JP2019089792A - アゼパン誘導体及びｂ型肝炎感染の治療方法 - Google Patents

アゼパン誘導体及びｂ型肝炎感染の治療方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＨＢＶ感染の治療、阻害、抑制、または予防に有用な化合物の提供。【解決手段】例えば下式の化合物。【選択図】なし

Description

（関連出願）
本出願は、２０１３年１１月１４日出願の米国仮出願第６１／９０４，０４２号に対す
る優先権を請求し、当該米国仮出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、重要な地球規模の健康問題であり、世界人口
の５％超（世界中の３億５千万人超及び米国における１２５万個体）に影響している。
予防用ＨＢＶワクチンの利用可能性にもかかわらず、慢性ＨＢＶ感染に関する負担は、
発展途上国の世界のほとんどの部分における最適に至らない治療選択肢及び新たな感染の
持続的な割合により、重要な未処置の世界規模の医療問題であり続けている。現行治療は
、治癒をもたらしておらず、２つのクラスの薬剤（インターフェロン及びウイルスポリメ
ラーゼのヌクレオシド類似体／阻害薬）にのみ制限されており、薬剤耐性、低い効能、及
び耐容性問題は、当該薬剤の影響力を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、感染した肝
細胞の核における共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在及び持続性に少なくと
も一部起因している。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的抑制は、肝疾患の進行を遅
延させ、肝細胞癌を予防するのに役立っている。ＨＢＶ感染した患者についての現行療法
の目標は、血清ＨＢＶ ＤＮＡを低レベルまたは検出できないレベルまで減少させ、究極
的には、硬変及び肝細胞癌の発症を低下または予防させることに向けられている。
ＨＢＶ感染を治療、寛解または予防する新規の治療薬についての当該技術分野における
需要がある。ＨＢＶ感染患者への単一療法または他のＨＢＶ治療もしくは補助治療との併
用でのこれらの治療薬の投与は、有意に改善した予後、当該疾患の進行低下、及び高い抗
体陽転率をもたらすであろう。
ＨＢＶ感染の治療を必要とする対象における当該治療に有用な化合物が本明細書に提供
される。
したがって、一態様において、式Ｉ
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
別の態様において、式Ｉａ
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
別の態様において、式ＩＩ
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
別の態様において、式ＩＩａ
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
一実施形態において、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容し得る塩は、式ＩＩＩ
を有し、式中、ｍは０、１、または２である。
さらなる実施形態において、式ＩＩの化合物またはその医薬として許容し得る塩は、式
ＩＶ
を有し、式中、ｍは０、１、または２である。
別の態様において、式Ｖ
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
別の態様において、本発明の化合物、またはその医薬として許容し得る塩を、医薬とし
て許容し得る担体とともに含む医薬組成物が本明細書に提供される。
一態様において、ＨＢＶ感染を治療することを必要とする個体へ治療有効量の本発明の
化合物を投与することを含む、当該個体における当該感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
別の態様において、ＨＢＶ感染を根絶する必要のある個体へ、治療有効量の本発明の化
合物を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の根絶方法が本明細書に提供さ
れる。
別の態様において、ＨＢＶ感染と関係したウイルス量を減少させることを必要とする個
体へ、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染
と関係したウイルス量の減少方法が本明細書に提供される。
なおも別の態様において、ＨＢＶ感染の再発を低下させることを必要とする個体へ、治
療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の再発低
下方法が本明細書に提供される。
さらに別の態様において、ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を低下させる必要のある個
体へ、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染
の有害な生理学的影響の低下方法が本明細書に提供される。
ＨＢＶ感染由来の肝損傷の緩解を誘導する必要のある個体へ、治療有効量の本発明の化
合物を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染由来の肝損傷の緩解の誘導方法
も本明細書に提供される。
別の態様において、ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響を低下させ
る必要のある個体へ、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該個体にお
けるＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低下方法が本明細書に提供
される。
別の態様において、ＨＢＶ感染を予防的に治療する必要のある個体（この中で、当該個
体は潜伏性ＨＢＶ感染に罹患している）へ、治療有効量の本発明の化合物を投与すること
を含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の予防的治療方法が本明細書に提供される。
先の方法のうちのいずれかはさらに、当該個体への少なくとも１つの追加の治療薬の投
与を含み得る。一実施形態において、追加の治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、免疫
調節薬、ペグ化インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、カプシド
集合調節薬、逆転写酵素阻害薬、シクロフィリン／ＴＮＦ阻害薬、ＴＬＲ−アゴニスト、
ＨＢＶワクチン、及び異なる機序または未知の機序の薬剤、ならびにこれらの組み合わせ
から選択され得るが、それらに限定しない。
先の方法のうちのいずれかはさらに、当該個体への少なくとも１つの追加の治療薬の投
与を含み得る。一実施形態において、追加の治療薬は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、イン
ターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、文献に説明されているカプシ
ド集合調節薬、逆転写酵素阻害薬、ＴＬＲ−アゴニスト、及び異なる機序または未知の機
序の薬剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の実施形態において、当該追加の治療薬は、逆転写酵素阻害薬であり、ジドブジン、
ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシ
タビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、フ
ァムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、
アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、また
はエトラビリンのうちの少なくとも１つである。
当該併用療法の別の実施形態において、当該追加の治療薬はＴＬＲアゴニストである。
好ましい実施形態において、当該ＴＬＲアゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル
−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（［
３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プ
リン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フ
ェニル］酢酸メチル）から選択されるＴＬＲ−７アゴニストである。
当該併用療法のさらなる実施形態において、当該追加の治療薬は、インターフェロンで
あり、この中で当該インターフェロンは任意のインターフェロンであり、任意にペグ化さ
れ得る。なおさらなる実施形態において、当該インターフェロンは、インターフェロンα
（ＩＮＦ−α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ
）、またはインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）である。好ましい実施形態において、当該
インターフェロンは、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、インターフェ
ロンαｎ１、ペグ化インターフェロンα２ａ、またはペグ化インターフェロンα２ｂであ
る。
本明細書に定義される方法のうちのいずれかにおいて、当該方法はさらに、当該個体へ
少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害薬、またはこれらの任意の組
み合わせを投与することを含み得る。一実施形態において、当該ＨＢＶワクチンは、Ｒｅ
ｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ，Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ，Ｅｌｏｖａｃ Ｂ，ＧｅｎｅＶａｃ−Ｂ
、またはＳｈａｎｖａｃ Ｂのうちの少なくとも１つである。
本明細書に提供する方法の別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、
ＨＢＶ感染を予防的に治療する必要のある個体における当該感染を予防的に治療すること
における類似の結果を達成するのに必要な少なくとも１つの追加の治療薬単独の投与と比
較して、低用量または低頻度で少なくとも１つの追加の治療薬の投与を可能にする。
本明細書に提供する方法の別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、
ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害
薬、異なるカプシドの集合調節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及
びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して当該個体
におけるウイルス量をより減少させる。
本明細書に提供する方法の別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、
ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害
薬、異なるカプシドの集合調節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及
びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して当該個体
におけるウイルス量をより速く、またはより減少させる。
本明細書に提供する方法の別の実施形態において、本発明の化合物を投与することは、
ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害
薬、異なるカプシドの集合調節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及
びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりもウイルス成熟及び／
またはウイルス耐性に関する低い発生率を生じる。
別の態様において、ＨＢＶ感染を治療することを必要とする個体へ、治療有効量の本発
明の化合物を単独または逆転写酵素阻害薬との併用で投与すること、及び当該個体へ治療
有効量のＨＢＶワクチンをさらに投与することによって、ＨＢＶウイルス量を減少させる
ことを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。一実施形
態において、逆転写酵素阻害薬は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、ス
タブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン
、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガン
シクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エ
ファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのうちの少なくとも１つ
である。
本明細書に提供する方法の別の実施形態において、当該方法はさらに、ＨＢＶウイルス
量をモニターすることを含み、この中で、当該方法は、ＨＢＶウイルスが検出不可能であ
るため、ある時間実施される。
人間におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用な化合物が本明細書に提供される
。非限定的な態様において、これらの化合物は、ＨＢＶカプシドと相互作用して病原性の
大いに低下した欠陥性ウイルス粒子を生じることによって、ＨＢＶ集合及び感染性粒子の
発生に必要な他のＨＢＶコアタンパク質機能を調節することができ及び／または崩壊させ
ることができる。本発明の化合物は、強力な抗ウイルス活性を有し、好ましい代謝特性、
組織分布特性、安全性特性及び医薬特性を呈し、人間における使用に適している。
ＨＢＶカプシドタンパク質は、ウイルスの生活環の間本質的な機能を担っている。ＨＢ
Ｖカプシド／コアタンパク質は、細胞間移動の間にウイルスゲノムを保護する準安定性ウ
イルス粒子またはタンパク質外殻を形成し、ゲノムカプシド形成、ゲノム複製、ならびに
ビリオンの形態形成及び放出を含むウイルス複製過程における中心的な役割も担っている
。カプシド構造はまた、環境的な手掛かりに応答してウイルス侵入後の脱外被を許容する
。一貫して、適切なカプシド集合及びコアタンパク質の機能は、ウイルス感染力にとって
必須であることがこれまで認められている。
ＨＢＶカプシドタンパク質の決定的な機能は、観察される低い配列変化及び高い保存を
もたらす、ウイルスカプシドタンパク質配列に厳密な進化上の制約を与える。一貫して、
ＨＢＶカプシドの集合を崩壊させるＨＢＶカプシドにおける突然変異は致死的であり、カ
プシド安定性を動揺させる突然変異は、ウイルス複製を激しく減弱させる。薬剤標的が保
護されればされるほど、複製形質転換受容性耐性突然変異は患者によってあまり獲得され
なくなる。実際、慢性的に感染した患者についてのＨＢＶカプシドにおける天然の突然変
異は、全長タンパク質における１８３残基のうちの４つのみにおいて蓄積する。したがっ
て、ＨＢＶカプシド集合阻害薬は、既存のＨＢＶ抗ウイルス薬と比較して低い薬剤耐性発
生率を生じ得る。さらに、ＨＢＶカプシドを標的にする薬剤療法は、従来のＮＡ酵素活性
部位を標的にする薬剤と比較して薬剤耐性突然変異をあまり起こしにくくある。ウイルス
カプシドを結合してＨＩＶ、リノウイルス及びＨＢＶの複製を阻害する化合物を説明する
報告は、抗ウイルス薬標的としてのウイルスカプシドタンパク質についての概念に関する
強力な薬理学的証明を提供している。
一態様において、本発明の化合物は、正常なウイルスカプシド集合及び／または未熟な
もしくは成熟した粒子の解体を崩壊、加速、低下、遅延及び／または阻害し、それにより
異常なカプシド形態を誘導して、ビリオン集合及び／もしくは解体、ビリオン成熟、なら
びに／またはウイルス放出のような抗ウイルス効果をもたらすことによって、ＨＢＶ治療
において有用である。一実施形態において、カプシド集合の崩壊因子は、成熟または未成
熟のウイルスカプシドと相互作用して、カプシドの安定性を動揺させ、したがって集合及
び／または解体に影響する。別の実施形態において、カプシド集合の崩壊因子は、安定性
に必要なタンパク質の折りたたみ及び／または塩架橋、ウイルスカプシドの機能及び／ま
たは正常な形態を動揺させ、それによりカプシド集合及び／または解体を崩壊及び／また
は加速させる。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、カプシドを結合し、細
胞内ポリタンパク質及び前駆体の代謝を変化させ、タンパク質モノマー及び／もしくはオ
リゴマーならびに／または異常な粒子の異常な蓄積をもたらし、このことが感染した細胞
の細胞毒性及び死滅を生じさせる。別の実施形態において、本発明の化合物は、最適な安
定性のカプシドの形成を失敗させ、ウイルスの効率的な脱外被及び／または解体（例えば
、感染の間）に影響を及ぼす。
一実施形態において、本発明の化合物は、カプシドタンパク質が未熟である場合、カプ
シド集合及び／または解体を崩壊及び／または加速させる。別の実施形態において、本発
明の化合物は、カプシドタンパク質が成熟である場合、カプシド集合及び／または解体を
崩壊及び／または加速させる。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ウイル
ス感染の間にカプシド集合及び／または解体を崩壊及び／または加速させる。さらに別の
実施形態において、カプシド集合及び／または解体の崩壊及び／または加速は、ＨＢＶウ
イルス感染を減弱させ、及び／またはウイルス量を減少させる。さらに別の実施形態にお
いて、カプシド集合及び／または解体の崩壊、加速、阻害、遅延及び／または低下は、宿
主生体からウイルスを根絶する。さらに別の実施形態において、宿主からのＨＢＶの根絶
は、慢性的な長期療法についての必要性を有利に不要にし、長期療法の持続時間を短縮す
る。
一実施形態において、本明細書に説明する化合物は、単一療法に適しており、天然のま
たは未処置のＨＢＶ株に対して及び現に公知の薬剤に耐性のあるＨＢＶ株に対して有効で
ある。別の実施形態において、本明細書に説明する化合物は、併用療法における使用に適
している。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡの活性、安定性、機能
、及びウイルス複製特性を調節する（例えば、阻害するまたは崩壊させる）方法において
使用することができる。さらに別の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶｃｃｃ
ＤＮＡの形成を低下または予防する方法において使用することができる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡの活性を調節する（例
えば、阻害する、崩壊させるまたは加速させる）方法において使用することができる。さ
らに別の実施形態において、本発明の化合物は、ＨＢＶｃｃｃＤＮＡの形成を低下または
予防する方法において使用することができる。
（定義）
本発明を説明するために使用する種々の用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は
、具体的な場合において、個々にまたはより大きな群の一部としてのいずれかで、別段に
制限されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の至る所で使用する場合に当該用語へ適
用する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて概して、本
発明の属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。概
して、本明細書で使用する専門用語ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプ
チド化学における実験手順は、当該技術分野において周知かつ通常採用されているもので
ある。
本明細書で使用する場合、「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、当該冠詞の文法上の対象
の１つまたは１つを超える（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「ａｎ ｅ
ｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。さらに、「を含んで
いる」という用語及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」
及び「を含んだ」のような他の形態の使用は限定していない。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、当該用語を
使用する文脈においてある程度まで変化する。量、一時的な持続時間、及びこれらに類す
るもののような測定可能な値を指すとき、本明細書で使用する場合、「約」という用語は
、指定の値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは
±１％、なおもより好ましくは±０．１％の変化が、開示した方法を実施するために適し
ているので、このような変化を包含するよう意味する。
本明細書で使用する場合、「カプシド集合調節薬」という用語は、正常なカプシド集合
（例えば、成熟の間）及び／または正常なカプシド解体（例えば、感染の間）を崩壊及び
／または加速及び／または阻害及び／または妨害及び／または遅延及び／または低下及び
／または改変しならびに／あるいはカプシド安定性を動揺させ、それにより異常なカプシ
ド形態及び機能を誘導する化合物を指す。一実施形態において、カプシド集合調節薬は、
カプシド集合及び／または解体を加速させ、それにより異常なカプシド形態を誘導する。
別の実施形態において、カプシド集合調節薬は、主要なカプシド集合タンパク質（ＣＡ）
と相互作用し（例えば、活性部位で結合し、アロステリック部位で結合し、ならびに／ま
たは折りたたみを修飾及び／もしくは妨害するなど）、それによりカプシド集合及び／ま
たは解体を崩壊させる。さらに別の実施形態において、カプシド集合調節薬は、ＣＡの構
造及び／または機能（例えば、ＣＡが集合し、解体し、基質へ結合し、適切な立体配座へ
と折りたたむ、またはこれらに類する能力）における動揺を生じさせ、このことがウイル
スの感染を減弱させ及び／またはウイルスにとって致死的である。
本明細書で使用する場合、「文献に説明されているカプシド集合調節薬」という用語は
、本発明の化合物ではないカプシド集合調節薬を指す。
本明細書で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療すること（ｔ
ｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状またはＨＢＶ感染を発
症させる可能性を治癒（ｃｕｒｅ）、治癒（ｈｅａｌ）、緩和、軽減、変化、治療（ｒｅ
ｍｅｄｙ）、寛解、改善するまたは当該感染等に影響を及ぼす目的での、治療薬、すなわ
ち本発明の化合物の患者への適用または投与（単独または別の医薬剤との併用における）
、あるいは、ＨＢＶ感染、ＨＢＶ感染の症状またはＨＢＶ感染を発症させる可能性を有し
ている患者から分離した組織または細胞株への治療薬の適用または投与（例えば、診断ま
たは生体外適用のため）として定義する。このような治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は具体
的には、薬理ゲノミクスの分野から得た知識を基に、具体的に個別化または改変してもよ
い。
本明細書で使用する場合、「予防する」または「予防」という用語は、何も発症してい
ない場合、障害または疾患の発症がないこと、あるいは当該障害または疾患の発症をすで
に有していた場合、さらなる障害または疾患の発症がないことを意味する。当該障害また
は疾患と関係した症状の一部または全部を予防する能力も考慮する。
本明細書で使用する場合、「患者」、「個体」または「対象」という用語は、ヒトまた
は非ヒト哺乳類を指す。非ヒト哺乳類には例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及び
ネズミ哺乳類動物のような家畜及びペットが含まれる。好ましくは、当該患者、対象また
は個体はヒトである。
本明細書で使用する場合、「有効量」、「医薬有効量」及び「治療有効量」という用語
は、非毒性だが、薬剤が所望の生物学的結果を提供するのに十分な量を指す。当該結果は
、疾患の徴候、症状、または原因の低下及び／または緩和、あるいは生物学的な系の任意
の他の所望の変化であり得る。任意の個体の症例における適切な治療量は、通常の実験法
を用いて当業者によって判断され得る。
本明細書で使用する場合、「医薬として許容し得る」という用語は、化合物の生物活性
または特性を抑止しない、かつ比較的非毒性である、担体または希釈剤のような材料を指
し、すなわち、当該材料は、所望ではない生物学的効果を生じることも、当該材料が含有
される組成物の成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することもなく、個体へ投
与され得る。
本明細書で使用する場合、「医薬として許容し得る塩」という用語は、既存の酸部分ま
たは塩基部分をそれらの塩形態へ転換することによって親化合物が修飾される、開示した
化合物の誘導体を指す。医薬として許容し得る塩の例としては、アミンのような塩基性残
基のミネラル塩または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩
、及びこれらに類するものが挙げられるが、それらに限定しない。本発明の医薬として許
容し得る塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の従来の
非毒性塩が含まれる。本発明の医薬として許容し得る塩は、従来の化学的方法によって塩
基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、このよ
うな塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を化学量論量の適切な塩基ま
たは酸と、水中でまたは有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で反応させることに
よって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノ
ール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎの医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），第１７版増刊，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ
，ペンシルバニア州イーストン市，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において認めら
れ、これらの各々はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する場合、「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明内で
有用な少なくとも１つの化合物と医薬として許容し得る担体との混合物を指す。医薬組成
物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。静脈内投与、経口投与、エアゾー
ル投与、非経口投与、点眼投与、肺投与及び局所投与を含むがこれらに限定しない、化合
物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在する。
本明細書で使用する場合、「医薬として許容し得る担体」という用語は、当該担体がそ
の意図する機能を実施し得るよう、患者内でまたは患者へ本発明内で有用な化合物を運搬
または輸送することに関与する液体もしくは固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、
希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶剤または封入材料のような医薬として許容し得る材料、組成
物または担体を意味する。典型的には、このような構成物は、身体のある器官、または部
分から当該身体の別の器官、または部分へと運搬または輸送される。各担体は、本発明内
で有用でありかつ患者に対して有害ではない化合物を含む、製剤の他の成分と適合性があ
るという意味で「許容し得」なければならない。医薬として許容し得る担体として機能し
得る材料に関するいくつかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースのよう
な糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン、セルロースなら
びに、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースエチル及び酢酸セルロースの
ようなその誘導体、トラガカント粉末、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐剤
蝋のような賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロ
コシ油及びダイズ油のような油、プロピレングリコールのようなグリコール、グリセリン
、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール、オレイ
ン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、アガー、水酸化マグネシウム及び水
酸化アルミニウムのような緩衝剤、界面活性剤、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張性
塩類溶液、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液、及び医薬製剤において採
用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。本明細書で使用する場合、「医薬として許
容し得る担体」には、本発明内で有用な化合物の活性と適合性のある任意の及びすべての
コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、ならびに吸収遅延剤、ならびにこれらに類するもの
も含まれ、これらは生理学的に患者に許容される。補助活性化合物も当該組成物中に組み
込んでもよい。「医薬として許容し得る担体」にはさらに、本発明内で有用な化合物の医
薬として許容し得る塩が含まれ得る。本発明の実施において使用される医薬組成物中に含
まれ得る他の追加の成分は、当該技術分野において公知であり、例えば、参照により本明
細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎの医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｇｅｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓ
ｈｉｎｇ社，１９８５，ペンシルベニア州イーストン市）において説明されている。
本明細書で使用する場合、それ自体によるまたは別の置換基の一部としての「アルキル
」という用語は、別段の記載がない限り、炭素原子数の示された直鎖または分枝鎖炭化水
素を意味し（すなわち、Ｃ１〜６は１〜６個の炭素原子を意味する）、直鎖、分枝鎖、ま
たは環状の置換基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、及びシクロプ
ロピルメチルが挙げられる。（Ｃ１〜６）アルキル、特にエチル、メチル、イソプロピル
、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びシクロプロピルメチルが最も好ましい。
本明細書で使用する場合、単独でまたは別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハ
ロゲン」という用語は、別段の記載がない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、また
はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素
を意味する。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の非
芳香族ラジカルを指し、この中で、当該環を形成する原子の各々（すなわち、骨格原子）
は、炭素原子である。一実施形態において、シクロアルキル基は、飽和または部分的に不
飽和である。別の実施形態において、シクロアルキル基は、芳香環と縮合している。シク
ロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基（Ｃ３〜１０シクロアルキル）または
３〜７個の環原子を有する基（Ｃ３〜７シクロアルキル）が含まれる。シクロアルキル基
の実例となる例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定しない。
単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれるが、これらに限定しない。二
環式シクロアルキルには、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタ
レンが含まれるが、これらに限定しない。多環式シクロアルキルには、アダマンチン及び
ノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語には、「不飽和非芳香族カルボシク
リル」基または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基が含まれ、これらのうちの両者は、
本明細書に定義する非芳香族炭素環を指し、当該非芳香族炭素環は少なくとも１つの炭素
間二重結合または１つの炭素換算重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」という
用語は、Ｏ、Ｓ、Ｎから各々選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する複素脂環式基
を指す。一実施形態において、各ヘテロシクロアルキル基は、その環系において４〜１０
個の原子を有しており、但し、当該基の環は、２つの隣接するＯ原子またはＳ原子を含有
しないという条件付きである。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、芳香
環と縮合している。一実施形態において、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、任意に
酸化し得、窒素原子は任意に四級化され得る。複素環系は、別段の記載がない限り、安定
した構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得る。複素環は、天然
で芳香族または非芳香族であり得る。一実施形態において、複素環はヘテロアリールであ
る。
３員のヘテロシクロアルキル基の一例としては、アジリジンが挙げられるが、これに限
定しない。４員のヘテロシクロアルキル基の例としては、アゼチジン及びβラクタムが挙
げられるが、これらに限定しない。５員のヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリ
ジン、オキサゾリジン及びチアゾリジンジオンが挙げられるが、これらに限定しない。６
員のヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンが挙
げられるが、これらに限定しない。ヘテロシクロアルキル基に関する他の非限定例は、下
記である。
非芳香族複素環の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキ
セタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン
、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン
、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロ
ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン
、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホ
モピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及び
ヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「芳香族」という用語は、１つ以上の多不飽和環を有する、
かつ芳香族特徴を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化したπ（パイ）電子（式中、
ｎは整数である）を有する炭素環または複素環を指す。
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語との併用で採用される「アリール」と
いう用語は、別段の記載がない限り、１つ以上の環（典型的には１個、２個、または３個
の環）を含有する炭素環式芳香族系を意味し、この中で、このような環は、ビフェニルの
ように張り出している様式で互いに結合し得、またはナフタレンのように縮合し得る。ア
リール基の例としては、フェニル、アントラシル、及びナフチルが挙げられる。好ましい
例はフェニル及びナフチルであり、最も好ましいのはフェニルである。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」または「複素芳香族」という用語は、芳
香族特徴を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールには、部分的に飽和している１つ
以上の環が含まれ得る。例としては、以下の部分が含まれる。
ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（特に２−及び
４−ピリミジニル）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（特に２−ピロリル）
、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（特に３−及び５−ピラゾリル
）、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，
４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及び１，３，４−オキサジアゾリルも挙げられる
。
多環式複素環及びヘテロアリールの例としては、インドリル（特に３−、４−、５−、
６−及び７−インドリル）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノ
リル（特に１−及び５−イソキノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、
シンノリニル、キノキサリニル（特に２−及び５−キノキサリニル）、キナゾリニル、フ
タラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒド
ロクマリン、１，５−ナフチリジニル、ベンゾフリル（特に３−、４−、５−、６−、及
び７−ベンゾフリル）、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンゾキサゾリル、ベ
ンゾチエニル（特に３−，４−，５−，６−及び７−ベンゾチエニル）、ベンゾキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル（特に２−ベンゾチアゾリル及び５−ベンゾチアゾリル）、プリニ
ル、ベンズイミダゾリル（特に２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾトリアゾリル、チオキ
サンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリ
ジジニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、１つの原子または複数の原子
の１つの基が、別の基へ結合した置換基として置き換えられた水素を有することを意味す
る。「置換された」という用語はさらに、任意のレベルの置換、すなわち、単置換、二置
換、三置換、四置換、または五置換を指し、ここで、このような置換は可能である。置換
基は独立して選択され、置換は、任意の化学的に到達可能な位置であり得る。一実施形態
において、置換基は１と４の間の数で変化する。別の実施形態において、置換基は１と３
の間の数で変化する。さらに別の実施形態において、置換基は１と２の間の数で変化する
。
（本発明の化合物）
本発明は、人間におけるＨＢＶ感染の治療及び予防において有用な化合物の発見に関す
る。一態様において、本発明の化合物は、未熟なまたは成熟した粒子の正常なウイルスカ
プシド集合及び／または解体を崩壊、加速、低下、遅延及び／または阻害し、それにより
異常なカプシド形態を誘導し、ビリオン集合及び／もしくは解体ならびに／またはビリオ
ン成熟、ならびに／あるいはウイルス放出の崩壊のような抗ウイルス効果をもたらすこと
によるＨＢＶ治療において有用である。
別の態様において、本発明の化合物は、コアタンパク質へ結合し、それにより異常なビ
リオンを誘導して、ビリオンの集合、解体、成熟、またはウイルス放出の崩壊のような抗
ウイルス効果をもたらす。
本明細書に開示するカプシド集合崩壊剤は、単一療法として及び／または人間における
ＨＢＶ感染を治療するための交差クラス併用療法において使用され得る。ウイルス生活環
において異なる段階で作用する異なる作用機序（ＭＯＡ）を呈する薬剤との併用療法は、
相加的又は相乗的な抗ウイルス効果によりさらに大きな効能を送達し得る。臨床的に評価
されるＨＩＶ治療投与計画は、併用療法がウイルス量の減少に関する効能を改善し、抗ウ
イルス耐性の出現を劇的に低下させることを既に示している。Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）ウイル
ス感染の治療のための併用療法も、持続した抗ウイルス応答及び根絶率における有意な改
善を結果的にもたらしている。したがって、例えばＮＡ薬と併用した本発明のＨＢＶカプ
シド集合阻害剤の使用は、より重大な抗ウイルス効果及び現行の標準治療よりもさらに大
きな疾患根絶率を送達するようである。
カプシド集合は、ＨＢＶゲノム複製において中心的な役割を担っている。ＨＢＶポリメ
ラーゼは、プレゲノムＨＢＶ ＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）を結合し、ｐｇＲＮＡカプシド形成
は、ＨＢＶ ＤＮＡ合成に先立って生じなければならない。その上、ヌクレオシド抑制療
法の存在下で慢性ＨＢＶ複製の維持の原因であるｃｃｃＤＮＡ複製中間体の核内蓄積が、
ＨＢＶ ＤＮＡを核へと定期往復するためにカプシドを必要とすることは十分に確立され
ている。それゆえ、本発明のＨＢＶカプシド集合崩壊剤は、単独でまたは既存のヌクレオ
シド薬との併用で使用する場合、ウイルスゲノム複製の相乗的なまたは相加的な抑制を通
じてＨＢＶ根絶率を高め、ｃｃｃＤＮＡの蓄積をさらに低下させる能力を有する。本発明
のカプシド集合崩壊剤は、正常なコアタンパク質の機能または分解も変化させ得、ＭＨＣ
−１抗原提示を変化させることを潜在的にもたらし、このことが順に免疫刺激活性を通じ
て抗体陽転／根絶率を高め、感染した細胞をより有効に明瞭にし得る。
一態様において、薬剤耐性は、慢性ＨＢＶ感染のための現行療法に対する主要な脅威を
提起し、交差クラス併用療法は、薬剤耐性株の出現を遅延させるための証明された戦略で
ある。本発明のカプシド集合崩壊剤は、単独でまたは他のＨＢＶ療法との併用で投与する
場合、薬剤耐性特性の亢進及び慢性ＨＢＶの管理改善を提唱する。
本発明内で有用な化合物は、有機合成の分野において周知の技術を用いて合成すること
ができる。当該合成に必要な出発材料及び中間体は、商業的源から得られ得、または当業
者に公知の方法により合成され得る。
一態様において、本発明の化合物は、式Ｉ
（式中、
は、任意に二重結合を示し、
ＸはＣまたはＮであり、
ＹまたはＺのうちの１つはＮであり、もう１つはＣであり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＳＯ２ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ま
たは−ＳＯ２−であり、
Ａは、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜
１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３
〜１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル）
、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリー
ル）であり、この中でＡはＲｘの１つ以上の発生と任意に置換され、
Ｒｘは独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、または−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり。
Ｒｙは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６ハロアル
キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜6トリハロアルキル、Ｃ３〜7シクロアルキル
、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン
−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアル
キル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、もしくは−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテ
ロアリール）であり、
または
隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を
形成し、もしくは
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は、当該炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６ハロアル
キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテ
ロアリール）であり、
Ｌ２は独立して、各発生において、−（Ｃ１〜３アルキレン）−、−（Ｃ３〜７シクロ
アルキレン）−、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−、また
は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−から選択される二価
のラジカルであり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−
Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０シクロアルキル）
、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン
−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリール)であり、
各Ｒ３は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜１０ シクロアルキ
ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロ
アルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘ
テロアリール）であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは１、２、または３であり、かつ
ｑは０または１である）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩である。
式Ｉの実施形態において、
は、二重結合を示す。
別の態様において、本発明の化合物は、式Ｉａ
（式中、
は、任意に二重結合を示し、
ＸはＣまたはＮであり、
各Ｙ及びＺは独立して、Ｎ及びＣから選択され、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＳＯ２ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ
１〜４アルキル、または−ＳＯ２−であり、
Ａは、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜
１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３
〜１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル）
、−Ｃ1〜4アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜4アルキレン−（ヘテロアリール
）であり、この中でＡはＲｘの１つ以上の発生と任意に置換され、
Ｒｘは独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、または−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒｙは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６ハロアル
キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、もしくは−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘ
テロアリール）であり、
または
隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を
形成し、もしくは
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は、当該炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６ハロアル
キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテ
ロアリール）であり、
Ｌ２は独立して、各発生において、−（Ｃ１〜３アルキレン）−、−（Ｃ３〜７シクロ
アルキレン）−、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−、また
は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−から選択される二価
のラジカルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−
Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０シクロアルキル）
、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン
−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ３は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル
、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン
−（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテ
ロアリール）であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは１、２、または３であり、かつ
ｑは０または１である）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩である。
式Ｉａの実施形態において、
は、二重結合を示す。
別の態様において、式ＩＩ
（式中、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ＹまたはＺのうちの１つはＮであり、かつもう１つはＣであり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＳＯ２ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ま
たは−ＳＯ２−であり、
Ｒｘは独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、または−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒｙは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜6ハロアル
キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、もしくは−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘ
テロアリール）であり、
または
隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を
形成し、もしくは
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は当該炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６ハロアル
キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテ
ロアリール）であり、
Ｌ２は独立して、各発生において、−（Ｃ１〜３アルキレン）−、−（Ｃ３〜７シクロ
アルキレン）−、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−、また
は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−から選択される二価
のラジカルであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−
Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−
Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（
アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ３は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、
Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−
（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキ
ル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロア
リール）であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３であり、かつ
ｑは、０または１である）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
式ＩＩの実施形態において、
は、二重結合を示す。
別の態様において、式ＩＩａ
（式中、
ＸはＣまたはＮであり、
ＹまたはＺのうちの１つはＮであり、かつもう１つはＣであり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＳＯ２ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ
１〜４アルキル、または−ＳＯ２−であり、
Ｒｘは独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）
Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、もしくは −（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であ
り、
Ｒｙは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６ハロアル
キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、もしくは−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘ
テロアリール）であり、
または
隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を
形成し、もしくは
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は当該炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６ハロアル
キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテ
ロアリール）であり、
Ｌ２は独立して、各発生において、−（Ｃ１〜３アルキレン）−、−（Ｃ３〜７シクロ
アルキレン）−、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−、また
は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−から選択される二価
のラジカルであり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−
Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０シクロアルキル）
、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン
−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ３は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル
、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル
、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン
−（Ｃ３〜１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
ルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテ
ロアリール）であり、
ｍは１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは１、２、または３であり、かつ
ｑは０または１である）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩が本明細書に提供される。
本明細書に提供する式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ及びＩＩａの化合物の一実施形態において、
ＸはＣまたはＮであり、
ＹまたはＺのうちの１つはＮであり、かつもう１つはＣであり、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、または−ＳＯ２ＮＲ１−であり、
Ｒｘは独立して、各発生において、ハロであり、
Ｒｙは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、
−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）であり、または
隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、または
隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を
形成し、または
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は当該炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｌ２は独立して、各発生において、−（Ｃ１〜３アルキレン）−から選択される二価の
ラジカルであり、
各Ｒ３は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜４アルキ
レン−（アリール）であり、
ｍは１、２、または３であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
ｐは１、２、または３であり、かつ
ｑは０または１である。
式ＩＩａの実施形態において、
は、二重結合を示す。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の別の実施形態において、ＸはＮである。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の別の実施形態において、ＸはＣである。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の一実施形態において、ＹはＺであり、か
つＺはＣである。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１−または−ＳＯ２ＮＲ１−である。好ましい実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ
）ＮＲ１であり、またはより好ましい実施形態において、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒｘは独立して、
各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１−６ジハロ
アルキル、または−Ｃ１〜６トリハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒｘは独
立して、各発生において、ハロである。さらなる実施形態において、Ｒｘは独立して、各
発生において、−Ｆまたは−Ｃｌである
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒｙは、Ｃ１〜６
アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３または−Ｃ１〜４アル
キレン−（アリール）である。本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の別の実施形
態において、同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は、当該炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成
する。本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物のさらに別の実施形態において、隣接
する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、かつこの中で当該環は
Ｃ３〜１０−シクロアルキルまたはフェニルである。本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩ
の化合物のさらなる実施形態において、隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒
になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、かつこの中で当該架橋はＣ１〜３−アルキ
ル鎖である。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒｚは独立して、
各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、Ｃ３〜７シクロアル
キル、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（
アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリール）である。さらなる実施形
態において、Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ
−ＯＲ３、またはＣ３〜７シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒ
ｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキルまたはハロである。なおも別の実施形
態において、Ｒｚは独立して、各発生において、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、
またはシクロプロピルである。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｌ２は、−（Ｃ
１〜３アルキレン）−である。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ
１〜６アルキル、または−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）である。
なおもさらなる実施形態において、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で
ある。
本明細書に提供する式Ｉ及び式ＩＩの化合物の一実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ
ｙは−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３または
−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）であり、Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜
６アルキル、ハロ、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒｘは独立して、各発生にお
いて、ハロであり、かつｎは０または１である。
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ
（式中、ｍは０、１、２であり、かつ他の変数は全部、例えば、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ
、ｎ、及びｐは、式ＩＩについて提供されるような定義を有する）
またはその医薬として許容し得る塩を有する。
本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、ＸはＮである。本明細書
に提供する式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、ＸはＣである。
本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒｘは独立して、各発生
において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ジハロアルキ
ル、または−Ｃ１〜６トリハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒｘは独立して
、各発生において、ハロである。さらなる実施形態において、Ｒｘは独立して、各発生に
おいて、−Ｆまたは−Ｃｌである。
本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒｙは、Ｃ１〜６アルキ
ル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３または−Ｃ１〜４アルキレン
−（アリール）である。本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は、当該炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成する。本明細
書に提供する式ＩＩＩの化合物のなおも別の実施形態において、隣接する炭素原子上の２
つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、かつこの中で当該環はＣ３〜１０−シクロ
アルキルまたはフェニルである。本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物のさらなる実施形
態において、隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式
基の架橋を形成し、かつこの中で当該架橋はＣ１〜３−アルキル鎖である。
本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、Ｒｚは独立して、各発生
において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、Ｃ３〜７シクロアルキル、
−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリー
ル）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリール）である。さらなる実施形態にお
いて、Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ
３、またはＣ３〜７シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｚは独
立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキルまたはハロである。なおも別の実施形態にお
いて、Ｒｚは独立して、各発生において、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または
シクロプロピルである。
本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｌ２は、−（Ｃ１〜３
アルキレン）−である。
本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６ア
ルキル、または−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）である。
なおもさらなる実施形態において、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で
ある。
本明細書に提供する式ＩＩＩの化合物の一実施形態において、ＸはＮであり、Ｒｙは−
Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３または−Ｃ１
〜４アルキレン−（アリール）であり、Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アル
キル、ハロ、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒｘは独立して、各発生において、
ハロであり、かつｎは０または１である。
さらなる実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＶ
（式中、ｍは０、１、２であり、かつ他の変数は全部、例えば、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ
、ｎ、及びｐは、式ＩＩについて提供されるような定義を有する）
またはその医薬として許容し得る塩を有する。
本明細書に提供する式ＩＶの化合物の一実施形態において、ＸはＮである。本明細書に
提供する式ＩＩＩの化合物の別の実施形態において、ＸはＣである。
本明細書に提供する式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒｘは独立して、各発生に
おいて、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル
、または−Ｃ１〜６トリハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒｘは独立して、
各発生において、ハロである。さらなる実施形態において、Ｒｘは独立して、各発生にお
いて、−Ｆまたは−Ｃｌである。
本明細書に提供する式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１〜６アル
キル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３または−Ｃ１〜４アルキレ
ン−（アリール）である。本明細書に提供する式ＩＶの化合物の別の実施形態において、
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は、当該炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成する。本明細
書に提供する式ＩＶの化合物のなおも別の実施形態において、隣接する炭素原子上の２つ
のＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、かつこの中で当該環はＣ３〜１０−シクロア
ルキルまたはフェニルである。本明細書に提供する式ＩＶの化合物のさらなる実施形態に
おいて、隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の
架橋を形成し、かつこの中で当該架橋はＣ１〜３−アルキル鎖である。
本明細書に提供する式ＩＶの化合物の一実施形態において、Ｒｚは独立して、各発生に
おいて、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、Ｃ３〜７シクロアルキル、−
Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール
）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリール）である。さらなる実施形態におい
て、Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３
、またはＣ３〜７シクロアルキルである。なおもさらなる実施形態において、Ｒｚは独立
して、各発生において、Ｃ１〜６アルキルまたはハロである。なおも別の実施形態におい
て、Ｒｚは独立して、各発生において、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、またはシ
クロプロピルである。
本明細書に提供する式ＩＶの化合物の別の実施形態において、Ｌ２は、−（Ｃ１〜３ア
ルキレン）−である。
本明細書に提供する式ＩＶの化合物の別の実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アル
キル、または−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）である。
なおもさらなる実施形態において、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で
ある。
本明細書に提供する式ＩＶの化合物の好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒｙ
は−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３または−
Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）であり、Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６
アルキル、ハロ、またはＣ３〜７シクロアルキルであり、Ｒｘは独立して、各発生におい
て、ハロであり、かつｎは０または１である。
式ＩＶのなおもさらなる実施形態、またはその医薬として許容し得る塩において、
ＸはＣまたはＮであり、
Ｒｘは独立して、各発生において、ハロであり、
Ｒｙは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、
−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）であり、または
隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、または
隣接していない炭素原子上の２つの２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の
架橋を形成し、または
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は前記炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｌ２は独立して、各発生において、−（Ｃ１〜３アルキレン）−から選択される二価の
ラジカルであり、
各Ｒ３は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜４アルキ
レン−（アリール）であり、かつ
ｑは０または１である。
一態様において、本発明の化合物は、式Ｖ
（式中、
ＸはＣまたはＮであり、
各Ｙ及びＺは独立して、Ｎ及びＣから選択され、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、または−ＳＯ２ＮＲ１−であり、
Ｒｘは独立して、各発生において、ハロであり、
Ｒｙは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、
−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）であり、または
隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、または
隣接していない炭素原子上の２つの２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の
架橋を形成し、または
同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は前記炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、
Ｃ３〜７シクロアルキルであり、
Ｌ２は独立して、各発生において、−（Ｃ１〜３アルキレン）−から選択される二価の
ラジカルであり、
各Ｒ３は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ１〜４アルキ
レン−（アリール）であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３であり、かつ
ｑは０または１である）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩である。
式Ｖの実施形態において、
は、二重結合を示し、ＹはＮであり、かつＺはＣである。
式Ｉ〜Ｖの好ましい実施形態の医薬として許容し得る塩を含む当該実施形態は、以下の
表１に示す。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、及びＶのすべての化合物ならび
にそれらの医薬として許容し得る塩、ならびに表１の化合物、ならびにそれらの医薬とし
て許容し得る塩は、「本発明の化合物」であるとみなす。
合成方法コードは、実験の節において提供する合成方法論を指す。例えば、「Ａ０１Ｂ
０１Ｃ０１Ｄ０１」は、領域Ａについての中間体Ａ０１、領域Ｂについての中間体Ｂ０１
、領域Ｃについての中間体Ｃ０１、及び領域Ｄについての中間体Ｄ０１の使用を参照する
。
本発明の化合物は、１つ以上の立体中心を有し得、各立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置
のいずれかにおいて独立して存在し得る。一実施形態において、本明細書に説明する化合
物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本明細書に説明する化合物が、ラセミ
形態、光学活性形態、位置異性体形態及び立体異性体形態、または本明細書に説明する治
療上有用な特性を有するこれらの組み合わせを包含することは理解されよう。
光学活性形態の調製は、非限定的な例として、再結晶技術を用いたラセミ形態の分割、
光学活性出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ
ィー分離によることを含む任意の適切な様式で達成される。一実施形態において、１つ以
上の異性体の混合物は、本明細書に説明する治療用化合物として利用される。別の実施形
態において、本明細書に説明する化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの
化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成ならびに／または鏡像異性体及び／も
しくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段によって調製される。化合物及
びその異性体の分割は、非限定例として化学的方法、酵素による方法、分別結晶、蒸留、
及びクロマトグラフィーを含む任意の手段によって達成される。
一実施形態において、本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性体は
すべて、本明細書に呈する化合物の範囲内に含まれる。
本明細書に説明する化合物には、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが天然に置い
て通常認められる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に
よって置き換えられる、同位体標識した化合物が含まれる。本明細書に説明する化合物に
含まれるのに適した同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃ
ｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、
及び３５Ｓが挙げられるが、これらに限定しない。一実施形態において、同位体標識した
化合物は、薬剤及び／または基質組織分布研究において有用である。別の実施形態におい
て、重水素のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、イン
ビボでの半減期の延長または薬用量の必要量の減少）を生じる。なおも別の実施形態にお
いて、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放射同位体による置換は、基質
受容体占有率を検討するための陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）試験において有用であ
る。同位体標識した化合物は、任意の適切な方法によって、またはその他の点では採用さ
れる標識していない試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を用いる方法によって調製
される。
一実施形態において、本明細書に説明する化合物は、発色団もしくは蛍光部分、生物発
光標識、または化学発光標識の使用を含むがこれらに限定しない他の手段によって標識さ
れる。
本明細書に説明する化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に
説明する技術及び材料を用いて、ならびに例えば、有機合成のためのＦｉｅｓｅｒ及びＦ
ｉｅｓｅｒの試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏ
ｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄの炭素化合物の化学（Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１〜５巻及び付録（Ｅｌｓｅｖｉ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、有機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ），第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１
９９１）、Ｌａｒｏｃｋの総合的な有機転換（Ｌａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
ｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｅｒｓ社，１９８９），Ｍａｒｃｈ，上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４版，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）、Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂ
ｅｒｇ，上級有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４
版，第Ａ巻及び第Ｂ巻（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００，２００１）、ならびにＧｒｅｅｎ及び
Ｗｕｔｓ，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）（これらの全部は
このような開示のために参照により組み込まれる）において説明するように合成される。
本明細書に説明する化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提供する式におい
て見られる種々の部分の導入のために、適切な試薬及び条件の使用によって改変される。
本明細書に説明する化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物、または本明細書に
説明する手順を用いて調製される化合物から出発する任意の適切な手順を用いて合成され
る。
一実施形態において、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ
基のような反応性官能基は、反応における当該反応性官能基の望ましくない関与を回避す
るために保護される。保護基は、反応性部分の一部または全部を遮断して、当該保護基が
除去されるまで化学反応に当該反応基が関与するのを防止するために使用される。別の実
施形態において、各保護基は、異なる手段によって除去できる。全体として異なる反応条
件下で開裂する保護基は、差次的除去の必要条件を満たす。
一実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、及
び／または酸化的条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール
及びｔ−ブチルジメチルシリルは酸不安定性であり、水素化分解によって除去できるＣｂ
ｚ基により保護されたアミノ基、及び塩基不安定性であるＦｍｏｃ基により保護されたア
ミノ基の存在下で、カルボキシ反応性部分及びヒドロキシ反応性部分を保護するために使
用する。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、カルバミン酸ｔ−ブチルのような酸不
安定性基により、または酸及び塩基の両方に安定だが加水分解で除去できるカルバマート
により遮断されるアミンの存在下で、メチル、エチル、及びアセチルのような、しかしこ
れらに限定しない塩基不安定性基により遮断される。
（本発明の方法）
本発明は、ＨＢＶ感染の治療を必要とする個体へ、治療有効量の本発明の化合物を投与
することを含む、当該治療の方法を提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染を根絶する必要のある個体へ、治療有効量の本発明の化合物を投
与することを含む、ＨＢＶ感染の根絶方法も提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染と関係したウイルス量を減少させる必要のある個体へ、治療有効
量の本発明の化合物を投与することを含む、当該ウイルス量の減少方法も提供する。
本発明はさらに、ＨＢＶ感染の再発を低下させる必要のある個体へ、治療有効量の本発
明の化合物を投与することを含む、当該再発の低下方法を提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染の生理学的影響を低下させる必要のある個体へ、治療有効量の本
発明の化合物を投与することを含む、当該生理学的影響の低下方法も提供する。
本発明はさらに、ＨＢＶ感染を低下、遅延、または阻害する必要のある個体へ、治療有
効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の低下方法、遅延方法、ま
たは阻害方法を提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染由来の肝損傷の緩解を誘導することを必要とする個体へ、治療有
効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該緩解の誘導方法も提供する。
本発明はさらに、ＨＢＶ感染のための長期抗ウイルス療法の生理学的影響を低下させる
必要のある個体へ、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該生理学的影
響の低下方法を提供する。
本発明は、ＨＢＶ感染を根絶することを必要とする個体へ、治療有効量の本発明の化合
物を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の根絶方法も提供する。
本発明はさらに、ＨＢＶ感染を予防的に治療する必要のある、潜伏性ＨＢＶ感染に罹患
している個体へ、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の
予防的治療方法を提供する。
一実施形態において、本明細書に説明する方法はさらに、ヌクレオチド／ヌクレオシド
類似体、侵入阻害薬、融合阻害薬、及びこれらまたは他の抗ウイルス機序の任意の組み合
わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を投与することを含む。別
の実施形態において、本発明の化合物及び少なくとも１つの追加の治療薬は、併用処方さ
れる。なおも別の実施形態において、本発明の化合物及び少なくとも1つの追加の治療薬
は、併用投与される。
一実施形態において、当該個体は、他の治療クラスのＨＢＶ薬（例えば、ＨＢＶポリメ
ラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、文献に説
明されているカプシド集合調節薬、異なる機序または未知の機序に関する抗ウイルス化合
物、及びこれらに類するもの、あるいはそれらの組み合わせ）に対して不応性である。別
の実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイルス
量を、他の治療クラスのＨＢＶ薬が当該個体におけるウイルス量を減少させる程度と比較
してより減少させる。
一実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイル
ス量を減少させ、したがって、より低用量であることを可能にし、または使用することに
なる併用療法の投与計画を変化させる。
一実施形態において、本発明の方法は、他のクラスのＨＢＶ薬と比較してウイルス成熟
及び／またはウイルス耐性の発生を低下させ、それにより、長期療法を可能にし、治療投
与計画の変更についての必要性を最低限にする。
一実施形態において、本発明の方法は、現行治療投与計画の抗体陽転率を超えて抗体陽
転率を高める。
一実施形態において、本発明の方法は、正常な健康を高め及び／または正常化し及び／
または回復させ、正常な健康の完全な回復を誘発し、平均余命を回復させ、ならびに／あ
るいはウイルス感染を消散させる必要のある個体において、正常な健康を高め及び／また
は正常化し及び／または回復させ、正常な健康の完全な回復を誘発し、平均余命を回復さ
せ、ならびに／あるいはウイルス感染を消散させる。
一実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、そ
れにより長期間の必要性及び／もしくは生涯にわたる治療を不要にし、または治療の持続
期間を短縮し、ならびに／または他の抗ウイルス薬の投薬の減少を可能にする。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の式Ｉの化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、当該ＨＢ
Ｖ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式Ｉａ
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の
治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式ＩＩ
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の
治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式ＩＩ
ａの化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染
の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式ＩＩ
Ｉの化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染
の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式ＩＶ
の化合物、またはその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の
治療方法が本明細書に提供される。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物００５を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物０１０を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物０４４を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物０４５を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物０９１を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物０９２を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物０９８を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物０９９を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物１００を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物１０７を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物１０８を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物１０９を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効
量の化合物１１０を投与することを含む、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供さ
れる。
（併用療法）
本発明の化合物は、ＨＢＶ感染を治療するのに有用な１つ以上の追加の化合物と併用す
る上で有用であるよう企図されている。これらの追加の化合物は、本発明の化合物または
ＨＢＶ感染の症状もしくは効果を治療、予防、もしくは低下させることが公知の化合物を
含み得る。このような化合物には、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイ
ルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、文献に説明されているカプシド集合調節薬、なら
びにＨＢＶの生活環に影響し及び／もしくはＨＢＶ感染の結果に影響する異なる機序また
は未知の機序を有する他の薬剤が含まれるが、これらに限定しない。
非限定例において、本発明の化合物は、
ラミブジン（３ＴＣ、ゼフィックス、ヘプトビル、エピビル、及びエピビル−ＨＢＶ）
、エンテカビル（バラクルード、エンタビル）、アデホビルジピボキシル（ヘプセラ、プ
レベオン、ビス−ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマラート（ビリアー
ド、ＴＤＦまたはＰＭＰＡ）を含むがこれらに限定しない、ＨＢＶ逆転写酵素阻害薬、な
らびにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害薬、
インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、及びインタ
ーフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を含むがこれらに限定しないインターフェロン、
ウイルス侵入阻害薬、
ウイルス成熟阻害薬、
ＢＡＹ４１−４１０９のような、しかしこれに限定しない文献に説明されているカプシ
ド集合調節薬、
ＡＴ−６１（（Ｅ）−Ｎ−（１−クロロ−３−オキソ−１−フェニル−３−（ピペリジ
ン−１−イル）プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド）、ＡＴ−１３０（（Ｅ）−
Ｎ−（１−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−３−（ピペリジン−１
−イル）プロパ−１−エン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド）、及び類似の類似体
のような、しかしこれらに限定しない異なる機序または未知の機序の化合物
からなる群から選択される１つ以上の薬剤（またはその塩）と併用して使用され得る。
一実施形態において、追加の治療薬はインターフェロンである。「インターフェロン」
または「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節す
る、高度に相同的な種特異的タンパク質のファミリーの任意の構成因子を指す。ヒトイン
ターフェロンは、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β
）、及びインターフェロンω（ＩＦＮ−ω）を含むＩ型、インターフェロンγ（ＩＦＮ−
γ）を含むＩＩ型、ならびにインターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）を含むＩＩＩ型の３つの
クラスへと分類される。既に開発され市販されているインターフェロンの組換え形態は、
本明細書で使用する「インターフェロン」という用語によって包含される。化学的に修飾
されたまたは突然変異したインターフェロンのようなインターフェロンのサブタイプも、
本明細書で使用する「インターフェロン」という用語によって包含される。化学的に修飾
されたインターフェロンには、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロ
ンが含まれる。インターフェロンの例としては、インターフェロンα２ａ、インターフェ
ロンα２ｂ、インターフェロンαｎ１、インターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１
ｂ、インターフェロンλ１、インターフェロンλ２、及びインターフェロンλ３が挙げら
れるが、これらに限定しない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフ
ェロンα２ａ及びペグ化インターフェロンα２ｂが挙げられる。
別の実施形態において、追加の治療薬は、インターフェロンクラスに属する生物薬を含
む、免疫調節薬療法または免疫刺激薬療法から選択される。
さらに、追加の治療薬は、ＨＢＶの複製または持続に必要な他の必須ウイルスタンパク
質（複数含む）または宿主タンパク質の機能を崩壊させる薬剤を含む異なる機序または未
知の機序に関する薬剤であり得る。
別の実施形態において、追加の治療薬は、ウイルスの侵入もしくは成熟を遮断しあるい
はヌクレオシドまたはヌクレオシドまたは非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチドポリメ
ラーゼ阻害薬のようなＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス薬である。併用療法の
さらなる実施形態において、逆転写酵素阻害薬ならびに／またはＤＮＡ及び／もしくはＲ
ＮＡポリメラーゼ阻害薬は、ジドブジン、ジダノシン、ダルシタビン、ｄｄＡ、スタブジ
ン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテ
ビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロ
ビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビ
レンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンである。
一実施形態において、追加の治療薬は、ＴＬＲ−７アゴニストまたはＴＬＲ−９アゴニ
ストのようなＴＬＲ調節薬である。併用療法のさらなる実施形態において、ＴＬＲ−７ア
ゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−
エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキ
シ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−
モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸メチル）からなる群から選択
される。
本明細書に提供する方法のうちのいずれかにおいて、当該方法はさらに、当該個体へ少
なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害薬、インターフェロンまたはこ
れらの任意の組み合わせを投与することを含み得る。一実施形態において、ＨＢＶワクチ
ンは、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ（登録商標）、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、Ｅ
ｌｏｖａｃ Ｂ（登録商標）、ＧｅｎｅＶａｃ−Ｂ（登録商標）、またはＳｈａｎｖａｃ
（登録商標）のうちの少なくとも１つである。
別の態様において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の本発明の化
合物を単独でまたは逆転写酵素阻害薬との併用で投与すること、及び当該個体へ治療有効
量のＨＢＶワクチンを投与することによって、ＨＢＶウイルス量を減少させることを含む
、当該ＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。逆転写酵素阻害薬は、ジドブジン
、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリ
シタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、
ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル
、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ま
たはエトラビリンのうちの１つであり得る。
本明細書に説明する任意の併用療法について、相乗効果は、例えば、シグモイド−Ｅｍ
ａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ及びＳｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３）、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（Ｌｏｅｗｅ及びＭｕｉｓ
ｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４
：３１３〜３２６）及び中央値−効果式（Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄ
ｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５）のような適切な方法を用いて算出さ
れ得る。先に言及した各式は、実験データへ適用して、対応するグラフを作成して、薬剤
併用の効果を評価するのを支援する。先に言及した各式と関係する対応するグラフはそれ
ぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線及び併用指数曲線である。
（投与／薬用量／製剤）
投与計画は、何が有効量を構成しているのかに影響し得る。治療用製剤は、ＨＢＶ感染
の発症の前または後のいずれかに患者へ投与され得る。さらに、いくつかの分割された薬
用量、及び変化する薬用量は、毎日または連続的に投与され得、あるいは用量は持続的に
注入され得、あるいはボーラス注射であり得る。さらに、治療用製剤の薬用量は、治療状
態または予防状態の急務によって示されるように比例的に増減し得る。
患者、好ましくは哺乳類動物、より好ましくはヒトに対する本発明の組成物の投与は、
公知の手順を用いて、患者におけるＨＢＶ感染を治療するのに有効な薬用量及び期間で実
施され得る。治療効果を達成するのに必要な治療用化合物の有効量は、患者における疾患
もしくは障害の状態、患者の年齢、性別、及び体重、ならびに患者におけるＨＢＶ感染を
治療する治療化合物の能力のような因子によって変化し得る。薬用量投与計画は、最適な
治療応答を提供するために調整され得る。例えば、数回の分割された用量は毎日投与され
得、または治療状況の急務によって示されるように比例的に減少され得る。本発明の治療
用化合物について有効な用量範囲の非限定例は、約１〜５０００ｍｇ／体重ｋｇ／日であ
る。当業者は、関連因子を試験することができ、過度の実験なしで治療用化合物の有効量
に関する判断を下すことができるであろう。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の薬用量レベルは、患者に対して毒性であ
ることなく、特定の患者、組成、及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有
効な有効成分の量を得るよう変化し得る。
特に、選択する薬用量レベルは、採用する特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排
泄速度、治療持続期間、当該化合物との併用で使用する他の薬剤、化合物もしくは材料、
治療する患者の年齢、性別、体重、容態、健康状態及び既往歴、ならびに医学の分野で周
知の類似の因子を含む種々の因子による。
当該技術分野で通常の技術を有する医師、例えば、内科医または獣医は、必要とされる
医薬組成物の有効量を容易に判断及び処方し得る。例えば、内科医または獣医は、所望の
治療効果を達成するために必要とされる用量よりも低レベルで、医薬組成物中に採用され
る本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果に達するまで薬用量を漸増する。
特定の実施形態において、投与の簡便さ及び薬用量の均一性のために単位剤形において
化合物を製剤することは特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、治療すること
になる患者に対する単位薬用量として適した物理的に離散した単位を指し、各単位は、必
要な医薬ビヒクルと関連した所望の治療効果を生じるよう算出された所定の量の治療用化
合物を含有している。本発明の単位剤形は、（ａ）治療用化合物の特有の特徴及び達成す
ることになる特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者におけるＨＢＶ感染の治療のためのこ
のような治療用化合物を化合する／製剤する当該技術分野に固有の制限によって規定され
、（ａ）及び（ｂ）に直接依存する。
一実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の医薬として許容し得る賦形剤また
は担体を用いて製剤される。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、治療有効量の
本発明の化合物及び医薬として許容し得る担体を含む。
当該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレ
ングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、ならびにこれらに類するもの）、これ
らの適切な混合物、及び植物油を含有する溶剤または分散媒体であり得る。適切な流動性
は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散の場合の必要な粒径の
維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、種
々の抗菌薬及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコル
ビン酸、チメロサル、及びこれらに類するものによって達成され得る。多くの場合、等張
性剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトール及びソルビトールのようなポリ
アルコールを組成物中に含むことが好ましい。注射液組成物の長期吸収は、組成物中に吸
収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことに
よってもたらされ得る。一実施形態において、医薬として許容し得る担体は、ＤＭＳＯだ
けではない。
一実施形態において、本発明の組成物は、１日当たり１〜５回またはそれより多数回に
及ぶ薬用量で患者へ投与される。別の実施形態において、本発明の組成物は、毎日、隔日
、３日おきに１回から週１回、及び隔週に１回を含むがこれらに限定しない投薬の範囲で
患者へ投与される。本発明の種々の組み合わせ組成物の投与の頻度が、年齢、治療するこ
とになる疾患もしくは障害、性別、健康状態、及び他の因子を含むがこれらに限定しない
多くの因子に応じて個人間で変わることは当業者に容易に明らかである。したがって、本
発明は、任意の特定の投薬計画に限定すると解釈されるべきではなく、いかなる患者へも
投与することになる正確な薬用量及び組成物は、患者についての他の因子全部を考慮に入
れる担当医によって判断される。
投与のための本発明の化合物は、約１μｇ〜約１００００ｍｇ、約２０μｇ〜約９５０
０ｍｇ、約４０μｇ〜約９０００ｍｇ、約７５μｇ〜約８５００ｍｇ、約１５０μｇ〜約
７５００ｍｇ、約２００μｇ〜約７０００ｍｇ、約３０５０μｇ〜約６０００ｍｇ、約５
００μｇ〜約５０００ｍｇ、約７５０μｇ〜約４０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ
、約１０ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１５００
ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００
ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍ
ｇの範囲で、ならびにその間の全体的なまたは部分的な増分のいずれか及びすべてであり
得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物の用量は、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇ
である。いくつかの実施形態において、本明細書に説明する組成物に使用する本発明の化
合物の用量は、約１００００ｍｇ未満、または約８０００ｍｇ未満、または約６０００ｍ
ｇ未満、または約５０００ｍｇ未満、または約３０００ｍｇ未満、または約２０００ｍｇ
未満、または約１０００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、
または約５０ｍｇ未満である。同様に、いくつかの実施形態において、本明細書に説明す
る第二の化合物（すなわち、ＨＢＶ治療のための別の薬剤）の用量は、約１０００ｍｇ未
満、または約８００ｍｇ未満、または約６００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、また
は約４００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満、 または約２００ｍｇ未満、または約１
００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、または約４０ｍｇ未満、または約３０ｍｇ未満、
または約２５ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満、または約１５ｍｇ未満、または約１０ｍ
ｇ未満、または約５ｍｇ未満、または約２ｍｇ未満、または約１ｍｇ未満、または約０．
５ｍｇ未満、ならびにその全体的なまたは部分的な増分のいずれか及びすべてであり得る
。
一実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または第二の
医薬剤と組み合わせて保持する容器と、患者におけるＨＢＶ感染の１つ以上の症状を治療
、予防、または低下させるために当該化合物を使用するための説明書とを含む包装された
医薬組成物に関する。
製剤は、従来の賦形剤、すなわち、経口、非経口、鼻内、静脈内、皮下、腸内、または
当該技術分野で公知の任意の他の適切な投与様式に適した医薬として許容し得る有機また
は無機担体物質との混合物において採用され得る。医薬調製物は滅菌され得、所望の場合
、補助剤、例えば、潤滑剤、保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧緩衝液に影響を
及ぼすための塩、着色料、香味料及び／または芳香性物質ならびにこれらに類するものと
混合され得る。当該医薬調製物は、所望の場合、他の活性剤、例えば、他の鎮痛薬とも組
み合され得る。
本発明の組成物のうちのいずれかの投与経路には、経口、鼻内、直腸、膣内、非経口、
頬側、舌下または局所が含まれる。本発明における使用のための化合物は、経口投与また
は非経口投与、例えば、経皮投与、経粘膜投与（例えば、舌下投与、舌投与、（経）頬側
投与、（経）尿道投与、膣投与（例えば、経腟投与及び膣周辺投与）、鼻（内）投与及び
（経）直腸投与）、膀胱内投与、肺内投与、十二指腸内投与、胃内投与、髄腔内投与、皮
下投与、筋肉内投与、皮内投与、動脈内投与、静脈内投与、気管支内投与、吸入投与及び
局所投与のような任意の適切な経路による投与のために製剤化され得る。
適切な組成物及び剤形には、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸薬、ゲルキ
ャップ剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮用
パッチ、ゲル剤、散剤、ペレット剤、泥膏剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、膏
薬、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻内投与または経口投与ための液状スプレー剤、
吸入のための乾燥散剤製剤またはエアゾール製剤、膀胱内投与のための組成物及び製剤、
ならびにこれらに類するものが含まれる。本発明において有用であろう製剤及び組成物が
、本明細書に説明する特定の製剤及び組成物に限定されないことは理解されるべきである
。
経口適用のためには、錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ剤、坐剤、またはカプセル剤、カ
プレット剤及びゲルキャップ剤が特に適している。経口用に企図した組成物は、当該技術
分野で公知の任意の方法により調製され得、このような組成物は、錠剤の製造に適した不
活性の非毒性の医薬賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。この
ような賦形剤には例えば、ラクトースのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプンのよ
うな造粒及び崩壊剤、デンプンのような結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤が含まれる。錠剤は、脱外被していてもよく、または当該錠剤は、巧妙かつ単
純であるためのまたは有効成分の放出を遅延させるための公知の技術によって被覆しても
よい。経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性希釈剤と混合されている硬質ゼラ
チンカプセル剤として呈されていてもよい。
非経口投与のためには、本発明の化合物は、注射または注入のために、例えば、静脈内
、筋肉内または皮下への注射または注入、あるいはボーラス投与及び／または持続的注入
における投与のために製剤され得る。懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤のような他の
調合剤を任意に含有する油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤またはエマルション
が使用され得る。
当業者は、所定の実験、具体的な手順に対する数多くの等価物のみを用いて、本明細書
に説明する実施形態、特許請求の範囲、及び実施例を認識するであろうし、または確認す
ることができるであろう。このような均等物は、本発明の範囲内であるとみなし、添付の
特許請求の範囲に包含される。例えば、反応時間、反応サイズ／容積、ならびに溶媒、触
媒、圧力、雰囲気条件、例えば窒素雰囲気、ならびに還元剤／酸化剤のような実験試薬を
当該技術分野で認識されている代替物とともに含むがこれらに限定しない、かつ所定の実
験のみを用いた反応条件における改変が、本出願の範囲内であることは理解されるべきで
ある。
値及び範囲が本明細書に提供される箇所はどこでも、これらの値及び範囲によって包含
される値及び範囲がすべて本発明の範囲内で包含されるよう意味することは理解されよう
。その上、これらの範囲内に収まる値もすべて、値の範囲の上限値または下限値と同様、
本出願によって企図される。
以下の実施例は、本発明の態様をさらに説明する。しかしながら、本発明の教示または
開示を実施例に示すように決して限定するものではない。
次に本発明を、以下の実施例に関して説明する。これらの実施例は、説明目的のために
のみ提供されるのであって、本発明はこれらの実施例に制限せず、むしろ本明細書に提供
する教示の結果として明白である変法をすべて包含する。
（材料）
別段の記載がない限り、出発材料及び樹脂はすべて、商業的供給源から得ており、精製
なしで使用した。
（領域Ａ）
（領域Ｂ）
（領域Ｃ）
（領域Ｄ）
（パートI 中間体の合成（領域Ａ及び領域Ｂ））
（１ 領域Ａ中間体の調製）
（１．１ Ａ０９の調製）
−７８℃の無水ＴＨＦ（４０ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）中のＬＤＡの溶液へ、ＴＨＦ（３０
ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。添加後
、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ２（１
０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して添加した。結果として生じる混合物を
室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加して、反応を失活させた。
この混合物をＥＡ（酢酸エチル）（３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥
させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝
５０：１）によって精製して、生成物Ａ０９（４．３ｇ、４６．５％）を白色の固体とし
て得た。ＬＣＭＳ：２７４／２７６［Ｍ＋１］。
（１．２ Ａ１３の調製）
−７８℃の無水ＴＨＦ（１２ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中のＬＤＡの溶液へ、ＴＨＦ（３０
ｍＬ）中の化合物１（１．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。添加後、
反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＩ２（３．
８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して添加した。結果として生じる混合物
を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加して、反応を失活させた
。この混合物をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、真空濃
縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）に
よって精製して、生成物Ａ１３（２．１ｇ、収率：８４％）を得た。ＬＣＭＳ：２５８／
２６０［Ｍ＋１］。
（１．３ Ａ１６の調製）
ＺｎＣｌ２（５４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気
下で−７８℃へ冷却した。ｔ−ＢｕＬｉ（５．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、
この溶液を−７８℃で４０分間撹拌しておいた。ＴＭＰＨ（４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１
０ｍＬ）を含有する分離バイアルにおいて、ｎ−ＢｕＬｉ（４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴
下して添加し、この溶液を室温に到達する４０分間撹拌しておいた。次に、ＬｉＴＭＰ溶
液を−７８℃でインサイツのｔ−Ｂｕ２Ｚｎ溶液へと導入し、３０分間撹拌し、０℃へと
徐々に加温した。化合物１（４３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じる混合
物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を０℃へ冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の
Ｉ２（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液を添
加し、この混合物をＥＡで抽出した。有機層を乾燥及び濃縮して、粗生成物を得、カラム
によって精製して、生成物Ａ１（１８５ｍｇ、収率：１９％）を得た。ＬＣＭＳ：２３６
［Ｍ＋１］。
（２ 領域Ｂ中間体の調製）
（Ｂ０３の調製）
（２．１ 化合物３の調製）
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１及びＫ２ＣＯ３（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）（
３．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液へ化合物２（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。こ
の混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、化合物３を無色の
油として得た（２．７ｇ、５０．２％）。
ＬＣＭＳ：２７５［Ｍ＋１］。
（２．２ 化合物４の調製）
ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の化合物３（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）
及びＮａ２ＣＯ３（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｂｚＣｌ（１．９３ｇ、１１
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０
ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によ
って精製して、化合物４を無色の油として得た（４．１ｇ、１００％）。
ＬＣＭＳ：４０９［Ｍ＋１］。
（２．３ 化合物５の調製）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物４（４．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＦ３ＣＯ２
Ｈ（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を３０℃で２時間撹拌した。この混合物を真空濃
縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した後、ＤＣＭで抽出した。組み合わせ
た有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、化合物５を無
色の油として得（３．１ｇ、１００％）、これは精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭ
Ｓ：３０９［Ｍ＋１］。
（２．４ 化合物６の調製）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物５（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＣＨ
３（１．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３０℃で１２時間撹拌した。
この混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、真空濃縮した。組み合わせた有機相をブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、化合物６を無色の油として得た（２
．１ｇ、収率：７９％）。ＬＣＭＳ：３０９［Ｍ＋１］。
（２．５ Ｂ０３の調製）
化合物６（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した後、ＢＨ３−Ｍ
ｅ２Ｓ（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃まで加熱し、５時間撹
拌した。２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間還流した。この混合物
を真空濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機相を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、化合物Ｂ０３を黄色の
固体として得た（７５０ｍｇ、収率：６０．２％）。ＬＣＭＳ：２４９［Ｍ＋１］。
（Ｂ２０の調製）
（２．６ 化合物２の調製）
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物１（１０．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びアクリル酸
（１０．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃まで２４時間加熱した。この混合物を真
空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製
して、化合物２を黄色の固体として得た（６．９ｇ、収率：４２．５％）。ＬＣＭＳ：１
６３［Ｍ＋１］。
（２．７ 化合物Ｂ２０の調製）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２（３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＨ３−Ｍｅ
２Ｓ（３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃まで５時間加熱した。こ
の混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）
によって精製して、Ｂ２０を黄色の固体として得た（２．１ｇ、収率：７３．９％）。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：６．８５−６．７１（ｍ，４Ｈ）
，３．０９−２．９７（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：１４
９［Ｍ＋１］。
（Ｂ１６／１７の調製）
（２．８ 化合物３の調製）
トルエン（８００ｍＬ）中の化合物１（１２．３７ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）及び化合物
２（１３．５６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（１７．１７ｇ、１７０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃まで４８時間加熱した。この混合物を真空濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、
化合物３を黄色の固体として得た（６．９ｇ、４１．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：７．４７−７．２１（ｍ，１０Ｈ），３．８７−３．６１
（ｍ，５Ｈ），２．９７−２．４１（ｍ，８Ｈ）。
ＬＣＭＳ：２９７［Ｍ＋１］。
（２．９ Ｂ１６の調製）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物３（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２
／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物をＨ２バルーン雰囲気下で一晩水素化した。触媒を濾過し、
濾液を濃縮して、所望の生成物Ｂ１６（０．８ｇ、１００％）を無色の油として得た。１
Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δｐｐｍ：３．８９−３．７１（ｍ，１Ｈ），
２．９７−２．６３（ｍ，８Ｈ）。
（２．１０ 化合物５の調製）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物４（２．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＡＳＴ（
１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を２０℃
まで加温し、２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で失活させ、
ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって
精製して、化合物５を白色の固体として得た（２．３ｇ、７７．２％）。ＬＣＭＳ：２９
９［Ｍ＋１］。
（２．１１ Ｂ１７の調製）
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の化合物５（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＯＨ
）２／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２バルーン雰囲気したで一晩水素化
した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ｂ１７（５１０ｍｇ、９８％）を無
色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δｐｐｍ：４．５１−４
．１１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６３（ｍ，８Ｈ）。
（Ｂ２３の調製）
（２．１２ 化合物２の調製）
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の化合物１（１５．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２
ＣＨ２ＣＯＯＥｔ（８．７９ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）を、次いでＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（８
．１ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この混合物を−７８℃で１時間撹
拌した後、２５〜３０℃までさらに１時間加温して、透明な黄色の溶液を得た。（１文訳
出不能）。この混合物を濃縮して溶媒を取り出した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で
抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１２：１）によって精
製して、所望の化合物２（１４．８ｇ、７０．４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：７．４５−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２
３−５．０６（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．７０（ｍ
，３Ｈ），３．６９−３．３６（ｍ，６Ｈ），２．９７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１
８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ：３２０［Ｍ＋１］。
（２．１３ 化合物３の調製）
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢ
Ｈ４（２３７ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で添加した。この混合物を２５℃
で１５分間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。この混合物を真空濃
縮して、ＥｔＯＨを除去した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、化合物３（４．９ｇ、９７％）を黄色
の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：７．４３−７．３０（ｍ，５
Ｈ），５．２２−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８４−
３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．００（ｍ，１
Ｈ），２．６６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０−
１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，３
Ｈ）。ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋１］。
（２．１４ 化合物４の調製）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物３（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．３
ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｓＣｌ（５．３４ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を０℃で
添加し、２５℃でＮ２下で１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し
た。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物４（６．５ｇの粗生成
物、黄色の油）を得、これをさらなる精製なしで次の工程において直接使用した。
（２．１５ 化合物５の調製）
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物４（６．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．
７２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了
することをモニターした。この混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ６に調整した。次に
、この混合物を濃縮して溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ
で洗浄した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）を通じて精製して、化
合物５（２．１ｇ、４３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：３０４［Ｍ＋１］。
（２．１６ Ｂ２３の調製）
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の化合物５（２．１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．
４ｇ）からなる混合物を２５℃でＨ２（５０ポンド／平方インチ）下で２４時間撹拌した
。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ｂ２３（１．１ｇ、９１％）を無
色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：４．２４−
４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．０３（ｍ，３
Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４４−
２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２
Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ）。
（Ｂ２４の調製）
（２．１７ 化合物３の調製）
Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中の化合物１（５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．
８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物２（２．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を０℃で
添加した。この反応混合物を７５℃まで３時間加熱した後、２５℃まで冷却した。（Ｂｏ
ｃ）２Ｏ（１０．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を濃縮して１６時間撹
拌した。形成した混合物を水で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（５．５ｇ、５７％）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．７
７（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，２Ｈ），
１．５１−１．４５（ｍ，９Ｈ）。
（２．１８ 化合物４の調製）
ＥｔＯＨ−ＣＨＣｌ３（９０ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物３（２．８ｇ、１１．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液へ、ＰｔＯ２（５６０ｍｇ）を添加した。形成した混合物を２５℃で１６時間
、５０ポンド／平方インチ圧のＨ２雰囲気下で水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し
て、粗生成物を得、これを次の工程において直接使用した（２．８ｇ、９８％）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：８．４５−８．４３（ｍ，２Ｈ），３
．９１−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．４８
（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２Ｈ），１
．５０−１．４４（ｍ，９Ｈ）。
（２．１９ Ｂ２４の調製）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（３Ｎ、４ｍＬ）中の化合物４（２．３ｇ、９．３
ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了するのをモニターした
。この混合物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈して、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有
機層を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精
製して、所望の生成物Ｂ２４（１．２５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：４．１０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５８（
ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．
６３−１．４５（ｍ，９Ｈ）。
（Ｂ２６／２７の調製）
（２．２０ 化合物２の調製）
化合物１（８０．４ｇ）を２１０℃で解重合して、この混合物を真空（２１０℃、０．
１ＭＰａ）で蒸留して、純粋な生成物（６８．４ｇ、８４．５％）を無色の液体として得
た。
（２．２１ 化合物３の調製）
水（５００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１６７ｇ、３．０９ｍｏｌ）の溶液をホルマリン水
溶液（１２５ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）へ添加した。新鮮に蒸留した化合物２（７２０ｍ
ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で３日間撹拌した。この混合物を１ＭのＮ
ａＯＨによってｐＨ約９まで塩基性にし、Ｂｏｃ２Ｏ（２２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を
添加した。次に、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を（ＰＥ：ＥＡ＝５：１
）で抽出し、有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを蒸留、次いでクロマトグラフィー
によって精製して、純粋な生成物である化合物３（９．１ｇ、４．５％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：６．２６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３
．１５（ｓ，１Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ
），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
（２．２２ 化合物４の調製）
Ｏ３流を−５０〜６０℃でＣＨ３ＣＯ２Ｈ（２１ｍＬ）及びＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の
化合物３（８．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液を通じて、この溶液が青色になるまで発泡さ
せた。過剰量のＯ３をＯ２で除去し、Ｍｅ２Ｓ（７．７ｍＬ）をこの溶液へ滴下して添加
した。この混合物を室温まで徐々に加温させておき、Ｎ２下で１６時間撹拌した。この溶
液を濃縮して、残渣を次の工程に直接使用した。
（２．２３ 化合物５の調製）
氷浴中で、ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）中の化合物４（４０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液へＢ
ｎＮＨ２（１０．５ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮを添加した。次に、この混
合物を室温でＮ２下で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の水溶液をこの反応混合物中へ添加し
、揮発性物質を真空で蒸発させた。残渣をＥＡ（４００ｍＬ×２）で希釈した。組み合わ
せた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに
よって精製して、所望の生成物（８．０ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：７．２７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２５（
ｍ，１Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．
２８−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８５（
ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
２．０１（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ
，４Ｈ），１．４２（ｓ，５Ｈ）。
（２．２４ Ｂ２６の調製）
化合物５（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理
した。次に、この混合物を室温０．５時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣を次の工程に
直接使用した。
（２．２５ Ｂ２７の調製）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５（４５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ
（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２バルーン下で室温で一晩撹
拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物Ｂ２７を油として得た（２
６０ｇ、８２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：３．８
８−４．０２（ｄ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．
８０−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２
．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４
８（ｓ，９Ｈ）。
（Ｂ３４／３５の調製）
（２．２６ 化合物２の調製）
ＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の化合物１（８．６ｇ、３３．２ｍｍ
ｏｌ）及びＡｃＯＮａ（８．１ｇ、９９．６ｍｍｐｏｌ））の溶液へ、ＮＨ２ＯＨ ＨＣ
ｌ（１１．４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を室温で１時間撹拌し
た。この混合物を真空濃縮して、残渣をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮ
ａＨＣＯ３で洗浄して濃縮し、粗生成物を得、これを次の工程に直接使用した（８．９ｇ
、９７％）。
（２．２７ 化合物３の調製）
アセトン（１００ｍＬ）中の化合物２（９．４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２
Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１０．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液、次いでアセト
ン（５０ｍＬ）中のＴｏｓＣｌ（９．８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次に
、この混合物を７５℃で４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮して、残渣をＤＣＭ（２
００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、真空濃縮して、粗生成物を得、
これをクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（８．４ｇ、８９％）を得た
。
（２．２８ Ｂ３４の調製）
氷浴中で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物３（７．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、
ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（１２．１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。次に、この混
合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＭｅＯＨで失活させ、真空濃縮した。残渣を２
ＭのＨＣｌ（１６０ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した。この混合物をＮａ２ＣＯ３で
ｐＨ約９まで塩基性にした。この混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮して、粗生成物
を得、これをクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物Ｂ３４（４．０ｇ、５
６．９％）を得た。ＬＣＭＳ：２６１．０［Ｍ＋１］。
（２．２９ 化合物４の調製）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢ３４（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．１６
ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した
。次に、この混合物を室温で２時間撹拌した。これをシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して、純粋な生成物を油として得た（２．３ｇ、８３％）。
（２．３０ Ｂ３５の調製）
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物４（１．８８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（
ＯＨ）２／Ｃ（２１０ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２バルーン下で室温で３時間撹
拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の化合物３を油として得た（２６０
ｇ、８２．２％）。ＬＣＭＳ：２２７［Ｍ＋１］。
（パートＩＩ 標的についての一般的な手順）
（一般的な手順Ａ）
（３．１ 化合物３の調製）
化合物１（５．００ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ）及び化合物２（１３．７５ｇ、１３７．
５０ｍｍｏｌ）を溶媒なしで組み合わせ、この混合物を９０〜１００℃で２時間撹拌した
。この混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ×２）で洗浄し
た。組み合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィーゲ
ルによって精製して、所望の生成物（５．８０ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：８．４３（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３
．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）。
（３．２ Ａ０１Ｂ０１Ｃ０１Ｄの調製）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４（０．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２
．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリホスゲン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を５分間撹拌した後、化合物３（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で
３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ホルムアルデヒド）によって
精製して、所望の生成物を得た。
（一般的な手順Ｂ）
（３．３ 化合物３の調製）
化合物３は、一般的な手順Ａの第３．１節に説明した通り調製した。
（３．４ Ａ０１Ｂ０１Ｃ０１Ｒの調製）
（プロトコル１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８１ｍ
ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化アシル（０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３
０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ中に溶解し、これを調製用ＨＰＬＣ（
ホルムアルデヒド）によって精製して、所望の生成物を得た。
（プロトコル２）
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の化合物３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（
７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を
Ｎ２下で添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、カルボン酸（０．４０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水
（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを調製用ＨＰＬＣ
（ホルムアルデヒド）によって精製して、所望の生成物を得た。
（一般的な手順Ｃ）
（３．５ 化合物３の調製）
化合物３は、一般的な手順Ａの３．１に説明した通り調製した。
（３．６ Ａ０１Ｂ０１Ｃ０２Ｒの調製）
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の化合物３（９８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８
１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＲＳＯ２Ｃｌ（０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室
温で３０分間撹拌した。これを調製用ＨＰＬＣ（ホルムアルデヒド）によって精製して、
所望の生成物を得た。
（一般的な手順Ｄ）
（３．７ 化合物２の調製）
−４０℃で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物１（２．７８ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）及
びＥｔ３Ｎ（２．２９ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯ２Ｃｌ２（３．０６ｇ、
２２．７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、この混合物を室温で１時間撹拌した。こ
の混合物を水で失活させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成
物を得た（３．３９ｇ、９６．７％）。
（３．８ 化合物０３１〜０３８、及び０５２（Ａ０１Ｂ０１Ｃ０２Ｒ）の調製）
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のＲＮＨ２（０．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５８ｍｇ、０
．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物２（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この
反応物を室温で撹拌した。この反応物を８０℃まで非反応性アミン及びアニリンのために
加熱した。ＬＣＭＳを用いて反応完了をモニターした。この混合物を調製用ＨＰＬＣ（ホ
ルムアルデヒド）によって調製して、所望の生成物を得た。
（一般的な手順Ｅ）
（３．９ 化合物３の調製）
化合物１（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び化合物２（５．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合
物を９０〜１００℃まで２時間加熱した。この混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、
ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。組み合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得
、これを次の工程において直接使用した。
（３．１０ 化合物４の調製）
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の化合物（４６８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）
の溶液へ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７０３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（１．０
２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物２６℃で１６時間撹拌した。この
混合物を真空濃縮して、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をシリカ
ゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して
、生成物（４６７ｍｇ、７４．４％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ：３１２／３１４
［Ｍ＋１］。
（３．１１ 化合物５の調製）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の化合物４（４６７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐ（ｔ
−Ｂｕ）３）２（１１５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｌＭｅ３（２．０Ｍ、
１．１３ｍＬ）を一度に２６℃でＮ２下で添加した。この混合物を７０℃まで２時間加熱
した。この混合物をＮＨ４Ｃｌで失活させ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ
２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。結
果として生じる生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ
＝４０：１）によって精製して、生成物（３０６ｍｇ、６９．８％）を褐色の油として得
た。ＬＣＭＳ：２９２［Ｍ＋１］。
（３．１２ 化合物６の調製）
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の化合物５（３０６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ
Ｃｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。この混合物を真空濃
縮して、生成物（１９９ｍｇ、９９％）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ：１９２［Ｍ＋
１］。
（３．１３ 化合物０４３の調製）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物７（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５
５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリホスゲン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加
した。この混合物を５分間撹拌した後、化合物６（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加
し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣は、所望の生成物（５４ｍｇ、３０％
）を得るための精製した調製用ＨＰＬＣ（ホルムアルデヒド）であった。ＬＣＭＳ：３６
３／３６５［Ｍ＋１］。
（一般的な手順Ｆ）
（３．１４ 化合物２の調製）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物１（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）の溶液へ、ＰｈＮＣＯ（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この混合物
を室温で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有
機相を真空濃縮して、化合物２を無色の油として得た（２．５ｇ、収率：７８％）。ＬＣ
ＭＳ：３２０［Ｍ＋１］。
（３．１５ 化合物３の調製）
化合物２（６３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処
理し、室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空濃縮して、ＨＣｌ塩を得た（５００ｍ
ｇ、９９％）。
（３．１６ 化合物０１８〜０２０の調製）
トルエン／ｔ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ、５：１）中の化合物３（０．６ｍｍｏｌ）及びＡｒ
Ｂｒ（０．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈ
ｏｓ（０．０６ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合
物を１２０℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残渣を
ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を真空濃縮して、粗生成物を得、こ
れを調製用ＨＰＬＣ（ホルムアルデヒド）によって精製して、所望の生成物を得た。
（３．１７ 化合物０２１の調製）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物３（０．６ｍｍｏｌ）及び化合物４（０．７２ｍｍｏｌ）
の溶液へ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６
時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して、反応を失活させた。
この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を真空濃縮して、粗生成物を得、
これを調製用ＨＰＬＣ（ホルムアルデヒド）によって精製して、所望の生成物である化合
物０２１を白色の固体として得た（２２ｍｇ、収率：１１％）。ＬＣＭＳ：３１７［Ｍ＋
１］。
（３．１８ 化合物０２２及び化合物０２３の調製）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物３（０．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２ｍｍｏｌ）
の溶液へ、ＲＢｒを添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ
（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を真空濃縮して、粗生成物を得、これを調
製用ＨＰＬＣ（ホルムアルデヒド）によって精製して、所望の生成物を得た。
（一般的な手順Ｇ）
（３．１９ 化合物２の調製）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４
９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し
た。次に、この混合物を室温で３０分間撹拌した。これをシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製して、純粋な生成物（１．３８ｇ、９８．５％）を得た。
（３．２０ 化合物３Ａ及び化合物３Ｂの調製）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｌＭｅ３
（０．７７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（７９ｍｇ、０．
１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、この混合物を１．５時間加熱還流した。この
混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液中へと注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を
濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３Ａ（
２０７ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ：３０６［Ｍ＋１］。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物２（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｌＭｅ３
（０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２（７９ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、この混合物を２時間加熱還流した。この混合物を
Ｎａ２ＣＯ３水溶液中へと注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮して粗
生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３Ｂ（３３ｍｇ、
１０％）を得た。ＬＣＭＳ：３２６［Ｍ＋１］。
（３．２１ 化合物４Ａ及び４Ｂの精製）
４ＭのＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を化合物３Ａ（２０７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）
へ添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、化合物４Ａを残渣
として得、これを次の工程に直接使用した。
化合物４Ｂは、化合物３Ｂから、化合物３Ａからの化合物４Ａに関する手順と類似の手
順を用いて調製し、これを次の工程に直接使用した。
（３．２２ 化合物０４７及び０４４の調製）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロアニリン（５５ｍｇ、０．３８ｍｍ
ｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１７１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリホスゲン（６１ｍ
ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２分間撹拌した後、化合物４Ａ（８２
ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＣ
Ｈ３ＣＮ中に溶解し、これを調製用ＨＰＬＣ（ホルムアルデヒド）によって精製して、所
望の生成物である化合物０４７（４４ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＭｅＯＤ）：δｐｐｍ：８．１９（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，
６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，
６Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）。
化合物０４４は、化合物４Ａから化合物０４７を調製する手順と類似の手順を用いて、
化合物４Ｂから調製した（収量：７ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ：３９７［Ｍ＋１］。
（一般的な手順Ｈ）
（３．２３ 化合物７の調製）
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の化合物５（６５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、化合物６（６５０
ｍｇ、３．６ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８１ｍｇ、７．６ｍｏｌ）の混合物を１８０℃
で０．５時間、マイクロ波による放射を受けた。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈
し、水で洗浄した。有機層を乾燥及び濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（３７０ｍｇ、３１％）。Ｌ
ＣＭＳ：３１７／３１９［Ｍ＋１］。
（３．２４ 化合物８の調製）
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５／１、ｍＬ）中の化合物７（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び
ＮａＯＨ（７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で１時間撹拌した。この反応混
合物をＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を
乾燥及び濃縮して粗生成物を得、これを次の工程に直接使用した（３２０ｍｇ、９５％）
。ＬＣＭＳ：２８９／２９１［Ｍ＋１］。
（３．２５ 化合物０５４〜０５６、及び１０６の調製）
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の化合物８（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５
８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、
３−クロロ−４−フルオロアニリン（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合
物を７０℃まで１６時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液を調製用ＨＰＬＣによって
精製して、所望の生成物である化合物０５５（９９ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ：４
１６．０／４１８．０［Ｍ＋１］。
化合物０５４、０５６、及び１０６を、化合物０５５を調製するのに使用した手順につ
いて同じ手順に従って調製した。
（一般的な手順Ｉ）
（３．２６ 化合物３の調製）
トルエン（５０ｍＬ）中の化合物１（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、化合物２（６０
０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、キサント
ホス（４６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（５１０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ
）の混合物を１１５℃まで１６時間、Ｎ２下で加熱した。この混合物を濾過し、濾液を真
空濃縮した。残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。
有機層を乾燥及び濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、所望の生成物である化合物３（１９０ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ：８．５９（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．
２６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，２Ｈ）
，１．５１（ｓ，９Ｈ）。
（３．２７ 化合物４の調製）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ
／ＭｅＯＨ（４Ｎ、５ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。形成した混合物を
濃縮し、粗生成物を得、これを次の工程において直接使用した（１５６ｍｇ、１００％）
。
（３．２８ 化合物化合物０５９の調製）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物４（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（
０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を０℃
でＮ２下で添加した。５分間撹拌した後、化合物５（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添
加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥及び濃縮して粗生成物を得、これを調
製用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（４２．１１ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ
ＭＳ：４３１／４３３［Ｍ＋１］。
化合物０５７及び化合物０５８は、化合物０５９を調製するために使用したのと同じ手
順に従って調製した。
（一般的な手順Ｊ）
（３．２９ 化合物３の調製）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物１（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３
（２１４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物２（２３４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ
）を添加した。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過及び濃縮
した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥及
び濃縮して粗生成物を得、カラムによって精製して生成物（１３０ｍｇ、収率：７３％）
を得た。ＬＣＭＳ：２３０／２３２［Ｍ＋１］。
（３．３０ 化合物０４５の調製）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（２
０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２
下で添加した。５分間撹拌した後、化合物４（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を２５℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希
釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥及び濃縮して粗生成物を得、これを調製用ＨＰ
ＬＣによって精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：４０１／
４０３［Ｍ＋１］。
（一般的な手順Ｋ）
（３．３１ 化合物３の調製）
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の化合物１（１．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、化合物２（２．
８５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物
を７０℃まで２０時間加熱し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）をこの混
合物中へ添加し、室温でさらに５時間撹拌した。この混合物をＥＡ及び水で抽出した。有
機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマ
トグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製して、生成物（４００ｍｇ、１１．８
％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：３４６／３４８［Ｍ＋１］。
（３．３２ 化合物４の調製）
ＴＨＦ（５，０ｍＬ）中の化合物３（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐ（
ｔ−Ｂｕ）３）２（４２．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｌＭｅ３（２．０
Ｍ、０．５６ｍＬ）を一度に３０℃でＮ２下で添加した。この混合物を７０℃まで２時間
加熱した。ＡｌＭｅ３（２．０Ｍ、０．５６ｍＬ）の別のバッチ及びＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ
）３）２（４２．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃までさ
らに２時間加熱し続けた。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ、ＥＡで抽出した。組
み合わせた有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ
＝３：１）によって精製して、生成物（８０ｍｇ、４３．８％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ：３２６／３２８［Ｍ＋１］。
（３．３３ 化合物５の調製）
化合物４（８０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２．０ｍＬ
）で処理した。この混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、この混合物を真空濃縮して
、粗生成物を得、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：２２６／２２８［Ｍ＋１］。
（３．３４ 化合物０４６の調製）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物５（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（２
０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２
下で添加した。５分間撹拌した後、化合物６（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反
応混合物を２５℃で１時間撹拌した。結果として生じる混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希
釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥及び濃縮して粗生成物を得、これを調製用ＨＰ
ＬＣによって精製して、所望の生成物（４０ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ：３９７／
３９９［Ｍ＋１］。
（一般的な手順Ｌ）
（３．３５ 化合物３の調製）
トルエン（２０ｍL）中の化合物１（７０７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、化合物２（７９
５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＯ（ｔ−Ｂｕ）（６７２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の
溶液へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（２４４ｍ
ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、この混合物を一晩加熱還流した。溶
媒を除去し、残渣をＥＡ（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮して、
粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物で
ある化合物３（４８０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ：３４８／３５０［Ｍ＋１］。
（３．３６ 化合物５の調製）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、化合物４
（４０８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１７２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添
加した。次に、この混合物を一晩加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解
した。結果として生じる混合物をさらに２時間加熱還流した。この混合物を真空濃縮して
、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、
８１％）。ＬＣＭＳ：２５８／２６０［Ｍ＋１］。
（３．３７ 化合物０６３〜０６５の調製）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡｒＮＨ２（０．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７６ｍｇ、０
．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリホスゲン（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を２分間撹拌した後、化合物５（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加して、室温
で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を調製用ＨＰＬＣ（ホルムアルデヒド）によっ
て精製して、所望の生成物を得た。
（一般的な手順Ｍ）
（３．３８ 化合物２の調製）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ
（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じる混合物を室温で１
５分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（７８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を
４時間撹拌した。この混合物を水で失活させ、ＥＡで抽出した。組み合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。次に、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ
：ＥＡ＝１５：１）によって精製して、化合物２（９１ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ
：３７６［Ｍ＋１］。
（３．３９ 化合物３の調製）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ
／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。結果として生じる混合物を２６℃で５時間撹拌した。
次に、この混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、次の工程に直接使用した。
（３．４０ 化合物１３０の調製）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４（４１．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥ
Ａ（１６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（５７．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ
）を添加した。結果として生じる混合物を１５分間撹拌した。次に、化合物３（１００ｍ
ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに０．５時間撹拌した。この混合物
を真空濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３０（４２．０９ｍ
ｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ：４４７／４４９（Ｍ＋１）。
（実施例：ＨＢＶ集合アッセイ）
蛍光消光インビトロ集合ＨＢＶアッセイは、Ｚｌｏｔｎｉｃｋ及び共同研究者（Ｎａｔ
ｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００６，２４：３５８）によって説明された方
法により開発した。当該アッセイは、ＨＢＶコアタンパク質のＣ末端がカプシド形成中に
互いにクラスター形成するという観察に基づいている。本アッセイは、野生型システイン
がすべてアラニンへ突然変異するが、Ｃ末端システイン残基が保存され、蛍光ＢＯＤＩＰ
Ｙ−ＦＬ色素で標識される、突然変異体Ｃ１５０ＨＢＶカプシドを利用する。ＨＢＶ Ｃ
１５０Ｂｏタンパク質は、高度に蛍光性であるが、この蛍光は、カプシド集合過程の間に
劇的に低下する。したがって、本アッセイは、標識したカプシドＣ１５０Ｂｏタンパク質
の蛍光をモニターすることによって、カプシド集合を調節する検査化合物の能力及び効能
を測定する。
典型的なアッセイにおいて、突然変異体ＨＢＶ Ｃ１５０タンパク質（アミノ酸１〜１
５０、Ｃ４９Ａ、Ｃ６１Ａ、Ｃ１０７Ａ、１５０Ｃ）を、Ｔ７ ＲＮＡ−ポリメラーゼ系
発現ベクター中へとクローン化し、大腸菌において発現させ、二量体としての均質性まで
精製する。精製したＨＢＶコアタンパク質を脱塩し、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ色素で標識する
。
非限定的な実施形態において、当該集合アッセイは、９６穴プレートフォーマットにお
いて実施する。集合反応は、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５及び１５０ｍＭ
ＮａＣｌ中で実施する。化合物は、ＨＢＶ ＣＡタンパク質とともに１５分間プレインキ
ュベートし、集合反応は、ＮａＣｌの添加によって開始する。当該反応は、室温で１時間
続行させておく。
カプシド集合に及ぼす効果を測定するために、各検査化合物をまず二つ組で少なくとも
４つの異なる濃度でスクリーニングする。主要ヒットは、１０ｕＭでの集合アッセイにお
いて活性を示す化合物である。識別した主要ヒットは、本明細書の他所で説明する通り、
追跡研究において確認する。ＨＡＰ−１及びＢＡＹ４１−４１０９のようなＨＢＶ ＣＡ
集合に関する公知の調節薬は、これらの実験における対照化合物として使用し、文献と一
致したＥＣ５０値を呈する。検査化合物についてのＥＣ５０値は、用量応答曲線の分析を
介して判定する。
本発明の選択した化合物は、先に説明した通り、ＨＢＶ集合アッセイにおいてアッセイ
した。集合アッセイは、９６穴プレートフォーマットにおいて実施した。集合反応は、５
０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液、ｐＨ７．５及び１５０ｍＭ ＮａＣｌ中で実施した。当該化
合物をＨＢＶ ＣＡタンパク質とともに１５分間プレインキュベートし、集合反応はＮａ
Ｃｌの添加によって開始した。当該反応は、室温で１時間続行させておいた。９６穴プレ
ート集合アッセイは、０．７よりも大きなＺ’因子を一致して有しており、プレート間及
び検査日間の両方で頑強かつ再現性があった。
カプシド集合に及ぼす効果を測定するために、各検査化合物はまず、５つの異なる濃度
、すなわち、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、及び０．３μＭで二つ組でスクリー
ニングした。主要ヒットは、約１０μＭでの集合アッセイにおいて５０％超の活性を示す
化合物であったので、これらの活性化合物の代表的な群を表２に示す。
（実施例：ドットブロットアッセイ）
ＨＢＶ集合アッセイにおいて活性のある化合物を、細胞アッセイにおける当該化合物の
活性及び毒性について検査する。第一の抗ウイルスアッセイにおいて、ドットブロット法
を用いてＨＢＶ産生肝細胞腫細胞株におけるＨＢＶ複製を阻害する化合物の能力を評価す
る。
簡潔には、ＨｅｐＧ２−２．２．１５のコンフルエントな単層を、種々の濃度の検査化
合物を含有する完全培地とともにインキュベートする。３日後、培地を、適切に希釈した
検査化合物を含有する新鮮培地と置き換える。検査化合物の初回投与の６日後、細胞培養
上清を収集し、細胞溶解を実施する。試料をナイロン薄膜上へと適用し、ＤＮＡを紫外架
橋によってこの薄膜へ固定する。プレハイブリッド形成後、ＨＢＶプローブを添加し、ハ
イブリッド形成を一晩実施する。この薄膜をコダックフィルムへ露光し、抗ウイルス活性
をＨＢＶ ＤＮＡレベル（ＥＣ５０）における低下から算出する。抗ウイルス活性につい
てのＥＣ５０は、活性化合物の用量応答曲線から算出する。継時的なアッセイ性能は、標
準物質陽性対照化合物であるＥＴＶ、ＢＡＹ４１−４１０９、及びＨＡＰ−１の使用によ
ってモニターする。
化合物の細胞毒性（ＴＣ５０）は、製造元によって推奨されるように採用したＣｅｌｌ
Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ系の細胞毒性アッセイを用いて、この同じＨｅｐＧ２−２．２．１
５細胞株において測定する。これらの結果を確認及び拡大するために、第二の抗ウイルス
アッセイを、安定したＨＢＶ細胞株であるＨｅｐＧ２．２．１５を用いて活性化合物に関
して実施し、リアルタイムＰＣＲによって抗ＨＢＶ効能を、及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｂ
ｌｕｅによって細胞毒性を測定する。本アッセイにおいて、細胞播種の２４時間後、Ｈｅ
ｐＧ２−２．２．１５細胞を、種々の濃度の検査化合物を、陽性対照として使用するＢＡ
Ｙ４１−４１０９及びＨＡＰ−１とともに含有する完全培地とともにインキュベートする
。３日後、培地を、適切に希釈した検査化合物を含有する新鮮培地と置き換える。細胞培
養物を検査化合物の初回投与の６日後に収集した後、ＱＩＡａｍｐ ９６ＤＮＡ血液キッ
ト（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてＨＢＶ ＤＮＡ抽出を実施する。抽出したＨＢＶ ＤＮＡは
、希釈して、リアルタイムＰＣＲによって分析する。標準曲線は、Ｃｔ値をＨＢＶプラス
ミド標準物質の量に対してプロットすることによって作成する。細胞毒性は、色素取り込
み法を適用することによる先に説明した方法と類似して測定する（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ
Ｂｌｕｅキット，Ｐｒｏｍｅｇａ）。
ＨＢＶ集合アッセイにおいて活性があることが示された選択した化合物は、細胞アッセ
イにおける当該化合物の活性及び毒性について検査した。第一の抗ウイルスアッセイにお
いて、ドットブロット法を用いたＨＢＶ産生肝細胞腫細胞株におけるＨＢＶ複製を阻害す
る化合物の能力を評価した。
ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞のＨｅｐＧ２−２．２．１５のコンフルエントな単層を
、種々の濃度の検査化合物を含有する完全培地とともにインキュベートした。３日後、培
地を、適切に希釈した検査化合物を含有する新鮮培地と置き換えた。検査化合物の初回投
与の６日後、細胞培養上清を収集し、細胞溶解を実施した。試料をナイロン薄膜上へと適
用し、ＤＮＡを紫外架橋によってこの薄膜へ固定した。プレハイブリッド形成後、ＨＢＶ
プローブを添加し、ハイブリッド形成を一晩実施した。この薄膜をコダックフィルムへ露
光し、抗ウイルス活性をＨＢＶ ＤＮＡレベル（ＥＣ５０）における低下から算出した。
抗ウイルス活性についてのＥＣ５０は、活性化合物の用量応答曲線から算出した。継時的
なアッセイ性能は、標準物質陽性対照化合物であるＥＴＶ、ＢＡＹ４１−４１０９、及び
ＨＡＰ−１の使用によってモニターした。結果を表４に示す。
細胞毒性（ＣＣ５０）は、製造元（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって推奨されるように採用し
たＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ系細胞毒性アッセイを用いてこの同じＨｅｐＧ２−２．
２．１５細胞株において測定した。表４における化合物はすべて、５μＭでの低い毒性を
実証した。
本明細書に引用する各々の及びあらゆる特許、特許出願、及び公開に関する開示は、本
明細書によりそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、具体的な実施形態に関して開示されているが、本発明の他の実施形態及び変
法が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によって改変され得るこ
とは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このような実施形態及び等価の変法をすべ
て含むよう解釈されるよう企図されている。
本発明は、具体的な実施形態に関して開示されているが、本発明の他の実施形態及び変法が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によって改変され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、このような実施形態及び等価の変法をすべて含むよう解釈されるよう企図されている。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 式ＩＩ
（式中、
Ｘは、ＣまたはＮであり、
ＹまたはＺのうちの１つはＮであり、かつもう１つはＣであり、
Ｌ １ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ −、−ＳＯ ２ ＮＲ １ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＳＯ ２ −であり、
Ｒ ｘ は独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ １〜６ ハロアルキル、−Ｃ １〜６ ジハロアルキル、−Ｃ １〜６ トリハロアルキル、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ ＣＯ ２ Ｒ ３ 、または−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ ） ２ であり、
Ｒ ｙ は独立して、各発生において、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＲ ３ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＳＲ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ ＣＯ ２ Ｒ ３ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＣＯ ２ Ｒ ３ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ３ ）、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ ３ ） ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ Ｃ（ＮＨ ２ ）（Ｒ ３ ） ２ 、−Ｃ １〜6 ハロアルキル、−Ｃ １〜６ ジハロアルキル、−Ｃ １〜６ トリハロアルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、Ｃ ３〜１０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １〜４ アルキレン−（Ｃ ３〜７ シクロアルキル)、−Ｃ １〜４ アルキレン−（Ｃ ３〜１０ ヘテロシクロアルキル)、−Ｃ １〜４ アルキレン−（アリール）、もしくは−Ｃ １〜４ アルキレン−（ヘテロアリール）であり、
または
隣接する炭素原子上の２つのＲ ｙ 基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
隣接していない炭素原子上の２つのＲ ｙ 基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、もしくは
同じ炭素原子上の２つのＲ ｙ 基は前記炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒ ｚ は独立して、各発生において、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＲ ３ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＳＲ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ ＣＯ ２ Ｒ ３ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＣＯ ２ Ｒ ３ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ ３ ）、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ −Ｃ（ＯＨ）（Ｒ ３ ） ２ 、−（Ｌ ２ ） ｑ Ｃ（ＮＨ ２ ）（Ｒ ３ ） ２ 、−Ｃ １〜６ ハロアルキル、−Ｃ １〜６ ジハロアルキル、−Ｃ １〜６ トリハロアルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、Ｃ ３〜１０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １〜４ アルキレン−（Ｃ ３〜７ シクロアルキル）、−Ｃ １〜４ アルキレン−（Ｃ ３〜１０ ヘテロシクロアルキル)、−Ｃ １〜４ アルキレン−（アリール）、または−Ｃ １〜４ アルキレン−（ヘテロアリール）であり、
Ｌ ２ は独立して、各発生において、−（Ｃ １〜３ アルキレン）−、−（Ｃ ３〜７ シクロアルキレン）−、−（Ｃ １〜３ アルキレン） ｑ −Ｏ−（Ｃ １〜３ アルキレン） ｑ −、または−（Ｃ １〜３ アルキレン） ｑ −ＮＨ−（Ｃ １〜３ アルキレン） ｑ −から選択される二価のラジカルであり、
Ｒ １ は、ＨまたはＣ １〜６ アルキルであり、
Ｒ ２ は、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ １〜６ ハロアルキル、−Ｃ １〜６ ジハロアルキル、−Ｃ １〜６ トリハロアルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、Ｃ ３〜１０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １〜４ アルキレン−（Ｃ ３〜７ シクロアルキル）、−Ｃ １〜４ アルキレン−（Ｃ ３〜１０ ヘテロシクロアルキル)、−Ｃ １〜４ アルキレン−（アリール）、または−Ｃ １〜４ アルキレン−（ヘテロアリール）であり、
各Ｒ ３ は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ １〜６ アルキル、−Ｃ １〜６ ハロアルキル、−Ｃ １〜６ ジハロアルキル、−Ｃ １〜６ トリハロアルキル、Ｃ ３〜７ シクロアルキル、Ｃ ３〜１０ ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ １〜４ アルキレン−（Ｃ ３〜７ シクロアルキル）、−Ｃ １〜４ アルキレン−（Ｃ ３〜１０ ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ １〜４ アルキレン−（アリール）、または−Ｃ １〜４ アルキレン−（ヘテロアリール）であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３であり、かつ
ｑは、０または１である）
の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
［２］ ＹはＮであり、かつＺはＣである、上記［１］に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［３］ Ｌ １ は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ １ −または−ＳＯ ２ ＮＲ １ −である、上記［１］または［２］に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［４］ Ｌ １ は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［５］ Ｒ ｘ は独立して、各発生においてハロである、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［６］ Ｒ ｙ はＨ、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＲ ３ 、−（Ｌ ２ ） ｑ ＣＯ ２ Ｒ ３ 、または−Ｃ １〜４ アルキレン−（アリール）である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［７］ 同じ炭素原子上の２つのＲ ｙ 基は、前記炭素原子とともにＣ（Ｏ）を形成する、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［８］ 隣接する炭素原子上の２つのＲ ｙ 基は、一緒になって、縮合環を形成し、かつ前記環は、Ｃ ３〜１０ −シクロアルキルまたはフェニルである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［９］ 隣接していない炭素原子上の２つのＲ ｙ 基は、一緒になって、架橋した二環式基の架橋を形成し、かつ前記架橋は、Ｃ １〜３ −アルキル鎖である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［１０］ Ｒ ｚ は独立して、各発生において、Ｃ １〜６ アルキル、ハロ、−（Ｌ ２ ） ｑ −ＯＲ ３ 、またはＣ ３〜７ シクロアルキルである、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［１１］ Ｒ ｚ は独立して、各発生において、ハロまたはＣ １〜６ アルキルである、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［１２］ 式ＩＩＩ
（式中、ｍは０、１、または２である）を有する、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［１３］ 式ＩＶ
（式中、ｍは０、１、または２である）を有する、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
［１４］ 下記
またはその医薬として許容し得る塩から選択される上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物。
［１５］ 上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩を医薬として許容し得る担体とともに含む、医薬組成物。
［１６］ ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の治療方法。
［１７］ ＨＢＶ感染を根絶する必要のある個体へ、治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の根絶方法。
［１８］ ＨＢＶ感染と関係したウイルス量を減少させる必要のある個体へ、治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染と関係したウイルス量の減少方法。
［１９］ ＨＢＶ感染の再発を低下させることを必要とする個体へ治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の再発の低下方法。
［２０］ ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を低下させることを必要とする個体へ、治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の有害な生理学的影響の低下方法。
［２１］ ＨＢＶ感染由来の肝損傷の緩解を誘導することを必要とする個体へ、治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染由来の肝損傷の緩解の誘導方法。
［２２］ ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響を低下させる必要のある個体へ、治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低下方法。
［２３］ ＨＢＶ感染を予防的に治療する必要のある個体は潜伏性ＨＢＶ感染に罹患している、前記個体へ治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の予防的治療方法。
［２４］ 前記個体へ、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、文献に説明されているカプシド集合調節薬、逆転写酵素阻害薬、ＴＬＲ−アゴニスト、及び異なる機序または未知の機序の薬剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、上記［１６］〜［２３］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］ 前記治療薬は、逆転写酵素阻害薬であり、かつジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのうちの少なくとも１つである、上記［２４］に記載の方法。
［２６］ 前記治療薬はＴＬＲアゴニストであり、かつ前記ＴＬＲアゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］酢酸メチル）からなる群から選択されるＴＬＲ−７アゴニストである、上記［２４］に記載の方法。
［２７］ 前記治療薬は、インターフェロンであり、かつ前記インターフェロンは、任意のインターフェロンであり、任意にペグ化されてい得る、上記［２４］に記載の方法。
［２８］ 前記インターフェロンは、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、またはインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）である、上記［２７］に記載の方法。
［２９］ 前記インターフェロンは、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、インターフェロンαｎ１、ペグ化インターフェロンα２ａ、またはペグ化インターフェロンα２ｂである、上記［２７］に記載の方法。
［３０］ 上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を投与することは、ＨＢＶ感染を予防的に治療することを必要とする個体における前記治療することにおける類似の結果を達成するのに必要とされる少なくとも１つの追加の治療薬の単独投与と比較して低用量または低頻度で前記少なくとも１つの追加の治療薬の投与を可能にする、上記［２４］〜［２９］のいずれか一項に記載の方法。
［３１］ 上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物の投与は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、異なるカプシドの集合調節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の投与と比較して前記個体におけるウイルス量をより減少させる、上記［１６］〜［３０］のいずれか一項に記載の方法。
［３２］ 上記［１］〜［１４］のうちのいずれか一項に記載の化合物の投与は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、異なるカプシドの集合調節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物の投与よりもウイルス成熟及び／またはウイルス耐性の低い出現率を生じる、上記［１６］〜［３１］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］ 前記個体へ、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害薬、インターフェロンまたはこれらの任意の組み合わせを投与することをさらに含む、上記［１６］〜［３２］のいずれか一項に記載の方法。
［３４］ 前記ＨＢＶワクチンは、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ、Ｅｌｏｖａｃ Ｂ、ＧｅｎｅＶａｃ−Ｂ、及びＳｈａｎｖａｃ Ｂからなる群から選択される、上記［３３］に記載の方法。
［３５］ ＨＢＶ感染を治療することを必要とする個体へ、治療有効量の上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物を単独または逆転写酵素阻害薬との併用で投与すること、及び前記個体へ治療有効量のＨＢＶワクチンをさらに投与することによって、前記ＨＢＶウイルス量を減少させることを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の治療方法。
［３６］ 前記対象者のＨＢＶウイルス量をモニターすることをさらに含む上記［１６］〜［３５］のいずれか一項に記載の方法であって、前記ＨＢＶウイルスが検出不可能であるように、ある時間実施される、前記方法。

Claims (36)

  1. 式ＩＩ
    （式中、
    Ｘは、ＣまたはＮであり、
    ＹまたはＺのうちの１つはＮであり、かつもう１つはＣであり、
    Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−ＳＯ２ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ま
    たは−ＳＯ２−であり、
    Ｒｘは独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜６ハロアルキル
    、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、または−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２であり、
    Ｒｙは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
    Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
    ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
    ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
    ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
    （Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
    −（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
    ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜6ハロアル
    キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
    ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
    ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
    ルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、もしくは−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘ
    テロアリール）であり、
    または
    隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、縮合環を形成し、もしくは
    隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は一緒になって、架橋した二環式基の架橋を
    形成し、もしくは
    同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は前記炭素原子とともに、Ｃ（Ｏ）を形成し、
    Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（
    Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑ−ＳＲ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）
    ｑ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ
    ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｏ
    ＣＯ２Ｒ３、−（Ｌ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−
    （Ｌ２）ｑ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３）、
    −（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（Ｌ２）ｑ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ２、−（Ｌ２）
    ｑ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ３）２、−（Ｌ２）ｑＣ（ＮＨ２）（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６ハロアル
    キル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキ
    ル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレ
    ン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロア
    ルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテ
    ロアリール）であり、
    Ｌ２は独立して、各発生において、−（Ｃ１〜３アルキレン）−、−（Ｃ３〜７シクロ
    アルキレン）−、−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−Ｏ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−、また
    は−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１〜３アルキレン）ｑ−から選択される二価
    のラジカルであり、
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−
    Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル
    、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜７シクロアルキル）、−
    Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル)、−Ｃ１〜４アルキレン−（
    アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロアリール）であり、
    各Ｒ３は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル
    、−Ｃ１〜６ジハロアルキル、−Ｃ１〜６トリハロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、
    Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルキレン−
    （Ｃ３〜７シクロアルキル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（Ｃ３〜１０ヘテロシクロアルキ
    ル）、−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキレン−（ヘテロア
    リール）であり、
    ｍは、１、２、または３であり、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    ｐは、１、２、または３であり、かつ
    ｑは、０または１である）
    の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
  2. ＹはＮであり、かつＺはＣである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許
    容し得る塩。
  3. Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−または−ＳＯ２ＮＲ１−である、請求項１または２に記載
    の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  4. Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または
    その医薬として許容し得る塩。
  5. Ｒｘは独立して、各発生においてハロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化
    合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  6. ＲｙはＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、−（Ｌ２）ｑＣＯ２Ｒ３
    、または−Ｃ１〜４アルキレン−（アリール）である、請求項１〜５のいずれか一項に記
    載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  7. 同じ炭素原子上の２つのＲｙ基は、前記炭素原子とともにＣ（Ｏ）を形成する、請求項
    １〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  8. 隣接する炭素原子上の２つのＲｙ基は、一緒になって、縮合環を形成し、かつ前記環は
    、Ｃ３〜１０−シクロアルキルまたはフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記
    載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  9. 隣接していない炭素原子上の２つのＲｙ基は、一緒になって、架橋した二環式基の架橋
    を形成し、かつ前記架橋は、Ｃ１〜３−アルキル鎖である、請求項１〜５のいずれか一項
    に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  10. Ｒｚは独立して、各発生において、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、−（Ｌ２）ｑ−ＯＲ３、
    またはＣ３〜７シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、ま
    たはその医薬として許容し得る塩。
  11. Ｒｚは独立して、各発生において、ハロまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１〜１
    ０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  12. 式ＩＩＩ
    （式中、ｍは０、１、または２である）を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載
    の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  13. 式ＩＶ
    （式中、ｍは０、１、または２である）を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載
    の化合物、またはその医薬として許容し得る塩。
  14. 下記
    またはその医薬として許容し得る塩から選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載
    の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容し得る塩を
    医薬として許容し得る担体とともに含む、医薬組成物。
  16. ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項
    に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の治療方法。
  17. ＨＢＶ感染を根絶する必要のある個体へ、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項
    に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の根絶方法。
  18. ＨＢＶ感染と関係したウイルス量を減少させる必要のある個体へ、治療有効量の請求項
    １〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ
    感染と関係したウイルス量の減少方法。
  19. ＨＢＶ感染の再発を低下させることを必要とする個体へ治療有効量の請求項１〜１４の
    いずれか一項に記載の記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染
    の再発の低下方法。
  20. ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響を低下させることを必要とする個体へ、治療有効量の
    請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体における
    ＨＢＶ感染の有害な生理学的影響の低下方法。
  21. ＨＢＶ感染由来の肝損傷の緩解を誘導することを必要とする個体へ、治療有効量の請求
    項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記個体におけるＨＢ
    Ｖ感染由来の肝損傷の緩解の誘導方法。
  22. ＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響を低下させる必要のある個体へ
    、治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前
    記個体におけるＨＢＶ感染に対する長期抗ウイルス療法の生理学的影響の低下方法。
  23. ＨＢＶ感染を予防的に治療する必要のある個体は潜伏性ＨＢＶ感染に罹患している、前
    記個体へ治療有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含
    む、前記個体におけるＨＢＶ感染の予防的治療方法。
  24. 前記個体へ、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウ
    イルス成熟阻害薬、文献に説明されているカプシド集合調節薬、逆転写酵素阻害薬、ＴＬ
    Ｒ−アゴニスト、及び異なる機序または未知の機序の薬剤、ならびにこれらの組み合わせ
    からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、
    請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記治療薬は、逆転写酵素阻害薬であり、かつジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン
    、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、ア
    プリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシク
    ロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデホビル、ＰＭＰＡ、シ
    ドホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、またはエトラビリンのうちの少
    なくとも１つである、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記治療薬はＴＬＲアゴニストであり、かつ前記ＴＬＲアゴニストは、ＳＭ３６０３２
    ０（９−ベンジル−８−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エトキシ）アデニン）及びＡ
    ＺＤ８８４８（［３−（｛［３−（６−アミノ−２−ブトキシ−８−オキソ−７，８−ジ
    ヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロピル］［３−（４−モルホリニル）プロピル］ア
    ミノ｝メチル）フェニル］酢酸メチル）からなる群から選択されるＴＬＲ−７アゴニスト
    である、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記治療薬は、インターフェロンであり、かつ前記インターフェロンは、任意のインタ
    ーフェロンであり、任意にペグ化されてい得る、請求項２４に記載の方法。
  28. 前記インターフェロンは、インターフェロンα（ＩＦＮ−α）、インターフェロンβ（
    ＩＦＮ−β）、インターフェロンλ（ＩＦＮ−λ）、またはインターフェロンγ（ＩＦＮ
    −γ）である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記インターフェロンは、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、インタ
    ーフェロンαｎ１、ペグ化インターフェロンα２ａ、またはペグ化インターフェロンα２
    ｂである、請求項２７に記載の方法。
  30. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することは、ＨＢＶ感染を予防的
    に治療することを必要とする個体における前記治療することにおける類似の結果を達成す
    るのに必要とされる少なくとも１つの追加の治療薬の単独投与と比較して低用量または低
    頻度で前記少なくとも１つの追加の治療薬の投与を可能にする、請求項２４〜２９のいず
    れか一項に記載の方法。
  31. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の投与は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、
    インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、異なるカプシドの集合調
    節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及びこれらの任意の組み合わせ
    からなる群から選択される化合物の投与と比較して前記個体におけるウイルス量をより減
    少させる、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 請求項１〜１４のうちのいずれか一項に記載の化合物の投与は、ＨＢＶポリメラーゼ阻
    害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、異なるカプシドの
    集合調節薬、異なる機序または未知の機序の抗ウイルス化合物、及びこれらの組み合わせ
    からなる群から選択される化合物の投与よりもウイルス成熟及び／またはウイルス耐性の
    低い出現率を生じる、請求項１６〜３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記個体へ、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害薬、インター
    フェロンまたはこれらの任意の組み合わせを投与することをさらに含む、請求項１６〜３
    ２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記ＨＢＶワクチンは、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ、Ｅｌｏｖ
    ａｃ Ｂ、ＧｅｎｅＶａｃ−Ｂ、及びＳｈａｎｖａｃ Ｂからなる群から選択される、請
    求項３３に記載の方法。
  35. ＨＢＶ感染を治療することを必要とする個体へ、治療有効量の請求項１〜１４のいずれ
    か一項に記載の化合物を単独または逆転写酵素阻害薬との併用で投与すること、及び前記
    個体へ治療有効量のＨＢＶワクチンをさらに投与することによって、前記ＨＢＶウイルス
    量を減少させることを含む、前記個体におけるＨＢＶ感染の治療方法。
  36. 前記対象者のＨＢＶウイルス量をモニターすることをさらに含む請求項１６〜３５のい
    ずれか一項に記載の方法であって、前記ＨＢＶウイルスが検出不可能であるように、ある
    時間実施される、前記方法。
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