TWI690326B - Ａｄａｍｔｓ１３之皮下投藥 - Google Patents
Ａｄａｍｔｓ１３之皮下投藥 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI690326B TWI690326B TW103109832A TW103109832A TWI690326B TW I690326 B TWI690326 B TW I690326B TW 103109832 A TW103109832 A TW 103109832A TW 103109832 A TW103109832 A TW 103109832A TW I690326 B TWI690326 B TW I690326B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- adamts13
- administered
- hours
- mammal
- mammals
- Prior art date
Links
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 title claims abstract description 80
- 102000043853 ADAMTS13 Human genes 0.000 claims abstract description 698
- 108091005670 ADAMTS13 Proteins 0.000 claims abstract description 698
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 188
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 399
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 80
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 70
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 69
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 67
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 67
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 65
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 63
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 37
- 208000035888 Immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 27
- 208000004886 acquired thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 27
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 16
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims description 9
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022774 Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 166
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 116
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 103
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 69
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 30
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 28
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 22
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 22
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 19
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 11
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 11
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 10
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 10
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 10
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 101000798281 Homo sapiens A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 Proteins 0.000 description 7
- 102000057210 human ADAMTS13 Human genes 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 4
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 3
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 210000004269 weibel-palade body Anatomy 0.000 description 3
- 102000029750 ADAMTS Human genes 0.000 description 2
- 108091022879 ADAMTS Proteins 0.000 description 2
- 101150085726 ADAMTS13 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 2
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 2
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000007201 Myocardial reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000034841 Thrombotic Microangiopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 1
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000271532 Crotalus Species 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 101000659879 Homo sapiens Thrombospondin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000782195 Homo sapiens von Willebrand factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000026552 Severe hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000004078 Snake Bites Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102200146493 c.2944G>A Human genes 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940034998 human von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 102200068140 rs11575933 Human genes 0.000 description 1
- 102200068289 rs121908467 Human genes 0.000 description 1
- 102200068293 rs121908470 Human genes 0.000 description 1
- 102200068136 rs121908471 Human genes 0.000 description 1
- 102200068906 rs121908472 Human genes 0.000 description 1
- 102200068909 rs121908474 Human genes 0.000 description 1
- 102200068182 rs121908475 Human genes 0.000 description 1
- 102200068110 rs121908477 Human genes 0.000 description 1
- 102200068114 rs121908478 Human genes 0.000 description 1
- 102200059216 rs1428029508 Human genes 0.000 description 1
- 102200068145 rs2301612 Human genes 0.000 description 1
- 102200068886 rs281875301 Human genes 0.000 description 1
- 102200068290 rs281875302 Human genes 0.000 description 1
- 102200068912 rs281875303 Human genes 0.000 description 1
- 102200068106 rs281875304 Human genes 0.000 description 1
- 102200068148 rs281875305 Human genes 0.000 description 1
- 102200068137 rs281875306 Human genes 0.000 description 1
- 102200068171 rs281875307 Human genes 0.000 description 1
- 102200068913 rs281875308 Human genes 0.000 description 1
- 102200068905 rs28503257 Human genes 0.000 description 1
- 102200068166 rs28647808 Human genes 0.000 description 1
- 102200068284 rs34024143 Human genes 0.000 description 1
- 102200068177 rs36090624 Human genes 0.000 description 1
- 102200068144 rs36220239 Human genes 0.000 description 1
- 102200068142 rs36220240 Human genes 0.000 description 1
- 102200068961 rs36221451 Human genes 0.000 description 1
- 102200008263 rs367643250 Human genes 0.000 description 1
- 102200068962 rs41314453 Human genes 0.000 description 1
- 102200068889 rs685523 Human genes 0.000 description 1
- 102200024005 rs78678589 Human genes 0.000 description 1
- 102200068888 rs78977446 Human genes 0.000 description 1
- 102200041799 rs80338778 Human genes 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004045 soybean oil emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009955 starching Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6489—Metalloendopeptidases (3.4.24)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12Y304/24087—ADAMTS13 endopeptidase (3.4.24.87)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
本發明係關於皮下投與ADAMTS13調配物以治療與ADAMTS13及VWF功能障礙相關之疾病或病狀之方法。此外，本文提供皮下投與之ADAMTS13調配物具有出乎意料較高生物可用度之證據。
Description
本申請案主張2013年3月15日申請之美國臨時專利申請案第61/794,659號之優先權，該申請案之揭露內容據此出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。
ADAMTS(一種具有血栓反應素(thrombospondin)I型基元之去整合素(disintegrin)及金屬蛋白酶(metalloproteinase))蛋白為一個家族之金屬蛋白酶，其含有許多保守域，包括鋅依賴性催化域、半胱胺酸富集域、去整合素樣域及至少一個且在大多數情況下多個血栓反應素I型重複序列(對於評述，參見Nicholson等人，BMC Evol Biol.2005年2月4日；5(1)：11)。在進化上與金屬蛋白酶之ADAM及MMP家族相關(Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006年2月；7(1)：25-31)之此等蛋白質為已與許多疾病及病狀相關聯之分泌酶，該等疾病及病狀包括血栓性血小板減少性紫癜(TTP)(Moake J L,Semin Hematol.2004年1月；41(1)：4-14)、結締組織病症、癌症、發炎(Nicholson等人)及嚴重惡性瘧原蟲瘧疾(Larkin等人，PLoS Pathog.2009年3月；5(3)：e1000349)。由於此等關聯，ADAMTS酶已被視為許多病變之潛在治療目標(Jones G C,Curr Pharm Biotechnol.2006年2月；7(1)：25-31)。
一個ADAMTS家族成員ADAMTS13在殘基Tyr 1605與Met 1606之間裂解范威爾邦德(von Willebrand)因子(vWF)。ADAMTS13活性損失
已與許多病狀，諸如TTP(Moake J L,Semin Hematol.2004年1月；41(1)：4-14)、急性及慢性發炎(Chauhan等人，J Exp Med.2008年9月1日；205(9)：2065-74)以及最近嚴重惡性瘧原蟲瘧疾(Larkin等人，PLoS Pathog.2009年3月；5(3)：e1000349)相關聯。
血栓性血小板減少性紫癜(TTP)為一種特徵在於血栓性微血管病變、血小板減少及微血管血栓形成之病症，其可導致各種程度之組織缺血及梗塞。在臨床上，TTP患者係藉由諸如以下之症狀加以診斷：血小板減少、裂血球(紅血球之片段)及乳酸去氫酶之含量升高(Moake J L.Thrombotic microangiopathies.N Engl J Med.2002；347：589-600；Moake J L.von Willebrand factor,ADAMTS-13,and thrombotic thrombocytopenic purpura.Semin Hematol.2004；41：4-14；Sadler J E,Moake J L,Miyata T,George J N.Recent advances in thrombotic thrombocytopenic purpura.Hematology(Am Soc Hematol Educ Program).2004：407-423；Sadler J E.New concepts in von Willebrand disease.Annu Rev Med.2005；56：173-191)。
存在兩種主要類型之TTP：獲得性(非遺傳性/特發性)及家族性(遺傳性)(Tsai H M,Lian E C.Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J.Med.1998；339：1585-1594；Furlan M,Lammle B.Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.Baillieres Clin Haematol.1998；11：509-514)。ADAMTS13基因中之遺傳突變會導致家族性形式之TTP，而患有獲得性TTP之人士不具有突變。更確切而言，獲得性TTP之特徵在於產生特異性抗體。
在1982年，Moake等人在患有慢性復發性TTP之患者之血漿中發現異常大型范威爾邦德因子(UL-vWF)多聚體(Moake J L,Rudy C K,
Troll J H,Weinstein M J,Colannino N M,Azocar J,Seder R H,Hong S L,Deykin D.Unusually large plasma factor VIII：von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1982；307：1432-1435)。UL-vWF與TTP之間的關聯隨著由Furlan等人以及Tsai及Lian獨立發現大多數罹患TTP之患者缺乏現已知為ADAMTS13之裂解vWF之血漿金屬蛋白酶而贏得支持(Furlan M,Robles R,Solenthaler M,Wassmer M,Sandoz P,Laemmle B.Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.Blood.1997；89：3097-3103；Tsai H M,Sussman,I I,Ginsburg D,Lankhof H,Sixma J J,Nagel R L.Proteolytic cleavage of recombinant type 2A von Willebrand factor mutants R834W and R834Q：inhibition by doxycycline and by monoclonal antibody VP-1.Blood.1997；89：1954-1962；Tsai H M,Lian E C.Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1998；339：1585-1594)。
ADAMTS13蛋白酶為一種主要由肝產生之190kDa糖基化蛋白質(Levy G G,Nichols W C,Lian E C,Foroud T,McClintick J N,McGee B M,Yang A Y,Siemieniak D R,Stark K R,Gruppo R,Sarode R,Shurin S B,Chandrasekaran V,Stabler S P,Sabio H,Bouhassira E E,Upshaw J D,Jr.,Ginsburg D,Tsai H M.Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura.Nature.2001；413：488-494；Fujikawa K,Suzuki H,McMullen B,Chung D.Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family.Blood.2001；98：1662-1666；Zheng X,Chung D,Takayama T K,Majerus E M,
Sadler J E,Fujikawa K.Structure of von Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS13),a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura.J Biol Chem.2001；276：41059-41063；Soejima K,Mimura N,Hirashima M,Maeda H,Hamamoto T,Nakagaki T,Nozaki C.A novel human metalloprotease synthesized in the liver and secreted into the blood：possibly,the von Willebrand factor-cleaving protease；J Biochem(東京).2001；130：475-480；Gerritsen H E,Robles R,Lammle B,Furlan M.Partial amino acid sequence of purified von Willebrand factor-cleaving protease.Blood.2001；98：1654-1661)。
ADAMTS13基因中之突變已顯示會導致TTP(Levy G G,Nichols W C,Lian E C,Foroud T,McClintick J N,McGee B M,Yang A Y,Siemieniak D R,Stark K R,Gruppo R,Sarode R,Shurin S B,Chandrasekaran V,Stabler S P,Sabio H,Bouhassira E E,Upshaw J D,Jr.,Ginsburg D,Tsai H M.Mutations in a member of the ADAMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura.Nature.2001；413：488-494)。常由抑制ADAMTS-13活性之自體抗體引起之特發性TTP為一種發生在成人及年長兒童中且可在11-36%患者中定期復發之更常見病症(Tsai H M,Lian E C.Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1998；339：1585-1594；Furlan M,Lammle B.Deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in familial and acquired thrombotic thrombocytopenic purpura.Baillieres Clin Haematol.1998；11：509-514)。
非中和自體抗體亦可藉由誘導自循環清除來抑制ADAMTS活性(Scheiflinger F,Knobl P,Trattner B,Plaimauer B,Mohr G,Dockal M,Dorner F,Rieger M.Nonneutralizing IgM and IgG antibodies to von
Willebrand factor-cleaving protease(ADAMTS-13)in a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura.Blood.2003；102：3241-3243)。健康成人中之血漿ADAMTS13活性在50%至178%之範圍內(Moake J L.Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome.Arch Pathol Lab Med.2002；126：1430-1433)。在大多數患有家族性或獲得性TTP之患者中，血漿ADAMTS13活性不存在或小於正常值之5%。在不治療下，死亡率超過90%，但血漿療法已使死亡率降低至約20%(Moake J L.Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome.Arch Pathol Lab Med.2002；126：1430-1433)。
在巨核細胞及內皮細胞中合成之vWF分別以超大型vWF(UL-vWF)形式儲存在血小板顆粒及懷布爾-帕拉德體(Weibel-Palade body)中(Moake J L,Rudy C K,Troll J H,Weinstein M J,Colannino N M,Azocar J,Seder R H,Hong S L,Deykin D.Unusually large plasma factor VIII：von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.N Engl J Med.1982；307：1432-1435；Wagner D D,Olmsted J B,Marder V J.Immunolocalization of von Willebrand protein in Weibel-Palade bodies of human endothelial cells.J Cell Biol.1982；95：355-360；Wagner D D,Bonfanti R.von Willebrand factor and the endothelium.Mayo Clin Proc.1991；66：621-627；Sporn L A,Marder V J,Wagner D D.von Willebrand factor released from Weibel-Palade bodies binds more avidly to extracellular matrix than that secreted constitutively.Blood.1987；69：1531-1534；Tsai H M,Nagel R L,Hatcher V B,Sussman,I I.Endothelial cell-derived high molecular weight von Willebrand factor is converted into the plasma multimer pattern by granulocyte proteases.Biochem Biophys
Res Commun.1989；158：980-985；Tsai H M,Nagel R L,Hatcher V B,Sussman,I I.Multimeric composition of endothelial cell-derived von Willebrand factor.Blood.1989；73：2074-2076)。一旦自內皮細胞分泌，此等UL-vWF多聚體即由循環中之ADAMTS13在vWF分子內之特定裂解位點處裂解成一系列較小多聚體(Tsai H M,Nagel R L,Hatcher V B,Sussman,I I.Endothelial cell-derived high molecular weight von Willebrand factor is converted into the plasma multimer pattern by granulocyte proteases.Biochem Biophys Res Commun.1989；158：980-985；Dent J A,Galbusera M,Ruggeri Z M.Heterogeneity of plasma von Willebrand factor multimers resulting from proteolysis of the constituent subunit.J Clin Invest.1991；88：774-782；Furlan M,Robles R,Affolter D,Meyer D,Baillod P,Lammle B.Triplet structure of von Willebrand factor reflects proteolytic degradation of high molecular weight multimers.Proc Natl Acad Sci USA.1993；90：7503-7507)。
ADAMTS13在成熟vWF次單元之中心A2域中之Tyr842-Met843鍵結處進行裂解且需要鋅或鈣來達成活性(Dent J A,Berkowitz S D,Ware J,Kasper C K,Ruggeri Z M.Identification of a cleavage site directing the immunochemical detection of molecular abnormalities in type IIA von Willebrand factor.Proc Natl Acad Sci USA.1990；87：6306-6310)。vWF以如藉由電子顯微術所見之「紗球(ball-of-yarn)」及絲狀形式存在(Slayter H,Loscalzo J,Bockenstedt P,Handin R I.Native conformation of human von Willebrand protein.Analysis by electron microscopy and quasi-elastic light scattering.J Biol.Chem.1985；260：8559-8563)。此外，原子力顯微術確認vWF在靜態條件下以球形構形存在且在暴露於剪應力之後以未折疊絲狀狀態存在(Siedlecki C A,Lestini B J,Kottke-Marchant K K,Eppell S J,Wilson D L,Marchant
R E.Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor.Blood.1996；88：2939-2950)。當vWF絲狀物之一端錨定於表面時，此亦可發生在活體內。
TTP患者之血栓由少量纖維蛋白及主要vWF及血小板組成，從而表明vWF介導之血小板聚集為血栓形成之原因(Asada Y,Sumiyoshi A,Hayashi T,Suzumiya J,Kaketani K.Immunohistochemistry of vascular lesion in thrombotic thrombocytopenic purpura,with special reference to factor VIII related antigen.Thromb Res.1985；38：469-479)。患有復發性TTP之患者在血漿中具有超大型多聚體。UL-vWF多聚體隨時間累積，因為抑制劑(抗ADAMTS 13 Ab)之持久性會降低ADAMTS13活性。UL-vWF多聚體具有過度活性且由於剪應力而展開，從而導致血小板聚集，因而導致血管內血栓形成(Tsai H M.Von Willebrand factor,ADAMTS13,and thrombotic thrombocytopenic purpura.J Mol Med.2002；80：639-647；Tsai H M.Deficiency of ADAMTS-13 in thromootic and thrombocytopenic purpura.J Thromb Haemost.2003；1：2038-2040；discussion 2040-2035)。
咸信由於ADAMTS13缺乏而在血漿中存在過度反應性UL-vWF多聚體可與與冠心病相關聯之動脈血栓形成之風險增加相關聯。此外，ADAMTS13已與腦梗塞、心肌梗塞、缺血性/再灌注損傷、深靜脈血栓形成及播散性血管內凝血相關聯。因此，對適於治療與ADAMTS13及VWF功能障礙相關之各種疾病及病狀之ADAMTS13蛋白的醫藥調配物存在需要。
然而，包含諸如ADAMTS13之極大型且不穩定分子之醫藥調配物可通常僅經靜脈內投與。此係因為由於在皮下、肌肉內及皮內給與時之吸收不充分及降解嚴重，此等醫藥調配物通常展現極低生物可用度。因此，由於生物可用度較低，通常靜脈內投與大型且不穩定蛋白
質以提供可直接為血流所用性。
儘管ADAMTS13可靜脈內投與以治療與ADAMTS13及VWF功能障礙相關之各種疾病及病狀，但患者不便於且不易於處理。特定言之，ADAMTS13調配物常在患者之整個生命期間定期投與。舉例而言，患有家族性(遺傳性)TTP之患者在其生命之第1年開始用靜脈內ADAMTS13治療。因此，將為有利的是皮下投與ADAMTS13之醫藥組合物。然而，皮下投與大型且不穩定蛋白質調配物之低生物可用度已阻止開發此等皮下調配物。
先前研究已報導適於皮下投與之某些凝血因子VII、VIII及IX。舉例而言，PCT/SE95/00348報導一種含有諸如水解明膠、透明質酸及大豆油乳劑之添加劑之高度純化的因子VIII調配物。純化及添加劑允許因子VIII調配物經高度濃縮。此高度濃縮調配物導致在皮下、肌肉內或皮內投藥之後的生物可用度相較於在靜脈內投藥之後的生物可用度為至少約15%且適合地為至少約30%。然而，皮下投藥相較於靜脈內投藥之15-30%生物可用度仍然極低且將不有效治療ADAMTS13病症。
此外，先前研究未提供皮下投與大型且不穩定蛋白質之一般性原則。更確切而言，先前研究呈現大型且不穩定蛋白質之皮下醫藥組合物因為組合物缺乏為皮下投藥所必要之生物可用度而難以製備的證據。
本文描述一種皮下投與ADAMTS13調配物以治療與ADAMTS13及VWF功能障礙相關之疾病或病狀的方法。詳言之，本文提供皮下投與之ADAMTS13調配物具有多達約70%之出乎意料較高生物可用度的證據。
在一個態樣中，本揭露內容提供一種用於治療哺乳動物之凝血
病症之方法，該方法包含向有需要之該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量包含每公斤20-4000個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，凝結病症係選自由以下組成之群：遺傳性TTP、獲得性TTP、腦梗塞、心肌梗塞、缺血性/再灌注損傷、深靜脈血栓形成及敗血症相關之播散性血管內凝血。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為50-80%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少50%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少55%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少60%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少65%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少70%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少
75%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少80%。
在本文提供之方法之一個實施例中，流血事件為遺傳性TTP。
在本文提供之方法之一個實施例中，治療有效量包含每公斤至少20-160個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，流血事件為獲得性TTP。
在本文提供之方法之一個實施例中，治療有效量包含每公斤至少40-2000個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，流血事件為腦梗塞及/或缺血再灌注損傷。
在本文提供之方法之一個實施例中，治療有效量包含每公斤至少40-4000個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，流血事件為心肌梗塞及/或缺血再灌注損傷。
在本文提供之方法之一個實施例中，治療有效量包含每公斤至少40-2000個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，ADAMTS13係以單次團式注射方式，每月、每兩週、每週、一週兩次、每日、每12小時、每8小時、每6小時、每4小時或每2小時投與。
在本文提供之方法之一個實施例中，ADAMTS13為重組的。
在本文提供之方法之一個實施例中，ADAMTS13為血漿源性的。
在本文提供之方法之一個實施例中，哺乳動物為人類。
在本文提供之方法之一個實施例中，組合物為備用於投與之穩
定水溶液。
在本文提供之方法之一個實施例中，組合物為凍乾的。
在本文提供之方法之一個實施例中，組合物用適於注射之醫藥學上可接受之媒劑復原。
在一個態樣中，本揭露內容提供一種用於治療哺乳動物之流血事件之方法，該方法包含向有需要之該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量包含至少120-300%的用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。
在本文提供之方法之一個實施例中，特定適應症為遺傳性TTP且標準靜脈內劑量為每公斤10-80個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，特定適應症為獲得性TTP且標準靜脈內劑量為每公斤20-1000個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，特定適應症為心肌梗塞及/或缺血再灌注損傷且標準靜脈內劑量為每公斤20-2000個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，特定適應症為腦梗塞及/或缺血再灌注損傷且標準靜脈內劑量為每公斤20-2000個活性單位。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為50-80%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少50%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少55%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少60%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少65%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少70%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少75%。
在本文提供之方法之一個實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少80%。
在本文提供之方法之一個實施例中，ADAMTS13係以單次團式注射方式，每月、每兩週、每週、一週兩次、每日、每12小時、每8小時、每6小時、每4小時或每2小時投與。
在本文提供之方法之一個實施例中，ADAMTS13為重組的。
在本文提供之方法之一個實施例中，ADAMTS13為血漿源性的。
在本文提供之方法之一個實施例中，哺乳動物為人類。
在本文提供之方法之一個實施例中，組合物為備用於投與之穩定水溶液。
在本文提供之方法之一個實施例中，組合物為凍乾的。
在本文提供之方法之一個實施例中，組合物用適於注射之醫藥
學上可接受之媒劑復原。
圖1顯示ADAMTS13活性之平均血漿濃度。圖呈現根據基線及實際劑量調整的ADAMTS13活性之平均濃度時間概況(各組n=4)。在s.c.投藥之後，ADAMTS13活性之中值Tmax為24小時。
圖2顯示ADAMTS13活性之平均血漿濃度。圖呈現根據基線及實際劑量調整的ADAMTS13抗原之平均濃度時間概況(各組n=4)。在s.c.投藥之後，ADAMTS13抗原之中值Tmax為28小時。
圖3顯示個別動物之FRETS VWF73之擬合濃度時間概況之觀測(圓圈)及預測濃度(實線)。使用雙隔間模型擬合在i.v.投藥之後的濃度，而使用單隔間模型，在一級吸收及一級消除下擬合在s.c.投藥之後的濃度。兩個模型均藉由包括用以模型化假定之恆定內源性ADAMTS13活性之另一共變數加以改進。
圖4顯示個別動物之ADAMTS13 Ag ELISA之擬合濃度時間概況之根據邊界值調整之觀測濃度及相應預測濃度。使用雙隔間模型預測在i.v.投藥之後的濃度，而使用單隔間模型，在一級吸收及一級消除下預測在s.c.投藥之後的濃度。
ADAMTS13(A13)為一種裂解範威爾邦德因子(VWF)多聚體且下調其在血小板聚集中之活性之血漿金屬蛋白酶。ADAMTS13與諸如以下之凝結病症相關：遺傳性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、獲得性TTP、腦梗塞、心肌梗塞、缺血性/再灌注損傷、深靜脈血栓形成及散播性血管內凝血(DIC)，諸如敗血症相關DIC。
當前對此等凝結病症之治療涉及靜脈內投與ADMTS13調配物。治療當前限於靜脈內投藥，因為ADAMTS13為大型蛋白質且大型蛋白質在具有適於皮下投藥之高生物可用度之調配物中通常不穩定。成熟ADAMTS13之計算分子質量為約145kDa，而純化血漿源性ADAMTS13之表觀分子質量為約180kDa，此可能歸因於與在TSP1重複序列中存在10個潛在N-糖基化位點及若干O-糖基化位點及一個C-甘
露糖基化位點之共同序列一致的轉譯後修飾。
由於調配物在皮下投與時之生物可用度較低，諸如ADAMTS13之大型且不穩定之蛋白質及分子通常限於靜脈內投與。舉例而言，先前研究報導作為一種170至300kDa蛋白質之因子VIII通常經靜脈內投與，因為由於在皮下、肌肉內或皮內給與時之吸收不充分及降解嚴重，因子VIII調配物通常展現極低生物可用度。參見PCT/SE95/00348。
舉例而言，已報導在有及無檸檬酸鈉作為用於防止降解且增加吸收之添加劑下，肌肉內注射之因子VIII濃縮物產生之最大循環含量僅為正常血漿含量之1.4%(Pool等人，New England J.Medicine，第275卷，第10期，第547-548頁，1966)。研究進一步揭示無論是否添加此檸檬酸鹽至製劑中，在循環中回收之活性皆不存在顯著差異。在一項稍後研究中，向血友病狗及人類志願者肌肉內投與高純度因子VIII(Johnson等人，Br.J.Hematology，第21卷，第21-41頁，1971)。儘管劑量比由Pool等人使用之劑量大得多，但狗與人類志願者兩者均不顯示血漿因子VIII含量顯著升高。實際上，血友病人類志願者中之血漿因子VIII濃度保持在正常血漿含量之1%以下，亦即在不存在增加生物可用度之添加劑下，甚至在投藥之後，重度A型血友病亦盛行。
在皮下傳遞不如同大型不穩定蛋白質(諸如因子VIII及ADAMTS13)一般降解且聚集之小蛋白質(諸如因子IX)方面已存在一些成功。舉例而言，根據Berettini等人，「Subcutaneous factor IX administration to patients with hemophilia B,」Am.J.Hematology,47(1)：61-62,1994，已知在無添加劑下皮下投與因子IX。然而，即使僅為56kDa之因子IX亦展現向循環中之轉運不良且極緩慢。
由於諸如如上所述之因子VIII及IX之蛋白質的生物可用度較低，通常不追尋皮下傳遞大型且不穩定蛋白質之方法。更確切而言，通常
靜脈內給與此等蛋白質以使調配物直接在血流中可用。然而，若藥劑可皮下給與，則將為有利的，因為皮下投藥為一種侵襲性最小之投藥模式。皮下投藥亦為可用於短期及長期療法之最通用投藥模式。皮下投藥可藉由注射或藉由在皮膚表面以下植入持續或定時釋放裝置來進行。當需要多次注射或多個裝置時，注射或裝置之部位可輪換。
因此，患者處理皮下調配物要容易得多，尤其因為調配物可能必須在整個生命期間(例如早在兒童之生命之第1年即開始)定期採用。此外，皮下傳遞之簡易性及速度使患者順應性增加且在需要時更快獲取藥物。因此，ADAMTS13之皮下調配物存在益處且對該等調配物存在需要。
本發明係基於出乎意外地發現一種皮下投與純化ADAMTS蛋白之液體及凍乾調配物之成功方法。
如本文所用，「ADAMTS13」或「A13」係指ADAMTS(具有血栓反應素I型基元之去整合素及金屬蛋白酶)家族之一種金屬蛋白酶，其在殘基Tyr 1605與Met 1606之間裂解範威爾邦德因子(vWF)。在本發明之情形下，「ADAMTS13蛋白」包括任何ADAMTS13蛋白，例如來自諸如靈長類動物、人類(NP620594)、猴、兔、豬、牛(XP610784)、齧齒動物、小鼠(NP001001322)、大鼠(XP342396)、倉鼠、沙鼠、犬、貓科動物、蛙(NP001083331)、雞(XP415435)之哺乳動物之ADAMTS13及其生物活性衍生物。如本文所用，「ADAMTS13蛋白」係指重組及血漿源性ADAMTS13蛋白。亦包括具有活性之突變及變異ADAMTS13蛋白，亦包括ADAMTS13蛋白之功能性片段及融合蛋白。此外，本發明之ADAMTS13蛋白可進一步包含有助於純化、偵測或兩者之標籤。本文所述之ADAMTS13蛋白可進一步用治療部分或適於活體外或活體內成像之部分修飾。
人類ADAMTS13蛋白不加限制地包括包含GenBank登錄號NP 620594之胺基酸序列之多肽或其經加工多肽，例如已移除信號肽(胺基酸1至29)及/或肽原(胺基酸30-74)之多肽。人類ADAMTS13之許多天然變異體在此項技術中為已知的，且由本發明之調配物所包括，其中一些包括選自以下之突變：R7W、V88M、H96D、R102C、R193W、T196I、H234Q、A250V、R268P、W390C、R398H、Q448E、Q456H、P457L、P475S、C508Y、R528G、P618A、R625H、I673F、R692C、A732V、E740K、A900V、S903L、C908Y、C951G、G982R、C1024G、A1033T、R1095W、R1095W、R1123C、C1213Y、T12261、G1239V及R1336W。另外，ADAMTS13蛋白包括已例如藉由在非必需胺基酸處進行一或多個保守性突變加以突變之天然及重組蛋白。較佳地，將不突變為ADAMTS13之酶活性所必需之胺基酸。此等胺基酸包括例如已知或假定為金屬結合所必需之殘基(諸如殘基83、173、224、228、234、281及284)及見於酶之活性位點中之殘基(例如殘基225)。類似地，在本發明之情形下，ADAMTS13蛋白包括替代性同功異型物，例如缺乏全長人類蛋白質之胺基酸275至305及/或1135至1190之同功異型物。
同樣，ADAMTS13蛋白可例如藉由轉譯後修飾(例如在一或多個選自人類殘基142、146、552、579、614、667、707、828、1235、1354之胺基酸處或任何其他天然或工程改造修飾位點處之糖基化)或藉由離體化學或酶促修飾(不加限制地包括糖基化、藉由水溶性聚合物達成之修飾(例如聚乙二醇化、唾液酸化、羥乙基澱粉化等)、標記及其類似修飾手段)加以進一步修飾。
如本文所用，「凝血病症」定義為包括血小板募集功能障礙以及嗜中性球募集功能障礙之病症。「凝血病症」之非限制性實例包括遺傳性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、獲得性TTP、腦梗塞、心肌梗
塞、缺血性/再灌注損傷、深靜脈血栓形成及散播性血管內凝血(DIC)，諸如敗血症相關DIC。
如本文所用，「一個ADAMTS13活性單位」定義為1ml匯合正常人類血漿中之活性量，無論所用分析如何。舉例而言，一個ADAMTS13 FRETS-VWF73活性單位為裂解與由1ml匯合正常人類血漿所裂解相同量之FRETS-VWF73受質所需的活性量(Kokame等人，Br J Haematol.2005年4月；129(1)：93-100)。其他活性分析亦可用於測定一個單位ADAMTS13之活性。舉例而言，可進行直接ADAMTS13活性分析以使用SDS瓊脂糖凝膠電泳偵測全長VWF分子或VWF片段之裂解且對ADAMTS13活性之間接偵測可用膠原蛋白結合分析來偵測。
如本文所用，術語「ADAMTS13」及「生物活性衍生物」分別亦包括經由重組DNA技術獲得之多肽。或者，ADAMTS13亦可指代自匯合人類血液純化之血漿源性ADAMTS13。例如重組人類ADAMTS13(「r-hu-ADAMTS13」)之重組ADAMTS13(「rADAMTS13」)可藉由此項技術中已知之任何方法產生。關於產生重組ADAMTS13之方法之一個特定實例揭露於以引用的方式併入本文中之WO 02/42441中。此可包括此項技術中已知用於以下目的之任何方法：(i)藉由遺傳工程改造，例如經由反轉錄RNA及/或擴增DNA來產生重組DNA，(ii)藉由轉染，亦即經由電穿孔或顯微注射將重組DNA引入原核或真核細胞中，(iii)例如以連續或分批方式培養該等經轉型細胞，(iv)例如組成性或在誘導後表現ADAMTS13，及(v)例如自培養基或藉由收集經轉型細胞來分離該ADAMTS13以(vi)例如經由陰離子交換層析或親和層析來獲得實質上純化之重組ADAMTS13。術語「生物活性衍生物」亦包括嵌合分子，諸如ADAMTS13(或其生物活性衍生物)與Ig組合以改良生物/藥理學性質，諸如ADAMTS13在哺乳動物(特定言之人類)之循環系統中之半衰期。
Ig亦可具有與視情況突變Fc受體之結合位點。
如本文所用，術語「血栓」係指血液凝塊，尤其包含血小板之血液凝塊、微血栓及/或栓子。該血栓可或可不附著於動脈或靜脈血管，且可部分或完全阻斷血液在動脈或靜脈血管中之流動。
如本文所用，「治療有效量或劑量」或「足夠量或劑量」係指產生投與其欲達成之效應之劑量。精確劑量將取決於治療目的，且將可由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；及Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2003,Gennaro編，Lippincott,Williams & Wilkins)。
如本文所用，鹽之「生理濃度」係指醫藥學上可接受之鹽在約100mM與約200mM之間的鹽濃度。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例不加限制地包括氯化鈉及氯化鉀、乙酸鈉及乙酸鉀、檸檬酸鈉及檸檬酸鉀、磷酸鈉及磷酸鉀。
如本文所用，鹽之「次生理濃度」係指醫藥學上可接受之鹽小於約100mM之鹽濃度。在較佳實施例中，鹽之次生理濃度小於醫藥鹽之約80mM。在另一較佳實施例中，鹽之次生理濃度小於醫藥鹽之約60mM。
如本文所用，術語「約」表示自指定值加或減10%之近似範圍。舉例而言，措辭「約20%」涵蓋18-22%之範圍。如本文所用，約亦包括精確量。因此，「約20%」意謂「約20%」以及「20%」。
在一個態樣中，本發明提供如美國專利申請公開案第2011/0229455號中所述之血漿源性ADAMTS13及重組ADAMTS13
(rADAMTS13)蛋白之穩定化調配物。在其他實施例中，本文提供之調配物在儲存延長時期時保留顯著ADAMTS13活性。在其他實施例中，本發明之調配物降低或延遲ADAMTS13蛋白二聚化、寡聚及/或聚集。
在一個實施例中，本發明提供ADAMTS13之調配物，其包含治療有效量或劑量之ADAMTS13蛋白、次生理至生理濃度之醫藥學上可接受之鹽、穩定化濃度之一或多種糖及/或糖醇、非離子界面活性劑、對調配物提供中性pH值之緩衝劑以及視情況鈣及/或鋅鹽。通常，本文提供之穩定化ADAMTS13調配物適於醫藥投與。在一較佳實施例中，ADAMTS13蛋白為如美國專利申請公開案第2011/0229455號中所述之人類ADAMTS13或其生物活性衍生物或片段。
在某些實施例中，ADAMTS13調配物為液體調配物。在其他實施例中，ADAMTS13調配物為如美國專利申請公開案第2011/0229455號中所述的自液體調配物凍乾之凍乾調配物。在本文提供之調配物之某些實施例中，ADAMTS13蛋白為如美國專利申請公開案第2011/0229455號中所述之人類ADAMTS13或重組人類ADAMTS13或其生物活性衍生物或片段。
在某些實施例中，以在約0.05mg/mL與約10mg/mL之間的治療有效劑量提供ADAMTS13。在其他實施例中，ADAMTS13在約0.1mg/mL與約10mg/mL之間的濃度下存在。在其他實施例中，ADAMTS13在約0.1mg/mL與約5mg/mL之間的濃度下存在。在另一實施例中，ADAMTS13在約0.1mg/mL與約2mg/mL之間的濃度下存在。在其他實施例中，ADAMTS13可在約0.01mg/mL下，或在約0.02mg/mL、0.03mg/mL、0.04mg/mL、0.05mg/mL、0.06mg/mL、0.07mg/mL、0.08mg/mL、0.09mg/mL、0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8
mg/mL、0.9mg/mL、1.0mg/mL、1.1mg/mL、1.2mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、2.5mg/mL、3.0mg/mL、3.5mg/mL、4.0mg/mL、4.5mg/mL、5.0mg/mL、5.5mg/mL、6.0mg/mL、6.5mg/mL、7.0mg/mL、7.5mg/mL、8.0mg/mL、8.5mg/mL、9.0mg/mL、9.5mg/mL、10.0mg/mL或更高濃度下存在。在一個實施例中，相對純淨ADAMTS13調配物之濃度可藉由光譜術(亦即在A280下量測之總蛋白)或其他整體測定(例如布拉福(Bradford)分析、銀染色、凍乾粉末之重量等)加以測定。在其他實施例中，可藉由ADAMTS13 ELISA分析測定ADAMTS13之濃度(例如mg/mL抗原)。
在其他實施例中，由本發明提供之調配物中之ADAMTS13的濃度可表示為酶活性程度。舉例而言，在一個實施例中，ADAMTS13調配物可含有約10個單位與約10,000個單位之間的FRETS-VWF73活性或其他適合ADAMTS13酶單位(IU)。在其他實施例中，調配物可含有約20個單位與約8,000個單位之間的FRETS-VWF73(UFV73)活性、或約30 UFV73與約6,000 UFV73之間、或約40 UFV73與約4,000 UFV73之間、或約50 UFV73與約3,000 UFV73之間、或約75 UFV73與約2,500 UFV73之間、或約100 UFV73與約2,000 UFV73之間、或約200 UFV73與約1,500 UFV73之間、或約其中其他範圍之間。在一較佳實施例中，本文提供之ADAMTS13調配物含有約20與約10,000之間的UFV73。在某些實施例中，調配物含有約10個單位之FRETS-VWF73活性、或約20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、
4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000個或10,000個以上單位之FRETS-VWF73活性。
類似地，在某些實施例中，ADAMTS13之濃度可表示為每單位體積之酶活性，例如每毫升之ADAMTS13酶單位(IU/mL)。舉例而言，在一個實施例中，ADAMTS13調配物可含有約10IU/mL與約10,000IU/mL之間。在其他實施例中，調配物可含有約20IU/mL與約10,000IU/mL之間、或約20IU/mL與約8,000IU/mL之間、或約30IU/mL與約6,000IU/mL之間、或約40IU/mL與約4,000IU/mL之間、或約50IU/mL與約3,000IU/mL之間、或約75IU/mL與約2,500IU/mL之間、或約100IU/mL與約2,000IU/mL之間、或約200IU/mL與約1,500IU/mL之間、或約其中其他範圍之間。在一較佳實施例中，本文提供之ADAMTS13調配物含有約150IU/mL與約600IU/mL之間。在另一較佳實施例中，本文提供之ADAMTS13調配物含有約100IU/mL與約1,000IU/mL之間。在某些實施例中，調配物含有約10IU/mL、或約20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、
4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000或10,000以上IU/mL。
在一些實施例中，本文提供之ADAMTS13調配物可進一步包含一或多種如美國專利申請案第20110229455號中所述之醫藥學上可接受之賦形劑、載劑及/或稀釋劑。此外，在一個實施例中，本文提供之ADAMTS13調配物具有之張力將在如美國專利申請公開案第2011/0229455號中所述之範圍內。
在其他實施例中，本發明提供ADAMTS13之調配物，其包含美國專利申請公開案第2011/0229455號之章節III(「ADAMTS13組合物及調配物」)中所述之示範性調配物。
在某些實施例中，產生ADAMTS13調配物且其包含添加劑。如美國專利申請公開案第2011/0229455號章節IV及V中所述之ADAMTS13產生方法及ADAMTS13組合物以引用的方式併入本文中。
本文所述之調配物可皮下投與以進行治療性或防治性治療。通常，對於治療應用，以「治療有效劑量」向患有與ADAMTS13或VWF功能障礙相關之疾病或病狀或另外有需要之受試者投與調配物。有效用於此等用途之調配物及量將取決於疾病或病狀之嚴重性及患者之一般健康狀態。可視如由患者所需及所耐受之劑量及頻率而定投與單次或多次調配物投藥。
出於本發明之目的之「患者」或「受試者」包括人類與其他動物(特定言之哺乳動物)兩者。因此，組合物、調配物及方法可適用於人類療法與獸醫學應用兩者。在一特定實施例中，患者為哺乳動物，且在一個實施例中，患者為人類。用於與ADAMTS13或VWF功能障礙相關之病狀之其他已知治療劑及療法可與由本發明提供之調配物及方法組合使用。
在某些實施例中，皮下ADAMTS13調配物係藉由皮下注射投與。在特定實施例中，對於重複或連續注射，皮下ADAMTS13調配物係皮下注射至患者之相同部位中(例如向上臂、大腿前表面、腹部之下部或上背投與)。在其他實施例中，皮下ADAMTS13調配物係皮下注射至患者之不同或輪換部位中。在某些實施例中，皮下ADAMTS13調配物係藉由皮下植入裝置投與。在某些實施例中，植入裝置提供ADAMTS13調配物之定時釋放。在某些實施例中，植入裝置提供ADAMTS13調配物之連續釋放。
在某些實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及防治ADAMTS13及vWF功能障礙。在某些實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及防治血栓性疾病及病狀。在某些實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及防治梗塞。
在一個實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重20 UFV73至4000 UFV73之劑量下投與。在一個實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重20 UFV73至2000 UFV73之劑量下投與。在一個實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重20 UFV73至1000 UFV73之劑量下投與。在一個實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重20 UFV73至500 UFV73之劑量下投與。在一個實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重20 UFV73至200 UFV73之劑量下投與。在一個實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重20 UFV73至100 UFV73之劑量下投與。在一個實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重
40 UFV73至200 UFV73之劑量下投與。在一個實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重40 UFV73至100 UFV73之劑量下投與。在其他實施例中，ADAMTS13係在每公斤體重約20 UFV73、每公斤體重約30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000 UFV73下或在其中間濃度或濃度範圍下投與。
通常，向哺乳動物投與之ADAMTS13之劑量將尤其取決於所治療之疾病或病狀、哺乳動物之物種、哺乳動物之年齡及哺乳動物之總體健康狀況。熟練人士將易於能夠變換不同哺乳動物之間的劑量，例如自小鼠劑量變換成人類劑量。一種用於自動物劑量外推人類劑量之手段包括使用體表面積，其已知與不同哺乳動物中之若干代謝參數，例如血容量、循環血漿及腎功能良好相關聯。因此，使哺乳動物之平均重量與平均體表面積相關聯之換算因數(例如Km)可用於使以哺乳動物之每一體重(例如kg)對應之蛋白質單位數(例如質量或活性)表示的用於第一類型之哺乳動物(例如小鼠)之藥物劑量(例如ADAMTS13之劑量)與第二類型之哺乳動物(例如人類)中之相應劑量相關聯。對於評述，參見Reagan-Shaw等人，FASEB,22：659-62(2007)。舉例而言，此可藉由以下方式來進行：首先用針對第一類型之哺乳動物確定之換算因數乘以向彼哺乳動物投與之藥物劑量，且接著用針對第二類型之哺乳動物確定之換算因數除乘積。此等換算因數之實例以下在表1中給出，該表采自用於估計治療劑在成人健康志願者中進行之初始臨床試驗中之最大安全起始劑量的美國衛生與人群服務部指導方針。
表1. 動物劑量向人類等效劑量之基於體表面積之換算。
a假定60kg人類。對於未列出之物種或對於超出標準範圍之重量，HED可由以下公式計算：HED=以mg/kg計之動物劑量×(以kg計之動物重量/以kg計之人類重量)0.33。b提供此km值僅供參考，因為健康兒童將鮮為1期試驗之志願者。c例如食蟹獼猴、恆河猴及短尾猴。
在某些實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥。在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度在至少50%與至少80%之間。在某些實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度在至少60%與至少80%之間。在某些實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度在至少50%與70%之間。在某些實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，
ADAMTS13之生物可用度在至少55%與65%之間。在某些實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度在至少55%與70%之間。
在某些實施例中，相較於根據相同劑量校正之靜脈內投藥，在皮下投藥之後，ADAMTS13之生物可用度為至少40%、或至少45%、或至少50%、或至少51%、或至少52%、或至少53%、或至少54%、或至少55%、或至少56%、或至少57%、或至少58%、或至少59%、或至少60%、或至少61%、或至少62%、或至少63%、或至少64%、或至少65%、或至少66%、或至少67%、或至少68%、或至少69%、或至少70%、或至少71%、或至少72%、或至少73%、或至少74%、或至少75%、或至少76%、或至少77%、或至少78%、或至少79%、或至少80%、或至少81%、或至少82%、或至少83%、或至少84%、或至少85%。
在某些實施例中，ADAMTS13調配物係以單次團式注射方式皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每月皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每兩週皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每週皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係一週兩次皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每日皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每12小時皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每8小時皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每6小時皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每4小時皮下投與。在某些實施例中，ADAMTS13調配物係每2小時皮下投與。
在一個實施例中，ADAMTS13調配物係以選自表2中之變化形式1至1133之劑量及頻率組合皮下投與。通常，向哺乳動物投與之ADAMTS13之劑量及頻率將尤其取決於所治療之疾病或病狀、哺乳動
物之物種、哺乳動物之年齡及哺乳動物之總體健康狀況。
在某些實施例中，皮下投與約120-300%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約120%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約130%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如
以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約140%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約150%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約160%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約170%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約180%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約190%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。
在一特定實施例中，皮下投與約200%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約210%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約220%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約230%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約240%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約250%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約260%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的
標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約270%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約280%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約290%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。在一特定實施例中，皮下投與約300%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。
在某些實施例中，皮下投與約120%、約122%、約125%、約127%、約130%、約132%、約135%、約137%、約140%、約142%、約145%、約147%、約150%、約152%、約155%、約157%、約160%、約162%、約165%、約167%、約170%、約172%、約175%、約177%、約180%、約182%、約185%、約187%、約190%、約192%、約195%、約97%、約200%、約202%、約205%、約207%、約210%、約212%、約215%、約217%、約220%、約222%、約225%、約227%、約230%、約232%、約235%、約237%、約240%、約242%、約245%、約247%、約250%、約252%、約255%、約257%、約260%、約262%、約265%、約267%、約270%、約272%、約275%、約277%、約280%、約282%、約285%、約287%、約290%、約292%、約295%、約297%或約300%的ADAMTS13調配物用於特定適應症之如以每公斤之活性單位數計量的標準靜脈內劑量。
在一個實施例中，皮下投與ADAMTS13調配物以減輕由凝結病症(例如梗塞)引起之發炎，藉此防止或降低組織損害(例如腦損害)及/或以藉由防止白血球浸潤及損害來降低再灌注損傷。在一個實施例中，皮下投與ADAMTS13調配物以防止由再灌注引起之對梗塞組織
(例如腦組織及心肌組織)之繼發性損傷。
遺傳性TTP
在一個實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及防治遺傳性TTP。遺傳性TTP係歸因於ADAMTS13基因之遺傳突變。遺傳性TTP可導致神經表現(例如精神狀態、中風、癲癇發作、半身不遂、感覺異常、視力障礙及失語)、疲勞及重度流血。若不治療，則獲得性TTP可為致命的或可導致持續生理損害。此外，因為遺傳性TTP係歸因於遺傳突變，所以需要終身治療且需要患者順應性。儘管靜脈內傳遞ADAMTS13調配物有效治療遺傳性TTP，但靜脈內傳遞藥物不易於患者處理(尤其患有遺傳性TTP之兒童)且使患者順應性降低。因此，將為有益的是開發皮下ADAMTS13調配物及ADAMTS13皮下傳遞方法。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之遺傳性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至4000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之遺傳性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至2000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之遺傳性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至1000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之遺傳性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至500個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之遺傳性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之遺傳性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至100個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之遺傳性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重40至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，40 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之遺傳性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量及給藥頻率係選自表2中之變化形式1至1133。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。
獲得性TTP
在特定實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及防治獲得性TTP。在獲得性TTP中，由於產生針對ADAMTS13之自體免疫抗體，患者具有低ADAMTS13活性。免疫複合之ADAMTS13被不活化、中和及/或自血流及患者血漿清除。ADAMTS13活性降低導致大型未裂解VWF多聚體累積，該等多聚體可自發附著於血小板且在微循環中產生血小板VWF富集血栓。如同遺傳性TTP一樣，獲得性TTP亦可導致神經表現(例如精神狀態、中風、癲癇發作、半身不遂、感覺異常、視力障礙及失語)、疲勞及重度流血。若不治療，則獲得性TTP可為致命的或可導致持續生理損害。因此，患者對ADAMTS13投藥之順應性為防止永久性損害及最終死亡所必需。因此，將為有益的是開發皮下ADAMTS13調配物及ADAMTS13皮下傳遞方法來增加如上所述之患者簡易性及順應性。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之獲得性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至4000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。
在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之獲得性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至2000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之獲得性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至1000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。
在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之獲得性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至500個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之獲得性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在
一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之獲得性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至100個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之獲得性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重40至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，40 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在
一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之獲得性TTP的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量及給藥頻率係選自表2中之變化形式1至1133。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。
心肌梗塞及再灌注損傷
在特定實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及防治心肌梗塞。在特定實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及防治缺血性/再灌注損傷。再灌注為血液恢復向歸因於血液供應降低而缺血之組織供應。再灌注為一種藉由使得有活力缺血性組織能夠恢復，因此限制進一步壞死來用於治療梗塞(例如心肌梗塞及腦梗塞)或其他缺血之程序。然而，再灌注可自身進一步損害缺血性組織，從而導致再灌注損傷。舉例而言，急性心肌梗塞(AMI)係由冠狀動脈之血栓性阻塞引起。除在血流喪失期間發生之即刻損傷之外，缺血性/再灌注損傷亦涉及在血流由再灌注恢復之後發生之組織損傷。
此外，已報導ADAMTS13具有防止或降低缺血性再灌注期間之繼發性損傷之消炎作用。De Meyer等人(「Protective anti-inflammatory effect of ADAMTS13 on myocardial ischemia/reperfusion injury in mice,」Blood,2012,120(26)：5217-5223)。如由De Meyer等人所述，VWF及ADAMTS13涉及於血小板附著及血栓形成中，因為ADAMTS13將大多數血栓形成性VWF多聚體裂解成較小且止血活性較小之VWF片段。De Meyer等人亦描述ADAMTS在下調發炎性反應
中之作用。亦已顯示ADAMTS13可減輕血栓形成及發炎(例如動脈粥樣硬化)。Chauhan等人(「ADAMTS13：a new link between thrombosis and inflammation,」J Exp Med.,2008,205：2065-2074)；Chauhan等人(「Systemic antithrombotic effects of ADAMTS13,」J Exp Med.,2006,203：767-776)；Gandhi等人(「ADAMTS13 reduces vascular inflammation and the development of early atherosclerosis in mice,」Blood,2012,119(10)：2385-2391)。
De Meyer等人表明ADAMTS13藉由裂解VWF來防止缺血性心肌中VWF介導之血小板及白血球募集過度。基於此假設，De Meyer等人顯示當誘導有心肌梗塞之動物用ADAMTS13治療時，該等動物之心肌中之嗜中性球浸潤低9倍。因此，De Meyer等人顯示ADAMTS13降低缺血性心肌中之發炎性反應。此發炎減輕亦藉由防止白血球浸潤及損害來降低再灌注損傷。因此，將為有益的是向患者皮下投與ADAMTS13調配物以避免在梗塞(例如心肌梗塞及腦梗塞)及再灌注期間導致組織損害之發炎，因為皮下投藥比通常由醫學專業人員投與之靜脈內組合物更易於且更快速投與。
在一些實施例中，醫藥組合物係在發現心肌梗塞後即刻，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、60分鐘、90分鐘、110分鐘、120分鐘、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、25小時或超過25小時或其任何組合內投與以治療梗塞及/或再灌注損傷。因此，重要的是具有可快速且易於投與之醫藥組合物。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之心肌梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效
量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至4000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之心肌梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至2000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之心肌梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至1000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之心肌梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至500個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞12小時內投與。在一個實施
例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之心肌梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之心肌梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至100個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中
發現心肌梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之心肌梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重40至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，40 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞4小時內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞12小時內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現心肌梗塞24小時內投與。
腦梗塞
在一個實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及/或防治腦梗塞。通常稱為中風之腦梗塞在血液向腦之一部分之流動受阻時發生。腦梗塞可例如發生在向腦供應血液之血管由血液凝塊阻塞時。腦梗塞亦可為鈍力創傷及機械損傷之結果。此可由腦動脈中之凝塊引起(血栓性中風)或由來自身體之另一部分之行進至腦的凝塊引起(栓塞性中風)。因此，在一些實施例中，本發明提供一種在腦梗塞之後改善患者之感覺及/或運動功能之恢復(或降低對感覺及/或運動功能
之損害)的方法，其包含以下步驟：向個體投與包含治療有效量之ADAMTS13蛋白或其生物活性衍生物之醫藥組合物，藉此改善該個體在腦梗塞後之感覺及/或運動功能之該恢復(或降低對感覺及/或運動功能之該損害)。
在一些實施例中，醫藥組合物係在發現腦梗塞後即刻，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、60分鐘、90分鐘、110分鐘、120分鐘、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、25小時或超過25小時或其任何組合內投與。因此，重要的是具有可快速且易於投與之醫藥組合物。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之腦梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至4000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之腦梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至2000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之腦梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至1000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之腦梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至500個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之腦梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之腦梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至100個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞4小時內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞12小時內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之腦梗塞的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重40至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，40 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞10分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞30分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞60分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞4小時內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞12小時內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現腦梗塞24小時內投與。
深靜脈血栓形成
在一個實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及/或防治深靜脈血栓形成(DVT)。DVT為在身體深處之靜脈中形成之血液凝塊。儘管大多數深靜脈凝塊出現在小腿或大腿中，但其可出現在整個身體中。DVT為一種特別危險之疾病，因為血液凝塊可中斷血流且經由血流行進(栓子)至例如心臟、肺或腦。此等栓塞可對器官產生損害且可導致死亡。因此，如上所述，ADAMTS13調配物可用於治療DVT及所產生之栓塞。此外，因為DVT可快速顯現且導致損害，所以重要的是具有可快速且易於投與之醫藥組合物。因此，將為有益的是開發皮下ADAMTS13調配物及ADAMTS13皮下傳遞方法。
在一些實施例中，ADAMTS13醫藥組合物係在發現深靜脈血栓形成後即刻，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、60分鐘、90分鐘、110分鐘、120分鐘、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、25小時或超過25小時或其任何組合內投與。因此，重要的是具有可快速且易於投與之醫藥組合物。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之深靜脈血栓形成的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至4000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成10分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成30分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中
發現深靜脈血栓形成60分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成4小時內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成12小時內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之深靜脈血栓形成的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至2000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成10分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成30分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成60分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成4小時內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成12小時內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之深靜脈血栓形成的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至1000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一
個實施例中，20 UFV73至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成10分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成30分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成60分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成4小時內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成12小時內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之深靜脈血栓形成的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至500個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成10分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成30分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成60分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成4小時內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成12小時內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之深靜脈血栓形成的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成10分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成30分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成60分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成4小時內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成12小時內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之深靜脈血栓形成的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至100個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成10分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成30分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成60分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成4小時內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中
發現深靜脈血栓形成12小時內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之深靜脈血栓形成的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重40至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，40 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成10分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成30分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成60分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成4小時內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成12小時內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現深靜脈血栓形成24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於防治性治療處於顯現深靜脈血栓形成之風險下之哺乳動物的方法，該方法包括向其中有需要之該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至4000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至
4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於防治性治療處於顯現深靜脈血栓形成之風險下之哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至2000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於防治性治療處於顯現深靜脈血栓形成之風險下之哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至1000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg
ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於防治性治療處於顯現深靜脈血栓形成之風險下之哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至500個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於防治性治療處於顯現深靜脈血栓形成之風險下之哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg
ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於防治性治療處於顯現深靜脈血栓形成之風險下之哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至100個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於防治性治療處於顯現深靜脈血栓形成之風險下之哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重40至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，40 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一個月一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg
ADAMTS13係約一個月兩次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約一週兩次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每48小時一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每24小時一次投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係約每12小時一次投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於防治性治療處於顯現深靜脈血栓形成之風險下之哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量及給藥頻率係選自表2中之變化形式1至1133。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。
散播性血管內凝血
在特定實施例中，本文所述之ADAMTS13調配物用於治療及防治散播性血管內凝血(DIC)，詳言之敗血症相關DIC。DIC為一種在整個身體之小血管中形成血液凝塊之病狀。此等血液凝塊可降低或阻斷血液在整個身體中之流動且可對組織及器官產生損害。小血管中之血液凝塊由凝結活性增加所致。此活性增加過度使用可用血小板及凝結因子，藉此亦藉由耗盡可用來源之血小板及凝結因子來增加嚴重內部及外部流血之可能性。因此，DIC患者將常罹患血液凝塊及重度流血病症。
諸如敗血症、手術/創傷、癌症、分娩/妊娠之併發症、毒蛇咬傷(響尾蛇及蝰蛇)、凍傷及灼傷之某些疾病可導致凝結因子變得具有過度活性且可導致DIC。DIC亦可為急性的(歷經數小時或數天快速顯現)或慢性的(歷經數週或數月顯現)。儘管兩種類型之DIC均需要醫學治療，但急性DIC必須即刻治療以防止小血管中之會快速導致重度流血之過度凝血。因此，重要的是具有可快速且易於投與以治療DIC，尤
其急性DIC，諸如敗血症相關DIC之醫藥組合物。因此，將為有益的是開發皮下ADAMTS13調配物及ADAMTS13皮下傳遞方法。
在一些實施例中，醫藥組合物係在發現散播性血管內凝血後即刻，例如在5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、35分鐘、40分鐘、45分鐘、50分鐘、55分鐘、60分鐘、90分鐘、110分鐘、120分鐘、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時、24小時、25小時或超過25小時或其任何組合內投與。因此，重要的是具有可快速且易於投與之醫藥組合物。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之散播性血管內凝血的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至4000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血10分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血30分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血60分鐘內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血4小時內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血12小時內投與。在一個實施例中，20至4000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳
動物之散播性血管內凝血的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至2000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血10分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血30分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血60分鐘內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血4小時內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血12小時內投與。在一個實施例中，20至2000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之散播性血管內凝血的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至1000個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血10分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血30分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血60分鐘內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血4小時內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物
中發現散播性血管內凝血12小時內投與。在一個實施例中，20至1000 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之散播性血管內凝血的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至500個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血10分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血30分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血60分鐘內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血4小時內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血12小時內投與。在一個實施例中，20至500 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之散播性血管內凝血的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至200個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血10分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血30分鐘內
投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血60分鐘內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血4小時內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血12小時內投與。在一個實施例中，20至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之散播性血管內凝血的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重20至100個單位之FRETS-VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，20 UFV73至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血10分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血30分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血60分鐘內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血4小時內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血12小時內投與。在一個實施例中，20至100 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血24小時內投與。
在一個實施例中，本揭露內容提供一種用於治療有需要之哺乳動物之散播性血管內凝血的方法，該方法包括向該哺乳動物皮下投與治療有效量之包含經分離ADAMTS13的組合物，其中ADAMTS13之該治療有效量為該哺乳動物之每公斤體重40至200個單位之FRETS-
VWF73活性(UFV73/kg)。在一特定實施例中，哺乳動物為人類。在一個實施例中，40 UFV73至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血10分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血30分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血60分鐘內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血4小時內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血12小時內投與。在一個實施例中，40至200 UFV73/kg ADAMTS13係在哺乳動物中發現散播性血管內凝血24小時內投與。
在另一態樣中，提供用於治療與ADAMTS13或VWF功能障礙相關之疾病或病狀之套組。在一個實施例中，套組包含rADAMTS13之調配物。在一些實施例中，本文提供之套組可含有一或多個劑量之如本文提供之液體或凍乾調配物。當套組包含凍乾rADAMTS13調配物時，套組亦將通常含有適於液體調配物之復原之液體，例如無菌水或醫藥學上可接受之緩衝液。在一些實施例中，套組包括預先包裝在注射器中之用於由健康照護專業人員皮下投與或供家庭使用的ADAMTS13調配物。
在一個實施例中，提供包含約10個單位與約10,000個單位之間的FRETS-VWF73活性之套組。在其他實施例中，套組可提供例如約20個單位與約8,000個單位之間的FRETS-VWF73(UFV73)活性、或約30 UFV73與約6,000 UFV73之間、或約40 UFV73與約4,000 UFV73之間、或約50 UFV73與約3,000 UFV73之間、或約75 UFV73與約2,500 UFV73之間、或約100 UFV73與約2,000 UFV73之間、或約200 UFV73與約1,500 UFV73之
間、或約其中其他範圍之間。在某些實施例中，套組可提供約10個單位之FRETS-VWF73活性、或約20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900、2,000、2,100、2,200、2,300、2,400、2,500、2,600、2,700、2,800、2,900、3,000、3,100、3,200、3,300、3,400、3,500、3,600、3,700、3,800、3,900、4,000、4,100、4,200、4,300、4,400、4,500、4,600、4,700、4,800、4,900、5,000、5,100、5,200、5,300、5,400、5,500、5,600、5,700、5,800、5,900、6,000、6,100、6,200、6,300、6,400、6,500、6,600、6,700、6,800、6,900、7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000個或20,000個以上單位之FRETS-VWF73活性。
在某些實施例中，套組係用於單次投與ADAMTS13或單次劑量之ADAMTS13。在其他實施例中，套組可含有用於皮下投藥之多次劑量之ADAMTS13。在一個實施例中，套組可包含預先包裝在注射器中之用於由健康照護專業人員皮下投與或供家庭使用的ADAMTS13調配物。
實例1：rADAMTS13在靜脈內及皮下投與下之藥物動力學性質
進行此研究以評估在靜脈內(i.v.)或皮下(s.c.)投藥之後，重組ADAMTS13在Göttingen迷你豬中之藥物動力學性質。在此研究中，4隻雄性Göttingen迷你豬被i.v.投與ADMTS13(「靜脈內組」)且4隻雄性
Göttingen迷你豬被s.c.投與ADMTS13(「皮下組」)。
雄性Göttingen迷你豬在開始研究之前經訓練以配合研究程序。因此，在投與麻醉劑或測試項及血液取樣期間，動物不受約束。
使用由1.11mg/kg替來他明(tiletamine)、1.11mg/kg唑拉西泮(zolazepam)、0.56mg/kg甲苯噻嗪(xylazine)、0.56mg/kg克他明(ketamine)及0.11mg/kg布托啡諾(butorphanole)組成之舒泰(Zoletil)混合物使動物麻醉(i.m.)以植入導管。在必要時，異氟烷(Isoflurane)用於維持麻醉。在手術期間，動物經由面罩或氣管內管接受純氧。刮削頸區域且消毒。使用Seldinger技術將中心導管插入顱腔靜脈中。在自麻醉恢復之前，投與4mg/kg卡洛芬(carprofene)以達成止痛。
靜脈內組接受額定劑量之200 FRETS-U/kg rADAMTS13 i.v.(0.085mL/kg)。皮下組接受額定劑量之1000 FRETS-U/kg rADAMTS13 s.c.(0.456mL/kg)。在投與測試項之前且在投與測試項之後5分鐘、1小時、3小時、6小時、9小時、24小時、32小時、48小時、56小時及72小時經由中心靜脈導管對血液取樣。如下製備血液樣品：丟棄前0.5-0.7mL以避免被導管封閉溶液(生理食鹽水)稀釋。接著，收集0.8mL血液且與0.2mL檸檬酸鈉混合。在5700rpm(1x 10分鐘、1x 5分鐘)下離心血液樣品。血漿儲存在<-60℃下。
藉由FRETS分析測定ADAMTS13活性且藉由ELISA測定抗原。此外，評估對針對人類rADAMTS13之結合抗體之潛在開發以及rADAMTS13對內源性VWF之多聚體樣式之影響。
如所預期，在i.v.投藥之後，中值Tmax(達到Cmax之時間)為5分鐘，從而指示即刻生物可用度。在s.c.投藥之後，中值Tmax為24小時(對於ADAMTS13活性)及28小時(對於ADAMTS13抗原)。ADAMTS13活性之平均血漿濃度概述於圖1中且ADAMTS13抗原之平均濃度概述於圖2中。
在i.v.投藥之後，劑量調整之AUC0-tlast[h*U/mL/U/kg及h*μg/mL/μg/kg]為0.306(對於活性)及0.373(對於抗原)。使用梯形法則計算自時間點0至最終取樣時間(tlast)之AUC0-tlast(Hauschke等人2007)。在s.c.投藥之後，劑量調整之AUC0-tlast為0.198(對於活性)及0.243(對於抗原)。因此，在s.c.及i.v.投藥之後，劑量調整之AUC0-tlast之比率為0.646(對於活性)及0.651(對於抗原)。在i.v.投藥之後，IVR[%]為55.8(活性)及79.3(抗原)，且在s.c.投藥之後，IVR[%]為13.8(活性)及17.3(抗原)。
因為在觀測時期期間，rADAMTS13之血漿含量不充分下降，所以對終末及初始半衰期之估計必須留心考察。因此，依賴性參數(MRT、Vss、Cls、AUC0-inf)可亦不可靠。將進行跟蹤研究以評估此等參數。對於來自所有動物之所有樣品，對針對rADAMTS13之結合抗體之評估皆為陰性。
對迷你豬之VWF多聚體樣式之評估結果指示由重組ADAMTS13對內源性VWF之裂解極其有限(表3)。在接受s.c.投藥之動物中，靠近VWF低聚體之衛星譜帶之強度隨時間略微增加，但在接受i.v.投藥之動物中，並非如此。VWF多聚體樣式之高度在任一組中皆不變化。
實例2：rADAMTS13在靜脈內及皮下投與下之藥物動力學性質
進行此研究以評估在靜脈內(i.v.)或皮下(s.c.)投藥之後，重組ADAMTS13在Göttingen迷你豬中之藥物動力學性質。在此研究中，4隻雄性Göttingen迷你豬被i.v.投與ADMTS13(「靜脈內組」)且4隻雄性Göttingen迷你豬被s.c.投與ADMTS13(「皮下組」)。
使雄性Göttingen迷你豬適應研究程序且如實例1中所述使其麻醉以植入導管。
此研究為使用每組3及5隻雄性Göttingen迷你豬進行之試驗。兩組均接受額定劑量之200 FRETS-U/kg rADAMTS13。對3個動物進行i.v.給藥，對另外5個動物進行s.c.給藥。在投與測試項之前且在投與測試項之後5分鐘、1小時、2小時、6小時、5小時、23小時、30小時、47小時、54小時、71小時、78小時、95小時及102小時經由中心靜脈導管對血液取樣。
如下製備血液樣品：丟棄前0.5-0.7mL以避免被導管封閉溶液(生理食鹽水)稀釋。接著，收集0.8mL血液且與0.2mL檸檬酸鈉混合。在5700rpm(1x 10分鐘、1x 5分鐘)下離心血液樣品。血漿儲存在<-60℃下。
藉由FRETS分析測定ADAMTS13活性且藉由ELISA測定抗原。
如所預期，在i.v.投藥之後，中值Tmax(達到Cmax之時間)為5分鐘，從而指示即刻生物可用度。在s.c.投藥之後，中值Tmax為30小時。ADAMTS13活性之平均血漿濃度概述於圖3中且ADAMTS13抗原之平均濃度概述於圖4中。
在i.v.投藥之後，AUC0-tlaat[U/mL/*h及μg/mL*h]為68.25(對於活性)及39.81(對於抗原)。在s.c.投藥之後，AUC0-tlast為47.16(對於活性)及26.23(對於抗原)。在i.v.投藥之後，IVR[%]為61.0(活性)及45.6(抗原)，且在s.c.投藥之後，IVR[%]為13.0(活性)及9.6(抗原)。
在i.v.投藥之後，終末半衰期[h]為46.96(對於活性)及48.83(對於抗原)。在s.c.投藥之後，終末半衰期為56.76(對於活性)及41.25(對於抗原)。在i.v.投藥之後，MRT[h]為64.08(活性)及66.26(抗原)，且在s.c.投藥之後，MRT[h]為104.2(活性)及77.52(抗原)。
總之，相對於i.v.投藥，s.c.投藥之生物可用度對於ADAMTS13抗原及ADAMTS13活性而言分別為65.9%及69.1%。
Claims (22)
- 一種治療有效量之包含經分離ADAMTS13之組合物的用途，其係用於製備治療有需要之哺乳動物之凝血病症之藥物，其中ADAMTS13之治療有效量係為每公斤體重20至4,000個活性單位，且相較於根據相同劑量校正之靜脈內投與，在皮下投與之後，該ADAMTS13之生物可利用性為50-80%，其中該藥物係用於皮下投與。
- 如請求項1之用途，其中該凝血病症係選自由以下組成之群：遺傳性血栓性血小板減少性紫癜(TTP)、獲得性TTP、腦梗塞、心肌梗塞、缺血性/再灌注損傷、深靜脈血栓形成及敗血症相關之播散性血管內凝血。
- 如請求項1之用途，其中相較於根據相同劑量校正之靜脈內投與，在皮下投與之後，該ADAMTS13之生物可利用性為55-80%。
- 如請求項1之用途，其中相較於根據相同劑量校正之靜脈內投與，在皮下投與之後，該ADAMTS13之生物可利用性為60-80%。
- 如請求項1之用途，其中相較於根據相同劑量校正之靜脈內投與，在皮下投與之後，該ADAMTS13之生物可利用性為65-80%。
- 如請求項1之用途，其中相較於根據相同劑量校正之靜脈內投與，在皮下投與之後，該ADAMTS13之生物可利用性為70-80%。
- 如請求項1之用途，其中相較於根據相同劑量校正之靜脈內投與，在皮下投與之後，該ADAMTS13之生物可利用性為75-80%。
- 如請求項2之用途，其中該凝血病症為遺傳性TTP。
- 如請求項8之用途，其中該治療有效量為每公斤體重20至160個活性單位。
- 如請求項2之用途，其中該凝血病症為獲得性TTP(acquired TTP)。
- 如請求項10之用途，其中該治療有效量為每公斤體重40至2,000個活性單位。
- 如請求項2之用途，其中該凝血病症為腦梗塞或缺血再灌注損傷。
- 如請求項12之用途，其中該治療有效量為每公斤體重40至4,000個活性單位。
- 如請求項2之用途，其中該凝血病症為心肌梗塞或缺血再灌注損傷。
- 如請求項14之用途，其中該治療有效量為每公斤體重40至2000個活性單位。
- 如請求項1之用途，其中該ADAMTS13係以單次團式注射方式，每月、每兩週、每週、一週兩次、每日、每12小時、每8小時、每6小時、每4小時或每2小時投與。
- 如請求項1之用途，其中該ADAMTS13為重組的。
- 如請求項1之用途，其中該ADAMTS13為血漿源性的。
- 如請求項1之用途，其中該哺乳動物為人類。
- 如請求項1之用途，其中該組合物為備用於投與之穩定水溶液。
- 如請求項1之用途，其中該組合物為凍乾的。
- 如請求項21之用途，其中該組合物在投與之前用適於注射之醫藥學上可接受之媒劑復原。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361794659P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US61/794,659 | 2013-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201513881A TW201513881A (zh) | 2015-04-16 |
| TWI690326B true TWI690326B (zh) | 2020-04-11 |
Family
ID=50549463
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108133433A TWI740207B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Adamts13之皮下投藥 |
| TW111144983A TW202313664A (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Ａｄａｍｔｓ１３之皮下投藥 |
| TW110108163A TWI786563B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Adamts13之皮下投藥 |
| TW103109832A TWI690326B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Ａｄａｍｔｓ１３之皮下投藥 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108133433A TWI740207B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Adamts13之皮下投藥 |
| TW111144983A TW202313664A (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Ａｄａｍｔｓ１３之皮下投藥 |
| TW110108163A TWI786563B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Adamts13之皮下投藥 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9611467B2 (zh) |
| EP (2) | EP3960196A1 (zh) |
| JP (4) | JP6484216B2 (zh) |
| KR (5) | KR102218489B1 (zh) |
| CN (2) | CN114259558A (zh) |
| AU (5) | AU2013203062C1 (zh) |
| BR (1) | BR112015023542A8 (zh) |
| CA (1) | CA2905058A1 (zh) |
| DK (1) | DK2968483T3 (zh) |
| EA (2) | EA201992832A1 (zh) |
| ES (1) | ES2906550T3 (zh) |
| HK (1) | HK1220131A1 (zh) |
| IL (3) | IL241305B (zh) |
| MX (2) | MX2015012783A (zh) |
| PL (1) | PL2968483T3 (zh) |
| PT (1) | PT2968483T (zh) |
| SG (3) | SG11201507271QA (zh) |
| TW (4) | TWI740207B (zh) |
| WO (1) | WO2014151968A1 (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2013203062C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous administration of adamts13 |
| GB201510870D0 (en) * | 2015-05-26 | 2015-08-05 | Baxalta Inc And Katholieke Universiteit Leuven And Baxalta Gmbh | Treatment of infarction |
| MX2019001255A (es) | 2016-08-04 | 2019-05-20 | Baxalta Inc | Uso de una desintegrina y metaloproteinasa con motivo tipo 1 de trombospondina, miembro-13 (adamts13) para tratar, mejorar y/o prevenir crisis vaso-oclusiva en enfermedad de celulas falciformes, lesion pulmonar aguda y/o sindrome de insuficiencia respiratoria aguda. |
| WO2020214033A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Papain-like cysteine peptidase medicaments and uses thereof |
| KR20230005192A (ko) | 2020-04-02 | 2023-01-09 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | Adamts13 변이체, 조성물 및 그의 용도 |
| WO2021234458A1 (en) | 2020-05-22 | 2021-11-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Adamts13 compositions and methods for treating and diagnosing complications of coronavirus disease |
| US20230405096A1 (en) * | 2020-11-18 | 2023-12-21 | Green Cross Corporation | Adamts13 variant having increased escaping rate or activity against autoantibody |
| GB202102208D0 (en) * | 2021-02-17 | 2021-03-31 | Univ Manchester | Adamts13 variant |
| WO2024151093A1 (ko) * | 2023-01-11 | 2024-07-18 | 주식회사 녹십자 | 혈전성 질환의 예방 또는 치료를 위한 신규한 액상 제형물 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL113010A0 (en) | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
| US6926894B2 (en) | 2000-11-22 | 2005-08-09 | Baxter Aktiengesellschaft | Composition exhibiting a von willebrand factor (vWF) protease activity comprising a polypeptide chain with the amino acid sequence AAGGILHLELLV |
| WO2003016492A2 (en) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Adamts13 genes and proteins and variants, and uses thereof |
| US7763430B2 (en) * | 2003-04-22 | 2010-07-27 | Baxter International Inc. | Diagnostic assay for anti-von Willebrand Factor cleaving protease (ADAMTS13) antibodies |
| ES2382104T3 (es) | 2005-06-17 | 2012-06-05 | Baxter International Inc. | Composiciones con actividad trombolítica que comprenden ADAMTS13 |
| JP2009539757A (ja) * | 2006-06-16 | 2009-11-19 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 血栓溶解活性を有するａｄａｍｔｓ１３含有組成物 |
| EP2288377A1 (en) | 2008-05-12 | 2011-03-02 | Immune Disease Institute | Von willebrand factor (vwf) inhibitors for treatment or prevention of infarction |
| AU2010284977A1 (en) * | 2009-08-20 | 2012-03-29 | Csl Behring Gmbh | Albumin fused coagulation factors for non-intravenous administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
| JP5819303B2 (ja) * | 2009-09-21 | 2015-11-24 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 安定化された液体および凍結乾燥ａｄａｍｔｓ１３製剤 |
| TWI670073B (zh) | 2010-07-08 | 2019-09-01 | 美商巴克斯歐塔公司 | 在細胞培養物中生產重組高分子量ｖＷＦ的方法 |
| AU2013203062C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous administration of adamts13 |
-
2013
- 2013-04-09 AU AU2013203062A patent/AU2013203062C1/en active Active
-
2014
- 2014-03-13 CN CN202111631652.1A patent/CN114259558A/zh active Pending
- 2014-03-13 SG SG11201507271QA patent/SG11201507271QA/en unknown
- 2014-03-13 JP JP2016502232A patent/JP6484216B2/ja active Active
- 2014-03-13 SG SG10201707074TA patent/SG10201707074TA/en unknown
- 2014-03-13 EA EA201992832A patent/EA201992832A1/ru unknown
- 2014-03-13 BR BR112015023542A patent/BR112015023542A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 CA CA2905058A patent/CA2905058A1/en active Pending
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/026747 patent/WO2014151968A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 CN CN201480027202.3A patent/CN105407912A/zh active Pending
- 2014-03-13 PT PT147194690T patent/PT2968483T/pt unknown
- 2014-03-13 MX MX2015012783A patent/MX2015012783A/es unknown
- 2014-03-13 DK DK14719469.0T patent/DK2968483T3/da active
- 2014-03-13 PL PL14719469T patent/PL2968483T3/pl unknown
- 2014-03-13 KR KR1020207010406A patent/KR102218489B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 KR KR1020197005635A patent/KR102102087B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 EA EA201591758A patent/EA034546B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 US US14/210,167 patent/US9611467B2/en active Active
- 2014-03-13 KR KR1020217004442A patent/KR102365936B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 EP EP21203692.5A patent/EP3960196A1/en active Pending
- 2014-03-13 KR KR1020227005350A patent/KR102513872B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-13 KR KR1020157028432A patent/KR20160016756A/ko active Application Filing
- 2014-03-13 SG SG10202001227QA patent/SG10202001227QA/en unknown
- 2014-03-13 ES ES14719469T patent/ES2906550T3/es active Active
- 2014-03-13 EP EP14719469.0A patent/EP2968483B1/en active Active
- 2014-03-14 TW TW108133433A patent/TWI740207B/zh active
- 2014-03-14 TW TW111144983A patent/TW202313664A/zh unknown
- 2014-03-14 TW TW110108163A patent/TWI786563B/zh active
- 2014-03-14 TW TW103109832A patent/TWI690326B/zh active
-
2015
- 2015-09-08 IL IL241305A patent/IL241305B/en active IP Right Grant
- 2015-09-14 MX MX2021002513A patent/MX2021002513A/es unknown
-
2016
- 2016-07-13 HK HK16108245.8A patent/HK1220131A1/zh unknown
- 2016-09-22 AU AU2016231547A patent/AU2016231547B2/en active Active
-
2017
- 2017-02-22 US US15/439,154 patent/US10413600B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-24 AU AU2018203665A patent/AU2018203665B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-15 JP JP2019025097A patent/JP6998333B2/ja active Active
- 2019-09-11 US US16/567,048 patent/US11185575B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-17 IL IL273365A patent/IL273365B/en unknown
- 2020-04-23 AU AU2020202738A patent/AU2020202738B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-12 US US17/525,759 patent/US11779635B2/en active Active
- 2021-12-20 JP JP2021205839A patent/JP7238088B2/ja active Active
-
2022
- 2022-02-09 IL IL290486A patent/IL290486B2/en unknown
- 2022-08-05 AU AU2022211908A patent/AU2022211908B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-01 JP JP2023030589A patent/JP2023071821A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11779635B2 (en) | Subcutaneous administration of ADAMTS13 | |
| EA045023B1 (ru) | Подкожное введение adamts13 | |
| NZ712440B2 (en) | Subcutaneous administration of adamts13 | |
| NZ751610B2 (en) | Subcutaneous administration of adamts13 | |
| NZ749570B2 (en) | Subcutaneous administration of adamts13 |