JP2019085415A - 消化器疾患の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
109:1736−1741)。IBSに罹患する患者は、欠勤が3倍多く、生活の質の低下を報告している。IBSを治療するために存在する処方の選択肢が少ないため、IBSに苦しむ患者の満たされていない非常に大きな医療上の必要性が存在する。
本発明は、α−アミン基で、グアニル酸シクラーゼ−C(GC−C)受容体を活性化すること、および/または異なる親和性で該受容体に結合することが可能なケトン誘導体に修飾され得るペプチドを特徴とする。本発明はまた、さらなる硫黄原子とのシステイン結合で修飾され得、かつ、それらのαアミン基でさらに修飾され得るペプチドも特徴とする。他の組織では低レベルのGC−Cが検出されているが、GC−Cは、哺乳動物の腸機能における重要な調節因子である。GC−Cは、内因性ホルモンであるグアニリンおよびウログアニリン、ならびに熱安定性エンテロトキシンファミリー由来の腸内細菌ペプチド(STペプチド)に反応する。作動薬がGC−Cに結合すると、第2のメッセンジャーである環状GMP(c−GMP)の上昇、ならびに塩化物および炭酸水素塩分泌の増加が見られ、腸液分泌の増加がもたらされる。本発明のいくつかの例において、本明細書に記載されるペプチドは、c−GMPレベル上昇の増加をもたらすことができ、消化器疾患を治療するための治療選択肢を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドは、アミノ酸配列Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyrを含み、前記ペプチドのCys1アミノ酸のα−アミンは、脱アミノ化されている、前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
前記ペプチドは、
のアミノ酸構造を含む、項目1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目3)
前記ペプチドは、
のアミノ酸構造を含む、項目1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
ペプチドまたはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチドは、アミノ酸配列Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyrからなり、前記ペプチドのCys1アミノ酸のα−アミンは、脱アミノ化されている、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
前記ペプチドは、
のアミノ酸構造からなる、項目4に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
前記ペプチドは、
のアミノ酸構造からなる、項目4に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
前記ペプチドは、グアニル酸シクラーゼC受容体を活性化する、項目1〜6のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
前記ペプチドは、30個以下のアミノ酸を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
前記ペプチドは、20個以下のアミノ酸を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
5個未満のアミノ酸が、前記アミノ酸配列の最初のCys残基に先行する、項目1〜3のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩が単離される、項目1〜10のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩が精製される、項目1〜11のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
項目1〜12のいずれか1項に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
(項目14)
項目1〜12のいずれか1項に記載の2つ以上のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
(項目15)
i.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩、
ii.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩、
および
iii.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩、から選択される1つ以上のペプチドを含む、医薬組成物。
(項目16)
ペプチドは、
;
のアミノ酸構造を含み、
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、または90重量%未満を占める、リナクロチドおよびペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目17)
ペプチドは、
;
のアミノ酸構造を含み、
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、または1重量%未満を占める、リナクロチドおよびペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目18)
ペプチドは、
,
のアミノ酸構造からなり、
前記ペプチドは、リナクロチドまたは別のグアニル酸シクラーゼC作動薬の重量と比較して、少なくとも90重量%を占める、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目19)
ペプチドは、
;
のアミノ酸構造を含み、
前記ペプチドは、リナクロチドまたは別のグアニル酸シクラーゼC作動薬の重量と比較して、少なくとも90重量%を占める、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩から本質的になる医薬組成物。
(項目20)
ペプチドは、
のアミノ酸構造を含み、
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、または90重量%未満を占める、リナクロチドおよびペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目21)
ペプチドは、
;
のアミノ酸構造を含み、
前記ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、または1重量%未満を占める、リナクロチドおよびペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目22)
ペプチドは、
,
のアミノ酸構造からなり、
前記ペプチドは、リナクロチドまたは別のグアニル酸シクラーゼC作動薬の重量と比較して、少なくとも90重量%を占める、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
(項目23)
ペプチドは、
;
のアミノ酸構造を含み、
前記ペプチドは、リナクロチドまたは別のグアニル酸シクラーゼC作動薬の重量と比較して、少なくとも90重量%を占める、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩から本質的になる医薬組成物。
(項目24)
リナクロチドと、Cys1−α−ケトンペプチドと、
i.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチド(「Cys1−IMD」)またはその薬学的に許容される塩と、
ii.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、加水分解ペプチド(「Asp7」)またはその薬学的に許容される塩と、
iii.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、アセチル化ペプチド(「Cys1−N−アセチル」)またはその薬学的に許容される塩と、
iv.ペプチドが、Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr のアミノ酸配列を含み、さらなる硫黄原子が、6つのシステイニル硫黄のうちのいずれか1つに付着していてもよい、リナクロチドトリスルフィドペプチドまたはその薬学的に許容される塩と、
v.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチド(「Des−Tyr14」)またはその薬学的に許容される塩と、から選択される1つ以上のペプチドを含む、医薬組成物。
(項目25)
前記ペプチドは、Cys1−IMDペプチドである、項目24に記載の医薬組成物。
(項目26)
前記ペプチドは、加水分解Asp7ペプチドである、項目24に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記ペプチドは、アセチル化Cys1−N−アセチルペプチドである、項目24に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記ペプチドは、リナクロチドトリスルフィドペプチドである、項目24に記載の医薬組成物。
(項目29)
前記ペプチドは、Des−Tyr14ペプチドである、項目24に記載の医薬組成物。
(項目30)
(i)Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+もしくはAl3+から選択されるカチオン、または(ii)立体障害1級アミンから選択される1つ以上の薬剤をさらに含む、項目13〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目31)
薬学的に許容される担体と、項目1〜12のいずれか1項に記載のペプチドと、(i)Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+もしくはAl3+から選択されるカチオン、または(ii)立体障害1級アミンから選択される1つ以上の薬剤と、を含む、医薬組成物。
(項目32)
前記薬剤は、Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+、またはAl3+である、項目30または31に記載の医薬組成物。
(項目33)
前記Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+、またはAl3+は、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウム、または硫酸アルミニウムとして提供される、項目32に記載の医薬組成物。
(項目34)
前記薬剤は、立体障害1級アミンである、項目30または31に記載の医薬組成物。
(項目35)
前記立体障害1級アミンは、アミノ酸である、項目34に記載の医薬組成物。
(項目36)
前記アミノ酸は、天然型アミノ酸、非天然型アミノ酸、またはアミノ酸誘導体である、項目35に記載の医薬組成物。
(項目37)
前記天然型アミノ酸は、ヒスチジン、フェニルアラニン、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、グルタミン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、チロシン、スレオニン、イソロイシン、トリプトファン、もしくはバリンであるか、または前記非天然型アミノ酸は、1−アミノシクロヘキサンカルボン酸、ランタニン(lanthanine)、またはテアニンである、項目36に記載の医薬組成物。
(項目38)
前記立体障害1級アミンは、式
(式中、R1、R2、およびR3は、H、C(O)OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルエーテル、C1−C6アルキルチオエーテル、C1−C6アルキルカルボン酸、C1−C6アルキルカルボキシルアミド、およびアルキルアリールから独立して選択され、いずれの基もハロゲンまたはアミノで単置換または多置換され得るが、但し、R1、R2、およびR3のうちの1つ以下がHである)を有する、項目34に記載の医薬組成物。
(項目39)
前記立体障害1級アミンは、シクロヘキシルアミンまたは2‐メチルブチルアミンである、項目38に記載の医薬組成物。
(項目40)
前記立体障害1級アミンは、高分子アミンである、項目34に記載の医薬組成物。
(項目41)
前記高分子アミンは、キトサンである、項目40に記載の医薬組成物。
(項目42)
前記医薬組成物は、Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+、またはAl3+をさらに含む、項目34〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目43)
前記Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+、またはAl3+は、酢酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、リン酸亜鉛、硫酸亜鉛、酢酸マンガン、塩化マンガン、リン酸マンガン、硫酸マンガン、酢酸カリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸アルミニウム、塩化アルミニウム、リン酸アルミニウム、または硫酸アルミニウムとして提供される、項目42に記載の医薬組成物。
(項目44)
抗酸化剤をさらに含む、項目13〜43のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目45)
前記抗酸化剤は、BHA、ビタミンE、または没食子酸プロピルである、項目44に記載の医薬組成物。
(項目46)
薬学的に許容される結合剤または添加剤をさらに含む、項目13〜39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目47)
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、デンプン、マルトデキストリン、またはセルロースエーテルから選択される、項目46に記載の医薬組成物。
(項目48)
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤は、ポリビニルアルコールである、項目47に記載の医薬組成物。
(項目49)
前記薬学的に許容される結合剤または添加剤は、セルロースエーテルである、項目47に記載の医薬組成物。
(項目50)
前記セルロースエーテルは、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、項目49に記載の医薬組成物。
(項目51)
薬学的に許容される充填剤をさらに含む、項目13〜50のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目52)
前記薬学的に許容される充填剤は、セルロース、イソマルト、マンニトール、またはリン酸水素カルシウムである、項目51に記載の医薬組成物。
(項目53)
前記セルロースは、微細セルロースおよび微結晶性セルロースから選択される、項目52に記載の医薬組成物。
(項目54)
さらなる治療剤をさらに含む、項目13〜53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目55)
前記さらなる治療剤は、鎮痛剤、抗うつ剤、運動促進剤もしくは機能調整剤、制吐剤、抗生物質、プロトンポンプ阻害剤、酸遮断薬、PDE5阻害剤、酸ポンプ拮抗薬、GABA−B作動薬、胆汁酸封鎖剤、または粘膜保護剤のうちの1つ以上から選択される、項目54に記載の医薬組成物。
(項目56)
項目13〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、投薬単位。
(項目57)
前記投薬単位は、カプセルまたは錠剤である、項目56に記載の投薬単位。
(項目58)
前記投薬単位は、カプセルである、項目57に記載の投薬単位。
(項目59)
前記投薬単位の各々は、5μg〜1mgのリナクロチドを含む、項目57に記載の投薬単位。
(項目60)
項目24〜55のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、投薬単位。
(項目61)
前記投薬単位は、カプセルまたは錠剤である、項目60に記載の投薬単位。
(項目62)
前記投薬単位は、カプセルである、項目61に記載の投薬単位。
(項目63)
前記投薬単位の各々は、5μg〜1mgのリナクロチドを含む、項目61に記載の投薬単位。
(項目64)
前記投薬単位の各々は、290μgのリナクロチドを含む、項目63に記載の投薬単位。
(項目65)
前記投薬単位の各々は、145μgのリナクロチドを含む、項目63に記載の投薬単位。
(項目66)
項目13〜55のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、消化器疾患を治療するための方法。
(項目67)
前記消化器疾患は、過敏性腸症候群(IBS)、便秘、機能性消化管障害、胃食道逆流症、機能性胸焼け、消化不良、内臓痛、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞、偽性結腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記消化器疾患は、便秘である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記便秘は、慢性便秘であるか、特発性便秘であるか、術後イレウスに起因するか、またはアヘン剤の使用によって引き起こされる、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記消化器疾患は、過敏性腸症候群(IBS)である、項目67に記載の方法。
(項目71)
前記過敏性腸症候群は、便秘型過敏性腸症候群(c−IBS)、下痢型過敏性腸症候群(d−IBS)、または2つの過敏性腸症候群の交互型(a−IBS)である、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記消化器疾患は、消化不良である、項目67に記載の方法。
(項目73)
前記消化器疾患は、胃不全麻痺である、項目67に記載の方法。
(項目74)
前記胃不全麻痺は、特発性、糖尿病性、または術後の胃不全麻痺である、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記消化器疾患は、慢性偽性腸閉塞である、項目67に記載の方法。
(項目76)
前記消化器疾患は、クローン病である、項目67に記載の方法。
(項目77)
前記消化器疾患は、潰瘍性大腸炎である、項目67に記載の方法。
(項目78)
前記消化器疾患は、炎症性腸疾患である、項目67に記載の方法。
(項目79)
前記消化器疾患は、内臓痛である、項目67に記載の方法。
(項目80)
有効量の項目13〜55のいずれか1項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、前記患者における腸運動を増加させるための方法。
(項目81)
生物試料または生物を項目1〜12のいずれか1項に記載のペプチドと接触させることを含む、前記生物試料または生物におけるグアニル酸シクラーゼC(GC−C)受容体の活性を増加させる方法。
種々の実施形態において、ペプチドは、アミノ酸配列Cys Cys Glu Tyr
Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyrを含み、ペプチドのCys1アミノ酸のα−アミンは、酸化反応または酵素触媒により脱アミノ化される。このペプチドは、例えば、シッフ塩基生成物を形成するCys1アミノ酸のα−アミンの求核攻撃に関与するリナクロチドの酸化的脱アミノ化、その後のシッフ塩基のプロトトロピック互変異性、そして最後に酸中での加水分解により、平衡状態にあるα−Cys1ケトンおよびその水和物を得ることにより生成され得る。この2つのペプチドの混合物は、「Cys1−α−ケトン」または「Cys1−ケトン」と称される。これらのペプチドは互変異性であってもよく、異なる比率の種々の互変異性混合物が有用であり得、本発明の範囲内であり得る。
のアミノ酸構造を含むペプチドが、
のアミノ酸構造を含むそのジェミナルなジオール一水和物形態と平衡状態にあり得ること
を理解するであろう。
本明細書で使用される場合、用語「Cys1−α−ケトンペプチド」または構造
は、Cys1−α−ケトン構造およびジェミナルなジオール一水和物形態の両方を含むことが意図される。
一実施形態において、ペプチドは、リナクロチドの3つのジスルフィドシステイニル結合のうちの1つに単一の硫黄原子を付加することにより形成するリナクロチドトリスルフィド生成物(本明細書において「リナクロチドトリスルフィド生成物」または「リナクロチドトリスルフィドペプチド」と称される)を含む。
種々の実施形態において、ペプチドは、1つのジスルフィド結合を形成する2つのCysを含むか、ペプチドは、2つのジスルフィド結合を形成する4つのCysを含むか、またはペプチドは、3つのジスルフィド結合を形成する6つのCysを含む。
一実施形態において、本発明のペプチドまたは前駆体ペプチドは、限定されないが、細菌(例えば、大腸菌または枯草菌)、昆虫細胞系(例えば、ショウジョウバエSf9細胞系)、酵母細胞系(例えば、出芽酵母、酵母類)、もしくは糸状真菌発現系、または動物細胞発現系(例えば、哺乳類細胞発現系)を含む任意の既知のタンパク質発現系において、組換えによって生成することができる。いくつかの実施形態において、組換えによって生成されたペプチドは、本発明のペプチドを形成するように発現させた後に化学修飾されてもよい。
別の態様において、ペプチドを、単独でまたは組み合わせて、任意の薬学的に許容される担体または媒体と組み合わせることができる、医薬組成物が提供される。
i.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩、
ii.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩、
または
iii.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩、から選択される2つ以上のペプチドを含む。
のアミノ酸構造を含み、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、または90重量%未満を占める。
のアミノ酸構造を含み、医薬組成物は、リナクロチドの重量と比較して、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、または0.5重量%未満のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
のアミノ酸構造を含み、医薬組成物は、リナクロチドの重量と比較して、約0.01〜9重量%(例えば、約0.01〜8重量%、約0.01〜7重量%、約0.01〜6重量%、約0.01〜5重量%、約0.01〜4重量%、約0.01〜3重量%、約0.01〜2重量%、約0.01〜2重量%、約0.01〜1重量%)のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
のアミノ酸構造を含み、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、または90重量%未満を占める。
のアミノ酸構造を含み、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、または0.5重量%未満を占める。
;
のアミノ酸構造を含み、医薬組成物は、リナクロチドの重量と比較して、約0.01〜9重量%(例えば、約0.01〜8重量%、約0.01〜7重量%、約0.01〜6重量%、約0.01〜5重量%、約0.01〜4重量%、約0.01〜3重量%、約0.01〜2重量%、約0.01〜2重量%、約0.01〜1重量%)のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
のアミノ酸構造からなり、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、または90重量%未満を占める。
のアミノ酸構造からなり、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、または0.5重量%未満を占める。
のアミノ酸構造からなり、医薬組成物は、リナクロチドの重量と比較して、約0.01〜9重量%(例えば、約0.01〜8重量%、約0.01〜7重量%、約0.01〜6重量%、約0.01〜5重量%、約0.01〜4重量%、約0.01〜3重量%、約0.01〜2重量%、約0.01〜2重量%、約0.01〜1重量%)のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
のアミノ酸構造からなり、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、または90重量%未満を占める。
のアミノ酸構造からなり、ペプチドまたはその薬学的に許容される塩は、リナクロチドの重量と比較して、9重量%、8重量%、7重量%、6重量%、5重量%、4重量%、3重量%、2重量%、1重量%、または0.5重量%を占める。
のアミノ酸構造からなり、医薬組成物は、リナクロチドの重量と比較して、約0.01−9重量%(例えば、約0.01〜8重量%、約0.01〜7重量%、約0.01〜6重量%、約0.01〜5重量%、約0.01〜4重量%、約0.01〜3重量%、約0.01〜2重量%、約0.01〜2重量%、約0.01〜1重量%)のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を含む。
i.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチド(「Cys1−IMD」)またはその薬学的に許容される塩、
ii.ペプチドが、
iii.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、アセチル化ペプチド(「Cys1−N−アセチル」)またはその薬学的に許容される塩、
iv.ペプチドが、Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro
Ala Cys Thr Gly Cys Tyrのアミノ酸配列を含み、さらなる硫黄原子が、6つのシステイニル硫黄のうちのいずれか1つに付着していてもよい、リナクロチドトリスルフィドペプチドまたはその薬学的に許容される塩、および
v.ペプチドが、
のアミノ酸構造を含む、ペプチド(「Des−Tyr14」)またはその薬学的に許容される塩、から選択される1つ以上のペプチドと、を含む医薬組成物が提供される。
を有し、式中、R1、R2、およびR3は、H、C(O)OH、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルエーテル、C1−C6アルキルチオエーテル、C1−C6アルキルカルボン酸、C1−C6アルキルカルボキシルアミド、およびアルキルアリールから独立して選択され、いずれの基もハロゲンまたはアミノで単置換または多置換され得るが、但し、R1、R2、およびR3のうちの2つ以下がHである。
種々の実施形態において、本明細書に記載されるペプチドおよび組成物は、患者の消化器疾患の治療に有用である。
成人のヒトの用量範囲は、一般に、本明細書に記載されるペプチドの5μg〜100mg/日の経口投与であってもよい。錠剤、カプセル剤、または個別の単位で提供される他の提示形態は、そのような投与量でまたは該投与量の倍量として有効な本明細書に記載される化合物の量、例えば、25μg〜2mg、または約100μg〜1mgを含有する単位を都合よく含有し得る。患者に処方される化合物の正確な量は、担当医師の責任に委ねられる。しかしながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治療される具体的な疾患、ならびにその重症度を含む多数の要素に依存する。
ヒト結腸癌細胞株であるT84細胞をATCC(P/N CCL−248)から入手し、T−150フラスコ中で60〜70%の培養密度まで培養した。トリプシンを用いて単層を剥離し、96ウェル組織培養プレート(Costar、P/N 3596)に2.0×105細胞/ウェルの細胞密度で播種するために使用し、5%ウシ胎仔血清(FBS)およびL−グルタミンを補充した2mMダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)/栄養混合物F−12(50/50)(Mediatech、それぞれ、P/N 10−092−CV、35−0150CV、および25−005−Cl)を用いて、5%二酸化炭素環境において一晩増殖させた。
ヒト結腸上皮細胞(T84)上の細胞表面GC−C受容体上の結合部位について、ペプチドが、既知のGC−C作動薬であるブタ由来の熱安定性エンテロトキシン(pSTa)と競合する競合結合アッセイを用いて、グアニル酸シクラーゼ−C受容体(GC−C)に対するリナクロチドおよびCys1−α−ケトンの相対結合親和性を測定した。pSTa、すなわちMM 416251を125Iで放射標識し、その受容体結合の測定を可能にした。種々の濃度の各ペプチド(0.1〜3,000nM)を、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)、2.0×105のT84細胞、および170pM[125I]−pSTa(200,000cpm)を含有する0.20mLの反応混合物に加えることにより競合結合アッセイを行った。37℃で60分間インキュベーションした後、真空濾過により反応混合物をガラス繊維フィルタに適用し、受容体に結合した材料を単離した。次いで、シンチレーション測定により、フィルタ上に捕捉された結合放射性リガンドの濃度を測定した。各ペプチドについて、最も少ない量の競合物質との反応を用いて放射性リガンドの最大特異的結合を測定した。3,000nmの各試験ペプチドを含有する反応物において、[125I]−pSTaの非特異的結合を測定した。そのデータを使用して競合放射性リガンドの結合曲線を構築し、IC50およびKi値によって測定されるリナクロチドおよびCys1−α−ケトンの相対結合親和性を測定した。
T84細胞におけるグアニル酸シクラーゼ−C受容体(GC−C)作動薬の活性について、リナクロチドおよびCys1−α−ケトンを次の通りに試験した。96ウェルプレートの各ウェルにおいて、0.18mLのダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中、1mM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(IBMX)とともに約200,000個のT84細胞/ウェルを最初に37℃で10分間インキュベートした。各ペプチドを0.1〜10,000nMの範囲の最終濃度まで希釈し、T84細胞を含有する96ウェルプレートに0.02mLの各希釈液を2通りに加え、ウェル当たりの最終体積を0.2mLとした。ペプチド反応物を37℃で30分間インキュベートした。インキュベーション後、上清を除去して廃棄し、氷上で30分間、0.1M冷塩酸(HCl)を用いて細胞を溶解させた。遠心分離により細胞片を除去し、タンデム質量分析とともに液体クロマトグラフィーを使用して、各ライセート中のグアノシン3’,5’−環状一リン酸(cGMP)の濃度を測定した。そのデータを使用して用量反応曲線を構築し、各被験物質について50%有効濃度(EC50)を計算した。
Cys1−α−ケトンペプチド
224mgのAvicelビーズ上に噴霧された1mgのリナクロチドを含有する20gの製剤ビーズを、40℃、75%相対湿度で2か月間インキュベートすることにより、(参照により本明細書に組み込まれる米国特許第2010/0048489号に記載されるような)リナクロチド製剤を圧縮した。ボルテックス混合機中、20mLの0.1N HClとともに室温で1時間緩やかに撹拌することにより、ビーズからペプチド関連材料を抽出した。得られた懸濁液を1,000×gで5分間遠心分離してビーズをペレット化し、抽出されたペプチドを含有する上清を凍結乾燥した。乾燥した試料を2.5mLの0.1N HCl中で再構成し、Cys−a−ケトンを単離し、以下の方法を使用して調製用HPLCにより精製した:YMC Pro(商標)C18カラム(寸法:3.0×150mm、3.5um、120Å:Waters Corp.、Milford,MA)またはその等価物を使用して40℃に維持する。移動相A(MPA)は、98:2の水/0.1%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルからなり、移動相B(MPB)は、5:95の水/0.1%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルからなる。ペプチドの溶出は、12分で82%から78%へのMPAおよび18%から22%へのMPBの勾配、続いて1分で50%のMPAおよび50%のMPBまでの傾斜、50%のMPAおよび50%のMPBでの3分間の維持、続いて82%のMPAおよび18%のMPBでの7分間の洗浄により達成される。流束は、0.6mL/分であり、検出は、220nmのUVにより達成される。
他の実施形態
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- ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物または投薬単位または方法。
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