 공격에서의 통증의 정도 1-10); 공격이 얼마나 오래 지속 되었는가, 공격이 당신의 삶에 얼마나 영향을 주 었는지); 고통의 영향(빈도 및 심각도 및 활동에 미치는 영향에 대해 묻기); 겸상 적혈구 병 병력 체크리스트; 수면 영향(얼마나 쉽게 잠들 수 있으며 얼마나 자주 잠들 수 없는지);사회적 기능 영향(타인 의존, 건강 영향 활동); 및 강성 충격(불면증, 하루 중 운동, 잠에서 깨어나는 운동)을 일으키는 뻣뻣한 관절.
다양한 양태에서, 예방 및/또는 치료의 유효성은 통증 정도(예를 들어 통증 등급 척도에 의해 측정됨), 통증 완화, 약물 치료의 필요성, 치료 만족도, VOC 발생 빈도, VOC 에피소드 기간, 입원 기간 및/또는 기간, 입원과 관련된 비용를 측정함으로써 결정되며, 및/또는 진통제 요구 사항의 지속 기간(예를 들어, 아편제)을 측정함으로써 결정된다.
특정 양태에서, 통증의 정도는 McGill/Melzack 통증 설문지를 사용하여 측정됩니다.(Melzack et al., Pain 1975 Sep;1(3):277-99), 이 설문지에서 대상은 신의 통증을 가장 잘 나타내는 단어를 하나 이상 선택한다. 특정 양태에서, 통증의 정도는 VAS(Visual Analog Scale)를 사용하여 측정된다. VAS는 한쪽 끝이 "고통 없음"으로 고정되고,다른 쪽 끝이 "최악의 통증"으로 고정된 10cm의 해치가 는 선이다. 환자는 두 고정점 사이에서 고통 수준을 표시하라는 지시를 받게 된다. VAS 점수는 "고통 없음" 고정점과 환자의 표시 사이의 거리를 센티미터로 측정하여 계산되고, 이것은 통증 정도가 0에서 10 cm 범위의 통증 심각도 점수를 나타낸다. 특정 양태에서, 통증의 정도는 수치적 등급화 척도(NRS)를 사용하여 측정된다. NRS는 "고통 없음"과 "최악의 통증"이 있는 11 점 척도이다. 환자는 0에서 10까지의 현재 통증 수준을 보고하도록 지시를 받으며, 여기에서 0은 통증이 없고, 10은 가능한한 최악의 통증을 의미한다.
특정 양태에서, 통증 완화는 NRS 및 VAS 척도에서 언급된 변화를 고정시키는 데 사용된 마지막 평가(즉, 현재 평가에서 이전 평가를 뺀) 이후 환자의 통증이 어떻게 변화되었는지에 대한 전반적인 평가로서 측정될 수 있다. 환자들은 질문에 대한 답변으로 통증 완화를 보고했다: "마지막으로 통증을 느낀 것과 비교하여, 통증이 얼마나 많이 변했는지 말해주십시오." 환자들은 고통이 "훨씬 더 심하다", "조금 더 나 빠졌다", "똑같다", "조금 나아졌다" 또는 "많이 나아졌다"고 대답할 수 있다.
특정 양태에서, 투약의 필요성은 환자 또는 의료 종사자가보고 할 수 있다.
특정 양태에서, 치료 만족도는 환자가 보고할 수 있다. 보고는 "전혀 아님", "다소 만족"(행복), "매우 만족(행복)" 또는 "모른다"의 척도가 될 수 있다.
급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란증후군
일부 구체예에서, 본 명세서는 급성 폐 손상(ALI) 및 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 이로 인한 인공 호흡기 관련 폐 손상을 포함하는 것들의 치료, 개선 및/또는 예방에 ADAMTS13, ADAMTS13을 포함하는 조성물 및 ADAMTS13을 사용하는 방법을 포함한다. ALI/ARDS의 병인은 혈관 내피와 폐포 상피의 손상에 의해 설명된다. NHLBI ARDS 네트워크에 의한 3 상 임상 시험은 폐-보호 환기 전략 및 유체 보존 프로토콜을 사용하여 생존을 개선하고 기계적인 환기 기간을 단축시켰다. 그러나 ALI/ARDS에 대한 기존의 특정 약리학적 치료법이 없기 때문에, 추가적인 치료법에 대한 아직 충족되지 않은 의학적 요구가 있다. 따라서 ALI/ARDS의 치료에서 ADAMTS13의 사용은 ALI/ARDS의 치료에서 돌파구를 나타낸다.
ALI는 일부 측면에서 폐 내피 및 상피 장벽을 파괴시키는 급성 염증 질환이다. ALI의 세포 특성은 폐포-모세혈관 막 완전성의 상실, 과도한 상피 세포의 호중구의 이동, 전 염증 세포 독성 매개체의 방출을 포함한다. 여러 연구에서 내피 손상 후 VWF의 방출 증가 및 세포 내 부착 분자-1(ICAM-1)의 상향 조절이 보고 되었다(Johnson, supra). 호중구가 염증의 주요 가해자이기 때문에, 상피 통과(transepithelial) 호중구의 이동은 ALI의 중요한 특징이다. 호중구의 지속적인 활성화는 기저막 손상과 폐포-모세 혈관 장벽의 증가된 투과성에 기여한다.(Johnson, supra).
일부 양태에서, ARDS는 급성 발작성 빠른 호흡, 저산소혈증, 확산 성 폐 침윤 및 성인의 높은 단기간 사망률을 특징으로 하는 폐 순응도 상실을 포함한다(Walkey, supra). ARDS의 치료 전략은 근본적인 원인을 치료하고, 폐 손상의 진행을 감소시키는 뒷받침 치료를 제공하는 데 초점을 둔다. 대부분의 ARDS 환자는 호흡 부전으로 인해 기계적 인공 호흡이 필요로 한다. 기계적 환기는 과도 팽창과 순환 모집의 결합된 기계적 힘으로부터 호흡기 관련 폐 손상(VALI)이라고 불리는 폐에 더 많은 상해를 일으킬 수 있다. VALI는 염증성 사이토킨의 전신적 방출로 "생물학적 손상"을 일으킨다. 현재 ARDS 관리의 주요 목적은 VALI를 줄이는 것이다. (Walkey, supra).
ADAMTS13은 정상 마우스에서 폐 손상과 혈관 기능 장애의 표식을 크게 줄였다. 보다 구체적으로, 본 명세서는 저산소 조건 하에서 재조합 ADAMTS13을 정상(대조군) 마우스에 투여하면 폐 손상 및 혈관 기능 장애의 다양한 단백질 표식의 폐 발현이 감소한다는 것을 보여주고, 이는 ADAMTS13이 양측, 염증성 폐 침윤 및 손상된 산소 공급 또는 저산소 혈증을 비롯한, 무수한 국지적 또는 전신적 도발에 이차적인, 갑작스런 폐부종의 발생을 특징으로 하는 급성 폐 손상으로 인한 폐 손상의 치료 또는 개선에 사용될 수 있음을 나타낸다.
특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 국소 빈혈, 비정상적인 호흡(가쁜 호흡 및 호흡 곤란), 비-심장성 폐부종, 폐 침윤, 산소 감소 및 ALI/ARDS와 관련된 감소된 환기 중 하나 이상에 의해 정의될 수 있다. 본 명세서은 ALI 및/또는 ARDS는 국소 빈혈, 비정상적인 호흡(가쁜 호흡 및 호흡 곤란), 비-심장성 폐부종, 폐 침윤, 산소 감소, 감소된 환기 및 ALI/ARDS와 관련된 이들의 조합중 하나 이상에 의해 정의될 수 있지만, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 대조군과 비교하였을 때, 말초 호중구가 증가한 것으로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 대조군과 비교하여, 폐 혈관 누출(예를 들어, 기관지 폐포 세척액(BAL) 및/또는 단백질 함량(BAL 단백질(mg/mL))에서 백혈구의 수가 증가한 것으로 정의될 수 있다.
특정 구체예에서, 대조군과 비교하여, 장기에서 증가된 혈관 활성화는 ALI 및/또는 ARDS의 표식이다. 특정 구체예에서, 대조군과 비교하여, 장기에서 증가된 염증성 혈관병증은 ALI 및/또는 ARDS의 표식이다. 특정 구체예에서, 대조군과 비교하여, 조직에서 증가된 혈관 활성화 및 염증성 혈관 병증 수준은 ALI 및/또는 ARDS의 표식이다. 특정 구체예에서, 장기는 폐 및/또는 신장이다.
특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 대조군과 비교하였을 때, 적어도 하나의 NF-kB(이때 NF-kB의 활성화는 P-NF-kB 또는 P-NF-kB/NF-kB의 비에 의해 측정 됨), VCAM-1 및/또는 ICAM-1중 하나 이상의 발현, 수준 및/또는 활성화의 증가로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 대조군과 비교하였을 때, 엔도텔린-1(ET-1), 트롬복산 합성효소(TXAS), 및 헴-산화효소-1(HO-1)중 하나 이상의 발현 또는 수준의 증가로 정의될 수 있다. 특정 구체예에서, 이들 증가는 폐 조직에서 나타난다. 특정 구체예에서, 이들 증가는 신장 조직에서 나타난다. 특정 구체예에서, 신장 조직에서 TXAS 및 ET-1의 발현 및/또는 수준의 증가, 그리고 NF-kB의 활성화는 ALI 및/또는 ARDS의 표식이다.
특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 혈액 매개변수로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 대조군과 비교하여 호중구 수의 증가로 정의할 수 있다. 특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 대조군과 비교하여 호중구 수의 증가로 정의할 수 있다.
특정 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS는 다음의 혈청 생물표식중 최소한 하나의 증가에 의해 또한 정의될 수 있다: 계면활성제-연합된 단백질(SP)-A, SP-B, SP-D, KL-6/MUC1, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFα, 흡착 분자(가령, E, L-셀렉틴), MMP-9, LTB4, 및 페리틴. 가령, Tzouvelekis et al., Respiratory Research 2005, 6:62) 참고, 이의 전문이 본 명세서에 편입된다
ALI/ARDS의 모델과 예방 또는 치료의 효과를 테스트하는 방법
ALI 의 동물 모델은 Matute-Bello et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 295(3):L379-99, 2008에서 기술되며, 이는 모든 목적으로 이들의 전문에 참고자료에 편입되다. 일부 경우에서, 인간의 ALI는 호중구 폐포염, 폐포 상피와 내피 손상, 유리질막 형성 및 미세혈관 혈전에 의해 조직 병리학 적으로 특징 지워지는 경우도 있다. 일부 양태에서, 실험적 폐 손상의 동물 모델은 ALI의 메커니즘을 조사하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 패혈증, 뼈 골절에 이차적인 지질 색전증, 산성 흡인, 폐 또는 원위 혈관 허혈의 허혈-재관류 및 기타 임상 위험과 같은 ARDS의 위험 인자를 재현할 수 있다. 특정 양태에서, ALI의 동물 모델은 생리학적 및 병리학적 변화를 비롯하여 ALI의 기전 및 결과를 재현한다. 인간에서 폐내 염증 반응은 임상적으로 정의된 ALI가 발병하기 전에 시작되며, ALI 및/또는 ARDS 발병 후 약 3 일 동안 가장 강렬하다. 급성 염증 단계 다음에 만성 섬유 증식 단계가 뒤 따른다. 예를 들면, 폐 기능 검사는 폐 생검이나 부검 표본에서 보이는 실질 실질적인 섬유화와 일치하는 제한을 나타낼 수 있다.
ARDS의 동물 모델은 Bastarche et al., Dis. 모델. Mech. 2(5-8):218-23, 2009에서 기술되며, 이는 모든 목적으로 이들의 전문에 참고자료에 편입되다. 예를 들면, 인간에서 폐렴과 패혈증은 ARDS 발병의 가장 두드러진 선행 조건이다. 일부 양태에서, 이러한 상태는 그람 음성 박테리아 내독소 LPS를 사용하여 마우스에서 모델링할 수 있고, 이는 기도 내 주사 또는 흡입을 통해 폐에 직접 투여되거나, 또는 전신 염증 반응을 자극하기 위해 복강 내 또는 정맥 내 투여될 수 있다. 기도 내 LPS로 처리된 마우스는 48 시간까지 분해능이 있는 급성의 견고한 염증 세포 유입을 가지고 있다. 복강내 LPS는 전신 염증을 활성화시키고, 경미한 폐 손상과 관련이 있다. 이러한 손상은 LPS를 지속적으로 몇 시간 또는 며칠 동안 방출할 수 있도록 하기 위하여, LPS를 반복적으로 주사하거나 LPS 펌프를 복강 내에 삽입하는 것을 반복함으로써, 증가될 수 있다. 폐 손상의 또 다른 일반적으로 사용되는 모델은 고산소혈증이며, 이때 마우스는 폐포 상피에 매우 유독 한 높은 분압의 산소를 흡입하도록 함으로써, 단지 중간 수준의 염증과 함께 광범위한 폐포 상피 손상을 일으키는 원인이 된다. 추가로 일반적으로 연구된 모델은 인공 호흡기 유도 폐 손상과 탁월한 상관 관계가 있는 인공 호흡기 유발 폐 손상이지만; 그러나 추가적인 자극이나 극도로 높은 1 회 호흡량이 없는 경우,이 모델은 생쥐에서 실질적인 폐 손상을 유발하지 않는다. 최근의 한 연구는 7.5 ml/kg의 낮은 일호흡량과 비교하여, 일호흡량이 15 ml/kg 인, 중간 수준의 폐 염증, 혈관 누출 및 폐포 응고를 보여주었다. 더 심각한 손상을 입기 위해서는 더 높은 일호흡량(35 ml/kg 정도)이 필요하다. Matute-Bello et al.(Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 295:L379-L399, 2008)에 의한 ALI의 동물 모델에 대한 최근의 포괄적인 검토, 또한, 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용되어 있으며, 각각의 모델에 대해 상세하게 논의한다.
특정 양태에서, 개시된 방법 및 조성물은 허혈, 비정상적인 호흡(가령, 가쁜 호흠 및 짧은 호흡), 비-심장성 폐 부종, 폐 침윤(예를 들어, 흉부 방사선 사진으로 측정), 감소된 산소화(예를 들어, 맥박 산소 측정 [SpO2] 또는 동맥혈 가스 [PaO2]에 의해 측정됨), ALI/ARDS와 관련된 환기 감소(예: 호기말 이산화탄소 또는 동맥혈 가스 [PaCO2], 인공 호흡기 일수 감소 또는 인공 호흡기 사용 일수 증가로 측정)를 포함하나, 이에 국한되지 않은 증상을 개선시킬 수 있다.
다양한 양태에서, 예방 및/또는 치료의 유효성은 입원의 생존, 입원 기간 및/또는 빈도, ICU 입원 기간 및/또는 병원 입원과 관련된 비용을 측정함으로써 결정된다.
다양한 양태에서, 예방 및/또는 치료의 유효성은 ALI 및/또는 ARDS 관련 합병증의 수 및/또는 중증도의 감소를 측정함으로써 결정된다. 합병증은 폐 합병증(예를 들어, 내인압력 손상, 볼루트라우마(volutrauma), 폐색전증, 폐 섬유증, 인공 호흡기 관련 폐렴(CAP) 및 기도 합병증); 위장관 합병증(예를 들면, 출혈(궤양, 병변), 운동 장애, 기흉, 세균성 전좌); 심장 합병증(예를 들어, 비정상적인 심장 리듬 및 심근 기능 이상); 신장(급성 신부전 및 양성(positive) 유체 균형); 기계적 합병증(예를 들면, 혈관 손상, 기흉(폐동맥 카테터 배치로 인하여), 기관 손상/협착(기관 내 튜브에 의한 삽관 및/또는 자극의 결과); 영양 장애(예: 영양 부족(이화 상태), 전해질 결핍증); 및 일반적인 합병증(예를 들어, 근육 약화 및 운동 내성)을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
특정 구체예에서, 치료, 개선 및 예방의 효과를 측정하는 것은 위에서 VOC에 관련하여 공개된 것과 동일하다.
특정 구체예에서, 장기는 폐, 간, 췌장, 피부, 망막, 전립선, 난소, 림프절, 부신, 신장, 심장, 담낭 또는 GI 경로를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, 장기는 폐, 간, 비장, 및/또는 신장이다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 기관에서의 혈관 활성화 및/또는 염증성 혈관 질환의 수준을 감소시킨다. 특정 구체예에서, 장기는 폐이다. 특정 구체예에서, 장기는 신장이다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ICAM-1, NF-kB(이때, NF-kB의 감소된 활성화는 P-NF-kB 또는 P-NF-kB/ NF-kB의 비율에 의해 측정됨), ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 하나의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 두개의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 세개의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 네개의 발현, 수준, 및/또는 활성화가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ICAM-1, NF-kB, ET-1, TXAS, 및 HO-1중 ET-1, TXAS, 및 HO-1 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ICAM-1의 발현 및 수준이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, ET-1의 발현 및/또는 수준이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, TXAS의 발현 및/또는 수준이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, HO-1의 발현 및/또는 수준이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율이 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율, ET-1 발현 및/또는 수준, TXAS 발현 및/또는 수준, 및 HO-1 발현 및/또는 수준중 최소한 하나가 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여, 대조군과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율, ET-1 발현 및/또는 수준, TXAS 발현 및/또는 수준, 및 HO-1 발현 및/또는 수준이 감소된다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여 대조군과 비교하였을 때, 혈액내 호중구의 수 증가의 개선이 있다.
특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여로 인하여 대조군과 비교하여, 다음의 혈청 생물표식중 적어도 하나가 감소된다: 계면활성제-연합된 단백질(SP)-A, SP-B, SP-D, KL-6/MUC1, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFα, 흡착 분자(가령, E, L-셀렉틴), MMP-9, LTB4, 및 페리틴.
ADAMTS13
일부 양태에서, 본 명세서는 SCD의 치료 및 예방을 위한 ADAMTS13("A13"로도 공지됨) 및/또는 ADAMTS13을 포함하는 조성물을 포함한다. 특정 양태에서, 본 명세서는 SCD의 치료 및 예방을 위한 ADAMTS13 및/또는 ADAMTS13을 포함하는 조성물을 포함한다. ADAMTS13 프로테아제는 간에서 주로 생산되는 약 180kDa에서 200kDa의 글리코실화 단백질이다. ADAMTS13은 VWF 다합체를 절단하고, 혈소판 응집에서의 활성을 하향 조절하는 혈장 금속단백질분해효소다. 현재까지, ADAMTS13은 유전성 혈전성 혈소판 감소 자반병(TTP), TTP, 뇌경색, 심근 경색, 허혈/재관류 손상, 심부 정맥 혈전증 및 패혈증-관련된 DIC와 같은 파종성 혈관내 응고(DIC)와 같은 응고 장애와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
당해 기술 분야에 공지된 모든 형태의 ADAMTS13은 본 발명의 방법 및 용도에 사용하기 위해 고려된다. 성숙한 ADAMTS13의 산출 분자 질량은 약 145 kDa이지만, 정제된 혈장-유래 ADAMTS13은 약 180kDa 내지 200kDa의 겉보기 분자량을 가지는데, 이는 잠재적인 N-글리코실화 부위 10 개와 TSP1 반복 부위의 여러 O-글리코실화 부위 그리고 하나의 C-만노실화 부위에 대한 현재의 컨센서스 서열로 이루어진 해독 후 변형 때문인 것으로 보인다.
본원에서 사용된 바와 같이, "ADAMTS13"은 잔기 Tyr1605 와 Met1606사이를 절단하는 ADAMTS(트롬보스폰딘 유형 1 모티프와 함께, 디스인테그린 및 금속단백질분해효소) 패밀리의 금속단배질분해효소라고 불린다. 본 명세서의 내용에서, "ADAMTS13", "A13", 또는 "ADAMTS13 단백질"는 임의의 ADAMTS13 단백질, 예를 들면, 포유류 이를테면, 영장류, 인간(NP620594), 원숭이, 토끼, 돼지, 소(XP610784), 설치류, 마우스(NP001001322), 렛(XP342396), 햄스터, 게르빌루스 쥐(gerbil), 갯과, 고양이과, 개구리(NP001083331), 닭(XP415435)의 ADAMTS13, 그리고 생물학적으로 이의 활성 유도체를 포괄한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "ADAMTS13", "A13", 또는 "ADAMTS13 단백질"은 재조합, 천연, 또는 혈장-유도된 ADAMTS13 단백질을 지칭한다. ADAMTS13 단백질의 기능적 단편 및 융합 단백질과 마찬가지로 활성을 갖는 돌연변이 및 변이체인 ADAMTS13 단백질도 포함된다. 일부 양태에서, ADAMTS13 단백질은 정제, 검출 또는 이들 모두를 용이하게 하는 태그를 추가로 포함한다. 본 발명의 ADAMTS13 단백질은, 몇몇 측면에서, 추가의 치료 잔기 또는 시험관내 또는 생체내 이미징에 적합한 잔기로 추가로 변형된다.
ADAMTS13 단백질은 ADAMTS13 활성을 갖는 임의의 단백질 또는 폴리펩티드, 특히 VWF의 잔기 Tyr-842 및 Met-843 사이의 펩티이드 결합을 절단하는 능력을 포함한다. 인간 ADAMTS13 단백질은 GenBank 수탁 번호 NP 620594(NM139025.3)의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드, 또는 가공된 이의 폴리펩티드, 예를 들면 신호 펩티드(아미노산 1 내지 29) 및/또는 프로펩티드(아미노산 30-74)가 제거된 폴리펩티드를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 특정 양태에서, ADAMTS13 단백질은 NP 620596(ADAMTS13동소체 2, 프레프로단백질) 또는 P_620594 의 아미노산 75 내지 1371(ADAMTS13동소체 2, 성숙 폴리펩티드)의 것과 매우 유사한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 여전히 또다른 구체예에서, ADAMTS13 단백질은 NP 620595(ADAMTS13 동소체 3, 프레프로단백질) 또는 NP_620595의 아미노산 75 내지 1340(ADAMTS13동소체 1 , 성숙 폴리펩티드)의 것과 매우 유사한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.. 특정 양태에서, ADAMTS13 단백질은 VWF 분해 활성을 갖는 천연 변이체 및 VWF 절단 활성을 갖는 인공 작제물을 포함한다. 특정 양태에서, ADAMTS13은 기본적인 활동을 유지하는 모든 자연 변이체, 대체, 동소체 또는 돌연변이 단백질을 포함한다. 인간 ADAMTS13의 많은 천연 변이체가 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서의 제형에 포괄되는데, 이들중 일부는 R7W, V88M, H96D, R102C, R193W, T196I, H234Q, A250V, R268P, W390C, R398H, Q448E, Q456H, P457L, P475S, C508Y, R528G, P618A, R625H, 1673F, R692C, A732V, E740K, A900V, S903L, C908Y, C951G, G982R, C1024G, A1033T, R1095W, R1095W, R1123C, C1213Y, T12261, G1239V, 및 R1336W로부터 선택된 돌연변이체를 포함한다. 추가적으로, ADAMTS13 단백질은 예를 들어, 비-필수 아미노산에서의 하나 이상의 보존적 돌연변이에 의해 돌연변이된 천연 및 재조합 단백질을 포함한다. 바람직하게는, ADAMTS13의 효소 활성에 필수적인 아미노산은 돌연변이되지 않는다. 여기에는, 예를 들면, 잔기 83, 173, 224, 228, 234, 281, 및 284와 같은 금속 결합에 필수적인 것으로 공지된 또는 추정되는 잔기, 그리고 효소의 활성 부위에서 볼 수 있는 잔기, 가령, 잔기 225를 포함한다. 유사하게, 본 명세서의 내용에서, ADAMTS13 단백질은 대체 동소체, 예를 들어, 전장 인간 단백질의 아미노산 275 내지 305 및/또는 1135 내지 1190이 없는 동소페를 포함한다.
일부 양태에서, ADAMTS13 단백질이 추가 변형되는데, 예를 들면, 해독-후 변형(가령, 인간의 잔기 142, 146, 552, 579, 614, 667, 707, 828, 1235, 1354, 또는 임의의 다른 천연 또는 조작된 변형 부위로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산에서 글리코실화) 또는 글리코실화, 수용성 중합체에 의한 변형(가령, 페길화, 시알화, HESylation, 등), 테깅 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는 생체외, 또는 효소적 변형에 의해 변형된다.
일부 양태에서, 상기 ADAMTS13 단백질은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이, 인간 ADAMTS13 또는 이의 생물학적으로 활성 유도체 또는 단편이다.
특정 양태에서, 재조합 ADAMTS13은 BAX930/SHP655일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 ADAMTS13 단백질은 BAX930/SHP655에 대하여 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 91%, 최소한 92%, 최소한 93%, 최소한 94%, 최소한 95%, 최소한 96%, 최소한 97%, 최소한 98%, 또는 최소한 99% 서열 상동성을 갖고, ADAMTS13 활성, 구체적으로 VWF의 잔기 Tyr-842와 Met-843 사이의 펩티드 결합을 절단하는 능력을 갖는 임의의 단백질 또는 폴리펩티드를 포함한다.
단백질분해적으로 활성 재조합 ADAMTS13은 Plaimauer et al,(2002, Blood. 15; 100(10):3626-32) 및 US 2005/0266528((이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨))에서 기술된 바와 같이 포유류 세포 배양물에서 발현에 의해 준비될 수 있다. 세포 배양에서 재조합 ADAMTS13을 발현시키는 방법은Plaimauer B, Scheiflinger F.(Semin Hematol. 2004 Jan;41(l):24-33 and US 201 1/0086413,(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에 기술되어 있다. 또한, 세포 배양에서 재조합 ADAMTS13을 만드는 방법은 WO2012/006594((이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨))을 참고한다.
시료로부터 ADAMTS13 단백질을 정제하는 방법은 U.S. 특허 번호. 8,945,895에서 기술된 것과 같다(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨). 일부 양태에서, 이 방법은 히드록시아파타이트의 용출액 또는 상청액에 ADAMTS13 단백질이 나타나도록 하는 조건하에 시료를 히드록시아파타이트에 크로마토그래피 접촉시킴으로써, ADAMTS13 단백질을 농축시킨다. 상기 방법은 ADAMTS13 단백질에 결합하는 혼합 모드 양이온 교환/소수성 상호 작용 수지를 이용한 탠덤 크로마토그래피를 더 포함할 수 있다. 추가적인 선택적 단계는 한외 여과/정용여과(diafiltration), 음이온 교환 크로마토그래피, 양이온 교환 크로마토그래피 및 바이러스 불활성화를 포함한다. 일부 양태에서, 그러한 방법은 단백질이 지지체 상에 고정화되어 있는 단백질 샘플에서 바이러스 오염물을 불활성화시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 또한, 본원에 제공되는 것은 미국 특허 번호 8,945,895 에 기재된 방법에 따라 제조된 ADAMTS13의 조성물이 다.
ADAMTS13 조성물 및 투여
본 명세서의 양태에서, ADAMTS13은 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 본원에서 기술되는 ADAMTS13을 대상에게 투여하기 위하여, 일부 양태에서, ADAMTS13은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 조성물 안에 제형화된다.
본 원에 기재된 조성물과 관련하여 사용된 용어 "약학 적으로 수용가능한"은 생리학적으로 용인되고, 포유 동물(예: 사람)에게 투여될 때 일반적으로 부작용을 일으키지 않는 조성물의 분자 엔터티 및 기타 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "약학적으로 수용가능한"이란 U.S. Pharmacopeia에 열거된 연방 또는 주정부의 관리가 승인한 또는 포유류, 더욱 구체적으로 인간에 사용할 수 있는 것으로 일반적으로 인지된 다른 약전에서 승인되었다는 것을 의미한다. 용어 "약학적으로 수용가능한 담체"는 임의의 그리고 모든 화학적으로 유용한 용매, 분산 배지, 항균 및 항곰팡이 물질, 등장 및 흡수 지연 물질 및 이와 유사한 것을 포함한다. 일부 양태에서, 조성물은 물 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성한다. 이러한 용매화물도 포함된다.
일부 양태에서, 본 명세서는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455(현재 U.S. 특허 번호. 8,623,352) 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 둘 모두는 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이, 혈장 유도된 ADAMTS13 및 재조합 ADAMTS13(rADAMTS13) 단백질의 안정화된 제형을 제공한다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 제형은 장시간 동안 저장될 때 상당한 ADAMTS13 활성을 보유한다. 일부 구체예에서, 본원의 제형은 ADAMTS13 단백질의 이량체화, 올리고머화 및/또는 응집을 감소 또는 지연시킨다.
일부 양태에서, 본 명세서는 ADAMTS13 단백질의 치료학적 유효량 또는 투여량, 생리학적 농도 이하의 약학적으로 허용 가능한 염, 하나 이상의 당 및/또는 당 알코올의 안정화 농도, 비-이온 계면 활성제, 제제에 중성 pH를 제공하는 완충제, 및 임의로 칼슘 및/또는 아연 염을 포함하는 ADAMTS13의 제형을 제공한다. 일반적으로, 본원에서 제공되는 안정화된 ADAMTS13 제형은 약학적 투여에 적합하다. 일부 양태에서, 상기 ADAMTS13 단백질은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이, 인간 ADAMTS13 또는 이의 생물학적으로 활성 유도체 또는 단편이다.
일부 양태에서, ADAMTS13 제형은 액체 또는 동결 건조 제형이다. 다른 구체예에서, 동결건조된 제형은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이, 액체 제형으로부터 동결건조된다. 본 명세서에서 제공된 제형의 특정 구체예에서, 상기 ADAMTS13 단백질은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이, 인간 ADAMTS13 또는 재조합 인간 ADAMTS13, 또는 이의 생물학적으로 활성 유도체 또는 단편이다.
본 발명의 조성물은 다양한 측면에서, 경구, 국소, 경피, 비경구, 흡입 스프레이, 질내, 직장 또는 두개내(intracranial) 주입에 의해 투여된다. 본원에서 사용되는 용어 비경구(parenteral)에는 피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 대장 내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 일부 구체 예에서, 투여는 피하 투여이다. 특정 부위에서 정맥 내, 피내, 근육 내, 유방 내, 복강 내, 척수강 내, 구강 내, 폐내 주입 및/또는 외과적 이식에 의한 투여가 또한 고려된다. 일부 구체예에서, 투여는 정맥 내 투여이다. 일반적으로, 조성물은 발열원 물질뿐만 아니라 수령인에게 유해할 수 있는 다른 불순물도 본질적으로 함유하지 않는다.
조성물 또는 약학적 조성물의 제형은 선택된 투여 경로(예를 들어, 용액 또는 에멀젼)에 따라 달라질 것이다. 투여 될 조성물을 포함하는 적절한 조성물은 생리학적으로 허용되는 비이클 또는 담체에서 제조된다. 용액 또는 에멀젼의 경우, 적합한 담체는 예를 들어,염수 및 완충된 매질을 포함하는 수성 또는 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구적 비이클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱 스트로스 및 염화나트륨, 수화된 링거 또는 고정 오일을 포함한다. 특정 측면에서 정맥 주사제는 다양한 첨가제, 방부제 또는 유체, 영양제 또는 전해질 보충제를 포함한다.
활성 성분으로서 ADAMTS13을 함유하는 본 발명의 화합물 및 방법에 유용한 조성물 또는 약학 조성물은 다양한 양태에서 투여 경로에 따라 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 함유한다. 이러한 담체는 첨가제의 예로는 물, 약학적으로 허용 가능한 유기 용매, 콜라겐, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐 중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리 아크릴산 나트륨, 알긴산 나트륨, 수용성 덱스트란, 카르복시메틸 전분 나트륨, 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 산탄 검, 아라비아 고무, 카제인, 젤라틴, 한천, 디글리세린, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 인간 혈청 알부민(HSA), 만니톨, 소르비톨, 락토즈, 약학적으로 수용가능한 계면 활성제 등을 포함한다. 사용된 첨가제는 투여 형태에 따라 적절하게는 상기 또는 이들의 조합중에서 선택되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
물, 완충된 물, 0.4 % 식염수, 0.3 % 글리신 또는 수성 현탁액과 같은 다양한 수성 담체는 다양한 측면에서, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 화합물을 함유한다. 일부 경우에서, 이러한 부형제들은 현탁 물질들, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가탄 및 검 아카시아; 분산 또는 습식 물질들, 예를 들면 자연-발생적 포스파티드(가령, 레시틴), 또는 지방산(가령, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트)와 알킬렌 산화물의 축합 산물, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 산화물의 축합 산물, 가령, 헵타데카에틸-렌옥시세탄올의 경우, 또는 지방산과 헥시톨, 이를 테면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트)로부터 유도된 부분적 에스테르와의 에틸렌 산화물의 축합 산물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물, 가령, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트로부터 유도된 부분적 에스테르와 에틸렌 산화물의 축합 산물일 수 있다. 일부 양태에서, 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시 벤조에이트를 함유한다.
일부 양태에서, ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물은 저장을 위해 동결 건조시키고, 사용 전에 적절한 담체에서 재구성한다. 당업계에 공지된 임의의 적합한 동결 건조 및 재구성 기술이 사용된다. 당업자는 동결 건조 및 재구성이 다양한 정도의 단백질 활성 손실을 가져오고, 사용 수준은 종종 보상하도록 조정된다는 것을 알 수 있다.
물의 추가에 의해 수성 현탁액 조제에 적합한 분산가능한 분말과 과립은 분산 또는 습식 물질, 현탁 물질 및 하나 또는 그 이상의 보존제와 혼합된 활성이 있는 화합물을 제공한다. 상기에서 이미 언급된 것에 의해 적합한 분산 또는 습식 물질들과 현탁 물질들이 예시된다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 ADAMTS13 제형은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제, 담체, 및/또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 ADAMTS13 제형은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같은 등장성을 보유할 것이다.
일부 양태에서, 본 명세서는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455의 단락 III에서 기술된 예시적인 제형("ADAMTS13 조성물 및 제형")을 포함하는, ADAMTS13 제형을 제공한다. ADAMTS13 및 이의 조성물의 생산 방법은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된다. 추가적으로, 비경구적으로 투여 가능한 제제 및 조성물을 제조하기 위한 실제 방법은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있거나 당업자에게 명백하며, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1980)에서 상세하게 기술된다.
다양한 양태에서, 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조용 멸균 주사 가능한 수성, 유성 현탁액, 분산액 또는 멸균 분말의 형태이다. 일부 양태에서, 현탁액은 위에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화된다. 특정 경우에서, 상기 멸균 조제물은 비독성 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매, 이를 테면 1,3-부탄 디올에서 용액 또는 현탁액, 용액이다. 일부 구체예에서, 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 링거액 및 등장성 염화 나트륨을 함유하는 용매 또는 분산 매질이다. 추가적으로, 멸균된 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위하여, 다양한 양태에서, 합성 모노 또는 디글리세리드가 포함된 임의의 혼합 고정된 오일이 이용된다. 또한, 지방산, 이를 테면 올레산은 주사가능한 조제물에 용도를 찾는다.
모든 경우에있어서, 조성물은 무균이어야 하며, 주사의 용이성이 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 예를 들면, 피복제, 이를 테면 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지된다. 그것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존되어야 한다. 미생물의 작용의 예방은 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 티메로졸 및 이와 유사한 것들과 같은 다양한 항박테리아 및 항진균제를 포함시킴으로써 확보된다. 많은 경우에, 당 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직 할 것이다. 특정 양태에서, 주사용 조성물의 장시간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 얻어진다.
특정 측면에서, 투여에 유용한 조성물은 그 효능을 증가시키기 위해 흡수 또는 흡수 증진제와 함께 제형화된다. 이러한 증강제는 예를 들어, 살리실레이트, 글리코콜레이트/리놀레이트, 글리콜 레이트, 아프로티닌, 바시트라신, SDS, 카프 레이트 등을 포함한다. 가령, Fix(J. Pharm. Sci., 85:1282-1285, 1996) 및 Oliyai et al.(Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 32:521-544, 1993) 참고,이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로서 본 명세서에 통합된다.
또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 조성물의 친수성 및 소수성의 특성은 균형이 잘 잡혀 있으며, 이로써 시험관 내 및 특히 생체 내 사용에 대하여 이들의 유용성을 향상시키고, 반면, 그러한 균형이 결여된 다른 조성물은 실질적으로 유용성이 덜하다. 구체적으로, 본원의 조성물은 수성 매질에서 적절한 정도의 용해도를 가져서 신체에서의 흡수 및 생체 이용률을 허용하지만, 또한 화합물이 세포막을 추정 작용 부위로 횡단할 수 있게 하는 지질에서의 용해도를 갖는다.
특정 양태에서, ADAMTS13은 약제학적 비이클, 부형제 또는 매질로 작용하는 약학적으로 허용가능한(무균 및 무독성) 액체, 반고체 또는 고체 희석제로 제공된다. 당 업계에 공지된 임의의 희석제가 사용된다. 예시적인 희석제는 폴리옥시에틸렌, 소르비탄 모노라우레이트, 마그네슘 스테아 레이트, 메틸 및 프로필 히드 록시 벤조 에이트, 활석, 알긴산염, 전분, 락토오스, 수크로즈, 덱스트로스, 소르비톨, 만니톨, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 광유, 코코아버터, 그리고 테오브로마(theobroma)의 오일을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
상기 조성물은 운반하기에 편리한 형태로 포장된다. 상기 조성물은 캡슐, 캡슐, 사세(sachet), 캡슐, 젤라틴, 종이 또는 다른 용기 내에 봉입된다. 이러한 전달 형태는 조성물을 수용체에 전달하는 것과 양립할 수 있는 경우, 특히 조성물이 단위 투여량 형태로 전달되는 경우에 바람직하다. 투여 단위는 예를 들어, 바이알, 정제, 캡슐, 좌약 또는 카시에(cachets)로 포장된다.
본원은 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량의 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 SCD에서 VOC를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 상기 조성물은 상기에서 상세히 기술된 바와 같은 임의의 통상적 인 방법에 의해 치료될 대상 안으로 도입된다. 특정 양태에서, 조성물은 일정 기간 동안 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 투여된다(보다 상세히 후술됨).
일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 VOC 개시 후, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 또는 120 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 VOC 개시 후, 약 1-2 시간, 약 1-5 시간, 약 1-10 시간, 약 1-12 시간, 약 1-24 시간, 약 1-36 시간, 약 1-48 시간, 약 1-60 시간, 약 1-72 시간, 약 1-84 시간, 약 1-96 시간, 약 1-108 시간, 또는 약 1-120 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 VOC 개시 후, 약 2-5 시간, 약 5-10 시간, 약 10-20 시간, 약 20-40 시간, 약 30-60 시간, 약 40-80 시간, 약 50-100 시간, 또는 약 60-120 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 VOC 개시 후 1주 이내에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 VOC 개시 후, 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 VOC 개시 후, 매주 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 격일 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 매3일째 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 주당 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 상조성물은 임상 증상(가령, 증상 및/또는 생물표식)이 해소될 때까지 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 임상적 현시가 해결된 후 그 담날까지 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 임상적 현시가 해결된 후 적어도 2 일 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 임상적 현시가 해결된 후 적어도 3 일 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 임상적 현시가 해결된 후 적어도 1주일 동안 투여된다.
일부 양태에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하여 VOC의 발병을 예방한다. 이러한 예방적 치료에서, ADAMTS13은 VOC의 발병을 예방하는 ADAMTS13의 순환 수준을 유지하기 위해, 단일 볼루스 주사(bolus injection) 또는 다회 투여로 투여된다. 이러한 양태에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 매월, 매 2 주, 주간, 주 2 회, 격일 또는 매일 투여된다. 특정 양태에서, 상기 주사는 피하내로 투여된다. 다른 양태에서, 상기 주사는 정맥내로 투여된다.
일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 VOC의 발병 전에 대상에게 투여되어 VOC를 예방한다. 본 명세서의 일부 양태에서, 상기 조성물은 대상 또는 대상의 혈액에서 ADAMTS13 활성의 유효 수준을 유지하기에 충분한 치료적 유효량 또는 용량으로 투여된다.
본원은 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량의 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 ALI 또는 ARDS를 치료, 개선 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 상기 조성물은 상기에서 상세히 기술된 바와 같은 임의의 통상적 인 방법에 의해 치료될 대상 안으로 도입된다. 특정 양태에서, 조성물은 일정 기간 동안 단일 투여량 또는 복수 투여량으로 투여된다(보다 상세히 후술됨).
일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 ALI 또는 ARDS 개시 후, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 또는 120 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 ALI 또는 ARDS 개시 후, 약 1-2 시간, 약 1-5 시간, 약 1-10 시간, 약 1-12 시간, 약 1-24 시간, 약 1-36 시간, 약 1-48 시간, 약 1-60 시간, 약 1-72 시간, 약 1-84 시간, 약 1-96 시간, 약 1-108 시간, 또는 약 1-120 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 ALI 또는 ARDS 개시 후, 약 2-5 시간, 약 5-10 시간, 약 10-20 시간, 약 20-40 시간, 약 30-60 시간, 약 40-80 시간, 약 50-100 시간, 또는 약 60-120 시간 이내에 상기 대상에게 투여된다. ALI 또는 ARDS의 발병 또는 진단 후, 4 시간 이내에, 8 시간 내에, 12 시간 이내에, 1 일 이내에, 2 일 이내에, 3 일 이내에, 4 일 이내에, 5 일 이내에, 6 일 이내에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 ALI 또는 ARDS 개시 또는 진단 후 1주 이내에 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 ALI 또는 ARDS 개시 또는 진단 후 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 ALI 또는 ARDS 개시 또는 진단 후 매주 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 매일 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 격일 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 매3일째 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 주당 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 상조성물은 임상적 현시가 해소될 때까지 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 임상적 현시가 해결된 후 그 담날까지 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 임상적 현시가 해결된 후 적어도 2 일 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 임상적 현시가 해결된 후 적어도 3 일 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 임상적 현시가 해결된 후 적어도 1주일 동안 투여된다.
일부 양태에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하여 ALI 또는 ARDS의 발병을 예방한다. 이러한 예방적 치료에서, ADAMTS13은 ALI 또는 ARDS의 발병을 예방하는 ADAMTS13의 순환 수준을 유지하기 위해, 단일 볼루스 주사(bolus injection) 또는 다회 투여로 투여된다. 이러한 양태에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 매월, 매 2 주, 주간, 주 2 회, 격일 또는 매일 투여된다. 특정 양태에서, 상기 주사는 피하내로 투여된다. 다른 양태에서, 상기 주사는 정맥내로 투여된다.
일부 구체예에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 ALI 또는 ARDS의 발병 전에 대상에게 투여되어 ALI 또는 ARDS를 예방한다. 본 명세서의 일부 양태에서, 상기 조성물은 대상 또는 대상의 혈액에서 ADAMTS13 활성의 유효 수준을 유지하기에 충분한 치료적 유효량 또는 용량으로 투여된다.
ADAMTS13 조성물의 투여/치료 방법
다양한 양태에서, 투여될 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물의 유효량은 약물의 작용을 변형시키는 다수의 인자에 따라 달라지는데, 예를 들면, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별 및 식사, 감염의 중증도, 투여 시간, 투여 방식 및 SCD의 VOC의 정도를 포함한 기타 임상 적 요인에 따라 달라질 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 제형 또는 조성물은 초기 볼루스 투여 후 일정 기간 경과 후 부스터 전달에 의해 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 제형은 초기 볼루스 투여 후, ADAMTS13의 치료 순환 수준을 유지하기 위하여, 연속 주입된다. 특정 양태에서, 본 명세서의 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물은 장시간에 걸쳐 투여된다. 일부 양태에서, 상기 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물은 VOC의 급성 증상을 완화하기 위해 신속한 치료 요법으로 전달된다. 일부 양태에서, 상기 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물은 VOC의 발생을 방지하기 위해 장기간 및 다양한 치료 요법으로 전달된다. 다른 예로서, 본 발명의 조성물 또는 제형은 1 회-투여량으로서 투여된다. 당업자는 우수한 의학적 관행 및 개별 대상의 임상 상태에 의해 결정되는 바와 같이 효과적인 투여량 및 투여 요법을 용이하게 최적화한다. 투여 빈도는 약물의 약물 동력학 매개변수, 투여 경로 및 대상의 상태에 달려 있다.
약학적 제형은 투여 경로 및 목적하는 투여량에 따라 당업자에 의해 결정된다. 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) pages 1435-1712 참고, 본 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 인용된다. 이러한 제제는 경우에 따라, 투여된 조성물의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거 속도에 영향을 미친다. 투여 경로에 따라, 특정 측면에서 체중, 신체 표면적 또는 장기 크기에 따라, 적합한 투여량이 계산된다. 일부 양태에서, 적절한 투여량은 적절한 용량-반응 데이터와 함께 혈중 농도 결정용으로 확립된 분석법의 사용을 통해 확인된다. 특정 양태에서, 개체의 항체 역가를 측정하여 최적의 용량 및 투여 요법을 결정한다. 최종 투약 요법은 약제 조성물의 작용을 변형시키는 다양한 인자, 조성물의 특이 활성, 환자의 반응, 연령, 상태, 체중, 성별 및 식사, 임의 감염 또는 악성 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 방식 그리고 통증의 심각성 또는 VOC의 중정도를 포함한 기타 임상적 요인를 고려하여 주치의 또는 의사에 의해 결정될 것이다.
특정 양태에서, 상기 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물은 대상에서 반응을 일으키기에 충분한 임의의 투여량의 ADAMTS13을 포함한다. 일부 구체예에서, ADAMTS13의 투여량은 VOC를 치료하기에 충분한 양이다. 일부 구체예에서, ADAMTS13의 투여량은 VOC를 예방하기에 충분한 양이다. 일부 구체예에서, ADAMTS13의 투여량은 ALI를 치료하기에 충분한 양이다. 일부 구체예에서, ADAMTS13의 투여량은 ALI를 예방하기에 충분한 양이다. 일부 구체예에서, ADAMTS13의 투여량은 ARDS를 치료하기에 충분한 양이다. 일부 구체예에서, ADAMTS13의 투여량은 ARDS를 예방하기에 충분한 양이다. 치료적으로 사용되는 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물의 유효량은 예를 들어, 치료적 배경 및 목적에 좌우 될 것이다. 당업자는 치료 또는 예방을 위한 적절한 투여 수준이 부분적으로 전달된 분자, ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물이 사용되는 상태, 투여 경로, 환자의 크기(체중, 신체 표면 또는 기관 크기) 및 환자의 상태(연령 및 일반 건강 상태)에 따라 달라질 것이라는 것을 이해할 것이다. 따라서, 임상의는 어떤 경우에는 투여량을 적정하고, 최적의 치료 효과를 얻기 위해 투여 경로를 변경한다.
투약량은 별도로 명시하지 않는 한, 국제 단위로 제공된다. 아래에서 논의되는 바와 같이, 국제 단위(IU)의 사용은 ADAMTS13 활동을 측정하기 위한 새로운 표준이다. 최근까지 FRETS 단위(또는 FRETS 시험 단위)가 ADAMTS13 활동을 측정하기 위한 표준이었다. 20 FRETS 단위(FRETS U)는 대략적으로 21.78 IU와 같다. 즉, 20 IU의 ADAMTS13은 ADAMTS13의 약 18.22 FRETS U와 동일하다.
다양한 양태에서, 전형적인 투여량은 체중 kg 당 약 10 국제 단위 내지 체중 kg 당 약 10,000 국제 단위의 범위이다. 일부 양태에서, ADAMTS13의 투여량 또는 치료학적 유효량은 상기 언급된 인자에 따라, 체중 kg 당 약 10,000 국제 단위까지 또는 그 이상이다. 다른 양태에서, 투여량은 체중 kg 당 약 20 내지 약 6,000 국제 단위의 범위일 수 있다. 일부 양태에서, ADAMTS13의 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 40 내지 약 4,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 3,000 국제 단위이다.
특정 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 10 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 50 내지 약 450 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 40 내지 약 100 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료요법적 효과량은 체중 kg 당 약 40 내지 약 150 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 400 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 300 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 300 내지 약 500 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 200 내지 약 300 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450, 또는 약 500 국제 단위이다.
추가 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 50 내지 약 1,000 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 100 내지 약 900 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 200 내지 약 800 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 300 내지 약 700 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 400 내지 약 600 국제 단위이다. 일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 500 국제 단위이다.
일부 양태에서, 상기 치료적 유효량 또는 투여분량은 체중 kg 당 약 10 국제 단위, 체중 kg 당 약 20 국제 단위, 체중 kg 당 약 30 국제 단위, 체중 kg 당 약 40 국제 단위, 체중 kg 당 약 50 국제 단위, 체중 kg 당 약 60 국제 단위, 체중 kg 당 약 70 국제 단위, 체중 kg 당 약 80 국제 단위, 체중 kg 당 약 90 국제 단위, 체중 kg 당 약 100 국제 단위, 체중 kg 당 약 120 국제 단위, 체중 kg 당 약 140 국제 단위, 체중 kg 당 약 150 국제 단위, 체중 kg 당 약 160 국제 단위, 체중 kg 당 약 180 국제 단위, 체중 kg 당 약 200 국제 단위, 체중 kg 당 약 220 국제 단위, 체중 kg 당 약 240 국제 단위, 체중 kg 당 약 250 국제 단위, 체중 kg 당 약 260 국제 단위, 체중 kg 당 약 280 국제 단위, 체중 kg 당 약 300 국제 단위, 체중 kg 당 약 350 국제 단위, 체중 kg 당 약 400 국제 단위, 체중 kg 당 약 450 국제 단위, 체중 kg 당 약 500 국제 단위, 체중 kg 당 약 550 국제 단위, 체중 kg 당 약 600 국제 단위, 체중 kg 당 약 650 국제 단위, 체중 kg 당 약 700 국제 단위, 체중 kg 당 약 750 국제 단위, 체중 kg 당 약 800 국제 단위, 체중 kg 당 약 850 국제 단위, 체중 kg 당 약 900 국제 단위, 체중 kg 당 약 950 국제 단위, 체중 kg 당 약 1,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 1,100 국제 단위, 체중 kg 당 약 1,100 국제 단위, 체중 kg 당 체중 kg 당 약 1,200 국제 단위, 체중 kg 당 약 1,300 국제 단위, 체중 kg 당 약 1,400 국제 단위, 체중 kg 당 약 1,500 국제 단위, 체중 kg 당 약 1,600 국제 단위, 체중 kg 당 약 1,800 국제 단위, 체중 kg 당 약 2,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 2,500 국제 단위, 체중 kg 당 약 3,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 3,500 국제 단위, 체중 kg 당 약 4,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 4,500 국제 단위, 체중 kg 당 약 5,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 5,500 국제 단위, 체중 kg 당 약 6,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 6,500 국제 단위, 체중 kg 당 약 7,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 7,500 국제 단위, 체중 kg 당 약 8,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 8,500 국제 단위, 체중 kg 당 약 9,000 국제 단위, 체중 kg 당 약 9,500 국제 단위, 그리고 체중 kg 당 약 10,000 국제 단위이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "1 단위의 ADAMTS13 활성" 또는 "1 활동 단위"는 사용된 분석에 관계없이, 풀링된 정상 인간 혈장 1 mL의 활성 양으로 정의된다. 그러나, 위에 제공된 것처럼, ADAMTS13을 측정 또는 투여하기 위한 새로운 표준은 국제 단위(IU)이다. 20 FRETS 테스트 유닛 또는 20 FRETS 유닛(FRETS U)은 약 21.78 IU와 같다. 즉, 20 IU의 ADAMTS13은 ADAMTS13의 약 18.22 FRETS U와 동일하다. 따라서, 새로운 표준의 변경은 FRETS U에서 IU 로의 전환에서 대략 8.9 %의 변화를 가져온다.
일부 양태에서, 형광 공명 에너지 전달(FRETS) 분석법은 ADAMTS13 활성을 측정하는 데 사용된다. FRETS는 두 개의 상호 작용하는 파트너를 필요로 하는데, 그 중 하나는 공여체 형광체로 표지되고, 다른 하나는 수용체 형광 발색단으로 표지된다. ADAMTS13에 대한 FRETS 분석은 ADAMTS13 분열 부위에 걸쳐있는 VWF의 A2 도메인의 화학적으로 변형된 단편을 포함한다. 이것은 정상 혈장에 의해 쉽게 절단되지만, ADAMTS13 결핍 혈장에 의해 절단되지는 않는다. 이 절단은 EDTA에 의해 차단되므로, 이 분석을위한 시료는 EDTA가 아닌 항응고제로서 시트르산을 함유하는 튜브에 수집해야 한다. ADAMTS13 FRETS-VWF73 활성의 1 단위는 풀링된 정상 인간 혈장에 의해 절단되는 것과 동일한 양의 FRETS-VWF73 기질을 절단하는데 필요한 활성의 양이다((Kokame et al., Br J. Haematol. 2005 April; 129(1):93-100, 본 명세서에 참고자료에 편입됨).
일부 양태에서, ADAMTS13의 활성을 측정하기 위해 추가 활성 분석이 사용된다. 예를 들면, SDS 아가로스 겔 전기 영동을 사용하여 전장 VWF 분자 또는 VWF 단편의 절단을 검출하기 위해 직접적인 ADAMTS13 활성 검정을 수행할 수 있고, ADAMTS13 활성의 간접적 검출은 콜라겐 결합 분석으로 검출할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 FRETS 분석을 포함하는 직접 검정법은 전장 길이의 VWF 분자 또는 ADAMTS13 절단 부위를 포함하는 VWF 단편 중 어느 하나의 산물의 절단 검출을 포함한다. SDS 아가로즈 겔 전기영동 및 Western Blotting으로 정제된 VWF를 24 시간 동안 혈장과 함께 배양한다. ADAMTS13에 의한 VWF의 절단으로 다량체 크기가 감소된다. 이 감소는 아가로즈 겔 전기 영동과 과산화효소-접합된 항-VWF 항체를 이용한 Western blotting으로 시각화된다. 시험 샘플에서의 ADAMTS13 활성의 농도는 일련의 희석된 정상 혈장 샘플을 참조하여 확립될 수 있다. SDS-PAGE와 Western Blotting이 또한 실행될 수 있는데, 이는 SDS PAGE와 Western Blotting 이후에 이량체 VWF 단편의 시각화를 포함한다. 이 분석법은 SDS 아가로즈 겔 전기영동보다 기술적으로 쉽고 ADAMTS13 활성 수준을 측정하는 데 매우 민감한 방법이다.
일부 양태에서, 간접 분석은 VWF의 A2 도메인에서 ADAMTS13 절단 부위를 포함하는 VWF 전체 길이 또는 VWF 단편 중 어느 하나의 산물의 절단 검출을 포함한다. 이러한 분석에는 콜라겐 결합 분석이 포함되는데, 이때 정상 혈장 또는 정제된 VWF는 VWF를 변성시키는 BaCl2 및 1.5M 요소의 존재 하에 시험 혈장 시료와 함께 배양된다. VWF는 ADAMTS13에 의해 분해되고, 잔류 VWF는 III 형 콜라겐에 결합함으로써 측정된다. 결합된 항-VWF 항체로 ELISA 분석을 사용하여 결합된 VWF를 정량한다. 또 다른 간접 분석은 리스토세틴(ristocetin)에 의해 유도된 응집 분석이다. 이것은 위의 콜라겐 결합 분석과 비슷하지만, 잔류 VWF는 혈소판 응축기를 사용하여 리스토세틴에 의한 혈소판 응집에 의해 측정된다. 또 다른 간접 분석은 기능적 ELISA이다. 이 분석에서, 재조합 VWF 단편은 VWF상의 태그에 대한 항체를 사용하여 ELISA 플레이트 상에 고정화된다. VWF 단편은 Tyr1605-Met1606에서 A2 도메인 및 ADAMTS13 절단 부위를 인코드하고, S-전이효소[GST]-히스티딘 [GST-VWF73-His]으로 테그된다. 혈장은 고정화된 GST-VWF73-His 단편에 첨가되고, 고정화 단편의 절단은 ADAMTS13 절단 부위에서 일어난다. 잔류 절단된 VWF 단편은 절단된 VWF 단편만을 인식하고, 상호 작용 단편은 인식하지 않는 제 2 단클론 항체를 사용하여 측정한다. 따라서, ADAMTS13 활성은 잔류 기질 농도에 반비례한다.
특정 구체예에서, ADAMTS13은 최종 제형에서 약 0.05 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 사이의 치료요법적 유효 농도로 제공되거나 투여된다. 다른 구체예에서, ADAMTS13은 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재한다. 또다른 구체예에서, 다른 구체예에서, ADAMTS13은 약 0.1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 농도로 존재한다. 또다른 구체예에서, ADAMTS13은 약 0.1 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 농도로 존재한다. 또다른 구체예에서, ADAMTS13은 약 0.01 mg/mL, 또는 약 0.02 mg/mL, 0.03 mg/mL, 0.04 mg/mL, 0.05 mg/mL, 0.06 mg/mL, 0.07 mg/mL, 0.08 mg/mL, 0.09 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.2 mg/mL, 0.3 mg/mL, 0.4 mg/mL, 0.5 mg/mL, 0.6 mg/mL, 0.7 mg/mL, 0.8 mg/mL, 0.9 mg/mL, 1.0 mg/mL, 1.1 mg/mL, 1.2 mg/mL, 1.3 mg/mL, 1.4 mg/mL, 1.5 mg/mL, 1.6 mg/mL, 1.7 mg/mL, 1.8 mg/mL, 1.9 mg/mL, 2.0 mg/mL, 2.5 mg/mL, 3.0 mg/mL, 3.5 mg/mL, 4.0 mg/mL, 4.5 mg/mL, 5.0 mg/mL, 5.5 mg/mL, 6.0 mg/mL, 6.5 mg/mL, 7.0 mg/mL, 7.5 mg/mL, 8.0 mg/mL, 8.5 mg/mL, 9.0 mg/mL, 9.5 mg/mL, 10.0 mg/mL, 또는 더 높은 농도로 존재할 수 있다.
일부 구체예에서, 상대적으로 순수한 ADAMTS13 제제의 농도는 분광학(즉, A280에서 측정된 총 단백질) 또는 다른 벌크 측정(예: Bradford 분석,실버 착색, 동결 건조 분말의 중량, 등)에 의해 결정될 수 있다. 다른 구체예에서, ADAMTS13의 농도는 ADAMTS13 ELISA 검증(가령, mg/mL 항원)에 의해 측정될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명의 제형에서 ADAMTS13의 농도는 효소 활성의 수준으로 표현된다. 예를 들면, 일부 구체예에서, ADAMTS13 제형은 약 10 단위의 FRETS-VWF73 활성 내지 약 10,000 단위의 FRETS-VWF73 활성을 함유하거나, 또는 다른 적합한 ADAMTS13 효소 단위(IU)를 함유한다. 다른 구체예에서, 상기 제형은 약 20 units의 FRETS-VWF73(UFV73) 활성 내지 약 8,000 units의 FRETS-VWF73 활성, 또는 약 30 UFV73 내지 약 6,000 UFV73, 또는 약 40 UFV73 내지 약 4,000 UFV73, 또는 약 50 UFV73 내지 약 3,000 UFV73, 또는 약 75 UFV73 내지 약 2,500 UFV73, 또는 약 100 UFV73 내지 약 2,000 UFV73, 또는 약 200 UFV73 내지 약 1,500 UFV73, 또는 이 안의 다른 범위 사이를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, ADAMTS13은 약 10 UFV73/체중kg 내지 10,000 UFV73/체중kg의 투여량으로 제공되거나, 또는 투여된다. 한 구체예에서, ADAMTS13은 약 20 UFV73/체중kg 내지 약 8,000 UFV73/체중kg의 투여량으로 투여된다. 한 구체예에서, ADAMTS13은 약 30 UFV73/체중kg 내지 약 6,000 UFV73/체중kg의 투여량으로 투여된다. 한 구체예에서, ADAMTS13은 약 40 UFV73/체중kg 내지 약 4,000 UFV73/체중kg의 투여량으로 투여된다. 한 구체예에서, ADAMTS13은 약 100 UFV73/체중kg 내지 약 3,000 UFV73/체중kg의 투여량으로 투여된다. 한 구체예에서, ADAMTS13은 약 200 UFV73/체중kg 내지 약 2,000 UFV73/체중kg의 투여량으로 투여된다. 다른 구체예에서, ADAMTS13은 약 10 UFV73/체중kg, 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 6,500, 7,000, 7,500, 8,000, 8,500, 9,000, 9,500, 또는 10,000 UFV73/체중kg, 또는 이 사이의 투여량 또는 투여 범위로 투여된다.
일부 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 ADAMTS13 제형은 약 20 내지 약 10,000 UFV73을 포함한다. 일부 구체예에서, 제형은 약 10 units의 FRETS-VWF73 활성, 또는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 또는 더 많은 units의 FRETS-VWF73 활성을 함유한다.
일부 양태에서, ADAMTS13의 농도는 단위 부피당 효소 활성, 예를 들어, mL 당 ADAMTS13 효소 단위(IU/mL)로 표현될 수 있다. 예를 들면, 일부 구체예에서, ADAMTS13 제형은 약 10 IU/mL 내지 약 10,000 IU/mL을 함유한다. 일부 다른 구체예에서, 상기 제형은 약 20 IU/mL 내지 약 10,000 IU/mL, 또는 약 20 IU/mL 내지 약 8,000 IU/mL, 또는 약 30 IU/mL 내지 약 6,000 IU/mL, 또는 약 40 IU/mL 내지 약 4,000 IU/mL, 또는 약 50 IU/mL 내지 약 3,000 IU/mL, 또는 약 75 IU/mL 내지 약 2,500 IU/mL, 또는 약 100 IU/mL 내지 약 2,000 IU/mL, 또는 약 200 IU/mL 내지 약 1,500 IU/mL, 또는 약 이의 다른 범위를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 150 IU/mL 내지 약 600 IU/mL를 포함한다. 또다른 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 100 IU/mL 내지 약 1,000 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 100 IU/mL 내지 약 800 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 100 IU/mL 내지 약 600 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 100 IU/mL 내지 약 500 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 100 IU/mL 내지 약 400 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 100 IU/mL 내지 약 300 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 100 IU/mL 내지 약 200 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 300 IU/mL 내지 약 500 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 100 IU/mL를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 약 300 IU/mL를 포함한다. 다양한 구체예에서, 제형은 약 10 IU/mL, 또는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,100, 1,200, 1,300, 1,400, 1,500, 1,600, 1,700, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, 2,500, 2,600, 2,700, 2,800, 2,900, 3,000, 3,100, 3,200, 3,300, 3,400, 3,500, 3,600, 3,700, 3,800, 3,900, 4,000, 4,100, 4,200, 4,300, 4,400, 4,500, 4,600, 4,700, 4,800, 4,900, 5,000, 5,100, 5,200, 5,300, 5,400, 5,500, 5,600, 5,700, 5,800, 5,900, 6,000, 6,100, 6,200, 6,300, 6,400, 6,500, 6,600, 6,700, 6,800, 6,900, 7,000, 7,100, 7,200, 7,300, 7,400, 7,500, 7,600, 7,700, 7,800, 7,900, 8,000, 8,100, 8,200, 8,300, 8,400, 8,500, 8,600, 8,700, 8,800, 8,900, 9,000, 9,100, 9,200, 9,300, 9,400, 9,500, 9,600, 9,700, 9,800, 9,900, 10,000 또는 더 많은 IU/mL을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 명세서에서 제공된 ADAMTS13 제형은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제, 담체, 및/또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 더욱이, 한 구체예에서, 본 명세서에서 제공되는 ADAMTS13 제형은 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2011/0229455 및/또는 U.S. 특허 출원 공개 번호. 2014/0271611(이들 각각은 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서 참고자료에 편입됨)에서 기술된 바와 같은 등장성을 보유할 것이다.
투약 빈도는 사용된 제형 중 ADAMTS13 분자의 약물 동력학적 변수에 달려있다. 일반적으로 임상의는 원하는 효과를 획득하는 투여분량이 도달할 때 까지 조성물을 투여할 것이다. 따라서, 다양한 양태에서, 조성물은 시간에 따라 단일 투여 량으로서 또는 2 회 이상의 투여량(동일한 양의 원하는 분자를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있음)으로 또는 이식 장치 또는 카테테르를 통한 연속 주입으로서 투여된다 . 일부 양태에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 단일 볼루스 주사, 매달, 매2주, 매주, 주2회, 격일, 매일, 월 2 회, 주 1 회, 주 2 회, 매일, 12 시간 마다, 8 시간 마다, 6 시간 마다, 4 시간 마다, 또는 2 시간 마다 주사한다. 본 명세서의 예방 또는 방지용 치료 양태에서, ADAMTS13은 VOC, ALI 또는 ARDS의 발병을 예방하는 ADAMTS13의 순환 수준을 유지하기 위해, 다회 투여로 투여된다 이러한 양태에서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 매월, 매 2 주, 주간, 주 2 회, 격일 또는 매일 투여된다. 특정 양태에서, 주사는 피하 투여된다(예를 들어, 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 인용된 WO 2014151968). 다른 양태에서, 상기 주사는 정맥내로 투여된다. 투여되는 적절한 투여량 및 투여시기의 추가 정제는 당업자에 의해 일상적으로 행해지며, 통상적으로 그들에 의해 수행되는 과제의 범위 내에 있다. 적절한 투여량은 흔히 일상적으로 얻어지는 적절한 용량-반응 자료의 사용을 통해 확인된다.
ADAMTS13을 포함하는 키트
추가 양태에서, 본 명세서는 ADAMTS13 또는 ADAMTS13 조성물을 대상에 투여하기 위한 하나 이상의 약학 제형을 포함하는 키트를 포함하며,이 키트는 대상에 투여하기 위하여 이의 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장된다.
특이적 구체예에서, 본 명세서는 단일 투여량 투여 단위를 제조하기위한 키트를 포함한다. 또다른 구체예에서, 본원은 다중 투여량 투여 단위를 제공하기 위한 키트를 포함한다. 다양한 측면에서, 키트는 각각 건조된 단백질을 갖는 제 1 용기 및 수성 제형을 갖는 제 2 용기를 둘 다 함유한다. 또한 단일 및 다중-챔버 사전-충전된 주사기(예를 들어, 액체 주사기 및 리소실린져(lyosyringes))를 함유하는 키트가 본 개시의 범위 내에 포함된다.
또다른 구체예에서, 이러한 키트는 밀봉된 병 또는 그릇과 같은 용기에 담겨 있고, 이 용기에는 부착된 라벨 또는 포장 안에 포함된 라벨이 포함되며, 이 라벨에는 상기 방법을 실시하는데 있어서 화합물 또는 조성물의 사용법을 설명한다(예를 들어, ADAMTS13과 같은 치료용 단백질을 포함하는 조성물). 한 구체예에서, 상기 약학적 제형은 용기 내의 머리 공간(예를 들어, 액체 제제와 용기의 상부 사이의 공기량)의 양이 매우 작도록 용기 내에 포장된다. 바람직하게는, 머리공간의 양은 무시할 수준이다(즉, 거의 없음).
일부 양태에서, 상기 약학적 제형 또는 조성물은 안정화제를 포함한다. 용어 "안정화제"는 가열 또는 동결 중에 발생하는 것과 같은 불리한 조건으로부터 조성물을 보호하고 및/또는 안정한 상태의 조성물 또는 약학 조성물의 안정성 또는 저장 수명을 연장시키는 물질 또는 부형제를 지칭한다. 안정화제의 예로는 당, 자당, 락토오스 및 만노즈와 같은 당류; 당 알코올, 예컨대 만니톨; 글리신 또는 글루탐산과 같은 아미노산; 및 인간 혈청 알부민 또는 젤라틴과 같은 단백질을 포함한다.
일부 양태에서, 상기 약학적 제형 또는 조성물은 항균 보존제를 포함한다. "항균 보존제"라는 용어는 다중 분량 바이알의 반복적인 천공 시에 도입될 수 있는 미생물의 성장을 억제하기 위하여 조성물에 첨가되는 모든 물질을 의미하며, 이러한 용기가 사용되는 경우에 한한다. 항균 방부제의 예는 티메로살, 2-페녹시에탄올, 벤조토니움 클로라이드 및 페놀과 같은 물질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
한 측면에서, 키트는 치료용 단백질 또는 단백질 조성물을 갖는 제 1 용기, 그리고 조성물용으로 생리학적으로 허용되는 재구성 용액을 갖는 제 2 용기를 함유한다. 한 측면에서, 약학적 제형은 단위 투여 형으로 포장된다. 키트는 선택적으로 특정 투여 경로에 따라 약학 제형을 투여하기에 적합한 장치를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 키트에는 약제 제형의 사용을 기술하는 라벨이 포함되어 있다.
전체 문서는 통일된 공개로서 관련되어 있으며, 여기에 기술된 특징들의 모든 조합은 비록 이들 조합적 특징이 이 서류의 동일한 문장, 또는 단락 또는 구역에 함께 발견되지 않더라도, 본 명세서에서 고려될 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어 상술 한 변형 예 이외의 방법으로 범위가 더 좁은 개시의 모든 실시 예를 포함한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 본 개시 내용과 모순되지 않는 범위 내에서 그 전체가 참조로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 언급된 것처럼 본원에 참고로 인용된다.
추가적인 구체예들
특정 구체예에서, 겸상 적혈구 질환(SCD)을 앓고 있는 대상에서 혈관 폐쇄 폐색(VOC)을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다. ADAMTS13을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상에게 투여한다. 대상은 SCD 인간 환자 또는 SCD 동물일 수 있다. 상기 ADAMTS13은 재조합형일 수 있다. ADAMTS13은 정맥 주사에 적합한 제형의 일부일 수 있다. ADAMTS13은 피하 주사에 적합한 제형의 일부일 수 있다. ADAMTS13의 투여량은 설피류에서 2,500 IU/kg 내지 4,000 IU/kg, 2,800 IU/kg 내지 3,800 IU/kg, 3,000 IU/kg 내지 3,400 IU/kg, 약 3,200 IU/kg, 또는 3,200 IU/kg일 수 있다. ADAMTS13의 투여량은 인간 환자에서 40 IU/kg 내지 100 IU/kg, 100 IU/kg 내지 300 IU/kg, 120 IU/kg 내지 240 IU/kg, 150 IU/kg 내지 200 IU/kg, 또는 from 300 IU/kg 내지 500 IU/kg일 수 있다. ADAMTS13은 SCD를 갖는 인간 환자 또는 동물 환자에서 급성 VOC의 발병 전, 발병 동안 또는 발병 후에 정맥 내 투여될 수 있다. ADAMTS13은 SCD를 갖는 인간 환자 또는 동물 환자에서 급성 VOC의 발병 전, 발병 동안 또는 발병 후에 피하 투여될 수 있다. 치료는 VOC 또는 저산소증과 관련된 이환 및 사망으로부터 대상, 예를 들어 SCD를 갖는 인간 환자 또는 동물을 보호하는데 효과적 일 수 있다.
특정 구체예에서, 급성 폐 손상(ALI) 또는 급성 호흡 곤란증후군(ARDS)을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. ADAMTS13을 포함하는 치료 유효량의 조성물을 대상에게 투여한다. 상기 ADAMTS13은 재조합형일 수 있다. ADAMTS13은 정맥 주사에 적합한 제형의 일부일 수 있다. ADAMTS13은 피하 주사에 적합한 제형의 일부일 수 있다. ADAMTS13의 투여량은 설피류에서 2,500 IU/kg 내지 4,000 IU/kg, 2,800 IU/kg 내지 3,800 IU/kg, 3,000 IU/kg 내지 3,400 IU/kg, 약 3,200 IU/kg, 또는 3,200 IU/kg일 수 있다. ADAMTS13의 투여량은 인간 환자에서 40 IU/kg 내지 100 IU/kg, 100 IU/kg 내지 300 IU/kg, 120 IU/kg 내지 240 IU/kg, 150 IU/kg 내지 200 IU/kg, 또는 from 300 IU/kg 내지 500 IU/kg일 수 있다. ADAMTS13은 인간 환자 또는 동물 환자에서 ALI 또는 ARDS의 발병 전, 발병 동안 또는 발병 후에 정맥 내 투여될 수 있다. ADAMTS13은 인간 환자 또는 동물 환자에서 ALI 또는 ARDS의 발병 전, 발병 동안 또는 발병 후에 피하 투여될 수 있다. 치료는 이환율 및 사망률로부터 환자, 예를 들어, 인간 환자 또는 ALI 및/또는 ARDS를 보호하는데 효과적일 수 있다.
또다른 구체예에서,(a) SCD를 앓고 있는 대상에서의 VOC 또는(b) 급성 폐 손상(ALI) 및/또는 급성 호흡 곤란증후군(ARDS)을 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 대상의 폐 손상을 치료, 개선 또는 예방하는 방법이 제공된다. ADAMTS13의 치료 유효량을 대상에게 투여한다. 폐 손상 또는 혈관 염증은 저산소증에 의해 유발되거나, 또는 에 부차적으로 발생될 수 있다. 폐 손상 또는 혈관 염증은 재산소 발생 스트레스에 의해 유발되거나, 또는 이에 부차적으로 발생될 수 있다. 저산소증 또는 재산소화 스트레스 동안, 산소의 수준은 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 7-10%, 또는 7-9%일 수 있다. 상기 대상은 SCD를 갖는 인간 환자, VOC를 경험한 인간 환자, ALI를 갖는 인간 환자, ARDS를 갖는 인간 환자, SCD를 갖는 동물, VOC를 경험한 동물, ALI를 갖는 동물, ARDS를 갖는 동물, 또는 HbA에 동형접합성 동물일 수 있다. ADAMTS13은 정맥 주사에 적합한 제형의 일부일 수 있다. ADAMTS13은 피하 주사에 적합한 제형의 일부일 수 있다. ADAMTS13의 투여량은 설피류에서 2,500 IU/kg 내지 4,000 IU/kg, 2,800 IU/kg 내지 3,800 IU/kg, 3,000 IU/kg 내지 3,400 IU/kg, 약 3,200 IU/kg, 또는 3,200 IU/kg일 수 있다. ADAMTS13의 투여량은 인간 환자에서 40 IU/kg 내지 100 IU/kg, 100 IU/kg 내지 300 IU/kg, 120 IU/kg 내지 240 IU/kg, 150 IU/kg 내지 200 IU/kg, 또는 from 300 IU/kg 내지 500 IU/kg일 수 있다. 대상의 치료 전, 치료 중, 치료 후에 한 번 이상 BAL 단백질 함량 및 BAL 백혈구 수 중 하나 이상을 모니터링 할 수 있다. ADAMTS13의 투여로 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, BAL 단백질 함량을 최소한 35%, 최소한 36%, 최소한 37%, 최소한 38%, 최소한 39%, 최소한 40%, 30-45%, 33-43%, 34-42%, 35-41%, 또는 36-40% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여로 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, BAL 백혈구 수를 최소한 35%, 최소한 36%, 최소한 37%, 최소한 38%, 최소한 39%, 최소한 40%, 30-45%, 33-43%, 34-42%, 35-41%, 또는 36-40% 감소시키는데 효과적일 수 있다.
최소한 상기 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 VCAM-1 및 ICAM-1 중 적어도 하나의 활성화 또는 증가된 발현 또는 수준을 방지하고 및/또는 ET-1, TXAS 및 HO-1 중 적어도 하나의 발현을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 도 2b, 2b, 및 3b 참고. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, TXAS 또는 ET-1의 발현 또는 수준을 예를 들면, 최소한 65%, 최소한 68%, 최소한 71%, 최소한 74%, 최소한 77%, 최소한 80%, 65-80%, 70-80%, 또는 70-75% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, ICAM-1의 발현 또는 수준 또는 활성을 예를 들면, 최소한 53%, 최소한 56%, 최소한 59%, 최소한 62%, 최소한 65%, 53-65%, 55-62%, 또는 57-60% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, HO-1의 발현 또는 수준을 예를 들면, 최소한 46%, 최소한 47%, 최소한 48%, 최소한 49%, 46-49%, 47-49%, 또는 46-48% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율을 예를 들면, 최소한 63%, 최소한 67%, 최소한 71%, 최소한 75%, 최소한 79%, 최소한 83%, 63-83%, 67-79%, 또는 71-75% 감소시키는데 효과적일 수 있다. SCD를 가진 또는 VOC를 경험하는 대상에서, ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, VCAM-1의 발현, 수준 또는 활성을 예를 들면, 최소한 40%, 최소한 42%, 최소한 44%, 최소한 46%, 최소한 48%, 최소한 50%, 40-50%, 42-48%, 또는 44-46% 감소시키는데 효과적일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 생물표지(가령, VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB, NF-kB, ET-1, TXAS 및 HO-1)는 폐에서 측정된다. 특정 구체예에서, 상기 생물표지(가령, VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB, NF-kB, ET-1, TXAS 및 HO-1)는 신장에서 측정된다.
최소한 상기 구체예에서, SCD, VOC, ALI, 및/또는 ARDS와 관련된 폐 손상 또는 맥관 염증에 있어서, ADAMTS13의 투여는 VCAM-1 및 ICAM-1중 최소한 하나의 활성화 또는 발현 또는 수준을 증가시키거나 및/또는 ET-1, TXAS, 및 HO-1중 최소한 하나의 발현 또는 수준을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 도 2b 및 2c 참고. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, TXAS 또는 ET-1의 발현 또는 수준을 예를 들면, 최소한 65%, 최소한 68%, 최소한 71%, 최소한 74%, 최소한 77%, 최소한 80%, 65-80%, 70-80%, 또는 70-75% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, ICAM-1의 발현 또는 수준 또는 활성을 예를 들면, 최소한 53%, 최소한 56%, 최소한 59%, 최소한 62%, 최소한 65%, 53-65%, 55-62%, 또는 57-60% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, HO-1의 발현 또는 수준을 예를 들면, 최소한 46%, 최소한 47%, 최소한 48%, 최소한 49%, 46-49%, 47-49%, 또는 46-48% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율을 예를 들면, 최소한 63%, 최소한 67%, 최소한 71%, 최소한 75%, 최소한 79%, 최소한 83%, 63-83%, 67-79%, 또는 71-75% 감소시키는데 효과적일 수 있다. SCD를 가진 및/또는 VOC를 경험하는 대상에서, ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, VCAM-1의 발현, 수준 또는 활성을 예를 들면, 최소한 40%, 최소한 42%, 최소한 44%, 최소한 46%, 최소한 48%, 최소한 50%, 40-50%, 42-48%, 또는 44-46% 감소시키는데 효과적일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 생물표지(가령, VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB, NF-kB, ET-1, TXAS 및 HO-1)는 폐에서 측정된다.
최소한 상기 구체예에서, SCD, VOC, ALI, 및/또는 ARDS와 관련된 신장 손상 또는 혈관 염증에 있어서, ADAMTS13의 투여는 VCAM-1의 활성화 및/또는 증가된 발현 수준을 방지하고, P-NF-kB/NF-kB의 비율을 감소시키고 및/또는 ET-1 또는 TXAS중 최소한 하나의 발현 또는 수준을 감소시키는데 효과적일 수 있다. 도 3a 및 3b 참고. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, TXAS의 발현 또는 수준을 예를 들면, 최소한 70%, 최소한 73%, 최소한 76%, 최소한 78%, 최소한 80%, 최소한 82%, 70-82%, 73-80%, 또는 76-78% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, P-NF-kB/NF-kB의 비율을 예를 들면, 최소한 68%, 최소한 70%, 최소한 72%, 최소한 75%, 최소한 78%, 68-78%, 70-75%, 또는 72-75% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 농도계로 측정하면, 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, SCD를 가진 또는 VOC를 경험하는 대상에서 VCAM-1의 발현 또는 수준 또는 활성을 예를 들면, 최소한 58%, 최소한 60%, 최소한 62%, 최소한 64%, 최소한 67%, 58-67%, 60-64%, 또는 60-62% 감소시키는데 효과적일 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 생물표지(가령, VCAM-1, P-NF-kB, NF-kB, ET-1, TXAS 및 HO-1)는 신장에서 측정된다.
최소한 상기 구체예에서, 예를 들어, SCD, VOC, ALI 및/또는 ARDS의 치료를 모니터하기 위해, 환자의 혈액 샘플을 채취하여 다음 헤마토크릿 값 중 하나 이상을 측정한다: 적혈구 생존률의 척도로서의 헤마토크릿 용적(Hct) 및 평균 미립자 용적(MCV); 산소 결합 능력의 지표로서 헤모글로빈(Hb), 평균 미립자 헤모글로빈(MCH) 그리고 세포 헤모글로빈 농도 평균(CHCM); 조밀한 적혈구의 존재의 지표로서의 적혈구 분포(HDW)의 이질성; 빈혈 상태의 지표로서의 망상 적혈구 수; 및 전신 염증 상태의 지표로써 호중구 수; 및/또는 세포 손상의 일반적인 표식으로 젖산 탈수소효소(LDH)탈수소효소(LDH). ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, CHCM을 최소한 5%, 최소한 5.5%, 최소한 6%, 최소한 6.5%, 또는 최소한 7% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, 망상적혈구(retics)를 최소한 5%, 최소한 7%, 최소한 9%, 최소한 11%, 또는 최소한 13% 증가시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, 호중구(세포/ul)를 최소한 30%, 최소한 35%, 최소한 40%, 최소한 45%, 또는 최소한 50% 감소시키는데 효과적일 수 있다. ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, LDH(세포/ul)를 최소한 5%, 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 또는 최소한 30% 감소시키는데 효과적일 수 있다.
최소한 상기 구체예에서, SCD를 가진, 또는 VOC를 경험하는 대상에게 ADAMTS13의 투여 ADAMTS13의 투여는 Hct%, Hb, MCV, MCH, 및/또는 HDW의 수준을 변경시키는데 효과적일 수 있다. SCD를 가진, 또는 VOC를 경험하는 대상에게 ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, Hct%를 최소한 60%, 최소한 65%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 또는 최소한 85% 증가시키는데 효과적일 수 있다. SCD를 가진, 또는 VOC를 경험하는 대상에게 ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, Hb를 최소한 18%, 최소한 20%, 최소한 22%, 최소한 24%, 또는 최소한 26% 증가시키는데 효과적일 수 있다. SCD를 가진, 또는 VOC를 경험하는 대상에게 ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, MCV를 최소한 18%, 최소한 20%, 최소한 22%, 최소한 24%, 또는 최소한 26% 증가시키는데 효과적일 수 있다. SCD를 가진, 또는 VOC를 경험하는 대상에게 ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, MCH를 최소한 5%, 최소한 5.5%, 최소한 6%, 최소한 6.5%, 또는 최소한 7% 증가시키는데 효과적일 수 있다. SCD를 가진, 또는 VOC를 경험하는 대상에게 ADAMTS13의 투여는 대조군(가령, 치료안된 대상)과 비교하였을 때, HDW를 최소한 12%, 최소한 14%, 최소한 16%, 최소한 18%, 또는 최소한 20% 감소시키는데 효과적일 수 있다.
최소한 상기 구체예에서, VOC를 경험하는 SCD를 가진 대상에게 ADAMTS13의 투여로 SCD 관련된 조직 손상을 감소 또는 방지할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 조직 손상은 저산소증에 의한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 조직 손상은 재-산소공급에 의한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 조직은 폐 조직이다. 특정 구체예에서, 상기 조직은 신장 조직이다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군에 비해 조직 내 염증 세포 침윤 및/또는 혈전 형성을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 폐 조직에서의 염증 세포 침윤을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13 투여는 폐 염증 세포 침윤을 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 40 %, 적어도 50 %, 또는 적어도 60 % 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 폐 조직에서의 혈전 형성을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13 투여는 폐 혈전 형성을 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 40 %, 적어도 50 %, 적어도 60 %%, 적어도 70 %, 적어도 75 %, 적어도 80 % 또는 적어도 85 % 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 신장 조직에서의 염증 세포 침윤을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13 투여로 신장 염증성 세포 침윤이 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 75%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 97%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 최소한 100% 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 폐 조직에서의 혈전 형성을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13 투여로 폐 혈전 형성이 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 또는 최소한 60% 감소된다.
최소한 상기 구체예에서, ALI 및/또는 ARDS을 갖는 대상에게 ADAMTS13의 투여하면 ALR 및/또는 ARDS 관련된 조직 손상을 감소 또는 방지할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 조직 손상은 저산소증에 의한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 조직 손상은 재-산소공급에 의한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 조직은 폐 조직이다. 특정 구체예에서, 상기 조직은 신장 조직이다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군에 비해 조직 내 염증 세포 침윤 및/또는 혈전 형성을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 폐 조직에서의 염증 세포 침윤을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13 투여는 폐 염증 세포 침윤을 적어도 20 %, 적어도 30 %, 적어도 40 %, 적어도 50 %, 또는 적어도 60 % 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 폐 조직에서의 혈전 형성을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13 투여로 폐 혈전 형성을 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 또는 최소한 50% 감소시킨다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 신장 조직에서의 염증 세포 침윤을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13 투여로 신장 염증성 세포 침윤이 최소한 20%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 또는 최소한 60% 감소된다. 특정 구체예에서, ADAMTS13의 투여는 대조군과 비교하여 폐 조직에서의 혈전 형성을 감소시켰다. 특정 구체예에서, ADAMTS13 투여로 폐 혈전 형성이 최소한 20%, 최소한 30%, 또는 최소한 40% 감소된다.
본 명세서에 기술된 실시예 및 구체예는 단지 설명을 위한 것이며, 이에 대한 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원의 사상 및 첨부된 청구 범위 및 본 발명의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
실시예들
본 발명의 추가적인 측면 및 세부 사항은하기 실시 예로부터 명백 할 것이며, 이는 제한하기보다는 예시적인 것으로 의도된다.
실시예 1:
ADAMTS13는 치명적 저산소증에의해-유도된 VOC에 노출된 SCD 마우스의 사망을 막았다.
급성 겸상 적혈구 증상은 낮은 산소(저산소증)에 의해 유발되기 때문에, 저산소증을 앓고 있는 SCD 모델에서 ADAMTS13이 생존에 미치는 영향을 평가하기 위해 실시되었다. 이 실시예의 목적은 재조합 ADAMTS13(rADAMTS13(BAX930/SHP655))이 치명적 저산소증에 의해-유도된 VOC에 노출된 인간화된 SCD 마우스를 보호 할 수 있는지를 결정하는 것이었다. SCD 생쥐를 매우 심각한 생명을 위협하는 저산소증/재-산소화 스트레스에 노출시키는 것이 SCD 마우스의 생존에 대한 새로운 치료법의 효과를 평가하는데 유용 할 수 있다는 것이 이미 밝혀졌다(Sabaa et al., JCI 118:1924, 2008).
4-6 주령의 건강한 대조군(Hba tm1(HBA)Tow Hbb tm3(HBG1,HBB)Tow ) 마우스(가령, AA) 및 SCD(Hba tm1(HBA)Tow Hbb tm2(HBG1,HBB*)Tow ) 마우스(겸상적혈구 질환의 인간화된 마우스 모델(가령, SCD 또는 SS 마우스))에서 실험이 실행되었다. 건강한(AA) 마우스 및 겸상적혈구 질환 마우스(SCD 또는 SS)들은 비이클 또는 rADAMTS13을 2,940 FRETS-U/kg(~3,200 IU/kg)의 투여량으로 정맥(iv)으로 처리된 1 시간 후 인간 SCD 환자의 급성 VOC에서 관찰된 장기 손상을 생물학적으로 설명하기 위해 이미 사용된, 심각한 저산소증/재-산소공급 스트레스(약 7% 산소, 10 시간), 이어서 3 시간 동안 약 21% 산소로 재-산소공급)를 받았다. Kalish et al.(supra)에 의해 보고된 유사한 프로토콜 참고. 보다 구체적으로, 4 집단(n=6)의 AA 및 SCD 마우스는 비이클 또는 ADAMTS13(BAX930/SHP655)(2,940 FRETS-U/kg(~3,200 IU/kg))으로 처리되고, 그 다음 저산소 스트레스 조건에 노출되었다.
재조합 ADAMTS13 처리는 비이클 처리된 SCD 마우스와 비교하였을 때, SCD 마우스를 완벽하게 보호하였다(10 시간 저산소증에서 rADAMTS13 처리된 SCD는 0% 치사율 vs. 비이클-처리된 SCD 마우스는 83.3% 치사율; 10 시간 동안 저산소증에 이어 3 시간 동안 재-산소공급된 경우, rADAMTS13-처리된 SCD는 0% 치사율 vs. 비이클-처리된 SCD 마우스는 100% 치사율; p<0.001)(도 1). 비히클이나 rADAMTS13으로 치료한 건강한 마우스에서 마우스 생존율의 차이는 관찰되지 않았다.
ADAMTS13은 저산소증에 노출된 후 SCD 모델에서 생존율 증가를 비롯한 보호 효과가 있음이 입증되었다.
실시예 2:
ADAMTS13은 폐에서 저산소증/재산소화 스트레스-유도된 이상을 감소시킨다.
이 실시예의 목적은 저산소증/재산소화(H/R) 스트레스에 의해 유발된 폐 손상 및 혈관 염증에 ADAMTS13의 영향을 평가하는 것이었다.
건강한 대조군(Hba tm1(HBA)Tow Hbb tm3(HBG1,HBB)Tow ) 및 SCD(Hba tm1(HBA)Tow Hbb tm2(HBG1,HBB*)Tow ) 마우스는 저산소증/재-산소공급(H/R) 스트레스에 노출되었고, 이로써 인간 SCD 환자의 급성 VOC에서 관찰되는 급성 VOC 및 장기 손상이 생물학적으로 재현하는 것으로 나타났다. 특히, 6개의 실험 군이 이용되었다-(1) AA 치료안된 정상 산소상태;(2) SS 치료안된 정상 산소상태;(3) AA 비이클 + H/R;(4) AA ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R;(5) SS 비이클 + H/R; 그리고(6) SS ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R. 이 실험에서, H/R 조건은 8% 산소, 10 h 시간에 이어서 약 21% 산소로 3시간의 회복기였으며, 일반적으로 SCD 마우스에게는 치명적이지 않은 실험 계획(Kalish et al., Haematologica 100:870-80, 2015)이다.
정상 산소 농도와 H/R 조건 모두에서, 기관지 폐포 세척액(BAL)에서 단백질 함량과 백혈구 수(세포에서 측정 한 총 백혈구/마이크로 리터)를 측정하여 마우스에서 폐 혈관 누출을 평가했다.
폐 혈관 누출을 조사하여, 기관지 폐포 세척액(BAL)에서 단백질 함량 및 백혈구 수(즉, 세포 수)를 측정하였다. 표 1에서 보는 바와 같이, 정상 산소 상태에서 건강한 마우스와 비교하여 SCD 마우스에서 BAL 단백질 수치와 백혈구 수치가 증가했는데, 이는 폐포 공간에서 단백질과 염증 세포의 축적을 나타낸다. 흥미롭게도, H/R에 반응하여, BAL 단백질과 백혈구 수 모두 SCD 및 AA 마우스에서 유의하게 증가하였다.
| 정상 산소 조건 | 저산소 조건(8% 산소) | |||||
| 치료안된 AA 마우스 (n=6) |
치료안된 SCD 마우스 (n=6) |
AA 마우스 비이클 (n=6) |
AA 마우스 BAX930 (n=6) |
SCD 마우스 비이클 (n=6) |
SCD 마우스 BAX930 (n=6) |
|
| BAL 단백질 함량 (mg/mL) |
0.9±0.03 | 2.5±0.05° | 3.1±0.04 | 1.8±0.05* | 5.33±0.4° | 3.4±0.07* |
| BAL 백혈구 (세포/μL) |
200±40 | 832±36° | 567±20 | 328±12* | 1977±54° | 1198±22* |
AA: Hb A 동형접합성 대조군 마우스 또는 건강한 마우스; SCD: HbS 동형접합성 마우스 또는 겸상 적혈구 세포 마우스; 및 BAL: 기관지폐포세척액; *P<0.05 비이클-처리된 마우스와 비교하였을 때; °P< 0.05 AA 마우스와 비교하였을 때.데이터에 따르면 SCD 마우스는 AA 마우스에 비해 말초 호중구(세포/마이크로 리터)가 유의하게 증가했다; 그러나 ADAMTS13 치료는 호중구 수를 현저하게 감소시켰다. 데이터는 대조군에 비해, SCD 마우스가 백혈구(기관지 폐포 세척(BAL) 총 백혈구(세포/마이크로리터))와 백혈구 단백질 함량(기관지 폐포 세척액에서의 BAL 단백질(mg/mL)이 훨씬 더 많았음을 나타내고, 이는 SCD 마우스가 혈관 누출을 겪었다는 것을 나타낸다. ADAMTS13을 사용한 치료는 이 효과를 현저하게 감소 시켰으며(도 2a 및 표 1)m 이는 전신 염증의 감소 및 폐 혈관 장애의 비정상의 감소를 나타낸다.
이 데이터는 ADAMTS13이 급성 혈관 폐쇄 폐색 기간 동안 SCD 마우스의 폐에서 저산소증에 의해 유발된 염증성 혈관 병증 및 폐 혈관 누출의 이상을 예방한다는 것을 나타낸다. 또한, ADAMTS13은 비이클 처리 대조군에 비해, SCD 및 AA 마우스 모두에서 BAL 단백질 함량 및 백혈구 세포 수를 현저하게 감소시켰고, 이는 ADAMTS13은 저산소 상태에서 폐에 보호 효과가 있음을 나타낸다.
실시예 3:
ADAMTS13는 저산소증/재산소화 스트레스-유도된 폐 혈관 활성화를 감소시킨다.
ADAMTS13이 폐의 손상 및 혈관 염증에 미치는 영향을 연구하기 위해, 실시 예 2에 기술된 것과 동일한 6 개의 실험 그룹을 사용하여 추가 실험을 수행 하였다(가령,(1) AA 치료안된 정상 산소상태;(2) SS 치료안된 정상 산소상태;(3) AA 비이클 + H/R;(4) AA ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R;(5) SS 비이클 + H/R; 그리고(6) SS ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R). 이 실시예에서, 실시 예 2에서 보고된 것과 같이, 동물에게 비이클 또는 ADAMTS13을 투여한 다음, 8 % 산소에 10 시간 동안 노출시킨 다음, 21 % 산소에서 3 시간 동안 회복시켰다. 추가 대조군(AA 및 SCD)은 또한 비이클이나 ADAMTS없이 정상 산소 상태에 노출되었다.
염증, 혈관 수축 및 혈소판 응집의 다양한 표식(가령, 핵 인자 카파 B(NF-kB), 엔도텔린-1(ET-1), 헴-산화효소 1(HO-1), 세포간 흡착 분자 1(ICAM-1), 트롬복산 합성효소(TXAS), 그리고 혈관 세포 흡착 분자 1(VCAM-1))에 대한 특이 항체를 이용한 면역 블롯 분석을 실시하여, 저산소(가령, H/R) 또는 정상 산소 조건에 노출된 후, 비이클 또는 rADAMTS13으로 치료한 건강한 대조군(AA) 및 SCD 마우스의 폐에서 이들 단백질의 발현을 측정하였다.
이 데이터로부터 ADAMTS13(BAX930/SHP655)이 AA 및 SCD 마우스의 폐 조직에서 NF-kB의 저산소-유도된 활성화를 방지하는 것을 보여주고, 이것은 ADAMTS13이 저산소증에 의해 유발된 폐 염증 과정을 감소시킨다는 것을 나타낸다(도 2b). 저산소 상태의 SCD 마우스 폐에서, ADAMTS13은 혈관 활성화 및 염증 혈관 병증의 표식인 VCAM-1 및 ICAM-1의 활성화를 방지하였고, 그리고 엔도텔린-1(ET-1), 트롬복산 합성효소(TXAS), 및 헴-산화효소-1(HO-1)의 발현을 감소시켰다(도 2c).
표 2는 비이클 또는 rADAMTS13으로 처리된 후, 정상 산소 또는 저산소증/재산소화 스트레스에 노출된 건강한 대조군(AA) 및 겸상 적혈구 세포(SCD) 마우스의 폐에서 핵 인자 카파 B(NF-kB) 및 이의 활성화된 형태(P-NF-kB), 엔도텔린 1(ET-1), 헴-산화효소 1(HO-1), 세포간 흡착 분자 1(ICAM-1), 트롬복산 합성효소(TXAS), 및 혈관 세포 흡착 분자 1(VCAM-1)에 대항하는 특이적 항체를 이용한 면역블랏 분석을 통하여 수득된 농도 값을 보고한다.
표 2에서 제시된 바와 같이, 정상 산소 조건 하에서, 측정된 모든 단백질 표식(ICAM-1 제외)는 AA 마우스와 비교하여 SCD 마우스에서 단백질 발현이 증가된 것으로 나타났다. 저산소 상태에서, 건강한 대조군과 SCD 마우스 모두에서 측정된 모든 표식의 발현이 더욱 증가했다. 그러나, 염증, 혈관 수축 및 혈소판 응집의 모든 표식이 낮은 수준인 것에 의해 입증된 것처럼, ADAMTS13(즉, BAX930/SHP655) 치료는 AA 마우스 및 SCD 마우스 모두에서 예방 효과가 있었다.
| 정상 산소 조건 | 저산소 조건(8% 산소) | |||||
| 치료안된 AA 마우스 (n=6) |
치료안된 SCD 마우스 (n=6) |
AA 마우스 비이클 (n=6) |
AA 마우스 BAX930 (n=6) |
SCD 마우스 비이클 (n=6) |
SCD 마우스 BAX930 (n=6) |
|
| TXAS (DU) |
0.9±0.09 | 2±0.025° | 2.4±0.05 | 0.7±0.04* | 3.7±0.05° | 0.8±0.034* |
| ET-1 (DU) |
0.55±0.06 | 1.65±0.07° | 1.7±0.025 | 0.4±0.042* | 2±0.06° | 0.6±0.03* |
| VCAM-1 (DU) |
0.5±0.03 | 1.4±0.07° | 2.1±0.04 | 2.0±0.02 | 3.2±0.09° | 1.8±0.03* |
| ICAM-1 (DU) |
0.8±0.03 | 0.9±0.07 | 1.7±0.045 | 0.75±0.04* | 2.3±0.081° | 0.85±0.07* |
| HO-1 (DU) |
0.4±0.06 | 1.1±0.03° | 2.8±0.02 | 1.5±0.07* | 3.0±0.04 | 1.44±0.09* |
| P-NF-kB / NF-kB 비율 (DU) |
0.8±0.03 | 1.6±0.08° | 2±0.6 | 0.7±0.05* | 3.8±0.34° | 0.6±0.03* |
AA: Hb A 동형접합성 대조군 마우스 또는 건강한 마우스; SCD: HbS 동형접합성 마우스 또는 겸상 적혈구 세포 마우스; TXAS: 트롬복산 합성효소; ET-1: 엔도텔린 1; VCAM-1: 혈관 세포 흡착 분자 1; ICAM-1: 세포간 흡착 분자 1; HO-1: 헴-산화효소 1; P-NF-kB: 포스포-핵 인자 카파 B; 및 NF-kB: 핵 인자 카파 B. *P<0.05 비이클-처리된 마우스와 비교하였을 때; °P< 0.05 AA 마우스와 비교하였을 때.재조합 ADAMTS13은 SCD 마우스에서 테스트한 각 단백질 마커의 발현 수준을 현저히 감소시켰다(가령, 비이클-처리된 SCD 마우스와 비교하였을 때)(표 2). 더욱이, 재조합 ADAMTS13은 건강한 대조군(AA) 마우스에서 VCAM-1을 제외한 모든 단백질 표식의 폐 발현을 감소시켰다(가령, 비이클-처리된 대조군 마우스와 비교하였을 때).
이 데이터는 ADAMTS13이 급성 혈관 폐쇄 폐색 기간 동안 SCD 마우스의 폐에서 저산소증에 의해 유발된 염증성 혈관 병증 및 폐 혈관 누출의 이상을 예방한다는 것을 나타낸다. 또한, ADAMTS13은 저산소증-유도된 ET-1과 TXAS와 같은 혈관 색조의 강력한 조절 인자의 증가된 발현을 막았고, 둘 다 급성 사건 중 SCD에서 기술된 혈관 기능 장애에 기여하는 요인으로 나타났다. 또한 ADAMTS13은 저산소 상태의 건강한 동물의 폐 조직에 보호 효과가 있음을 이 데이터는 보여주었다. 따라서,이 데이터는 ADAMTS13이 SCD 및 건강한 마우스의 폐에서 저산소 스트레스에 관련된 혈관 활성화 및 염증 반응을 감소 시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 4:
ADAMTS13는 저산소증/재산소화 스트레스-유도된 신장 혈관 활성화를 감소시킨다.
ADAMTS13이 신장의 손상 및 혈관 염증에 미치는 영향을 연구하기 위해, 실시 예 2에 기술된 것과 동일한 6 개의 실험 그룹을 사용하여 추가 실험을 수행 하였다(가령,(1) AA 치료안된 정상 산소상태;(2) SS 치료안된 정상 산소상태;(3) AA 비이클 + H/R;(4) AA ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R;(5) SS 비이클 + H/R; 그리고(6) SS ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R). 이 실시예에서, 실시예 2 및 3에서 보고된 것과 같이, 동물에게 비이클 또는 ADAMTS13을 투여한 다음, 인간 SCD 환자에서 급성 VOC에서 관찰된 급성 VOC 및 장기 손상을 생물학적으로 나타내는 것으로 이미 밝혀진, 8 % 산소에 10 시간 동안 노출시킨 다음, 21 % 산소에서 3 시간 동안 회복시켰다. 추가 대조군(AA 및 SCD)은 또한 비이클이나 ADAMTS없이 정상 산소 상태에 노출되었다.
NF-kB 및 이의 활성화된 형태, P-NF-kB, 뿐만 아니라 ET-1, TXAS, 및 VCAM-1에 대한 특이적 항체를 이용한 면역블랏 분석을 실시하여, 비이클 또는 rADAMTS13로 처리된 AA 및 SCD 마우스의 신장에 이들 단백질의 발현을 측정하였다.
표 은 비이클 또는 rADAMTS13으로 처리된 후, 정상 산소 또는 저산소증(저산소증/재산소화 스트레스)에 노출된 건강한 대조군(AA) 및 겸상 적혈구 세포(SCD) 마우스의 신장에서 핵 인자 카파 B(NF-kB) 및 이의 활성화된 형태(P-NF-kB), 엔도텔린 1(ET-1), 트롬복산 합성효소(TXAS), 및 혈관 세포 흡착 분자 1(VCAM-1)에 대항하는 특이적 항체를 이용한 면역블랏 분석을 통하여 수득된 농도 값을 보고한다. 표 3에서 볼 수 있듯이, 정상 산소 상태에서 모든 단백질 표식 수준은 AA 마우스보다 SCD 마우스에서 더 컸다. 저산소 상태에서 VCAM-1을 제외한 모든 단백질 표식의 발현 수준은 SCD 및 AA 마우스에서 더 증가했다.
| 정상 산소 조건 | 저산소 조건(8% 산소) | |||||
| 치료안된 AA 마우스 (n=6) |
치료안된 SCD 마우스 (n=6) |
AA 마우스 비이클 (n=6) |
AA 마우스 BAX930 (n=6) |
SCD 마우스 비이클 (n=6) |
SCD 마우스 BAX930 (n=6) |
|
| TXAS (DU) |
0.6±0.05 | 0.97±0.03° | 1.8±0.07 | 0.4±0.022* | 2.5±0.041° | 0.6±0.02* |
| ET-1 (DU) |
0.5±0.051 | 0.98±0.05° | 1.1±0.012 | 0.99±0.02 | 1.5±0.03° | 1.4±0.02 |
| VCAM-1 (DU) |
1.1±0.02 | 1.9±0.06° | 1.05±0.08 | 0.9±0.05 | 2.1±0.08° | 0.8±0.03* |
| P-NF-kB / NF-kB 비율 (DU) |
0.4±0.02 | 1.5±0.045° | 2.4±0.08 | 0.6±0.055* | 2.3±0.023 | 0.7±0.08* |
AA: Hb A 동형접합성 대조군 마우스 또는 건강한 마우스; SCD: HbS 동형접합성 마우스 또는 겸상 적혈구 세포 마우스; TXAS: 트롬복산 합성효소; ET-1: 엔도텔린 1; VCAM-1: 혈관 세포 흡착 분자 1; P-NF-kB: 포스포-핵 인자 카파 B; 그리고 NF-kB: 핵 인자 카파 B. *P<0.05 비이클-처리된 마우스와 비교하였을 때; °P< 0.05 AA 마우스와 비교하였을 때.이 실시예로부터의 데이터는 ADAMTS13이 AA 및 SCD 마우스 뿐만 아니라 정상 산소 상태의 SCD 마우스로부터의 신장에서 저산소증에 의해 유발된 NF-kB의 활성화를 방지한다는 것을 보여 주었다(표 3 및 도 3a). 저산소-노출 SCD 마우스에서는 VCAM-1, ET-1 및 TXAS의 발현이 증가했다. ADAMTS13은 이들 두 마우스 계통의 신장에서 저산소로 유도된 VCAM-1 및 TXAS의 발현 증가 및 AA 마우스의 신장에서 ET-1의 저산소로 유도된 발현 증가를 예방하였다(표 3 및 도 3b).
이러한 데이터는 ADAMTS13이 저산소증에 의해 유발된 혈관 색조의 강력한 조절 인자의 발현 증가 및/또는 급성 이벤트 중에 SCD에 기술된 혈관 기능 장애에 기여하는 요인을 예방함을 나타낸다. 이 데이터는 ADAMTS13이 SCD 및 건강한 마우스의 신장에서 저산소 스트레스에 관련된 혈관 활성화 및 염증 반응을 감소 시킨다는 것을 나타낸다. 이 실시예에서는 rADAMTS13이 신장의 혈관 수축 및 염증성 혈관 병증과 같은 급성 겸상 적혈구 관련 증상을 줄일 수 있음을 보여주었다.
실시예 5:
ADAMTS13은 다양한 혈액 매개변수에서 저산소증/재산소화 스트레스-유도된 이상을 개선시킨다.
ADAMTS13이 다양한 혈액 매개변수에 미치는 영향을 연구하기 위해, 실시 예 2에 기술된 것과 동일한 6 개의 실험 그룹을 사용하여 추가 실험을 수행 하였다(가령,(1) AA 치료안된 정상 산소상태;(2) SS 치료안된 정상 산소상태;(3) AA 비이클 + H/R;(4) AA ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R;(5) SS 비이클 + H/R; 그리고(6) SS ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R). 이 실시예에서, 실시예 2-4에서 보고된 것과 같이, 동물에게 비이클 또는 ADAMTS13을 투여한 다음, 정상 산소 또는 H/R(8 % 산소에 10 시간 동안 노출시킨 다음, 21 % 산소에서 3 시간 동안 회복)에 노출시켰다.
다음의 혈액 매개변수가 측정되었다: 적혈구 생존률의 척도로서의 헤마토크릿 용적(Hct) 및 평균 미립자 용적(MCV); 산소 결합 능력의 지표로서 헤모글로빈(Hb), 평균 미립자 헤모글로빈(MCH) 그리고 세포 헤모글로빈 농도 평균(CHCM); 조밀한 적혈구의 존재의 지표로서의 적혈구 분포(HDW)의 이질성; 빈혈 상태의 지표로서의 망상 적혈구 수; 및 전신 염증 상태의 지표로써 호중구 수; 및/또는 세포 손상의 일반적인 표식으로 젖산 탈수소효소(LDH)탈수소효소(LDH).
헤마토크릿은 혈액의 총 부피에 대한 적혈구의 부피의 비율이다. MCV는 적혈구의 평균 체적이다. 헤모글로빈은 혈액에서 산소를 운반하는 역할을 하는 단백질이며, MCH는 혈액 샘플에서 적혈구 당 평균 헤모글로빈 양이고; CHCM은 손상되지 않은 적혈구 내 헤모글로빈 함량을 반영한다. 헤모글로빈 분포 폭(HDW)은 적혈구 헤모글로빈 농도의 이질성을 측정한 것이다. 망상 적혈구는 새로 생성된 비교적 미숙 한 적혈구이며; 망상 적혈구 수는 충분한 적혈구가 골수에서 생산되는지 여부를 나타낸다. 호중구는 외상 후 몇 분내에 부상 부위로 모집되며; 따라서 호중구는 급성 염증의 특징이며, 호중구 수는 염증 상태를 나타낸다.
표 4는 정상 산소 조건 그리고 ADAMTS13(즉, BAX930/SHP655) 또는 비히클로 치료하고, 저산소증/재 산소화 스트레스에 노출시킨 후, 건강한 대조군(AA)과 겸상 적혈구(SCD) 마우스의 혈액 매개변수를 나타낸다. 표 4에서 볼 수 있듯이, 정상 산소 상태에서 Hct와 Hb 농도는 더 낮았고, 한편 대조군(AA) 마우스에 비해 SCD 마우스에서 망상 적혈구 수 및 호중구 수와 같이 MCV 및 HDW 수준은 더 높았다. 건강한 대조군 마우스에서 저산소 상태는 망상 적혈구 및 호중구의 수를 증가시켰다. 대조군 마우스에게 ADAMTS13의 투여는 호중구 수의 큰 증가를 개선하여 염증의 감소를 나타났다. SCD 마우스에서 저산소 상태는 Hct, Hb, MCV 및 MCH를 감소시키고, CHCM, HDW 및 호중구 수를 증가시켰다. ADAMTS13을 SCD 마우스에 투여하면 Hct, Hb, MCV 및 MCH의 감소가 개선되고 CHCM, HDW 및 호중구 수의 증가가 완화되었다.
| 정상 산소 조건 | 저산소 조건(8% 산소) | |||||
| 치료안된 AA 마우스 (n=6) |
치료안된 SCD 마우스 (n=6) |
AA 마우스 비이클 (n=6) |
AA 마우스 BAX930 (n=5) |
SCD 마우스 비이클 (n=6) |
SCD 마우스 BAX930 (n=5) |
|
| Hct (%) |
46.3±0.95 | 35.6±1.6° | 45.3±0.8 | 44.3±0.4 | 15.8±2.3° | 27.9±0.8* |
| Hb (g/dL) |
13.8±1.3 | 8.7±0.51° | 13.4±0.1 | 13.1±0.5 | 5.99±0.5° | 7.4±0.5* |
| MCV (fL) |
37.9±0.2 | 50.9±1.8° | 38.3±0.3 | 38.5±0.3 | 41.3±1.7° | 51.2±1.8* |
| MCH (g/dL) |
12.0±0.5 | 11.8±1.2 | 12.0±0.4 | 11.2±0.2 | 9.1±0.2° | 9.7±0.4 |
| CHCM (g/dL) |
25.2±0.1 | 25.1±0.4 | 25.1±0.6 | 23.3±0.9 | 26.8±0.3° | 24.8±0.2* |
| HDW (g/dL) |
2.88.±0.03 | 4.72±0.08° | 2.86±0.03 | 2.9±0.04 | 5.63±0.06° | 4.78±0.04* |
| Retics (%) |
7.22±0.5 | 43.1±11° | 8.59±0.7 | 9.6±0.21 | 42.1±12° | 45±2.9 |
| 호중구(세포/μL) | 841±135 | 3251±488° | 3600±120 | 1768±299* | 6800±250° | 4399±133* |
| LDH(U/L) | 288±12 | 573±30° | 293±15 | 277±26 | 1234±81° | 852 ±19* |
AA: Hb A 동형접합성 대조군 마우스 또는 건강한 마우스; SCD: HbS 동형접합성 마우스 또는 겸상 적혈구 세포 마우스; Hct: 헤마토크릿; Hb: 헤모글로빈; MCV: 평균 혈구 용적; MCH: 평균 혈구 헤모글로빈; CHCM: 세포 헤모글로빈 농도; HDW: 적혈구 분포의 이질성; Retics: 망상적혈구; 그리고 LDH: 젖산 탈수소효소. *P<0.002 비이클-처리된 마우스와 비교하였을 때; °P< 0.005 AA 마우스와 비교하였을 때.
실시예 6:
ADAMTS13은 다양한 조직병리적 매개변수에서 저산소증/재산소화 스트레스-유도된 이상을 개선시킨다.
ADAMTS13이 다양한 조직병리적 매개변수에 미치는 영향을 연구하기 위해, 4개의 실험 그룹으로 추가 실험이 실행되었다-(1) AA 비이클 + H/R;(2) AA ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R;(3) SS 비이클 + H/R; 그리고(4) SS ADAMTS13(BAX930/SHP655) + H/R). 이 실시예에서, 동물에게 비이클 또는 ADAMTS13을 투여한 다음, 또는 H/R(8 % 산소에 10 시간 동안 노출시킨 다음, 21 % 산소에서 3 시간 동안 회복)에 노출시켰다.
폐와 신장은 3 시간의 재-산소화 후에 수집되었다. 폐 및 신장 병리를 분석하고, 염증 세포 침윤 및 혈전 존재 여부를 결정하였다.
조직 학적 분석 결과, H/R 스트레스가 SCD 마우스의 폐 및 신장 모두에서 심각한 SCD 관련 조직 손상을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 폐에서 H/R은 모든 SCD 마우스에서 염증 세포 침윤 및 혈전 형성을 유도했다(표 5). AA 마우스에서 H/R은 약간의 생쥐에서 약간의 염증 세포 침윤과 약간의 혈전 형성을 유발했다. SCD 마우스에서, ADAMTS13(BAX930/SHP655)은 비이클 처리된 SCD 마우스에 비해 염증 세포 침윤 및 혈전 형성을 감소시켰다. AA 마우스에서 ADAMTS13(BAX930/SHP655)은 폐의 세포 염증성 침윤을 감소시켰다.
신장에서 H/R은 모든 SCD 마우스에서 염증 세포 침윤 및 혈전 형성을 유도했다. AA 마우스에서, H/R은 소수의 마우스에서 소수의 혈전 형성과 함께, 제한된 염증 세포 침윤을 유도했다. ADAMTS13(BAX930/SHP655)은 H/R에 노출된 SCD 마우스에서 신장의 염증 세포 침윤을 감소시켜, 혈전 형성에도 영향을 주었다. AA 마우스에서 ADAMTS13(BAX930/SHP655)은 세포 염증성 침윤을 감소시켰고, 혈전 형성에는 영향을 미치지 않았다(표 5).
| AA 마우스 | SCD 마우스 | |||
| H/R 비이클 | H/R BAX930 | H/R 비이클 | H/R BAX930 | |
| 폐 | (n=5) | (n=5) | (n=5) | (n=4) |
|
염증성 세포 침윤 |
+(4/5) |
+(2/5) |
+(2/5) ++(3/5) |
+(1/4) |
|
혈전 |
+(2/5) 관찰 필드당 2.5 |
+(5/5) 관찰 필드당 2.2 |
+(5/5) 관찰 필드당 3 |
+(1/4) 관찰 필드당 3 |
|
신장 |
(n=5) |
(n=5) |
(n=5) |
(n=4) |
|
염증성 세포 침윤 |
+(2/5) |
+(1/5) |
+(2/5) ++(1/5) |
0 |
|
혈전 |
+(4/5) 관찰 필드당 3.8 |
+(5/5) 관찰 필드당 3.2 |
+(5/5) 관찰 필드당 5 |
+(4/4) 관찰 필드당 2.5 |
H/R: 저산소증/재-산소공급 스트레스; 250x 배율의 필드 당 혈전 존재는 숫자로 제시된다; 배율 필드 당 염증 세포 침윤의 존재(폐 조직의 경우, 신장의 경우 400x): 배율 필드 당 + 1-10 세포; 배율 필드 당 ++ 10-50 세포; 괄호 안의 동물 수와 언급된 결과
실시예 7:
ADAMTS13은 ARDS 발병 위험이 있는 대상에서 저산소혈증을 앓고 있는 대상에서 장기 손상을 감소시킨다.
ADAMTS13은 심각한 저산소혈증(8 % 산소에 10 시간 동안 노출시킨 다음, 21 % 산소에서 3 시간 동안 회복)의 마우스 모델에서 말단 기관 손상을 감소시키는 것으로 입증되었다 심각한 저산소혈증 손상은 급성 폐 손상(ALI) 및 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)(ALI/ARDS)을 앓고 있는 환자에서 관찰된 병태 생리학에 기여하는 인자이기 때문에, ALI 및/또는 ARDS(ALI/ARDS)의 위험에 있거나 질환이 있는 환자에게 ADAMTS13을 투여하면 질병 과정을 예방, 치료 또는 개선할 수 있고, 생존, 장기간의 폐 기능 및 다른 말기 장기 손상의 회피와 같은 개선된 결과를 가져올 것이라는 가설이 세워졌다.
마우스에게 LPS를 기도 내 주사 또는 흡입을 통해 폐에 직접 투여되거나, 또는 전신 염증 반응을 자극하기 위해 복강 내 또는 정맥 내 투여된다. 기도 내 LPS로 처리된 마우스는 48 시간까지 분해능이 있는 급성의 견고한 염증 세포 유입을 가지고 있다. 복강내 LPS는 전신 염증을 활성화시키고, 경미한 폐 손상과 관련이 있다. 이러한 손상은 LPS를 지속적으로 몇 시간 또는 며칠 동안 방출할 수 있도록 하기 위하여, LPS를 반복적으로 주사하거나 LPS 펌프를 복강 내에 삽입하는 것을 반복함으로써, 증가될 수 있다.
ADAMTS13은 LPS로 처리 전, 그리고 LPS로 처리 후 12, 24, 48, 72, 및 96 시간 이내에 약 50, 100, 200, 500, 1,000, 2,000, 및 3,000 국제 단위 투여량으로 투여된다. ADAMTS13의 투여량은 피험자가 희생될 때까지 매일 또는 12 시간 마다 피하 또는 정맥 내 투여되고, 폐 및 장기 손상에서의 염증 반응을 검사한다.
ADAMTS13 치료는 ADAMTS13으로 처리된 마우스의 폐에 존재하는 대식세포, 단핵 세포, 비만 세포, 호산구 및/또는 호염기구의 감소된 수에 의해 측정된 바와 같이, 염증 세포의 폐 유입을 포함한 염증 반응을 감소시킨다. ADAMTS13 처리는 혈액 요소 질소(BUN), 크레아티닌, BUN/크레아티닌 비율, 트로포 닌, 뉴론 특이적 엔올라제(NSE)에 의해 측정된 바와 같이, 장기 손상을 또한 감소시킨다.
본 발명은 본 발명의 실시를 위한 특정 형태를 포함하도록 발견되거나 제안된 특정 실시예와 관련하여 설명되었다. 기술된 본 발명의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 및 사상을 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 청구된 본 발명이 그러한 특정 실시 예에 부당하게 제한되어서는 안되는 것을 이해해야 한다. 실제로, 관련 분야의 숙련자에게 자명한 본 발명을 수행하기 위한 설명된 모드의 다양한 변형은 다음의 청구 범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- 급성 폐 손상(ALI) 및 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 앓고 있거나 발병 위험이 있는 대상에서 폐 손상을 치료하거나, 개선하거나 또는 예방하는 용도로, 트롬보스폰딘 1형 모티프를 가진 디스인테그린 및 금속단백질분해효소, 구성원 13(A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin type 1 motif, member-13, 또는 약어로서 ADAMTS13)을 포함하는 조성물에 있어서, ADAMTS13은 치료 효과량으로 존재하는, 조성물.
- 청구항 제1항에 있어서, 상기 대상은 염증성 폐 부종, 염증성 폐 침윤물, 손상된 산소화 및 저산소혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태 또는 상태의 조합을 앓고 있는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 ADAMTS13 치료를 받지 못한 경우와 비교하였을 때, ALI 및 ARDA 중 최소한 한 가지의 발생 빈도를 감소시키거나, 또는 ALI 및 ARDS 사건 중 최소한 한 가지의 기간을 감소시키거나, 또는 이들 둘 모두를 감소시키는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 대조군 또는 치료받지 않은 환자와 비교하여, 생존율 향상, 폐 기능 향상, 장기 손상 감소, 폐 혈관 누출 감소, 또는 이들의 임의의 조합 중 최소한 한 가지를 유발하는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 대조군 또는 치료받지 않은 환자와 비교하여, 염증, 혈관 수축, 혈소판 응집, 또는 이들의 임의의 조합 중 최소한 한 가지를 감소시키는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 대조군 또는 치료받지 않은 환자와 비교하여, 손상된 혈류, 혈액 응고, 혈관 염증, 혈전증, 허혈성 세포 손상, 또는 장기 손상, 또는 이들의 임의의 조합 중 최소한 한 가지를 감소시키거나 또는 예방하는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 대조군 또는 치료받지 않은 환자와 비교하여, 통증 또는 통증의 중증도를 감소시키거나 또는 예방하는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 대조군 또는 치료받지 않은 환자와 비교하여, 장기에서 VCAM-1, ICAM-1, P-NF-kB/NF-kB P-NF-kB/NF-kB 비율, ET-1, TXAS 및 HO-1 중 최소한 하나의 발현, 수준 또는 활성화, 또는 이들의 조합을 감소시키는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 대조군 또는 치료받지 않은 환자와 비교하여, 혈액 내 Hct, Hb, MCV 및 MCH 중 최소한 하나의 수준을 증가시키는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 대조군 또는 치료받지 않은 환자와 비교하여, 혈액 내 CHCM, HDW, LDH 및 호중구 수 중 최소한 하나의 수준을 감소시키는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13의 치료 효과량은 체중 kg 당 20 내지 6,000, 40 내지 4,000, 50 내지 3,000, 100 내지 3,000, 또는 50 내지 500 국제 단위인, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 단일 볼루스 주사, 매달, 매2주, 매주, 주2회, 격일, 매일, 12 시간 마다, 8 시간 마다, 6 시간 마다, 4 시간 마다, 또는 2 시간 마다 투여되는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13을 포함하는 조성물은 정맥 또는 피하 투여되는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 재조합 ADAMTS13인, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13은 혈장 유도된, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상은 포유류인, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상은 인간인, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 투여할 수 있는 안정한 수용액에 존재하는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 효과량의 ADAMTS13은 혈관-폐쇄 위기 또는 염증성 폐 부종, 염증성 폐 침윤, 손상된 산소화, 또는 저산소 혈증의 검출 후 48 시간 이내에 대상에게 투여되는, 조성물.
- 청구항 제1항 또는 제2항에 있어서, ADAMTS13의 치료 효과량은 대상에서 ADAMTS13 활성의 효과적인 순환 수준을 유지하는 데 충분한, 조성물.
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