JP2019112460A - 新規抗真菌5,6−ジヒドロ−4−[(ジフルオロエチル)フェニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび4−(ジフルオロエチル)フェニル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
新規抗真菌5,6−ジヒドロ−4−[(ジフルオロエチル)フェニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび4−(ジフルオロエチル)フェニル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ヒドロ−4−[(ジフルオロエチル)フェニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4
]ベンゾジアゼピンおよび4−(ジフルオロエチル)フェニル−6H−ピロロ[1,2−
a][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体に関する。本発明はさらに、こうした新規化合物
の製造方法、有効成分として前記化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに医薬品と
しての前記化合物の使用に関する。
標号である。これらのアナモルフィック(無性生殖若しくは不完全菌)属は、小胞子菌属
(Microsporum)、エピデルモフィトン属(Epidermophyton)
および白癬菌属(Trichophyton)である。これら3属に約40種が存在する
。
爪の感染症を引き起こす。該生物体はケラチン組織にコロニー形成し、そして炎症が代謝
副産物に対する宿主応答により生じられる。それらは通常、免疫適格性宿主の生存可能な
組織を浸透するそれらの不能のため表皮の角質化層に制限される。しかしながら、ときに
、該生物体は皮下組織に侵襲して禿瘡発生をもたらすのである。侵襲は軽度から重度まで
の範囲にわたる宿主応答を導き出すのである。酸プロテアーゼ、エラスターゼ、ケラチナ
ーゼおよび他のプロテイナーゼが、報告によれば病原性因子として作用する。
じる低下された免疫を伴う患者を最も普遍的に冒す、生命を脅かす状態である。現代の病
院におけるSFIの数は増加し続け、そしてSFIに関与している多様な真菌の数は多く
かつなお増加している。侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症の多くの症例にもかか
わらず、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiosp
ermum)、フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、ならびに接合菌綱(Z
ygomycetes)、クモノスカビ属(Rhizopus)およびケカビ属(Muc
or)スピーシーズのような他のカビによる感染症の増大された発生率が存在している。
全部のこれらの感染症を非常に良好に処置する効果的治療薬は、従って非常に広範な活性
スペクトルを有する必要がある。過去数十年に、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケ
トコナゾールおよび静脈内若しくはリポソームのアムホテリシンBがSFIで使用され、
そしてこれらの剤の全部はスペクトル、安全性若しくは投与の容易さに関してそれらの限
界を有する。より最近、第三世代のアゾールが検討されており、そして市場に導入されて
集中治療室での治療の選択肢を改良した。ボリコナゾール(VfendTM)およびポサコ
ナゾール(NoxafilTM)は、臨床の適切な投薬量で、カンジダ症、アスペルギルス
症のような生命を脅かす侵襲性SFI、およびフザリウム属(Fusarium)の種に
よる感染症に対する処置の大きな改良を示す。さらに、ポサコナゾールは新興接合菌綱(
Zygomycetes)スピーシーズにより引き起こされる感染症に対する有効性を示
す。真菌細胞壁中の1,3−β−グルカン合成の非競合的阻害剤であるアニデュラファン
ギン、カスポファンギンおよびミカファンギンのようなエキノキャンディンは、カンジダ
属(Candida)スピーシーズおよびアスペルギルス属(Aspergillus)
スピーシーズに対し高い有効性を表すが、しかしクリプトコックス属(Cryptoco
ccus)、フザリウム属(Fusarium)若しくは接合菌綱(Zygomycet
es)スピーシーズに対する活性を表さない。全部の抗真菌薬のうち、アゾールは、真菌
におけるエルゴステロール生合成に必須である酵素14−α−デメチラーゼの阻害を介し
て最も広範な抗真菌スペクトルを表す化合物の独特な1分類をなお表す。
爪真菌症の罹患率は成人集団で約6〜8%である。爪真菌症の原因病原体は皮膚糸状菌、
カンジダ属(Candida)および皮膚糸状菌以外のカビを包含する。皮膚糸状菌は、
温帯の欧米諸国の爪真菌症の最も普遍的に原因の真菌であり;一方、カンジダ属(Can
dida)および皮膚糸状菌以外のカビは熱帯および亜熱帯でより頻繁に関与している。
紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)は爪真菌症に関与する最も普遍
的な皮膚糸状菌である。関与しうる他の皮膚糸状菌は、趾間白癬菌(Trichophy
ton interdigitale)、有毛表皮糸状菌(Epidermophyto
n floccosum)、紫色白癬菌(Trichophyton violaceu
m)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)、トリコフィトン
トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン ソ
ウダネンセ(Trichophyton soudanense)およびトリコフィトン
ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)である。他の原因
病原体は、カンジダ属(Candida)および皮膚糸状菌以外のカビ、具体的にはカビ
産生(mould generation)シタリジウム属(Scytalidium)
(ネオシタリジウム属(Neoscytalidium)もまた)、スコプラリオプシス
属(Scopulariopsis)およびアスペルギルス属(Aspergillus
)のメンバーを包含する。
文献1;非特許文献2;および非特許文献3に記述されている。これらの参考文献に開示
される化合物は全部、フェニル部分に4位に異なる置換を有し、そしてさらに生物学的活
性はこれらの参考文献のいずれにも報告されなかった。
ゾジアゼピンを抗真菌化合物の新たな1分類として記述する。しかしながら、特許文献1
はフェニル部分の4位の本置換パターンを明確に開示しない。
効率的に使用される。従って、例えば、こうした化合物が経口投与される場合、該薬物の
小部分のみが胃腸管の通過の間に血液中に取り込まれる。結果として、十分な薬物取り込
みを達成するために、高用量の該薬物化合物を投与すること、薬物投与の期間を延長する
こと、若しくは該薬物化合物の頻繁な投与を行うことが必要になりうる。事実、薬物の乏
しい溶解性およびこれゆえに乏しい生物学的利用性が、乏しく可溶性の薬物の代わりに使
用されるための代替薬物、おそらく望ましくない副作用をもつものまたは(例えば注入(
injection)若しくは注入(infusion)による)侵襲的投与を必要とす
るものを生じさせうる。
、広範な抗真菌スペクトルをもつより生物学的利用性の化合物を製造すること若しくは有
用な代替化合物を提供することが、本発明の一目的である。
開示された化合物と比較して、改良された代謝安定性特性、改良されたPK(薬物動態)
特性、改良された溶解性、低下されたチトクロームP450傾向(liability)
、若しくは改良された生物学的利用性を有しうる。
規化合物を提供する、または有用な一代替を提供することが、本発明の一目的である。
R1は水素、クロロ若しくはフルオロであり;
R2は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4は水素であるか;
若しくは、R3およびR4は一緒になって結合を形成し;
R5は1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6は水素若しくはフルオロであるか;ま
たは、R5は水素若しくはフルオロであり、およびR6は1,1−ジフルオロエチルである
];
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
にも関する。
菌感染症および爪真菌症の処置若しくは予防で有用でありうる。
ば鵞口瘡カンジダ(Candida albicans)、カンジダ グラブラタ(Ca
ndida glabrata)、カンジダ クルセイ(Candida krucei
)、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジ
ダ ケフィル(Candida kefyr)、カンジダ トロピカリス(Candid
a tropicalis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシー
ズ、例えばアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus
)、黒色アスペルギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス
(Aspergillus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(C
ryptococcus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sp
orothrix schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyt
on floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例
えばイヌ胞子菌(Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Micro
sporum gypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ
、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅
色白癬菌(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナ
ム(Trichophyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズラ
ンス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズ
ム(Trichophyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichop
hyton violaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton inte
rdigitale)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton s
oudanense);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリ
ウム ソラニ(Fusarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fu
sarium oxysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusariu
m proliferatum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium
verticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピー
シーズ、例えばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾ
ムコール プシラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネ
ロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizo
pus)スピーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、
リゾプス ミクロスポレス(Rhizopus microspores);癜風菌(M
alassezia furfur);アクレモニウム属(Acremonium)スピ
ーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Sc
opulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)ス
ピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Sced
osporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム アピオスペルマム(Sced
osporium apiospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(S
cedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichod
erma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペ
ニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラス
トシゾミセス属(Blastoschizomyces)のような多様な真菌に対し活性
でありうる。
になる。
、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物にも関する。
較してのそれらの高められた生物学的利用性、改良された代謝安定性特性、改良されたP
K特性、低下されたhERGチャンネル阻害、若しくは低下されたチトクロームP450
傾向に存しうる。
定義する。そのように定義される各局面は、逆に明確に示されない限りいずれの他の局面
(1若しくは複数)と組合せてもよい。具体的には、好ましい若しくは有利と示されるい
かなる特徴も、好ましい若しくは有利と示されるいかなる他の特徴(1個若しくは複数)
と組合せてもよい。
本発明の化合物の化学名は、Advanced Chemical Developm
ent,Inc.,命名法ソフトウェア(ACD/Name 製品バージョン10.01
;ビルド15494、2006年12月1日)を使用して、Chemical Abst
racts Serviceにより合意された命名規則に従って生成した。
が明白であるはずである。
つかが1個若しくはそれ以上のキラリティー中心を含有することができかつ立体異性体と
して存在しうることが認識されるであろう。
異性体を包含することを意味している。
roisomeric form)」若しくは「立体化学異性体」という用語は互換性に
使用される。
れかとしての式(I)の化合物の全部の立体異性体を包含する。
鏡像異性体の1:1混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマ
ー(若しくはジアステレオ異性体)は鏡像異性体でない立体異性体である。すなわちそれ
らは鏡像として関係付けられない。ある化合物が1個の二重結合を含有する場合、置換基
はE若しくはZ配置にあることができる。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場
合、該置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、化学
的に可能である場合はいつも鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、E異性体、
Z異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。絶対配置はカ
ーン・インゴルド・プレローグ系に従って指定される。非対称原子での配置はR若しくは
Sいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが
平面偏光を回転する方向に依存して(+)若しくは(−)により呼称し得る。
に含まない、すなわち50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、
なおより好ましくは5%未満、とりわけ2%未満、および最も好ましくは1%未満の他の
異性体を伴うことを意味している。従って、式(I)のある化合物が例えば(R)と指定
される場合、これは該化合物が(S)異性体を実質的に含まないことを意味しており;式
(I)のある化合物が例えばEと指定される場合、これは該化合物がZ異性体を実質的に
含まないことを意味しており;式(I)のある化合物が例えばシスと指定される場合、こ
れは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。
る。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に
許容できる化合物の製造若しくは精製で使用を見出しうる。全部の塩は、製薬学的に許容
できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
I)の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸および塩基付加塩の形
態を含んでなることを意味している。製薬学的に許容できる酸付加塩は、塩基の形態をこ
うした適切な酸で処理することにより便宜的に得ることができる。適切な酸は、例えば、
ハロ水素酸例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような
無機酸;または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸
(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フ
マル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル
酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。逆に、前記塩の形態は適切な塩
基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
によりそれらの非毒性の金属若しくはアミン付加塩の形態にも転化しうる。適切な塩基塩
の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなど、有機塩基、例えば、メチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、4種のブチルアミン異性体、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、ジ−n−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンお
よびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩;ベン
ザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リ
シンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩の形態は酸での処理により遊
離酸の形態に転化し得る。
媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした形態の例は例えば水和物、アル
コール和物などである。
て相互から分離し得る、鏡像異性体の混合物の形態、具体的には鏡像異性体のラセミ混合
物で合成されうる。式(I)の化合物の鏡像異性体の一分離様式はキラルな固定相を使用
する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原
料の対応する純粋な立体化学異性体からもまた由来しうるが、但し該反応が立体特異的に
起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体特異的製造
方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発
原料を使用することができる。
含んでなることを本質的に意図している。本出願の枠組みにおいて、化学元素は、とりわ
け式(I)の化合物に関して挙げられる場合、この元素の全部の同位体および同位体混合
物を含んでなる。例えば、水素が挙げられる場合、それは1H、2H、3Hおよびそれらの
混合物を指すことが理解される。
位体の1種により置換されている、放射標識化合物ともまた呼ばれる、放射活性化合物を
包含する1種若しくはそれ以上の元素の1種若しくはそれ以上の同位体を含む化合物およ
びそれらの混合物を本質的に含んでなる。「放射標識化合物」という用語により、最低1
個の放射活性原子を含有する式(I)のいかなる化合物若しくはその製薬学的に許容でき
る塩も意味している。例えば、ある化合物は陽電子若しくはγ線を放射する放射活性同位
体で標識し得る。放射リガンド結合技術のため、3H原子若しくは125I原子が置換される
ために選択すべき原子である。画像化のため、最も普遍的に使用される陽電子放射型(P
ET)放射活性同位体は11C、18F、15Oおよび13Nであり、その全部が加速器で製造さ
れかつそれぞれ20、100、2および10分の半減期を有する。これらの放射活性同位
体の半減期は非常に短いため、それらの製造のため現場に加速器を有する施設でそれらを
使用することのみ実現可能であり、かようにそれらの使用を制限する。これらの最も広範
に使用されるものは18F、99mTc、201Tlおよび123Iである。これらの放射活性同位
体の取り扱い、それらの製造、単離および分子中への取り込みは当業者に既知である。
選択される。具体的には、放射活性同位体は3H、11C、18F、122I、123I、125I、13
1I、75Br、76Br、77Brおよび82Brの群から選択される。
(a、an)」および「該(the)」は、文脈が別の方法で明瞭に指図しない限り複数
の参照物もまた包含する。例として、「ある化合物(a compound)」は1種の
化合物若しくは1種以上の化合物を意味している。
R1は水素、クロロ若しくはフルオロであり;
R2は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4は水素であるか;
若しくはR3およびR4は一緒になって結合を形成し;
R5は1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6は水素若しくはフルオロであるか;ま
たは、R5は水素若しくはフルオロであり、およびR6は1,1−ジフルオロエチルである
];
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が水素であるか;
若しくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6が水素若しくはフルオロであるか;ま
たは、R5が水素若しくはフルオロであり、およびR6が1,1−ジフルオロエチルである
、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2がクロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が水素であるか;
若しくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6が水素若しくはフルオロであるか;ま
たは、R5が水素若しくはフルオロであり、およびR6が1,1−ジフルオロエチルである
、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6が水素若しくはフルオロであるか;ま
たは、R5が水素若しくはフルオロであり、およびR6が1,1−ジフルオロエチルである
、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素であり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり;
R6が水素である、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
若しくはフルオロである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関
する。
1−ジフルオロエチルである、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せ
に関する。
の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
は他の態様のいずれかの組合せに関する。
態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
具体的には、R1が7位にありかつクロロである、他の態様のいずれか若しくは他の態様
のいずれかの組合せに関する。
R1が7位にありかつクロロ若しくはフルオロであり;具体的にはR1が7位にありかつク
ロロであり;および
R2が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチル;具体的に
はクロロ、フルオロ若しくはメチル;より具体的にはクロロ若しくはフルオロ;なおより
具体的にはクロロである、
他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
である、他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
R2が7位にありかつクロロ、フルオロ若しくはメチルであり;および
R1が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ若しくはフルオロ;具体的にはクロロ
若しくはフルオロ;より具体的にはクロロである、
他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
それらのいかなる立体化学異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−
4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−
4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
(4S)−7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−
ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
(4S)−7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−
ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
(4R)−7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−
ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
(4R)−7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−
ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
8,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジ
ヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
8,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジ
ヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
8,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロ
ロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,8−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒ
ドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,8−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒ
ドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロ
ロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ
[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,8−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ
[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジ
ヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジ
ヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,9−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒ
ドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7,9−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒ
ドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,
2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,
2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7−フルオロ−6H−ピロロ[1
,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7−メチル−6H−
ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,
2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7,9−ジフルオロ−6H−ピロ
ロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1
,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−7−フルオロ−6
H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−6H
−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロ
ロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−7,9−ジフルオ
ロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−9−フルオロ−5,
6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−9−フルオロ−5,
6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7,9−ジクロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]
−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−9−
フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−9−フルオロ−6H
−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7−メチル−6H
−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−
4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−
4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−フルオロフェニル]−6H
−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−フルオロフェニル]−7−フルオロ−6
H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−フルオロフェニル]−9−
フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7−フルオロ−6H
−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−フルオロフェニル]−7,9−ジフルオ
ロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−6H
−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−6
H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
を含んでなる群から選択される。
ルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンで
ある。
される。
得る。それらは一般に、商業的に入手可能であるか若しくは当業者に明らかな標準的手段
により製造されるかのいずれかの出発原料から製造される。本発明の化合物は、有機化学
の当業者により普遍的に使用される標準的合成方法を使用してもまた製造し得る。
(I−b)により表される)は、技術既知のアミンからイミンへの酸化反応に従って、式
(I−a)により表される化合物から製造し得る。これらの酸化反応は、式(I−a)の
化合物を、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン(DCM)若しくはトリクロロメタ
ンのような反応不活性溶媒中、例えば四酢酸鉛若しくは二酸化マンガンのような酸化剤と
反応させることにより実施しうる。該反応速度は攪拌することおよび場合によっては反応
混合物を加熱することにより高め得る。
。例えばPOCl3のような酸の存在下で、式(II)の中間体中のアミドはC求電子試
薬として機能して環閉鎖をもたらし得る。該反応は例えばDCMのような適する溶媒中で
実施しうる。攪拌および加熱が反応の速度を高めうる。
よりそれを塩(III)に転化すること、および式(III)の前記塩を、高温、好まし
くは還流温度でアルコール例えばメタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イ
ソプロパノールのような適切な溶媒中で式(XII)のアルデヒドと反応させることによ
り、製造し得る。
でき、そしてかように形成されるイミンを式(XI)の酸H+X-の存在下で式(I−a)
の化合物に環化させてもよい。
b)の化合物の還元により得ることができる。
応により製造しうる。前記反応は、典型的には1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾー
ル(HOBt)およびN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3
−プロパンジアミン一塩酸塩(EDCI)のようなカップリング剤の存在下で実施しうる
。該反応はトリエチルアミン(trietylamine)(Et3N)のような塩基お
よび例えばDCMのような適する溶媒の存在下で実施しうる。あるいは、(XIII)の
酸塩化物誘導体若しくは(XIII)の反応性エステル誘導体もまた、式(II)の中間
体を製造するためにこの型の反応で使用し得る。
易に製造され得る。
ール誘導体を還元することにより製造する。例えば:
1. LiAlH4/THF[S.Raines、S.Y.ChaiとF.P.Palo
poli;J.Heterocyclic Chem.、13、711−716(
1976)]
2. i.ビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム(Red−Al(R))
70%w/wトルエン、RT:
ii.NaOH 10%、RT[G.W.H.CheesemanとS.G.Gr
eenberg;J.Heterocyclic Chem.、16、241−2
44(1979)]
3a.i.KBH4/CF3COOH、THF;ii.H2O;iii.HCl[P.T
rinka、P.SlegelとJ.Reiter;J.Prakt.Chem.
、338、675−678(1996)]
3b.ボラン−硫化ジメチル(1:1)、THF
4a.RaNi(ラネーニッケル)/H2
4b.RaNi/チオフェン溶液/(MeOH/NH3)
のような当業者に公知のいくつかの手順を使用してニトリル官能基を還元しうる。なお他
の公知のニトリル官能基還元方法もまた使用しうる。
ましくは還流温度でジオキサン若しくはテトラヒドロフラン(THF)のような不活性溶
媒中4−クロロピリジン塩酸塩のような酸の存在下、または氷酢酸のような酸性溶媒中で
式(VI)の2−アミノベンゾニトリル誘導体をテトラヒドロ−2,5−ジメトキシフラ
ンで処理することにより、容易に製造し得る。あるいは、式(V)の中間体は式(X)の
中間体からもまた製造し得る。典型的には、HaloがBr、I、Cl若しくはFと定義
される式(X)の中間体を、典型的にはDMFのような適する溶媒中例えばCs2CO3若
しくはNaHのような塩基の存在下でピロールと反応させる。
メチル(1:1)で式(VII)の中間体を処理することにより製造しうる。該反応は典
型的にはHClのような酸の存在下で実施し得る。反応が進行した後に該反応混合物をN
aOHのような適する塩基で塩基性化し得る。該反応は高温、好ましくは還流温度で実施
し得る。
間体はHOBtおよびEDCIの存在下にNH3.H2Oのような窒素源と反応させ得る。
この型の反応は典型的にDMFのような適する溶媒中で実施し得る。反応混合物の攪拌が
反応の速度を高めうる。
ような酸の存在下のジオキサンのような不活性溶媒中で式(IX)の中間体をテトラヒド
ロ−2,5−ジメトキシフランで処理することにより容易に製造し得る。あるいは、(I
X)の反応性エステル誘導体もまた、式(VIII)の中間体を製造するためのこの型の
反応で使用し得る。
。
て必要な場合は、例えば抽出、結晶化、摩砕およびクロマトグラフィーのような当該技術
分野で公知の方法論に従ってさらに精製しうる。具体的には、立体異性体を、例えば双方
とも日本のダイセル化学工業(Daicel Chemical Industries
,Ltd)から購入されるChiralpak(R) AD(アミロース3,5ジメチルフ
ェニルカルバメート)若しくはChiralpak(R) ASのようなキラルな固定相を
使用してクロマトグラフィーで単離し得る。
とができる。鏡像異性体は、それらのジアステレオマー塩の光学活性の酸との選択的結晶
化により相互から分離しうる。あるいは、鏡像異性体はキラルな固定相を使用するクロマ
トグラフィー技術により分離しうる。前記純粋な立体異性体は適切な出発原料の対応する
純粋な立体異性体にもまた由来しうるが、但し該反応が立体選択的若しくは立体特異的に
起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合、前記化合物は立体選択的若し
くは立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法はキラルに純粋な出
発原料を有利に使用することができる。式(I)の化合物の立体異性体は本発明の範囲内
に包含されることを明らかに意図している。
キラルに純粋な形態の中間体およびそれらの塩の形態が式(I)のキラルに純粋な化合物
の製造でとりわけ有用である。また、中間体の鏡像異性体の混合物は、対応する配置をも
つ式(I)の化合物の製造で有用である。
加塩および溶媒和物は、二相性病原体、皮膚糸状菌、接合菌、無色不完全菌、黒色糸状不
完全菌、酵母および酵母様生物体に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、二相性病原体、酵母および酵母様生物体に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物はカビに対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ属(Candida)スピーシーズ、例えば鵞口瘡カン
ジダ(Candida albicans)、カンジダ グラブラタ(Candida
glabrata)、カンジダ クルセイ(Candida krucei)、カンジダ
パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ ケフィル
(Candida kefyr)、カンジダ トロピカリス(Candida trop
icalis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばア
スペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アス
ペルギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Asper
gillus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptoc
occus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sporothr
ix schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton flo
ccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例えばイヌ胞子
菌(Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum
gypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡
白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(T
richophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Tric
hophyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズランス(Tri
chophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズム(Tric
hophyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichophyton
violaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton interdigit
ale)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton soudane
nse);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリウム ソラニ
(Fusarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fusarium
oxysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusarium prol
iferatum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium verti
cillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、例え
ばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール プ
シラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス(M
ucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピ
ーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス ミ
クロスポレス(Rhizopus microspores);癜風菌(Malasse
zia furfur);アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペ
シロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopular
iopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;
シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedospori
um)スピーシーズ、例えばセドスポリウム アピオスペルマム(Scedospori
um apiospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosp
orium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma)ス
ピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム
マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス
属(Blastoschizomyces)のような多様な真菌に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペ
ルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペル
ギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergi
llus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococ
cus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix
schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton flocc
osum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌(
Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum g
ypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬
菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Tri
chophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Tricho
phyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズランス(Trich
ophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズム(Tricho
phyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichophyton vi
olaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton interdigital
e)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton soudanens
e);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリウム ソラニ(F
usarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fusarium o
xysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusarium prolif
eratum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium vertici
llioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、例えばリ
ゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール プシラ
ス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス(Muc
or circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシ
ーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス ミクロ
スポレス(Rhizopus microspores);アクレモニウム属(Acre
monium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラ
リオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthro
graphis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポ
リウム属(Scedosporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム アピオス
ペルマム(Scedosporium apiospermum)、セドスポリウム プ
ロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ
属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium
)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marne
ffei);ブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)のような多
様な真菌に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペ
ルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペル
ギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergi
llus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococ
cus neoformans);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton f
loccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例えばイヌ
胞子菌(Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Microspor
um gypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば
毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌
(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Tr
ichophyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズランス(T
richophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズム(Tr
ichophyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichophyto
n violaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton interdig
itale)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton souda
nense);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリウム ソ
ラニ(Fusarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fusari
um oxysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusarium pr
oliferatum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium ver
ticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、
例えばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール
プシラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス
(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)
スピーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス
ミクロスポレス(Rhizopus microspores);アクレモニウム属(
Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);
スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Ar
thrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);
セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム
アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)、セドスポリ
ウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリ
コデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicil
lium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium m
arneffei);ブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces);
具体的には、アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペ
ルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペル
ギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergi
llus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococ
cus neoformans);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton f
loccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例えばイヌ
胞子菌(Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Microspor
um gypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば
毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌
(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Tr
ichophyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズランス(T
richophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズム(Tr
ichophyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichophyto
n violaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton interdig
itale)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton souda
nense);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリウム ソ
ラニ(Fusarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fusari
um oxysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusarium pr
oliferatum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium ver
ticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、
例えばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール
プシラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス
(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)
スピーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス
ミクロスポレス(Rhizopus microspores);アクレモニウム属(
Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);
スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Ar
thrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);
セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム
アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)、セドスポリ
ウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリ
コデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicil
lium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium m
arneffei);ブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)の
ような多様な真菌に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis)B66126、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fu
migatus)B42928、クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptoc
occus neoformans)B66663、スポロトリクス シェンキイ(Sp
orothrix schenckii)B62482、イヌ胞子菌(Microspo
rum canis)B68128、毛瘡白癬菌(Trichophyton ment
agrophytes)B70554、紅色白癬菌(Trichophyton rub
rum)B68183、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium
apiospermum)IHEM3817およびセドスポリウム プロリフィカンス
(Scedosporium prolificans)IHEM21157に対し活性
でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis)B66126、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fu
migatus)B42928、クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptoc
occus neoformans)B66663、スポロトリクス シェンキイ(Sp
orothrix schenckii)B62482、イヌ胞子菌(Microspo
rum canis)B68128、毛瘡白癬菌(Trichophyton ment
agrophytes)B70554、紅色白癬菌(Trichophyton rub
rum)B68183、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium
apiospermum)IHEM3817、セドスポリウム プロリフィカンス(S
cedosporium prolificans)IHEM21157、リゾプス オ
リゼ(Rhizopus oryzae)IHEM5223、リゾムコール ミエヘイ(
Rhizomucor miehei)IHEM13391およびムコール シルシネロ
イデス(Mucor circinelloides)IHEM21105に対し活性で
ありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis)、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatu
s)、クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neofor
mans)、スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii
)、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichop
hyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton
rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium a
piospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporiu
m prolificans)、リゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)
、リゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、およびムコール
シルシネロイデス(Mucor circinelloides)に対し活性でありうる
。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis)、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatu
s)、クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neofor
mans)、スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii
)、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichop
hyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton
rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium a
piospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedospor
ium prolificans);とりわけ、アスペルギルス フミガツス(Aspe
rgillus fumigatus)、イヌ胞子菌(Microsporum can
is)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅
色白癬菌(Trichophyton rubrum)、セドスポリウム アピオスペル
マム(Scedosporium apiospermum)およびセドスポリウム プ
ロリフィカンス(Scedosporium prolificans)に対し活性であ
りうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコッ
クス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロ
トリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii);小胞子菌属(M
icrosporum)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ
;セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;
とりわけ、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis);
アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフ
ォルマンス(Cryptococcus neoformans);小胞子菌属(Mic
rosporum)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;セ
ドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;
より具体的には、アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプト
コックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);小
胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)
スピーシーズ;セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ
のような多様な真菌に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコッ
クス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);白癬菌
属(Trichophyton)スピーシーズ;スポロトリクス シェンキイ(Spor
othrix schenckii);小胞子菌属(Microsporum)スピーシ
ーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;セドスポリウム属(Scedo
sporium)スピーシーズ;
とりわけ、アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;小胞子菌属(M
icrosporum)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)スピーシ
ーズ
のような多様な真菌に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペ
ルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペル
ギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergi
llus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococ
cus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix
schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton flocc
osum);イヌ胞子菌(Microsporum canis);白癬菌属(Tric
hophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton me
ntagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)
、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckeanu
m);具体的には、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilos
is);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペルギ
ルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペルギル
ス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergill
us flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcu
s neoformans);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton flo
ccosum);イヌ胞子菌(Microsporum canis);白癬菌属(Tr
ichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton
mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubru
m)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckea
num);
より具体的には、アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばア
スペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アス
ペルギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Asper
gillus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptoc
occus neoformans);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton
floccosum);イヌ胞子菌(Microsporum canis);白癬菌
属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophy
ton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton r
ubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quin
ckeanum)
のような真菌に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコッ
クス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);小胞子
菌属(Microsporum)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)
スピーシーズ;セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズのような真
菌に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis)、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatu
s)、クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neofor
mans)、スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii
)、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichop
hyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton
rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium a
piospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedospor
ium prolificans);
具体的には、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)
、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、クリ
プトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)
、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichoph
yton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton
rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium ap
iospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedospori
um prolificans);
より具体的には、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumiga
tus)、クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neof
ormans)、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(T
richophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Tricho
phyton rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedospo
rium apiospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Sce
dosporium prolificans)
に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、皮膚、毛髪および爪を感染させる多様な真菌、ならびに皮下およ
び全身の真菌病原体に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、3種の皮膚糸状菌属、すなわち白癬菌属(Trichophyt
on)、小胞子菌属(Microsporum)およびエピデルモフィトン属(Epid
ermophyton)、とりわけ白癬菌属(Trichophyton)および小胞子
菌属(Microsporum)に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、皮膚糸状菌およびアスペルギルス属(Aspergillus)
スピーシーズ;具体的にはイヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白
癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Tr
ichophyton rubrum)およびアスペルギルス フミガツス(Asper
gillus fumigatus);より具体的にはイヌ胞子菌(Microspor
um canis)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophy
tes)および紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)に対し活性であ
りうる。
加塩および溶媒和物は、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagroph
ytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)およびアスペルギ
ルス属(Aspergillus)スピーシーズ;具体的には毛瘡白癬菌(Tricho
phyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyto
n rubrum)およびアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fu
migatus)に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagroph
ytes);紅色白癬菌(Trichophyton rubrum);アスペルギルス
属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペルギルス フミガツス(As
pergillus fumigatus);フザリウム属(Fusarium)スピー
シーズ;ケカビ属(Mucor)スピーシーズ;接合菌綱(Zygomycetes)ス
ピーシーズ;セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;イヌ胞子菌
(Microsporum canis);スポロトリクス シェンキイ(Sporot
hrix schenckii);クリプトコックス ネオフォルマンス(Crypto
coccus neoformans)およびカンジダ パラプシロシス(Candid
a parapsilosis)に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は皮膚糸状菌に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物はアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumi
gatus)に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、上で挙げられた真菌の1種若しくはそれ以上のような多様な真菌
に対し活性でありうる。
加塩および溶媒和物は、経口若しくは局所投与される場合に強力な抗真菌薬である。
れているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれら
に苦しめられることの予防方法が提供される。これゆえに、式(I)の化合物は医薬品と
しての使用のため提供される。真菌感染症の処置において有用な医薬品の製造での式(I
)の化合物の使用もまた提供される。式(I)のさらなる化合物が真菌感染症の処置での
使用のため提供される。
止若しくは停止が存在しうる全部の過程を指すことを意図しているが、しかし全症状の完
全な排除を必ずしも示さない。
にその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物に関する。
より引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防のための一般式(I)の化合物、その
立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも
関する。
より引き起こされる真菌感染症の処置のための一般式(I)の化合物、その立体異性体な
らびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
より引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式(I)の化合
物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒
和物にも関する。
真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体
的には処置での使用のための一般式(I)の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学
的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
より引き起こされる真菌感染症の処置での使用のための一般式(I)の化合物、その立体
異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関す
る。
より引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための一般式(I)の化合
物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒
和物にも関する。
、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和
物にも関し、該真菌感染症は、カンジダ属(Candida)スピーシーズ;アスペルギ
ルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフォルマンス
(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(
Sporothrix schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermoph
yton floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ
;白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ;フザリウム属(Fusariu
m)スピーシーズ;リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ;ムコール
シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(R
hizopus)スピーシーズ;癜風菌(Malassezia furfur);アク
レモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilo
myces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラ
フィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytal
idium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデ
ルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicilli
um)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium mar
neffei);およびブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)
よりなる群から選択される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされ;
具体的には、該真菌感染症は、カンジダ パラプシロシス(Candida parap
silosis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプ
トコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);
スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii);有毛表皮
糸状菌(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Micr
osporum)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ;
フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;リゾムコール属(Rhizomuco
r)スピーシーズ;ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloi
des);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ;アクレモニウム属(Ac
remonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコ
プラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arth
rographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セド
スポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデルマ属(Trich
oderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ
;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);お
よびブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)よりなる群から選択
される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされ;
なおより具体的には、該真菌感染症は、イヌ胞子菌(Microsporum cani
s)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色
白癬菌(Trichophyton rubrum)およびアスペルギルス フミガツス
(Aspergillus fumigatus)よりなる群から選択される真菌の1種
若しくはそれ以上により引き起こされる。
菌感染症および爪真菌症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防
で有用でありうる。
全身性真菌感染症若しくは爪真菌症のような疾患若しくは状態の処置若しくは予防で有用
でありうる。
その製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
より引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体的には処置のための医薬品の製
造のための一般式(I)の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸
若しくは塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
上により引き起こされる真菌感染症の処置若しくは予防、具体的には処置のため哺乳動物
、好ましくはヒトに投与し得る。
1種若しくはそれ以上により引き起こされる真菌感染症に苦しめられるヒトを包含する温
血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれらに苦しめられることの予防
方法が提供される。
きる付加塩若しくは溶媒和物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは
局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
得るであろう。有効治療1日量は、約0.005mg/kgから50mg/kgまで、具
体的には0.01mg/kgないし50mg/kg体重、より具体的には0.01mg/
kgから25mg/kg体重まで、好ましくは約0.01mg/kgから約15mg/k
gまで、より好ましくは約0.01mg/kgから約10mg/kgまで、なおより好ま
しくは約0.01mg/kgから約1mg/kgまで、最も好ましくは約0.05mg/
kgから約1mg/kg体重までであることができる。治療上効果を達成するのに必要と
される、有効成分ともまたここで称される本発明の化合物の量はもちろん、個別的に、例
えば特定の化合物、投与経路、受領者の齢および状態ならびに処置されている特定の障害
若しくは疾患とともに変動することができる。
た包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方さ
れる。本明細書に下述されるとおり、適する製薬学的製剤は、公知かつ容易に入手可能な
成分を使用して既知の手順により製造される。
ることが好ましい。
くは希釈剤を含んでなる、真菌感染症を処置若しくは予防するための組成物も提供する。
ないという意味で「許容でき」なければならない。
若しくはそれ以上の付加的な治療薬とともに投与しうる。併用療法は、式(I)の化合物
および1種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一製薬学的投薬製剤の投与、
ならびにそれ自身の別個の製薬学的投薬製剤中の式(I)の化合物および各付加的な治療
薬の投与を包含する。例えば、式(I)の化合物および1種の治療薬を錠剤若しくはカプ
セル剤のような単一の経口投薬組成物中で一緒に患者に投与してもよいか、または各剤を
別個の経口投薬製剤中で投与してもよい。
形態に処方しうる。本発明の化合物、具体的には式(I)の化合物、それらの製薬学的に
許容できる酸若しくは塩基付加塩、それらの立体化学異性体、またはそれらのいずれかの
下位群若しくは組合せは、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物
として、薬物を全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この
担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組
成物は、とりわけ、経口で、直腸で、経皮で、非経口注入による若しくは吸入による投与
に適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は水、グリ
コール、油、アルコールなど;若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデ
ンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のよう
な通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、
錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、その場合固体の製薬学的担
体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分で滅
菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含しうる
。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩およびブドウ糖溶液の混合物を含ん
でなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩
およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式(I)の化合
物を含有する注入可能な溶液は持続的作用のため油中で処方しうる。この目的上適切な油
は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合
成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤
もまた製造することができ、この場合適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用
直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される
。経皮投与に適する組成物中では、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添加物
と場合によっては組合せられた浸透増強剤および/若しくは適する湿潤剤を場合によって
は含んでなり、この添加物は皮膚に対する大きな有害な影響を導入しない。前記添加物は
皮膚への投与を容易にすることができかつ/若しくは所望の組成物を製造するのに有用で
ありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤と
して、軟膏剤として投与しうる。式(I)の化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する
塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性のため、水性組成物の製造で
より適する。
菌薬の浸透に有利である浸透増強剤を場合によっては含んでなる。溶媒媒体は2から6個
までの炭素原子を有するアルコール例えばエタノールのような補助溶媒と混合された水を
含んでなる。
、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロ
キシアルキル置換シクロデキストリン例えば2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る
。また、アルコールのような補助溶媒が、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性お
よび/若しくは安定性を改良しうる。
いし100/1の比を適用しうる。シクロデキストリンに対する有効成分の興味深い比は
約1/10から10/1までの範囲にわたる。シクロデキストリンに対する有効成分のよ
り興味深い比は約1/5から5/1までの範囲にわたる。
より好ましくは0.1から70重量%まで、なおより好ましくは0.1から50重量%ま
での式(I)の化合物、および1から99.95重量%まで、より好ましくは30から9
9.9重量%まで、なおより好ましくは50から99.9重量%までの製薬学的に許容で
きる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。
トリンも包含しうる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−若しくはγ−シクロデキ
ストリン、または、シクロデキストリンのアンヒドログルコース単位のヒドロキシ基の1
個若しくはそれ以上がC1-6アルキル、具体的にはメチル、エチル若しくはイソプロピル
(例えば無作為にメチル化されたβ−CD);ヒドロキシC1-6アルキル、具体的にはヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル若しくはヒドロキシブチル;カルボキシC1-6アル
キル、具体的にはカルボキシメチル若しくはカルボキシエチル;C1-6アルキルカルボニ
ル、具体的にはアセチルで置換されているそれらのエーテルおよび混合エーテルである。
錯体形成剤(complexant)および/若しくは可溶化剤としてとりわけ注目すべ
きは、β−CD、無作為にメチル化されたβ−CD、2,6−ジメチル−β−CD、2−
ヒドロキシエチル−β−CD、2−ヒドロキシエチル−γ−CD、2−ヒドロキシプロピ
ル−γ−CDおよび(2−カルボキシメトキシ)プロピル−β−CD、ならびにとりわけ
2−ヒドロキシプロピル−β−CD(2−HP−β−CD)である。
ドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されているシク
ロデキストリン誘導体を示す。
均モル数の尺度として使用される。平均置換度(D.S.)はアンヒドログルコース単位
あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を指す。M.S.およびD.S.値は、核磁気
共鳴(NMR)、質量分析(MS)および赤外分光法(IR)のような多様な分析技術に
より決定し得る。使用される技術に依存して、わずかに異なる値が1種の所定のシクロデ
キストリン誘導体について得られることがある。好ましくは、質量分析により測定される
とおり、M.S.は0.125から10までの範囲にわたり、また、D.S.は0.12
5から3までの範囲にわたる。
くはそれ以上の適切な製薬学的に許容できる水溶解性ポリマーを含んでなる固体分散体よ
りなる粒子を含んでなる。
可塑剤、保存剤などのような当該技術分野で公知の付加的な製薬学的に許容できる処方剤
が包含される場合))全体にいくぶん均一に分散されている、最低2成分、この場合は式
(I)の化合物および水溶解性ポリマー、を含んでなる固体状態(液体若しくは気体状態
と対照的に)にある系を定義する。成分の前記分散体が、該系が化学的および物理的に全
体に均一若しくは均質であるか、または、熱力学で定義されるところの1相よりなるよう
である場合、こうした固体分散体は「固溶体」と呼ばれることができる。固溶体は、その
中の成分が、それらが投与される生物体に通常容易に生物利用可能であるために好ましい
物理的系である。この利点は、おそらく、消化液のような液体媒体と接触される場合に前
記固溶体が液体溶液を形成し得る容易さにより説明され得る。溶解の容易さは、固溶体か
らの成分の溶解に必要とされるエネルギーが結晶若しくは微晶質の固相からの成分の溶解
に必要とされるものより小さいという事実に少なくとも部分的に帰すことができる。
る。こうした分散体は化学的および物理的に全体に均一でないか、若しくは1以上の相を
含んでなる。例えば、「固体分散体」という用語は、式(I)の無定形、微晶質若しくは
結晶性の化合物または無定形、微晶質若しくは結晶性の水溶解性ポリマー、あるいは双方
が、水溶解性ポリマー、若しくは式(I)の化合物を含んでなる別の相、または式(I)
の化合物および水溶解性ポリマーを含んでなる固溶体にいくぶん均一に分散されているド
メイン(domain)すなわち小領域(small region)を有する系にもま
た関する。前記ドメインは、何らかの物理的特徴によりはっきりと区別され、大きさが小
さい、ならびに固体分散体全体に均一かつ無作為に分布される、固体分散体内の領域であ
る。
表面上に吸着された表面改質剤を有するナノ粒子の形態で処方することがさらに便宜的で
ありうる。有用な表面改質剤は、該抗真菌剤の表面に物理的に付着するがしかし該抗真菌
剤に化学的に結合しないものを包含すると考えられる。適する表面改質剤は好ましくは既
知の有機および無機製薬学的賦形剤から選択し得る。こうした賦形剤は、多様なポリマー
、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は非
イオン性および陰イオン性界面活性剤を包含する。
に取り込まれる製薬学的組成物、およびこの混合物を多くの小型ビーズ上に外被薄膜とし
て塗布して、かように、便宜的に製造し得かつ経口投与のための製薬学的剤形を製造する
のに適する組成物を生じることを必要とする。
び抗真菌剤ならびに封止コーティング層を含んでなる。
許容できかつ適切な寸法および固さを有する。こうした物質の例は、ポリマー、無機物質
、有機物質および糖ならびにそれらの誘導体である。
ることがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの
単位剤形は単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製
薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分
を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤、(割線付き若しくはコーティング錠剤を包
含する)、カプセル剤、丸剤、坐剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤
、茶さじ1杯、テーブルスプーン1杯など、およびそれらの分離された倍数である。
合物を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。
下で、「DCM」という用語はジクロロメタンを意味しており;「MeOH」はメタノ
ールを意味しており;「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味しており
;「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており;「r.t.」は室温を意
味しており;「m.p.」は融点を意味しており;「min」は分(1若しくは複数)を
意味しており;「h」は時間(1若しくは複数)を意味しており;「I.D.」は内径を
意味しており;「EtOAc」は酢酸エチルを意味しており;「Et3N」はトリエチル
アミンを意味しており;「EtOH」はエタノールを意味しており;「eq.」は等量を
意味しており;「r.m.」は反応混合物(1種若しくは複数)を意味しており;「q.
s.」は適量を意味しており;「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味してお
り;「THF」はテトラヒドロフランを意味しており;「HOAc」は酢酸を意味してお
り;「DEA」はジエチルアミンを意味しており;「HOBt」は1−ヒドロキシ−1H
−ベンゾトリアゾールを意味しており;「Me2S」は硫化ジメチルを意味しており;「
Pd(PPh3)2Cl2」はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味
しており;および「EDCI」はN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチ
ル−1,3−プロパンジアミン一塩酸塩を意味している。
実施例A1
a−1)中間体1の製造
7mol)をTHF(500ml)に溶解した。Me2S中のBH3の10.0M溶液(2
7.1ml、0.2714mol)をこの溶液にr.t.で一滴ずつ添加した。該r.m
.をその後12h攪拌かつ還流した。その後該混合物をr.t.に冷却しかつ6N HC
l溶液(47ml)を一滴ずつ添加した。該r.m.を還流温度下30min加熱した。
澄明な溶液を0℃に冷却しかつNaOH(55.5g)を添加した。該混合物をEtOA
cおよび飽和塩水で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発さ
せて46.5gの生成物を遊離塩基として生じた。その後該生成物をHCl/ジオキサン
(q.s.)により酸性化して55gの中間体1(97%収率;.HCl)を得た。
a−2)中間体1の製造のための代替手順
MeOH/NH3(250ml)中の2−クロロ−6−(1H−ピロル−1−イル)−
ベンゾニトリル(0.08mol)の混合物を、MeOH中4%チオフェン溶液(2ml
)の存在下、触媒としてのラネーニッケル(2g)で14℃にて水素化した。H2(2e
q.)の取り込み後に触媒を濾過分離しそして濾液を蒸発させた。その後6N 2−プロ
パノール/HCl溶液(14ml)を添加した。その後溶媒を蒸発させて2−(1H−ピ
ロル−1−イル)−ベンゼンメタンアミンおよび中間体1の混合物をHCl塩の形態(.
HCl)として生じた。この混合物を次の反応段階でさらなる精製を伴わずそれ自体使用
した。
中間体2の製造
M(100ml)に溶解した。Et3N(10ml、60.9mmol)、HOBt(3
.6g、27.1mmol)、EDCI(5.18g、27.1mmol)および中間体
1(6.0g、24.7mmol)をこの溶液に添加し、そして該r.m.を一夜攪拌し
た。その後水(q.s.)を添加しかつ該混合物をDCMで抽出した。分離された有機層
を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(15/1から10/1までの石油エーテル/EtOAc勾配溶出)により精製した。
生成物画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて8.2gの中間体2(88.6%収率
)を生じた。
a)中間体3の製造
46mmol)、テトラヒドロ−2,5−ジメトキシフラン(45.7g、346mmo
l)およびピリジン塩酸塩(1:1)(40g、346mmol)の混合物を還流に一夜
加熱した。その後溶媒を蒸発させかつ残渣をEtOAc(100ml)に溶解した。この
溶液を塩水および水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶
媒を蒸発させた。収量:70gの粗中間体3、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
b)中間体4の製造
、346mmol)およびEDCI(70g、346mmol)の溶液に添加した。該r
.m.を一夜攪拌した。その後溶媒を蒸発させかつ残渣をEtOAcに溶解した。この有
機溶液をまず塩水および水で洗浄し、その後乾燥し(MgSO4)かつ濾過し、そして最
後に溶媒を蒸発させた。収量:55gの粗中間体4、これを次の反応段階でそれ自体使用
した。
c)中間体5の製造
)中の中間体4(45g、202.5mmol)の混合物に添加した。該r.m.をN2
雰囲気下一夜還流した。その後該混合物を氷水浴上で冷却し、そして6N HCl溶液(
10ml)を添加した。該混合物を再度30分還流した。該混合物を氷水浴上で冷却しか
つ固体NaOHをpH>9まで添加した。該混合物をDCM(2回300ml)で抽出し
た。有機層を分離し、合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。褐
色残渣をHCl/2−プロパノールでそのHCl塩の形態(1:1)に転化して35gの
中間体5(71%収率)を生じた。
d)中間体6の製造
M(50ml)に溶解した。Et3N(7.3ml)、HOBt(0.828g、6.1
3mmol)、EDCI(1.17g、6.13mmol)および中間体5(1.5g、
6.13mmol)を該溶液に添加し、そして該r.m.をr.t.で一夜攪拌した。そ
の後溶媒を蒸発させそして水を残渣に添加した。水性混合物をDCMで抽出した。有機層
を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量:1.4gの中間
体6(60%収率)。
a)中間体7の製造
流下三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(25ml)に溶解した。該溶液を50℃に16
h.加熱し、そしてその後NaHCO3溶液(q.s.)中に注いだ。この混合物をEt
OAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を減圧下に
蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:30/1から2
0/1までの石油エーテル/EtOAc)により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒
を真空中で蒸発させた。収量:10.5gの中間体7(84%収率)。
b)中間体8の製造
8.2g、5.7mmol)の混合物を一夜還流かつ攪拌した。その後該混合物を真空中
で濃縮した。HClをpH2まで添加しそして沈殿物が形成された。沈殿物を濾過分離し
かつ真空中で乾燥した。固形物を次の反応段階でそれ自体使用した。収量:9.2gの中
間体8。
c)中間体9の製造
、5.0mmol)、Et3N(5.0ml、36mmol)、HOBt(0.62g)
およびEDCI(0.96g)の混合物をr.t.で一夜攪拌した。生じる混合物を水(
3回100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:20/1から10/1ま
での石油エーテル/EtOAc)により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中
で蒸発させた。収量:0.9gの中間体9(59.6%収率)。
a)中間体10の製造
のCuCN(21.5g、242mmmol)の懸濁液に添加した。該混合物を70℃に
加熱しかつ15min攪拌した。その後、2−クロロ−4−フルオロ−6−ニトロ−ベン
ゼンアミン(23g、121mmol)およびCH3CN(q.s.)の混合物を添加し
、そして生じる褐色溶液を70℃で一夜加熱した。溶媒を真空中で除去した。水(q.s
.)を残渣に添加しそして水性混合物をEtOAcで抽出した。分離された有機層を乾燥
し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー(溶出液:EtOAc/石油エーテル 1/4)により精製した。所望の画分
を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:10gの中間体10(41%収率;黄色固形物)
。
b)中間体11の製造
g、50mmol)の溶液に一部分ずつ添加した。該r.m.を70℃に1h加熱し、そ
してその後r.t.に冷却した。固形物を濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をEt
OAcに溶解し、水性NaHCO3および水で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、
濾過しかつ溶媒を蒸発させた。収量:6.2gの中間体11、これを次の反応段階でそれ
自体使用した。
c)中間体12の製造
,5−ジメトキシフラン(4.66g、35mmol)の溶液を還流温度で6h加熱した
。その後溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出
液:DCM)により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。収量:4.6
gの中間体12(90%収率)。
d)中間体13の製造
体12(4.4g、20mmol)の混合物に添加した。該r.m.をN2雰囲気下一夜
還流した。その後、該混合物を氷水浴上で冷却しかつ6N HCl溶液(10ml)を該
混合物に慎重に添加した。該溶液をその後再度30min還流しそしてその後氷水浴上で
再度冷却した。固体NaOHをpH>9まで添加した。該混合物をDCM(2回300m
l)で抽出した。分離された有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させ
た。褐色残渣をHCl/2−プロパノールでHCl塩(1:1)に転化した。収量:5g
の中間体13(96%収率)。
a)中間体14の製造
トリル(6.0g、30.00mmol)および(1−エトキシエテニル)トリブチルス
ズ(11.2ml、33.00mmol)の混合物をr.t.で攪拌した。Pd(PPh
3)2Cl2(0.72g、1.03mmol)を該混合物に添加し、そして該r.m.を
一夜還流温度で加熱かつ攪拌した。該混合物を冷却しかつ2N KF溶液(50ml)を
攪拌しながら該混合物に添加した。30min後に6N HCl溶液を該混合物に添加し
(100ml)、そして該混合物を2h70℃に加熱しかつ攪拌した。不溶性物質を濾過
分離しかつ濾液をEtOAc(3回80ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄
し、乾燥し(MgSO4)、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量:4.3gの中
間体14(88%収率)。
物29を得ることができる。
a)中間体15の製造
9.56mmol)、ピロール(0.67g、10mmol)およびCs2CO3(3.7
g、12mmol)の混合物を一夜攪拌した。その後固形物を濾過分離しかつ溶媒を減圧
により除去した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc
/石油エーテル 10/1)により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた
。収量:1.1gの中間体15(15%収率;白色固形物)。
物32を得ることができる。
実施例B1
a)化合物1の製造
1−ジフルオロエチル)−ベンズアルデヒド(8.0g、47.0mmol)の混合物を
4h攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ一夜結晶化した。沈殿物を濾過分離
し、イソプロピルエーテルで洗浄しかつ真空中で乾燥した。収量:8.0gの化合物1(
52.2%収率)。
b)化合物2および化合物3の製造
CO2/MeOH(0.2%DEA)60/40;流速:200ml/min)によりそ
の鏡像異性体に分離した。2種の異なる画分を収集し、そして双方の画分をHCl/Et
OH 1/1でHCl塩の形態に転化した。
収量:3.2gの化合物2(20.8%収率;S配置)。
収量:3.0gの化合物3(19.6%収率;R配置)。
a)化合物4の製造
2(2.6g、0.0299mol)の混合物をr.t.で96h攪拌した。その後沈殿
物をケイソウ土で濾過分離しかつ濾液を蒸発させた。残渣を調製的HPLCにより精製し
て0.19gの化合物4(59%)を生じた。
b)化合物4の代替製造法
中間体2(4.0g、10.67mmol)をPOCl3(12ml)に溶解した。該
混合物を一夜攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ水中に注いだ。水性混合物
をNaOHでpH7に中和しそしてその後DCMで抽出した。分離された有機層を乾燥し
(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をEtOHから結晶化して化合物4
(56.3%収率)を生じた。
a)化合物18の製造
合物を一夜攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ水中に注いだ。水性混合物を
NaOHでpH7まで中和しそしてその後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(
MgSO4)、濾過しかつ濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液:石油エーテル/EtOAc 4/1)により精製した。生成物画分を
収集しかつ溶媒を蒸発させて150mgの化合物118(21.6%収率)を生じた。
a)化合物21の製造
物を100℃で一夜攪拌した。その後該r.m.を氷水中に注いだ。NaOHをpH8〜
9まで添加した。該混合物をその後DCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2
SO4)、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー(溶出液:10/1から5/1までの石油エーテル/EtOAc)により精製
した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。収量:0.510gの化合物
21(収率68%)。
a)化合物24の製造
ジフルオロエチル)ベンズアルデヒド(0.374g、2mmol)の溶液を還流に4h
加熱した。その後該混合物を室温に冷却し、そして固形物を収集しかつ乾燥した。収量:
0.6gの化合物24(80%収率;.HCl)。
物を製造した。「Co.No.」は化合物番号を意味している。「Pr.」はそのプロト
コルに従って該化合物を合成した実施例番号を指す。塩の形態が示されない場合、該化合
物は遊離塩基として得た。R3およびR4が水素でありかつそれについて特定の立体化学が
表1に示されない化合物は、鏡像異性体の混合物として得た。
化合物がHCl塩の形態に完全に転化されなかった場合、該化合物は当業者に既知の手順
を使用することによりHCl塩の形態に転化した。典型的な一手順において、化合物を例
えば2−プロパノールのような溶媒に溶解し、そしてその後例えば2−プロパノールのよ
うな溶媒中のHCl溶液を一滴ずつ添加した。ある時間、典型的には約10分の攪拌が反
応の速度を高め得た。
LCMS
HPLC測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(使用された波長220
nm)、カラムヒーター、および下のそれぞれの方法で指定されるところのカラムを含ん
でなるAgilent 1100モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをA
gilent MSDシリーズG1946CおよびG1956Aに分割した。MS検出器
はAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)を伴い構成された。質量スペクト
ルは100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオ
ン化モードについて2500Vおよび陰イオン化モードについて3000Vであった。断
片化電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10l/minの流速で350℃で維持した
。逆相HPLCは、0.8ml/minの流速を用いYMC−Pack ODS−AQ、
50×2.0mm 5μmカラムで実施した。2種の移動相(移動相A:0.1%TFA
を含む水;移動相B:0.05%TFAを含むCH3CN)を使用した。最初に90%A
および10%Bを0.8min保持した。その後、勾配を20%Aおよび80%Bまで3
.7minで適用しかつ3min保持した。2μlの典型的な注入容量を使用した。オー
ブン温度は50℃であった。(MS極性:正)
多数の化合物について、融点(m.p.)を、Shanghai Precision
and Scientific Instrument Co.Ltd.から購入され
たWRS−2A融点装置で測定した。融点は0.2〜5.0℃/minの直線的加熱速度
を用いて測定した。報告される値は融解範囲である。最大温度は300℃であった。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−d(重
水素化クロロホルム、CDCl3)若しくはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル
−d6スルホキシド)を使用して、それぞれ300MHzおよび400MHzで稼働する
、標準パルスシーケンスを伴うBruker DPX−300若しくはBruker D
PX−400分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメ
チルシラン(TMS)に関する百万分率(ppm)で報告する。
9Hz、3H)3.87(d、J=14.3Hz、1H)4.57(d、J=13.9H
z、1H)5.35(br.s.、1H)5.84(br.s.、1H)6.30(t、
J=3.2Hz、1H)7.43(br.s.、1H)7.57−7.77(m、5H)
7.90(d、J=8.1Hz、2H)10.45(br.s.、2H)。
化合物番号2:(300MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18.
93Hz、3H)3.88(d、J=14.32Hz、1H)4.58(d、J=13.
94Hz、1H)5.35(br.s.、1H)5.84(br.s.、1H)6.31
(t、J=3.20Hz、1H)7.44(br.s.、1H)7.57−7.78(m
、5H)7.90(d、J=8.10Hz、2H)10.45(br.s.、2H)。
化合物番号3:(300MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18.
93Hz、3H)3.88(d、J=14.13Hz、1H)4.58(d、J=13.
94Hz、1H)5.35(br.s.、1H)5.84(d、J=2.64Hz、1H
)6.31(t、J=3.20Hz、1H)7.43(dd、J=2.64、1.51H
z、1H)7.56−7.79(m、5H)7.90(d、J=7.91Hz、2H)1
0.40(br.s.、2H)。
化合物番号4:(300MHz、CDCl3)δppm 1.84(t、J=18.08
Hz、3H)4.13(br.s.、1H)5.44(br.s.、1H)6.25−6
.54(m、2H)7.19−7.24(m、2H)7.25−7.35(m、2H)7
.42(m、J=8.29Hz、2H)7.69(m、J=8.10Hz、2H)。
化合物番号5:(400MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18.
97Hz、3H)3.62(d、J=13.32Hz、1H)4.39(d、J=13.
32Hz、1H)5.41(br.s.、1H)5.88(d、J=2.83Hz、1H
)6.30(t、J=3.23Hz、1H)7.40(dd、J=3.03、1.41H
z、1H)7.70(m、J=8.07Hz、2H)7.80(d、J=2.42Hz、
1H)7.91(m、J=8.07Hz、2H)8.07(d、J=2.42Hz、1H
)10.26(br.s.、1H)10.66(br.s.、1H)。
化合物番号6:(400MHz、CDCl3)δppm 1.93(t、J=18.1H
z、3H)4.28(d、J=11.0Hz、1H)4.87(d、J=11.0Hz、
1H)6.47(br.s.、1H)6.57(br.s.、1H)7.41−7.66
(m、5H)7.88(d、J=7.8Hz、2H)。
化合物番号8:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.2H
z、3H)4.08(d、J=11.3Hz、1H)5.46(d、J=11.3Hz、
1H)6.38−6.46(m、1H)6.51(d、J=2.5Hz、1H)7.34
(d、J=8.5Hz、1H)7.39(d、J=8.5Hz、1H)7.46−7.5
8(m、3H)7.87(d、J=8.3Hz、2H)。
化合物番号9:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.2H
z、3H)4.16(br.s.、1H)5.49(br.s.、1H)6.38−6.
57(m、2H)7.30(d、J=2.0Hz、1H)7.34(br.s.、1H)
7.41(d、J=1.8Hz、1H)7.51(m、J=8.3Hz、2H)7.76
(m、J=8.3Hz、2H)。
化合物番号10:(400MHz、CDCl3)δppm 1.95(t、J=18.3
Hz、3H)4.46(br.s.、1H)5.82(br.s.、1H)6.80(d
d、J=4.3、2.8Hz、1H)7.04(dd、J=4.3、1.5Hz、1H)
7.29(d、J=8.8Hz、1H)7.66(d、J=8.5Hz、1H)7.69
(d、J=8.3Hz、2H)7.79−7.85(m、1H)7.90(d、J=8.
3Hz、2H)。
化合物番号11:(300MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18
.8Hz、3H)3.59(d、J=14.3Hz、1H)4.57(d、J=14.3
Hz、1H)5.44(br.s.、1H)5.91(br.s.、1H)6.32(t
、J=3.2Hz、1H)7.42(br.s.、1H)7.65−7.79(m、3H
)7.83(d、J=7.9Hz、2H)7.89(d、J=8.7Hz、1H)。
化合物番号13:(300MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=19
.0Hz、3H)3.83(d、J=14.3Hz、1H)4.53(d、J=13.9
Hz、1H)5.42(br.s.、1H)5.83(br.s.、1H)6.30(t
、J=3.0Hz、1H)7.49(br.s.、1H)7.70(d、J=7.9Hz
、2H)7.77−7.94(m、4H)10.42(br.s.、2H)。
化合物番号14:(300MHz、CDCl3)δppm 1.90(t、J=18.1
Hz、3H)4.17(br.s.、1H)5.50(br.s.、1H)6.43−6
.55(m、2H)7.22−7.30(m、2H)7.30−7.45(m、3H)7
.56(d、J=7.5Hz、1H)7.76(d、J=7.9Hz、1H)7.84(
s、1H)。
化合物番号15:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.2
Hz、3H)4.74(s、2H)6.43−6.51(m、1H)6.53(dd、J
=3.8、1.5Hz、1H)7.09(t、J=8.3Hz、1H)7.18(d、J
=8.3Hz、1H)7.35(td、J=8.1、5.9Hz、1H)7.39−7.
43(m、1H)7.52(m、J=8.3Hz、2H)7.78(m、J=8.3Hz
、2H)。
化合物番号16:(300MHz、CDCl3)δppm 1.93(t、J=18.1
8Hz、3H)2.60(s、3H)4.13(br.s.、1H)5.17(br.s
.、1H)6.42−6.53(m、2H)7.20(d、J=1.88Hz、1H)7
.24(d、J=1.88Hz、1H)7.33−7.40(m、1H)7.52(m、
J=8.29Hz、2H)7.75(m、J=8.29Hz、2H)。
化合物番号18:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.1
Hz、3H)4.69(br.s.、2H)6.45−6.49(m、1H)6.49−
6.53(m、1H)6.84(td、J=9.0、2.4Hz、1H)6.95(dt
、J=9.0、1.9Hz、1H)7.33(dd、J=2.8、1.5Hz、1H)7
.51(m、J=8.3Hz、2H)7.75(m、J=8.3Hz、2H)。
化合物番号20:(400MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.6
Hz、3H)4.77(br.s.、2H)6.53(br.s.、1H)6.59(b
r.s.、1H)7.06−7.26(m、3H)7.33−7.44(m、1H)7.
47(br.s.、1H)7.90(br.s.、1H)7.95(d、J=6.5Hz
、1H)。
化合物番号21:(300MHz、CDCl3)δppm 2.01(t、J=18.6
Hz、3H)4.24(br.s.、1H)5.62(br.s.、1H)6.50−6
.79(m、2H)7.16−7.33(m、2H)7.38(t、J=7.9Hz、1
H)7.43−7.62(m、2H)7.85−8.15(m、2H)。
化合物番号22:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.1
Hz、3H)4.24(d、J=11.3Hz、1H)4.82(d、J=11.3Hz
、1H)6.39−6.46(m、1H)6.49(dd、J=3.9、1.4Hz、1
H)7.37(d、J=8.0Hz、1H)7.44(d、J=8.3Hz、1H)7.
51(m、J=8.3Hz、2H)7.55(dd、J=2.8、1.5Hz、1H)7
.83(m、J=8.5Hz、2H)。
化合物番号23:(400MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.6
Hz、3H)5.03(br.s.、2H)6.45−6.52(m、2H)6.85(
td、J=9.0、2.4Hz、1H)6.95(d、J=9.3Hz、1H)7.07
−7.18(m、1H)7.33(t、J=2.1Hz、1H)7.69−7.81(m
、1H)7.92(dd、J=7.3、2.0Hz、1H)。
化合物番号24:(400MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18
.97Hz、3H)3.83(d、J=14.13Hz、1H)4.54(d、J=14
.13Hz、1H)5.41(br.s.、1H)5.85(br.s.、1H)6.3
2(t、J=3.43Hz、1H)7.46(br.s.、1H)7.65(dd、J=
9.28、2.42Hz、1H)7.67−7.74(m、3H)7.85(d、J=8
07.00Hz、2H)10.15(br.s.、1H)10.44(br.s.、1H
)。
化合物番号25:(400MHz、CDCl3)δppm 1.99(t、J=18.4
Hz、3H)4.14(br.s.、1H)5.45(br.s.、1H)6.44−6
.55(m、2H)7.05−7.17(m、1H)7.30(d、J=2.0Hz、1
H)7.34(t、J=2.3Hz、1H)7.41(d、J=2.0Hz、1H)7.
71−7.83(m、1H)7.91(dd、J=7.3、2.3Hz、1H)。
化合物番号26:(400MHz、CDCl3)δppm 1.99(t、J=18.3
Hz、3H)4.12(br.s.、1H)5.44(br.s.、1H)6.42−6
.55(m、2H)7.05(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)7.09−7.2
0(m、2H)7.33(t、J=2.1Hz、1H)7.72−7.83(m、1H)
7.92(dd、J=7.3、2.3Hz、1H)。
化合物番号27:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.2
Hz、3H)4.16(br.s.、1H)5.47(br.s.、1H)6.42−6
.55(m、2H)7.04(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)7.16(dd、
J=8.3、2.5Hz、1H)7.29−7.36(m、1H)7.51(m、J=8
.3Hz、2H)7.76(m、J=8.0Hz、2H)。
化合物番号28:(300MHz、CDCl3)δppm 1.91(t、J=18.2
Hz、3H)2.59(s、3H)4.04(d、J=11.1Hz、1H)5.11(
d、J=11.1Hz、1H)6.33−6.44(m、1H)6.44−6.53(m
、1H)7.12(d、J=8.3Hz、1H)7.33(d、J=8.1Hz、1H)
7.45−7.58(m、3H)7.84(d、J=8.1Hz、2H)。
化合物番号29:(300MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.9
Hz、3H)4.20(br.s.、1H)5.53(br.s.、1H)6.42−6
.50(m、1H)6.50−6.56(m、1H)7.28−7.35(m、2H)7
.37(dd、J=2.8、1.7Hz、1H)7.38−7.43(m、1H)7.4
6−7.63(m、3H)。
化合物番号30:(400MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.6
Hz、3H)4.73(br.s.、2H)6.42−6.49(m、1H)6.50−
6.57(m、1H)7.09(t、J=8.5Hz、1H)7.18(d、J=8.0
Hz、1H)7.31−7.41(m、2H)7.47−7.61(m、3H)。
化合物番号31:(400MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.4
Hz、3H)4.14(br.s.、1H)5.48(br.s.、1H)6.44−6
.51(m、1H)6.51−6.59(m、1H)7.04(dd、J=8.9、2.
4Hz、1H)7.17(dd、J=8.3、2.3Hz、1H)7.34(dd、J=
2.8、1.5Hz、1H)7.54(d、J=3.3Hz、3H)。
化合物番号32:(300MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.1
Hz、3H)4.70(br.s.、2H)6.43−6.55(m、2H)7.11(
dd、J=8.6、1.8Hz、1H)7.18−7.23(m、1H)7.31−7.
39(m、1H)7.51(m、J=8.3Hz、2H)7.74(m、J=8.1Hz
、2H)。
化合物番号33:(400MHz、DMSO−d6)δppm 2.02(t、J=18
.97Hz、3H)4.57(br.s.、2H)6.55(t、J=3.23Hz、1
H)6.59(dd、J=3.84、1.41Hz、1H)7.36(td、J=9.4
9、2.42Hz、1H)7.40−7.48(m、1H)7.51−7.58(m、2
H)7.62(t、J=7.87Hz、1H)7.81(dd、J=2.62、1.41
Hz、1H)。
化合物番号34:(400MHz、CDCl3)δppm 1.88−2.10(m、3
H)4.42(br.s.、1H)4.78(br.s.、1H)6.45−6.50(
m、2H)7.12(dd、J=10.0、8.8Hz、1H)7.29(dd、J=8
.0、2.0Hz、1H)7.36(t、J=2.3Hz、1H)7.40(d、J=2
.0Hz、1H)7.42(d、J=8.0Hz、1H)7.69−7.79(m、1H
)7.93(dd、J=7.4、2.1Hz、1H)。
化合物番号35:(400MHz、CDCl3)δppm 1.93−2.06(m、3
H)4.27(d、J=11.3Hz、1H)4.86(d、J=11.0Hz、1H)
6.39−6.45(m、1H)6.49(dd、J=3.6、1.4Hz、1H)7.
13(dd、J=10.2、8.9Hz、1H)7.24(t、J=8.0Hz、1H)
7.41−7.46(m、1H)7.48(dd、J=8.2、1.4Hz、1H)7.
59(dd、J=2.6、1.4Hz、1H)7.79−7.89(m、1H)8.03
(dd、J=7.3、2.3Hz、1H)。
実施例D.1:in vitroの抗真菌活性の測定
標準的感受性スクリーニングを96ウェルプレート(U字底、Greiner Bio
−One)で実施した。20mM化合物ストック溶液の連続希釈(2倍若しくは4倍)を
100%DMSOで作成し、次いで水で中間期釈した。これらの連続希釈(10μl)を
その後、2週の最大期間4℃で暗所に保存され得た試験プレートにスポットした。最高試
験中濃度として64μMを含む十分な広範な用量範囲を包含した。培地RPMI−164
0にL−グルタミン、2%グルコースを補充しかつ3−(N−モルホリノ)プロパンスル
ホン酸(MOPS)でpH7.0±0.1に緩衝した。
した。103コロニー形成単位(cfu)を含有する200μlの標準接種物をその後各
ウェルに添加した。陽性対照(100%増殖=抗真菌薬を含まない真菌培養物)および陰
性対照(0%増殖=RPMI−MOPS培地)を各プレートに包含した。最適インキュベ
ーション時間および温度は真菌種に依存し、そして酵母について24h(37℃)から皮
膚糸状菌について1週若しくはそれ以上(27℃)まで変動する。真菌増殖の阻害を、生
存細胞が非蛍光の青色レサズリンを桃色かつ蛍光のレゾルフィンに転化して追加インキュ
ベーション時間(表3aに挙げられる「resa」時間)後に蛍光測定示度(λex 55
0nmおよびλem 590nm)を可能にするという原理に基づき、10μlの0.00
5%(w/v)レサズリン(Sigma Aldrich)を各ウェルに添加した後に測
定した。結果をpIC50値として表3bに示す。
「UPLC」は超高速液体クロマトグラフィーを意味しており;「HPBCD」は2−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを意味している。
確に秤量し、そして20mlの澄明ガラスバイアル中の下の緩衝系の1種の0.5mlに
添加した。すなわち
A)0.01N HCl
B)緩衝液pH4:McIlvaineの緩衝溶液に従ったリン酸(0.2M)−クエン
酸混合物(0.1N)
C)10%(w/v)のHPBCDを含有する緩衝液pH4
D)20%(w/v)のHPBCDを含有する緩衝液pH4
E)緩衝液pH7.4:McIlvaineの緩衝溶液に従ったリン酸(0.2M)−ク
エン酸混合物(0.1N)
F)10%(w/v)のHPBCDを含有する緩衝液pH7.4
G)20%(w/v)のHPBCDを含有する緩衝液pH7.4
磁気攪拌子を該混合物に添加した。該混合物を周囲温度で最低2時間攪拌し、そしてそ
の後視覚的に検査した。
混合物を周囲温度で最低別の2時間攪拌し、次いで検査した。
る。該混合物を周囲温度で一夜振とうし(Edmund Buhler SM25 17
5 SPM)そしてその後検査した。
リコートを適切な溶媒(0.1N HCl/アセトニトリル 1/1)で希釈し、そして
一般的UPLC法を使用する濃度測定(mg/ml)のため提出した。
3動物(マウスについて平均重量20±7gおよびモルモットについて275±20)
を投与経路、時間点および製剤あたりに使用した。
ロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD)溶液に溶解した。HClを添加して
溶解を促進した。溶解後にpHをNaOHで3.7までもたらした。マンニトールを添加
して溶液を等張にした。PO懸濁液製剤のためには、化合物を1mg/mlの最終濃度で
0.5%メトセルに懸濁した。該製剤を光から保護して室温で保存し、そして調製の日に
LC−MS/MSで定量分析した。製剤の安定性を投与の日に確認した。
した。3匹の投与された動物を、溶液としてのPO用量投与後15および30min、1
、2、3、4、6、8および24h、ならびに懸濁液としてのPO用量投与後30min
、1、2、4、6、8および24hに血液サンプリングのため殺した。
チューブ(Sarstedt)に収集した。サンプルを直ちにおよそ4℃に置き、そして
血漿をおよそ1900×gで4℃で10分間の遠心分離後に得た。全サンプルは分析前に
日光から遮蔽しかつ−18℃以下で保存した。
析した。該方法の重要な分析成績(直線性、定量上および下限、正確性および精度)を血
漿濃度と一緒に報告した。
ジョン5.2.1)を使用して実施した。線形/対数補間を伴う線形/対数台形法則を使
用する非コンパートメント分析を全データに使用した。
全般
下述される試験で使用された動物は雌性モルモット(Duncan−Hartley、
Charles River、200g)であった。これらの動物を56×33×20c
m3のケージ中2若しくは3匹の群で飼育した。食餌ペレット(Carfil Qual
ity)および水は、小さい1日量の干し草に加え任意に利用可能であった。標準的畜産
条件を採用した。すなわち室温:22℃、湿度レベル:60℃および12hの日夜周期。
128)を感染前最低1週間(7〜10日)サブローデキストロース寒天(SDA)プレ
ート上で増殖させた(27℃)。感染の日に、該プレートに4〜5mlの滅菌水を添加す
ること、および湾曲パスツールピペットを用いて感染性物質を懸濁することにより胞子を
収集した。再収集された液体から、10μlを1正方形中の胞子の数(数個の正方形の平
均)の決定のためKOVA計数チャンバーに添加した。必要とされる場合は追加希釈(1
0倍若しくは100倍)を調製した。1正方形中の胞子の平均数×希釈×90.000=
cfu/ml。1×107cfu/mlの接種物をハチミツと水の混合物(50%−50
%)中で調製した。
。0と3.5の間のスコアは病変の重症度および大きさに基づき割り当てた。基準を表6
に詳細に列挙する。
子菌(M.canis)に対する化合物4および化合物14の活性
人工感染手順
モルモットの背部を剃毛し、そして鋼製ブラシで乱刺前にVeet(R)クリームで3分
間さらに脱毛した。150μl(75μl mQ+75μlハチミツ)中106cfu接
種物を、使い捨てチップを伴うマイクロピペットを使用して創傷に適用した。動物は接種
物が完全に乾燥するまで固定されて保った。
ベヒクル:メトセル0.5%、Tween 80(R)(ポリソルベート80)、脱イオ
ン水
参照化合物:6.25mg/mlのイトラコナゾール
試験化合物:25mg/mlで調製し、その後さらに希釈した
経口処置(胃管栄養法0.16ml/100g 1日1回)を感染約2時間前に開始し
、そして連続7日間1日1回継続した。動物は用量について補正するため処置の3日後に
秤量した。
G2:テルビナフィン(10mg/kg)(多数の実験の平均値)
G3:イトラコナゾール(10mg/kg)(2動物)
G4:化合物4(40mg/kg)(2動物)
G5:化合物4(10mg/kg)(3動物)
G6:化合物4(5mg/kg)(3動物)
G7:化合物14(40mg/kg)(3動物)
G8:化合物14(20mg/kg)(3動物)
G9:化合物14(10mg/kg)(3動物)
病変の発生を、第3、5、7、10、12、14、17および20日に半定量的病変評
価系(表6を参照されたい)に従って評価した。結果を表7に示す(「DPI」は感染後
日数を意味している)。表7の報告される値は平均値である。
最大重症度を伴う約5日後の最初の病変を発生したと結論づけ得る。双方のモルモットは
実験の終了時(第20日)に若干の白色鱗屑をなお示した。
て発生しなかった。試験化合物に関して明確な用量反応が見られた。化合物4は、40m
g/kg)(G4)でテルビナフィン群(G2)より顕著により活性である。群G5およ
びG7の活性はG2に匹敵する。
類似のプロトコルで試験した。すなわち
モルモットの背部を剃毛し、そして鋼製ブラシでの乱刺前にVeet(R)クリームで7
分間さらに脱毛した。200μl(100μl mQ+100μlハチミツ)中106c
fuの接種物を、使い捨てチップを伴うマイクロピペットを使用して創傷に適用した。動
物は接種物が完全に乾燥するまで固定されて保った。
ベヒクル:メトセル F4M Premium EP、Tween 80(R)(ポリソ
ルベート80)、脱イオン水。
試験化合物:30mg/mlで調製し、その後6mg/mlまでさらに希釈した。
経口処置(胃管栄養法0.40ml/モルモット 1日1回)を感染約2時間前に開始
し、そして連続7日間1日1回継続した。
病変の発生を、第3、5、7、10、12、14、18および21日に半定量的病変評
価系(表6を参照されたい)に従って評価した。結果を表8に示す。表8の報告される値
は平均値である。
用量(50mg/kg)ででさえ、G10およびG11で使用された化合物は、G7およ
びG4(双方とも40mg/kgで)で使用された本化合物14および4より少なく活性
であることが判明した。
鵞口瘡カンジダ(Candida albicans)の細胞内分画を使用して、エル
ゴステロール生合成の多様な段階に対する化合物の影響を定量することを可能にする方法
を開発した。
0.5%カゼイン加水分解物、0.5%酵母エキスおよび0.5%グルコース)を含有す
る500ml三角フラスコ中で回転振とう機中37℃で嫌気的に24時間(h)増殖させ
た。このインキュベーション時間後に1mlのアリコートを使用して別の100mlのC
YG培地に接種した。細胞を約8h増殖させた。この8h培養物の5mlを使用して50
0ml三角フラスコ中の200mlのPYG培地(1%ポリペプトン、1%酵母エキスお
よび4%グルコース)に接種した。細胞を、静置培養物として30℃で8h、および10
0rpmの回転振とう機中で別の8h増殖させた。
して氷冷生理学的食塩水で2回洗浄した。細胞を15ml均質化緩衝液(100mMリン
酸カリウム緩衝液pH7.4中30mMニコチンアミド、5mM MgCl2および5m
M還元型グルタチオン)に再懸濁し、そして40mlのガラスビーズを含有する氷冷80
ml Bead−Beater受け器に持ち込んだ。Bead−Beaterの外側ジャ
ケットを氷冷水で充填した。細胞は間歇的冷却を伴い3回1min均質化した。ホモジェ
ネートを8000gで4℃で20min遠心分離した。8000g上清のタンパク質濃度
をBio−Rad法により測定した。Bio−Rad法は迅速タンパク質測定法である。
それはBradfordの方法に基づく多様な濃度のタンパク質に応答した色素の差別的
色変化に基づく色素結合アッセイである。典型的アッセイにおいて、0.1mlの適正に
希釈されたサンプルを5.0ml色素試薬と混合した。青緑色が生じ、これを595nm
で分光光度計により読取った。標準曲線を10〜150マイクログラムのγ−グロブリン
を使用して作成した。
パク質4mg/ml)、3mM MgCl2、2mM MnCl2、5.4mM ATP、
1.38mM NADH、1.51mM NADPH、0.3μCi 14C−メバロン酸
ならびに10μ1薬物および/若しくは溶媒を含有する反応混合物中で測定した。120
spm(1分あたりシンチレーション)の往復式振とう機中30℃で2hのインキュベー
ション時間後に、反応を1mlの90%エタノール中15%KOHの添加により停止した
。80℃で1hの鹸化および冷却後に鹸化不可能な脂質を3mlのn−ヘプタンで抽出し
、そして抽出液を窒素流下に乾燥した。脂質を、75容量のHIA(n−ヘプタン/ジイ
ソプロピルエーテル/酢酸、60/40/4、v/v/v)および25容量の酢酸エチル
よりなる溶媒系を使用するTLC(シリカゲル60F254、Merck)により分離した
。脂質画分をホスホルイメージング(phosphor−imaging)により可視化
し、Typhoon 9200 Variabel Mode Imagerで走査しか
つImageQuant 5.0ソフトウェアを使用して定量した。上述された方法を使
用して、14α−デメチラーゼならびにスクアレンエポキシダーゼとΔ14還元酵素およ
びΔ7−Δ8イソメラーゼの阻害剤を検出し得た。
ゼ阻害剤であることが確認された。
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、そのいかなる立体化学異
性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式(I)の化合物;
具体的には例示される化合物のいずれか1種に関する。
1.8グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの水酸化ナトリウム
を約0.5lの沸騰注射用水に溶解した。約50℃に冷却した後に、攪拌しながら0.0
5グラムのプロピレングリコールおよび4グラムの有効成分を添加した。該溶液を室温に
冷却しかつ注射用水q.s.を補充して1lとし、4mg/mlの有効成分を含んでなる
溶液を生じた。該溶液を濾過により滅菌しかつ無菌容器に充填した。
0.144gのKH2PO4、9gのNaCl、0.528gのNa2HPO4.2H2O
を800mlのH2Oに添加しかつ該混合物を攪拌した。pHをNaOHで7.4に調節
しそして500mgのNaN3を添加した。エタノール(42v/v%)を添加しそして
pHをHClで2.3に調節した。15mgの有効成分を2.25mlのPBS(リン酸
緩衝生理的食塩水)/エタノール(42%;pH2.3)に添加し、そして該混合物を攪
拌しかつ超音波で処理した。0.25mlのPBS/エタノール(42%;pH2.3)
を添加し、そして該混合物を全部の有効成分が溶解されるまでさらに攪拌しかつ超音波で
処理して、所望の経爪組成物を生じた。
500グラムのA.I.を60〜80℃で0.5lの水酸化ナトリウム溶液および1.
5lのポリエチレングリコールに溶解した。30〜40℃に冷却した後に35lのポリエ
チレングリコールを添加しかつ該混合物を十分に攪拌した。その後、2.5lの精製水中
の1750グラムのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、そして攪拌しながら2.5l
のカカオ香料およびポリエチレングリコールq.s.を50lの容量まで添加して、10
mg/mlのA.I.を含んでなる経口滴剤溶液を提供した。生じる溶液を適する容器に
充填した。
20グラムのA.I.、6グラムのラウリル硫酸ナトリウム、56グラムのデンプン、
56グラムの乳糖、0.8グラムのコロイド状二酸化ケイ素および1.2グラムのステア
リン酸マグネシウムを一緒に活発に攪拌した。生じる混合物をその後、1000個の適す
る硬化ゼラチンカプセルに充填し、それぞれ20mgの有効成分を含んだ。
錠剤核の製造
100グラムのA.I.、570グラムの乳糖および200グラムのデンプンの混合物
を十分に混合し、そしてその後約200mlの水中の5グラムのドデシル硫酸ナトリウム
および10グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。該湿粉末混合物を篩過し、
乾燥しかつ再度篩過した。その後100グラムの結晶セルロースおよび15グラムの硬化
植物油を添加した。全体を十分に混合しかつ錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を生じ
、それぞれ10mgの有効成分を含有した。
75mlの変性エタノール中の10グラムのメチルセルロースの溶液に150mlのジ
クロロメタン中の5グラムのエチルセルロースの溶液を添加した。その後75mlのジク
ロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加した。10グラム
のポリエチレングリコールを融解しかつ75mlのジクロロメタンに溶解した。後者の溶
液を前者に添加し、そしてその後2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、5グラム
のポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮色素懸濁液を添加しかつ全体を均質化した
。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中で被覆した。
ステアリルアルコール(75mg)、セチルアルコール(20mg)、モノステアリン
酸ソルビタン(20mg)およびミリスチン酸イソプロピル(10mg)を二重壁ジャケ
ット付き容器に導入し、そして該混合物が完全に融解するまで加熱する。この混合物を、
液体用ホモジェナイザーを使用しながら、70ないし75℃の温度を有する精製水、プロ
ピレングリコール(200mg)およびポリソルベート60(15mg)の別個に調製さ
れた混合物に添加する。生じる混合物を継続的に混合しながら25℃より下に冷却させる
。A.I.(20mg)、ポリソルベート80(1mg)および1gにする精製水q.s
.の溶液、ならびに精製水中無水亜硫酸ナトリウム(2mg)の溶液を次に、継続的に混
合しながら該乳液に添加する。該クリームを均質化しかつ適するチューブに充填する。
A.I.(2g)、ホスファチジルコリン(20g)、コレステロール(5g)および
エチルアルコール(10g)の混合物を完全な溶液まで55〜60℃で攪拌かつ加熱し、
そして精製水(100gにする)中のメチルパラベン(0.2g)、プロピルパラベン(
0.02g)、エデト酸二ナトリウム(0.15g)および塩化ナトリウム(0.3g)
の溶液に均質化しながら添加する。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース(1
.5g)を添加し、そして膨潤が完了するまで混合を継続する。
1. 式(I)の化合物
R1は水素、クロロ若しくはフルオロであり;
R2は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4は水素であるか;
若しくは、R3およびR4は一緒になって結合を形成し;
R5は1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6は水素若しくはフルオロであるか;ま
たは、R5は水素若しくはフルオロであり、およびR6は1,1−ジフルオロエチルである
];
またはそれらの製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物。
2. R1がクロロ若しくはフルオロである、1.に記載の化合物。
3. R1がクロロ若しくはフルオロであり;およびR2がクロロ、フルオロ若しくはメチ
ルである、1.に記載の化合物。
4. R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6が水素若しくはフルオロであるか;ま
たは、R5が水素若しくはフルオロであり、およびR6が1,1−ジフルオロエチルである
、
1.に記載の化合物。
5. R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素であり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり;
R6が水素である、
1.に記載の化合物。
6. R1が7位にありかつクロロ若しくはフルオロであり;ならびに
R2が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルである、
1.に記載の化合物。
7. 化合物が7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H
−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンである、1.に記載の化合物。
8. 製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の1.ないし7
.のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
9. 医薬品としての使用のための1.ないし7.のいずれか1つに記載の化合物。
10. 真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための1.ないし7.のいずれか1つ
に記載の化合物。
11. 真菌感染症が、カンジダ属(Candida)スピーシーズ;アスペルギルス属
(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフォルマンス(Cr
yptococcus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Spo
rothrix schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyto
n floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;白癬
菌属(Trichophyton)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)ス
ピーシーズ;リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ;ムコール シルシ
ネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhiz
opus)スピーシーズ;癜風菌(Malassezia furfur);アクレモニ
ウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyc
es);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス
属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidi
um);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデルマ属
(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)
スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marnef
fei);およびブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)よりな
る群から選択される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされる、10.に記載の
使用のための化合物。
12. 真菌感染症が、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsil
osis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコッ
クス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロ
トリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii);有毛表皮糸状菌
(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsp
orum)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ;フザリ
ウム属(Fusarium)スピーシーズ;リゾムコール属(Rhizomucor)ス
ピーシーズ;ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides
);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ;アクレモニウム属(Acrem
onium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリ
オプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrog
raphis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリ
ウム属(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデルマ属(Trichode
rma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニ
シリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);およびブ
ラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)よりなる群から選択される
真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされる、10.に記載の使用のための化合物
。
13. 真菌感染症が、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬
菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Tri
chophyton rubrum)およびアスペルギルス フミガツス(Asperg
illus fumigatus)よりなる群から選択される真菌の1種若しくはそれ以
上により引き起こされる、10.に記載の使用のための化合物。
Claims (11)
- R1がクロロ若しくはフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R1がクロロ若しくはフルオロであり;およびR2がクロロ、フルオロ若しくはメチルで
ある、請求項1に記載の化合物。 - R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が水素若しくはフルオロであり、およびR6が1,1−ジフルオロエチルである、
請求項1に記載の化合物。 - R1が7位にありかつクロロ若しくはフルオロであり;ならびに
R2が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルである、
請求項1に記載の化合物。 - 製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の請求項1ないし5
のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。 - 医薬品としての使用のための請求項1ないし5のいずれか1つに記載の化合物。
- 真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための請求項1ないし5のいずれか1つに記
載の化合物。 - 真菌感染症が、カンジダ属(Candida)スピーシーズ;アスペルギルス属(As
pergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフォルマンス(Crypt
ococcus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sporot
hrix schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton f
loccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;白癬菌属(
Trichophyton)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシ
ーズ;リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ;ムコール シルシネロイ
デス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopu
s)スピーシーズ;癜風菌(Malassezia furfur);アクレモニウム属
(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces)
;スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(A
rthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium)
;セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデルマ属(Tr
ichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピー
シーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei
);およびブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)よりなる群か
ら選択される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされる、請求項8に記載の使用
のための化合物。 - 真菌感染症が、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosi
s);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス
ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリク
ス シェンキイ(Sporothrix schenckii);有毛表皮糸状菌(Ep
idermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsporu
m)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ;フザリウム属
(Fusarium)スピーシーズ;リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシ
ーズ;ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);ク
モノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ;アクレモニウム属(Acremoni
um)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシ
ス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrograp
his)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属
(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデルマ属(Trichoderma
)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウ
ム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);およびブラスト
シゾミセス属(Blastoschizomyces)よりなる群から選択される真菌の
1種若しくはそれ以上により引き起こされる、請求項8に記載の使用のための化合物。 - 真菌感染症が、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(T
richophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Tricho
phyton rubrum)およびアスペルギルス フミガツス(Aspergill
us fumigatus)よりなる群から選択される真菌の1種若しくはそれ以上によ
り引き起こされる、請求項8に記載の使用のための化合物。
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BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, JPN6015029679, 2005, pages 3453 - 3458, ISSN: 0004187853 * |
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