JP2019047821A - シアリル−Lewis aに対するヒト抗体をコードする核酸 - Google Patents
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Abstract
Description
権の利益を主張する。この出願の内容全体は、本明細書で参考として援用される。
与された助成金番号CA−128362の下で政府の支援を受けてなされた。合衆国政府
は、本願に一定の権利を有する。
本発明は、一般に、シアリル−Lewisa(sLea)を対象とする抗体に関し、よ
り詳細には、抗sLea抗体をコードするポリヌクレオチドおよび対応するコードされた
抗体またはその断片に関する。
び初期転移が排除され得る。この処置は、がん再発に対しても重要な影響を及ぼし得る。
このがん処置では、腫瘍特異的炭水化物を対象とする抗体が有用な候補であり得る。例え
ば、ヒトがん細胞を用いてマウスを免疫することによって生じる、腫瘍により制限される
多くのモノクローナル抗体は、細胞表面に糖脂質または糖タンパク質として発現する炭水
化物抗原を対象とすることが示されている。炭水化物sLeaは、胃腸管の腫瘍において
発現することが示されている。sLeaの発現は、転移能に影響を及ぼすことも示されて
おり、ヒト結腸がんおよび膵臓腺癌の転移能の増大と相関する。しかし、炭水化物化学は
どちらかといえば難しいものであり、そのような腫瘍特異的炭水化物を認識する抗体の臨
床開発は遅れている。
ん死亡率の主な原因の第4位である。様々な癌腫のスクリーニングにおける進歩にもかか
わらず、膵臓から生じる悪性病変の検出の信頼度は不十分なままである。膵がんの検出お
よび病期分類にはフルオロデオキシグルカーゼ(fluorodeoxyglucase)を利用する陽電子
放出断層撮影法(FDG−PET)が適応する。しかし、FDG−PETは、悪性腫瘍か
ら分化中の膵炎に対しては非感受性であり、小さな原発性病変(<7mm)および肝転移
(<1cm)の病期分類には問題が残っている。膵管腺癌(PDAC)患者の状態をモニ
タリングするために使用される1つの診断的なスクリーニング方法は、血清中の循環sL
ea抗原のレベルの上昇を検出するステップを含む。循環sLea抗原が>37U/ml
である患者はがん再発を示す。しかし、そのような腫瘍特異的炭水化物を利用する代替の
診断ツールの開発は遅れている。
めに、sLeaなどの腫瘍特異的炭水化物を特異的に認識する抗体を同定し、生成するこ
とが必要とされている。本発明は、この必要性を満たし、関連する利点を提供する。
物が本明細書で提供される。組成物は、本明細書で提供されるアミノ酸配列を有する可変
重鎖(VH)ドメインを含む抗体またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌク
レオチドを含む。本発明の単離されたポリヌクレオチドは、本明細書で提供される、抗体
またはその機能性断片のVHドメインをコードする核酸配列も含み得る。
ミノ酸配列を有する可変軽鎖(VL)ドメインを含む抗体またはその機能性断片をコード
し得る。本発明の単離されたポリヌクレオチドは、本明細書で提供される、抗体またはそ
の機能性断片のVLドメインをコードする核酸配列も含み得る。
一部の実施形態では、本発明は、sLeaに結合する単離された抗体またはその機能性断
片であって、本明細書で提供されるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む抗体または
その機能性断片を提供する。
断片であって、本明細書で提供されるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む抗体また
はその機能性断片を提供する。
断片であって、VHドメインおよびVLドメインの両方を含み、VHドメインおよびVL
ドメインが、それぞれ、本明細書で提供されるクローン単離体のVHドメインおよびVL
ドメインそれぞれのアミノ酸配列を含む、抗体またはその機能性断片を提供する。
、検出可能剤(detectable agent)または治療剤とコンジュゲートしまたは組換えによ
って融合したコンジュゲートを提供する。本発明の一部の態様では、腫瘍形成を検出およ
び/または診断するための方法において使用することができる検出可能剤を含む本発明の
コンジュゲートを主題とする。そのような方法は、それを必要とする被験体にコンジュゲ
ートの有効量を投与するステップを含み得る。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
抗体重鎖またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記抗体重鎖またはその機能性断片が、配列番号2の残基20〜142、配列番号6の残基20〜142、配列番号10の残基20〜142、および配列番号14の残基20〜145からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖(VH)ドメインを含む、単離されたポリヌクレオチド。
(項目2)
前記VHドメインのアミノ酸配列が、配列番号1の残基58〜426、配列番号5の残基58〜426、配列番号9の残基58〜426および配列番号13の残基58〜435からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、項目1に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目3)
抗体軽鎖またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前記抗体軽鎖またはその機能性断片が、配列番号4の残基20〜130、配列番号8の残基20〜129、配列番号12の残基20〜130、および配列番号16の残基23〜130からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖(VL)ドメインを含む、抗
体軽鎖またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチド。
(項目4)
前記VLドメインのアミノ酸配列が、配列番号3の残基58〜390、配列番号7の残基58〜387、配列番号11の残基58〜390および配列番号15の残基67〜390からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、項目3に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目5)
シアリル−Lewisaに結合する単離された抗体またはその機能性断片であって、前記抗体またはその機能性断片が、可変重鎖(VH)ドメインを含み、前記VHドメインが、配列番号2の残基20〜142、配列番号6の残基20〜142、配列番号10の残基20〜142、および配列番号14の残基20〜145からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体またはその機能性断片。
(項目6)
シアリル−Lewisaに結合する単離された抗体またはその機能性断片であって、前記抗体またはその機能性断片が、可変軽鎖(VL)ドメインを含み、前記VLドメインが、配列番号4の残基20〜130、配列番号8の残基20〜129、配列番号12の残基20〜130、および配列番号16の残基23〜130からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された抗体またはその機能性断片。
(項目7)
シアリル−Lewisaに結合する単離された抗体またはその機能性断片であって、前記抗体またはその機能性断片が、可変重鎖(VH)ドメインおよび可変軽鎖(VL)ドメインを含み、前記VHドメインおよび前記VLドメインが、それぞれ、配列番号2の残基20〜142および配列番号4の残基20〜130;配列番号6の残基20〜142および配列番号8の残基20〜129;配列番号10の残基20〜142および配列番号12の残基20〜130;ならびに配列番号14の残基20〜145および配列番号16の残基23〜130からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された抗体またはその機能性断片。
(項目8)
前記抗体がヒト抗体である、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその機能性断片。
(項目9)
前記抗体機能性断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFV、ダイアボディ、トリアボディ、ミニボディおよび単一ドメイン抗体(sdAB)からなる群から選択される、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその機能性断片。(項目10)
前記抗体機能性断片がダイアボディである、項目9に記載の抗体またはその機能性断片。
(項目11)
前記ダイアボディが、配列番号18または20のアミノ酸配列を含む、項目10に記載の抗体または機能性断片。
(項目12)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその機能性断片。
(項目13)
前記抗体がIgGまたはIgMアイソタイプである、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその機能性断片。
(項目14)
前記IgG抗体がIgG1サブクラスである、項目13に記載の単離された抗体またはその機能性断片。
(項目15)
診断剤、検出可能剤または治療剤とコンジュゲートしているかまたは組換えによって融合している、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離された抗体または機能性断片を含むコンジュゲート。
(項目16)
検出可能剤を含む、項目15に記載のコンジュゲート。
(項目17)
前記検出可能剤がジルコニウム(89Zr)である、項目16に記載のコンジュゲート。
(項目18)
項目5から7までのいずれか一項に記載の抗体または機能性断片および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
(項目19)
疾患を処置または予防するための方法であって、疾患を処置または予防することを必要とする被験体に項目18に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
(項目20)
前記疾患ががんまたは腫瘍形成であり、前記がんまたは前記腫瘍の細胞がsLeaを発現する、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記がんまたは腫瘍が、胃腸管の腫瘍、結腸がん、結腸直腸腺癌、転移性結腸がん、結腸直腸がん、膵がん、膵臓腺癌、肺小細胞癌、膀胱腺癌、卵巣印環細胞がん、卵巣がん、転移性癌、胃の腺癌、食道の腺癌、咽喉の腺癌、尿生殖路の腺癌、および乳房の腺癌からなる群から選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
第2の治療剤を同時にまたは逐次投与するステップをさらに含む、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記第2の治療剤が化学療法剤または免疫療法剤である、項目22に記載の方法。
(項目24)
被験体における腫瘍を検出するための方法であって、被験体における腫瘍を検出することを必要とする被験体に項目16に記載のコンジュゲートの有効量を投与するステップを含む方法。
腫瘍細胞表面上に発現する炭水化物は、受動免疫療法の標的であり得る。本明細書で提
供される組成物は、少なくとも一部において、シアリル−Lewisa−キーホールリン
ペットヘモシアニン(sLea−KLH)コンジュゲートワクチンを用いて免疫した個体
の血液リンパ球から生成されたヒト抗体の同定および特徴付けに基づく。sLeaに対す
る親和性が高い抗体が少なくとも4種同定された(5B1、9H3、5H11および7E
3)。これらの抗体のうちの2種を組換え抗体として発現させ(r5B1およびr7E3
)、in vitroおよびin vivoモデルにおいてさらに特徴付けた。どちらの
抗体も補体依存性細胞傷害(CDC)アッセイにおいて効力があり、5B1抗体は抗体依
存性細胞傷害アッセイにおいても高度に活性であった。抗体のin vivoにおける有
効性を、重症複合免疫不全(SCID)マウスに植え付けたColo205腫瘍細胞また
はDMS−79腫瘍細胞のいずれかを使用した2種の異種移植モデルにおいて試験した。
本明細書で提供される本発明の技術移転の妥当性は2倍である。第1に、本明細書で提供
される手法により、sLea−KLHワクチンによって引き出される抗体応答がワクチン
自体として有用であることが実証される。第2に、臨床試験において生成した最も強力な
抗体を保存し、標的がん集団に対する、治療薬として、または治療薬の生成において最終
的に使用することができる。本明細書で提供される抗体の親和性が高いこと、およびそれ
らのエフェクター機能が高いことにより、この技術移転の潜在性が支持される。
ができ、2つの同一のポリペプチド鎖の対で構成され、各対が1つの重鎖(約50〜70
kDa)と1つの軽鎖(約25kDa)を有し、各鎖の各アミノ末端部分が約100〜約
130またはそれ超のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分が定常領
域を含む、ポリペプチドの免疫グロブリンクラスの範囲に入るB細胞のポリペプチド産物
を意味するものとする(Borrebaeck(編)(1995年)Antibody Engineering、第2
版、Oxford University Press.;Kuby(1997年)Immunology、第3版、W.H. Free
man and Company、New Yorkを参照されたい)。本発明に関しては、本発明の抗体が結
合し得る特異的な分子抗原として、標的炭水化物sLeaが挙げられる。
細胞系列免疫グロブリン配列に対応するヒト可変領域および/またはヒト定常領域または
その一部を有する抗体またはその機能性断片を指す。そのようなヒト生殖細胞系列免疫グ
ロブリン配列は、Kabatら(1991年)Sequences of Proteins of Immunological
Interest、第5版、U.S. Department of Health and Human Services、NIH Pub
lication No. 91〜3242により記載されている。ヒト抗体は、本発明に関しては
、sLeaに結合し、かつ、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン核酸配列の天然に存在する
体細胞性バリアントである核酸配列によりコードされる抗体を含み得る。ヒト抗体を作製
する典型的な方法が実施例Iに提示されているが、当業者に周知の任意の方法を使用する
ことができる。
は単一細胞に由来する細胞の集団の産物である抗体を指す。モノクローナル抗体とは、単
一分子免疫グロブリン種が産生されるように組換え方法によって重鎖および軽鎖をコード
する免疫グロブリン遺伝子から作製される抗体も指すものとする。モノクローナル抗体調
製物内の抗体のアミノ酸配列は実質的に均一であり、そのような調製物内の抗体の結合活
性は実質的に同じ抗原結合活性を示す。対照的に、ポリクローナル抗体は、集団内の異な
るB細胞から得られる、特異的な抗原に結合する免疫グロブリン分子の組合せである。ポ
リクローナル抗体の各免疫グロブリンは、同じ抗原の異なるエピトープに結合し得る。モ
ノクローナル抗体およびポリクローナル抗体の両方の作製方法は当技術分野で周知である
(HarlowおよびLane.、Antibodies: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor L
aboratory Press(1989年)およびBorrebaeck(編)、Antibody Engineering: A
Practical Guide、W.H. Freeman and Co.、Publishers、New York、103〜12
0頁(1991年))。
合、その断片が由来する抗体としての結合活性の一部または全部を保持する重鎖または軽
鎖ポリペプチドを含む抗体の一部を指すものとする。そのような機能性断片としては、例
えば、Fd、Fv、Fab、F(ab’)、F(ab)2、F(ab’)2、単鎖Fv(
scFv)、ダイアボディ、トリアボディ(triabody)、テトラボディ(tet
rabody)およびミニボディを挙げることができる。他の機能性断片としては、例え
ば、そのような機能性断片が結合活性を保持する限りは、重鎖または軽鎖ポリペプチド、
可変領域ポリペプチドまたはCDRポリペプチドまたはその一部を挙げることができる。
そのような抗体の結合性断片は、例えば、HarlowおよびLane、Antibodies: A Laborato
ry Manual、Cold Spring Harbor Laboratory、New York(1989年);Myers(編
)、Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference、New
York:VCH Publisher, Inc.;Hustonら、Cell Biophysics、22巻:189〜22
4頁(1993年);PlueckthunおよびSkerra、Meth. Enzymol.、178巻:497〜
515頁(1989年)ならびにDay、E.D.、Advanced Immunochemistry、第2版、Wile
y-Liss, Inc.、New York、NY(1990年)に見いだすことができる。
30またはそれ超のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分が定常領域を含む、
約50〜70kDaのポリペプチド鎖を指す。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列
に基づいて、アルファ(α)、デルタ(δ)、イプシロン(ε)、ガンマ(γ)およびミ
ュー(μ)と称される5種の別個の型のうちの1種であり得る。別個の重鎖は、サイズが
異なり、α、δおよびγはおよそ450アミノ酸を含有し、μおよびεはおよそ550ア
ミノ酸を含有する。これらの別個の型の重鎖を軽鎖と組み合わせると、IgGの4つのサ
ブクラス、すなわちIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含め、5つの周知の
クラスの抗体、それぞれIgA、IgD、IgE、IgGおよびIgMが生じる。重鎖は
ヒト重鎖であり得る。
110またはそれ超のアミノ酸の可変領域を含み、カルボキシ末端部分が定常領域を含む
、約25kDaのポリペプチド鎖を指す。軽鎖のおおよその長さは211〜217アミノ
酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ(κ)またはラムダ(λ)と称
される2種の別個の型が存在する。軽鎖アミノ酸配列は当技術分野で周知である。軽鎖は
ヒト軽鎖であり得る。
端に位置し、長さが重鎖では約120〜130アミノ酸、軽鎖では約100〜110アミ
ノ酸であり、特定の抗体それぞれの、その特定の抗原に対する結合および特異性に使用さ
れる、抗体の軽鎖または重鎖の一部を指す。可変ドメインは異なる抗体の間で配列が広範
囲にわたって異なる。配列の変動性はCDRに集中し、可変ドメイン内の変動性の低い部
分はフレームワーク領域(FR)と称される。軽鎖および重鎖のCDRは、抗体と抗原の
相互作用に主に関与する。本明細書で使用されるアミノ酸の位置の番号付けは、Kabatら
(1991年)Sequences of proteins of immunological interest.(U.S. Depar
tment of Health and Human Services、Washington、D.C.)、第5版にある通りE
U Indexに従う。可変領域はヒト可変領域であり得る。
フレームワーク領域内の3つの超可変領域(H1、H2またはH3)のうちの1つ、また
は抗体VL β−シートフレームワークの非フレームワーク領域内の3つの超可変領域(
L1、L2またはL3)のうちの1つを指す。したがって、CDRとは、フレームワーク
領域配列内に散在する可変領域配列である。CDR領域は当業者には周知であり、例えば
、Kabatにより、抗体可変(V)ドメイン内の最も超可変性の領域であると定義されてい
る(Kabatら、J. Biol. Chem. 252巻:6609〜6616頁(1977年);Kab
at、Adv. Prot. Chem. 32巻:1〜75頁(1978年))。またCDR領域配列は
、Chothiaにより、保存されたβ−シートフレームワークの一部ではなく、したがって、
異なるコンフォメーションに適合させることができる残基であると構造的に定義されてい
る(ChothiaおよびLesk、J. Mol. Biol. 196巻:901〜917頁(1987年)
)。どちらの用語法も当技術分野において十分に認識されている。標準的な抗体可変ドメ
イン内のCDRの位置は、多数の構造を比較することによって決定されている(Al-Lazik
aniら、J. Mol. Biol. 273巻:927〜948頁(1997年);Moreaら、Metho
ds 20巻:267〜279頁(2000年))。超可変領域内の残基の数は異なる抗体
では変動するので、標準的な可変ドメイン番号付けスキームでは慣習的に、標準的な位置
と比較して追加的な残基には残基数の隣にa、b、cなどの番号が付される(Al-Lazikan
iら、上記(1997年))。そのような命名法も同様に当業者に周知である。
されるCDRは、以下の表1に記載されている。
て、イムノアドヘシンを作出することもできる。イムノアドヘシンは、CDR(複数可)
をより大きなポリペプチド鎖の一部として組み入れることもでき、CDR(複数可)を別
のポリペプチド鎖と共有結合により連結することもでき、CDR(複数可)を非共有結合
により組み入れることもできる。CDRにより、イムノアドヘシンが特定の目的の抗原に
結合することが可能になる。
はポリヌクレオチドに関して使用される場合、参照されている分子が天然で見いだされる
少なくとも1つの成分を含まないことを意味するものとする。この用語は、その天然の環
境で見いだされる他の成分の一部または全部から取り出された抗体、抗体機能性断片また
はポリヌクレオチドを包含する。抗体の天然の環境の成分としては、例えば、赤血球、白
血球、血小板、血漿、タンパク質、核酸、塩および栄養素が挙げられる。抗体機能性断片
またはポリヌクレオチドの天然の環境の成分としては、例えば、脂質膜、細胞小器官、タ
ンパク質、核酸、塩および栄養素が挙げられる。本発明の抗体、抗体機能性断片またはポ
リヌクレオチドはまた、それが単離されたまたは組換えによって作製された細胞のこれら
の成分または任意の他の成分の全てを含まないまたは実質的にまで含まないものであり得
る。
される抗体クラスを指す。所与の抗体または機能性断片の重鎖により、その抗体または機
能性断片のクラス、IgM、IgG、IgA、IgDまたはIgEが決定される。各クラ
スはκまたはλ軽鎖のいずれかを有し得る。「サブクラス」という用語は、サブクラスを
識別する重鎖のアミノ酸配列の軽微な差異を指す。ヒトでは、IgAのサブクラスが2つ
(サブクラスIgA1およびIgA2)存在し、IgGのサブクラスが4つ(サブクラス
IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4)存在する。そのようなクラスおよびサブ
クラスは当業者には周知である。
書で使用される場合、複合体が形成される、分子間の相互作用を指す。相互作用は、例え
ば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、および/またはファンデルワールス相互作
用を含めた、非共有結合性の相互作用であってよい。複合体は、共有結合性または非共有
結合性の結合、相互作用または力によって一緒に保持される2つまたはそれ超の分子の結
合も含み得る。抗体またはその機能性断片の結合は、例えば、実施例Iで提示される方法
である酵素結合免疫吸着アッセイ、または当業者に周知のいくつかの方法の任意の1つを
使用して検出することができる。
ピトープの間の非共有結合性の相互作用全体の強度は、そのエピトープに対する抗体また
は機能性断片の親和性である。抗体またはその機能性断片と一価の抗原の会合(k1)と
解離(k−1)の比(k1/k−1)が会合定数Kであり、これが親和性の尺度である。
Kの値は、抗体または機能性断片と抗原の異なる複合体で変動し、k1およびk−1の両
方に依存する。本発明の抗体または機能性断片についての会合定数Kは、本明細書で提供
される任意の方法または当業者に周知の任意の他の方法を使用して決定することができる
。
用の真の強度を反映するとは限らない。複合体の抗原が、例えば、多価sLeaなど、多
数の結合性部位を含有する抗体と接触する多数の反復抗原性決定因子を含有するものであ
る場合、1つの部位における抗体または機能性断片と抗原の相互作用により、第2の部位
における反応の確率が上昇する。そのような多価抗体と抗原の間の多数の相互作用の強度
は結合活性と称される。抗体または機能性断片の結合活性は、その結合能に関して、その
個々の結合性部位の親和性よりも良好な尺度であり得る。例えば、IgGよりも低い親和
性を有する可能性があるが、その多価性によって生じるIgMの高結合活性により抗原に
有効に結合することが可能になる五量体IgM抗体に関して時に見いだされる通り、高結
合活性によって低親和性が補償され得る。
抗原とのみ反応する能力を指す。抗体または機能性断片は、抗原または抗原の異性体型の
一次、二次または三次構造の差異を区別することができるものであれば、特異的であると
みなすことができる。
ドのいずれか、またはその類似体の、任意の長さのポリマーの形態のヌクレオチドを指す
。ポリヌクレオチドの配列は4種のヌクレオチド塩基:アデニン(A);シトシン(C)
;グアニン(G);チミン(T);およびポリヌクレオチドがRNAの場合にはチミンの
代わりにウラシル(U)で構成される。したがって、「ヌクレオチド配列」または「核酸
配列」という用語は、ポリヌクレオチドのアルファベット表示である。ポリヌクレオチド
は、遺伝子または遺伝子断片(例えば、プローブ、プライマー、ESTまたはSAGEタ
グ)、エクソン、イントロン、メッセンジャーRNA(mRNA)、転移RNA、リボソ
ームRNA、リボザイム、cDNA、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、
プラスミド、ベクター、任意の配列の単離されたDNA、任意の配列の単離されたRNA
、核酸プローブおよびプライマーを含み得る。ポリヌクレオチドはまた、二本鎖分子と一
本鎖分子の両方を指す。別段の指定または必要がない限り、ポリヌクレオチドである本発
明の任意の実施形態は、二本鎖形態および二本鎖形態を構成することが分かっているまた
は予測される2つの相補的な一本鎖形態のそれぞれの両方を包含する。本明細書に記載の
単離されたポリヌクレオチドおよび核酸は、天然に存在しないポリヌクレオチドおよび核
酸を対象とすることが理解される。天然に存在しないポリヌクレオチドおよび核酸として
は、これらに限定されないが、cDNAおよび化学的に合成された分子を挙げることがで
きる。
価物は、そのネイティブな状態の、または当業者に周知の方法によって操作した場合に、
転写されてmRNAを生じ得、次いでそれがポリペプチドおよび/またはその断片に翻訳
されるポリヌクレオチドを指す。アンチセンス鎖は、そのようなポリヌクレオチドの相補
物であり、それからコード配列を推定することができる。
症状の処置、管理または好転に使用することができる任意の薬剤を指す。ある特定の実施
形態では、治療剤とは、本発明の抗体または機能性断片を指す。他の実施形態では、治療
剤とは、本発明の抗体または機能性断片以外の薬剤を指す。治療剤は、sLeaの発現に
関連する疾患および/またはそれに関連する1つもしくは複数の症状を処置する、管理す
るまたは好転させるために有用であることが周知である、または、そのために使用されて
いたもしくは現在使用されている薬剤であってよい。
うな物質は、疾患を引き起こすプロセスの局在化を明らかにするため、正確に示すため、
および/または定義するために使用することができる。ある特定の実施形態では、診断剤
は、被験体に投与した場合または被験体由来の試料と接触させた場合に、がんまたは腫瘍
形成の診断に役立つ、本発明の抗体または機能性断片とコンジュゲートした物質を含む。
などの所望の分子の存在(existence)または存在(presence)を確認
するために使用することができる物質を指す。検出可能剤は、可視化することができる物
質または他のやり方で決定および/もしくは測定すること(例えば、定量化によって)が
できる物質であってよい。
1回または複数回の投与、塗布または投薬で投与することができる。そのような送達は、
個々の投薬単位が使用される期間、薬剤の生物学的利用能、投与経路などを含めたいくつ
かの変数に左右される。
れに関連する症状の重症度および/または持続時間を低下および/または好転させるのに
十分な、治療剤(例えば、本明細書で提供される抗体もしくは機能性断片または本明細書
で提供される任意の他の治療剤)の量を指す。治療剤の治療有効量は、所与の疾患の進行
(advancement)または進行(progression)を低下もしくは好転
させるため、所与の疾患の再発、発生もしくは発症を低下もしくは好転させるため、およ
び/または、別の療法(例えば、本明細書で提供される抗体または機能性断片を投与する
こと以外の療法)の予防もしくは治療効果を改善もしくは増強するために必要な量であり
得る。
−Lewis A、シアリル化Lewis aおよびCA19.9としても公知であり、
分子式C31H52N2O23およびモル質量820.74g/molを有する四糖であ
る。sLeaの構造は、Neu5Acα2−3Galβ1−3(Fucα1−4)Glc
NAcβおよびNeu5Gcα2−3Galβ1−3(Fucα1−4)GlcNAcβ
を含み得る。sLeaは、胃腸管の腫瘍上に広範に発現し、膵がんおよび結腸がんの腫瘍
マーカーとして使用される。sLeaはまた、内皮白血球接着分子(ELAM)としても
公知であるE−選択に対する公知のリガンドでもある。
る単離されたポリヌクレオチドであって、抗体重鎖または軽鎖を使用して生成される抗体
またはその機能性断片がsLeaに結合する、単離されたポリヌクレオチドを提供する。
したがって、一部の実施形態では、本発明は、配列番号2の残基20〜142、配列番号
6の残基20〜142、配列番号10の残基20〜142、および配列番号14の残基2
0〜145からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む抗体また
はその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。本発明の単離さ
れたポリヌクレオチドは、配列番号1の残基58〜426、配列番号5の残基58〜42
6、配列番号9の残基58〜426または配列番号13の残基58〜435の核酸配列も
含み得、当該核酸配列は、抗体またはその機能性断片のVHドメインをコードする。
130、配列番号8の残基20〜129、配列番号12の残基20〜130、および配列
番号16の残基23〜130からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVLドメイ
ンを含む抗体またはその機能性断片をコードし得る。本発明の単離されたポリヌクレオチ
ドは、配列番号3の残基58〜390、配列番号7の残基58〜387、配列番号11の
残基58〜390または配列番号15の残基67〜390の核酸配列も含み得、当該核酸
配列は、抗体またはその機能性断片のVLドメインをコードする。
単離されたポリヌクレオチドを提供し、本発明のポリヌクレオチドによりコードされる抗
体重鎖または軽鎖またはその機能性断片は図1〜8に示されているまたは表2に列挙され
ている相補性決定領域(CDR)のうちの1つまたは複数を有する。CDRのうちの1つ
または複数を含む抗体またはその機能性断片は、本明細書に記載の通りsLeaに特異的
に結合することができる。sLeaへの特異的な結合は、本明細書で提供される抗体のい
ずれかに関して実施例Iで提示される特異性、親和性および/または結合活性を含み得る
。別の態様では、本発明のポリヌクレオチドによりコードされる抗体またはその機能性断
片は、本明細書に記載のクローン単離体5B1、9H3、5H11または7E3の任意の
1つの補体依存性細胞傷害(CDC)活性および/または抗体依存性細胞傷害(ADCC
)活性を含み得る。抗体またはその機能性断片の特異性、親和性および/または結合活性
を評価するための方法は当技術分野で周知であり、例示的な方法は本明細書で提供される
。
。一部の実施形態では、抗体またはその機能性断片は、VH CDR1、VH CDR2
、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2、および/またはVL CDR3か
らなる群から選択される1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのCDRを含む。特定の実
施形態では、抗体またはその機能性断片は、本明細書に記載のクローン単離体5B1、9
H3、5H11または7E3のVH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL
CDR1、VL CDR2、および/またはVL CDR3からなる群から選択される
1つ、2つ、3つ、4つ、または5つのCDRを含む。
3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を有する可変重(VH)鎖ドメイ
ンを含む抗体またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する
。そのようなVHドメインは、配列番号2のアミノ酸残基55〜62、70〜77および
116〜131、またはその代わりに配列番号6のアミノ酸残基45〜52、70〜77
および116〜131、またはその代わりに配列番号10のアミノ酸残基45〜52、7
0〜77および116〜131、またはその代わりに配列番号14のアミノ酸残基45〜
52、70〜77および116〜134を含み得る。別の態様では、VHドメインのCD
R1、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、配列番号1
の残基133〜156、208〜231および346〜393のヌクレオチド配列、また
はその代わりに配列番号5の残基133〜156、208〜231および346〜393
のヌクレオチド配列、またはその代わりに配列番号9の残基133〜156、208〜2
31および346〜393のヌクレオチド配列、またはその代わりに配列番号13の残基
133〜156、208〜231、346〜402のヌクレオチド配列を含み得る。
のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を有する可変軽(VL)鎖ドメイン
を含む抗体またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。
そのようなVLドメインは、配列番号4のアミノ酸残基45〜52、70〜72および1
09〜120、またはその代わりに配列番号8のアミノ酸残基45〜52、70〜72お
よび109〜119、またはその代わりに配列番号12のアミノ酸残基45〜52、70
〜72および109〜120、またはその代わりに配列番号16のアミノ酸残基49〜5
3、72〜74および111〜120を含み得る。別の態様では、VHドメインのCDR
1、CDR2およびCDR3をコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、配列番号3の
残基133〜156、208〜216および325〜360のヌクレオチド配列、または
その代わりに配列番号7の残基133〜156、208〜216および325〜357の
ヌクレオチド配列、またはその代わりに配列番号11の残基134〜156、208〜2
16および325〜360のヌクレオチド配列、またはその代わりに配列番号15の残基
145〜162、214〜222および331〜360のヌクレオチド配列を含み得る。
提供する。バリアントは、ポリヌクレオチドに関して使用される場合、例えば、これらに
限定されないが、メチル化されたヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体などの、1つま
たは複数の修飾されたヌクレオチドを有するポリヌクレオチドを含む。さらに、バリアン
トポリヌクレオチドは、非ヌクレオチド成分が間に入ったポリヌクレオチドを含み得る。
ポリヌクレオチドに対する修飾は、当業者に周知の方法を使用してポリヌクレオチドの集
合前または後に加えることができる。例えば、ポリヌクレオチドは、重合後に酵素的また
は化学的技法のいずれかを使用して標識成分とコンジュゲートすることによって修飾する
ことができる(例えば、GottfriedおよびWeinhold、2011年、Biochem. Soc. Trans
.、39巻(2号):523〜628頁;Paredesら、2011年、Methods、54巻(2
号):251〜259頁に記載の通り)。
クレオチド配列を決定することができる。5B1、9H3、5H11および7E3の可変
重鎖ドメインおよび可変軽鎖ドメインのアミノ酸配列は既知であるので(例えば、配列番
号2、4、6、8、10、12、14および16を参照されたい)、抗体およびこれらの
抗体の修飾型をコードするヌクレオチド配列は、当技術分野で周知の方法を使用して決定
することができる、すなわち、特定のアミノ酸をコードすることが分かっているヌクレオ
チドコドンを、当該抗体をコードする核酸が生成するように集合させる。そのような抗体
をコードするポリヌクレオチドは、化学的に合成したオリゴヌクレオチドから集合させる
ことができ(例えば、Kutmeierら、1994年、BioTechniques 17巻:242頁に記
載の通り)、これは、簡単に述べると、抗体、断片、またはそのバリアントをコードする
配列の重複オリゴヌクレオチド含有部分を合成し、これらのオリゴヌクレオチドのアニー
リングおよびライゲーションを行い、次いで、ライゲーションしたオリゴヌクレオチドを
PCRによって増幅することを伴う。
9H3、5H11または7E3の可変重鎖ドメインおよび/または可変軽鎖ドメインの核
酸配列(例えば、配列番号1、3、5、7、9、11、13および15)を使用して生成
することができる。抗体または機能性断片をコードする核酸は、化学的に合成することも
でき、適切な供給源(例えば、抗体またはその機能性断片を発現させるために選択された
ハイブリドーマ細胞などの抗体またはその機能性断片を発現する細胞から単離したcDN
A)から、配列の3’および5’末端とハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用した
PCR増幅によって、または特定の核酸配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使
用したクローニングによって得ることもできる。次いで、PCRによって生成した増幅核
酸を、当技術分野で周知の任意の方法を使用して、複製可能なクローニングベクターにク
ローニングすることができる。
断片を提供する。したがって、一部の態様では、本発明は、sLeaに結合する単離され
た抗体またはその機能性断片であって、配列番号2の残基20〜142、配列番号6の残
基20〜142、配列番号10の残基20〜142、および配列番号14の残基20〜1
45からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む抗体またはその
機能性断片を提供する。
断片であって、配列番号4の残基20〜130、配列番号8の残基20〜129、配列番
号12の残基20〜130、および配列番号16の残基23〜130からなる群から選択
されるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む抗体またはその機能性断片を提供する。
断片であって、VHドメインおよびVLドメインの両方を含み、VHドメインおよびVL
ドメインがそれぞれ配列番号2の残基20〜142および配列番号4の残基20〜130
;配列番号6の残基20〜142および配列番号8の残基20〜129;配列番号10の
残基20〜142および配列番号12の残基20〜130;ならびに配列番号14の残基
20〜145および配列番号16の残基23〜130からなる群から選択されるアミノ酸
配列を含む抗体またはその機能性断片を提供する。
片は、図1〜8に示されているまたは表2に列挙されているCDRのうちの1つまたは複
数を有する。CDRのうちの1つまたは複数、特にCDR3を含む抗体またはその機能性
断片は、本明細書に記載の通りsLeaに特異的に結合することができる。sLeaへの
特異的な結合は、本明細書で提供される抗体のいずれかに対する実施例Iにおいて提示さ
れる特異性および親和性を含み得る。一部の態様では、本発明の抗体またはその機能性断
片は、本明細書に記載のクローン単離体5B1、9H3、5H11または7E3の任意の
1つのCDC活性および/またはADCC活性を含み得る。
3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を有するVH鎖ドメインを含む単
離された抗体またはその機能性断片を提供する。そのようなVHドメインは、配列番号2
のアミノ酸残基55〜62、70〜77および116〜131、またはその代わりに配列
番号6のアミノ酸残基45〜52、70〜77および116〜131、またはその代わり
に配列番号10のアミノ酸残基45〜52、70〜77および116〜131、またはそ
の代わりに配列番号14のアミノ酸残基45〜52、70〜77および116〜134を
含み得る。
3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列を有するVL鎖ドメインを含む単
離された抗体またはその機能性断片を提供する。そのようなVLドメインは、配列番号4
のアミノ酸残基45〜52、70〜72および109〜120、またはその代わりに配列
番号8のアミノ酸残基45〜52、70〜72および109〜119、またはその代わり
に配列番号12のアミノ酸残基45〜52、70〜72および109〜120、またはそ
の代わりに配列番号16のアミノ酸残基49〜53、72〜74および111〜120を
含み得る。
である。本発明の一部の態様では、本明細書で提供される単離された抗体またはその機能
性断片はIgGまたはIgMアイソタイプである。本発明のさらなる態様では、抗体また
はその機能断片は、IgG1サブクラスの抗体である。
Fab’、F(ab’)2、Fabc、scFV、ダイアボディ、トリアボディ、ミニボ
ディまたは単一ドメイン抗体(sdAB)であってよい。一部の態様では、本発明は、配
列番号18または20のアミノ酸配列を含むダイアボディを提供する。そのような本発明
のダイアボディは、一部の態様では、配列番号17または19の核酸配列を有するポリヌ
クレオチドによりコードされ得る。抗体およびその機能性断片に関して、種々の形態、変
更および修飾が当技術分野で周知である。本発明のsLea特異的抗体断片は、そのよう
な種々の抗体の形態、変更および修飾のいずれかを含み得る。当技術分野で公知のそのよ
うな種々の形態および用語の例は以下に記載されている。
提供する。本発明の方法は、本発明のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するステップ、
宿主細胞を、本発明の抗体または機能性断片のコードされる重鎖および/または軽鎖を産
生させる条件下、それに十分な期間にわたって培養するステップ、ならびに抗体または機
能性断片の重鎖および/または軽鎖を精製するステップを含み得る。
抗体または機能性断片の重鎖および/または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含有す
る発現ベクターの構築を含み得る。本発明の抗体またはその機能性断片(重鎖可変ドメイ
ンおよび/または軽鎖可変ドメインを含有することが好ましいが、必ずしもそうでなくて
よい)をコードするポリヌクレオチドが得られたら、抗体または機能性断片を産生させる
ためのベクターを、当技術分野で周知の技法を使用して組換えDNA技術によって作製す
ることができる。抗体またはその機能性断片をコードするヌクレオチド配列を含有するポ
リヌクレオチドを発現させることによってタンパク質を調製するための方法は、本明細書
に記載されている。
な転写および翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築することができる。これら
の方法としては、例えば、in vitroにおける組換えDNA技法、合成法、および
in vivoにおける遺伝子組換えが挙げられる。したがって、本発明は、プロモータ
ーに作動可能に連結した、本発明の抗体またはその機能性断片をコードするヌクレオチド
配列を含む複製可能なベクターを提供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域
をコードするヌクレオチド配列を含み得(例えば、国際公開第WO86/05807およ
びWO89/01036号;ならびに米国特許第5,122,464号を参照されたい)
、重鎖全体、軽鎖全体、または重鎖全体と軽鎖全体の両方を発現させるために、抗体の可
変ドメインをそのようなベクターにクローニングすることができる。
フェクトされた細胞を従来の技法によって培養して本発明の抗体またはその機能性断片を
産生させる。したがって、本発明は、異種プロモーターに作動可能に連結した、本発明の
抗体またはその機能性断片をコードするポリヌクレオチドを含有する宿主細胞を包含する
。二本鎖抗体の発現に関する一部の実施形態では、以下に詳述されている通り、免疫グロ
ブリン分子全体を発現させるために、重鎖および軽鎖を両方コードするベクターを宿主細
胞において同時発現させることができる。
を利用することができる(例えば、米国特許第5,807,715号を参照されたい)。
そのような宿主−発現系は、目的のコード配列を産生させ、その後、精製することができ
るビヒクルを意味するが、適切なヌクレオチドコード配列を用いて形質転換またはトラン
スフェクトすると、in situで本発明の抗体分子を発現し得る細胞も意味する。こ
れらとしては、これらに限定されないが、抗体コード配列を含有する組換えバクテリオフ
ァージDNA、プラスミドDNAまたはコスミドDNA発現ベクターを用いて形質転換し
た細菌(例えば、E.coliおよびB.subtilis);抗体コード配列を含有す
る組換え酵母発現ベクターを用いて形質転換した酵母(例えば、Saccharomyc
es Pichia)などの微生物;抗体コード配列を含有する組換えウイルス発現ベク
ター(例えば、バキュロウイルス)を感染させた昆虫細胞系;組換えウイルス発現ベクタ
ー(例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV;タバコモザイクウイルス、TM
V)を感染させた、もしくは抗体コード配列を含有する組換えプラスミド発現ベクター(
例えば、Tiプラスミド)を用いて形質転換した植物細胞系;または、哺乳動物細胞のゲ
ノムに由来するプロモーター(例えば、メタロチオネインプロモーター)もしくは哺乳動
物ウイルスに由来するプロモーター(例えば、アデノウイルス後期プロモーター;ワクシ
ニアウイルス7.5Kプロモーター)を含有する組換え発現構築物を有する哺乳動物細胞
系(例えば、COS、CHO、BHK、293、NS0、および3T3細胞)が挙げられ
る。一部の態様では、特に組換え抗体全体を発現させるための、Escherichia
coliなどの細菌細胞、または真核細胞を、組換え抗体または機能性断片を発現させ
るために使用する。例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)などの哺乳動物
細胞は、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要な中間初期遺伝子プロモーターエレメント
などのベクターと併せて、抗体の有効な発現系である(Foeckingら、1986年、Gene
45巻:101頁;およびCockettら、1990年、Bio/Technology 8巻:2頁)。一
部の実施形態では、本発明の抗体またはその断片をCHO細胞において産生させる。一実
施形態では、sLeaに結合する本発明の抗体またはその機能性断片をコードするヌクレ
オチド配列の発現を構成的プロモーター、誘導性プロモーターまたは組織特異的プロモー
ターによって調節する。
を有利に選択することができる。例えば、抗体分子の医薬組成物を生成するためにそのよ
うな抗体を大量に産生させる場合、容易に精製される高レベルの融合タンパク質産物の発
現を導くベクターが望ましい場合がある。そのようなベクターとしては、これらに限定さ
れないが、抗体コード配列を個別にlac Zコード領域とインフレームでベクターにラ
イゲーションすることができ、したがって融合タンパク質を産生させるE.coli発現
ベクターpUR278(Rutherら、1983年、EMBO 12巻:1791頁);pINベ
クター(Inouye & Inouye、1985年、Nucleic Acids Res. 13巻:3101〜
3109頁;Van Heeke & Schuster、1989年、J. Biol. Chem. 24巻:55
03〜5509頁)などが挙げられる。外来ポリペプチドをグルタチオン5−トランスフ
ェラーゼ(GST)との融合タンパク質として発現させるためにpGEXベクターを使用
することもできる。一般に、そのような融合タンパク質は可溶性であり、マトリックスグ
ルタチオンアガロースビーズに吸着および結合させ、その後、遊離のグルタチオンの存在
下で溶出させることによって溶解細胞から容易に精製することができる。pGEXベクタ
ーは、トロンビンまたは第Xa因子プロテアーゼ切断部位を含み、したがって、クローニ
ングされた標的遺伝子産物をGST部分から放出させることができるように設計されてい
る。
cNPV)を、外来遺伝子を発現させるためのベクターとして使用する。ウイルスはSp
odoptera frugiperda細胞で成長する。抗体または機能性断片のコー
ド配列を個別にウイルスの非必須領域(例えばポリヘドリン遺伝子)にクローニングし、
AcNPVプロモーター(例えばポリヘドリンプロモーター)の制御下に置くことができ
る。
アデノウイルスを発現ベクターとして使用する場合、目的の抗体コード配列をアデノウイ
ルス転写/翻訳制御複合体、例えば、後期プロモーターおよびトリパータイトリーダー配
列にライゲーションすることができる。次いで、このキメラ遺伝子をin vitroま
たはin vivoにおける組換えによってアデノウイルスゲノムに挿入することができ
る。ウイルスゲノムの非必須領域(例えば、E1領域またはE3領域)への挿入により、
感染した宿主において生存可能であり、抗体分子を発現することができる組換えウイルス
が生じる(例えば、Logan & Shenk、1984年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA
81巻:355〜359頁を参照されたい)。挿入された抗体コード配列の効率的な翻訳
のために特定の開始シグナルを使用することもできる。これらのシグナルは、ATG開始
コドンおよび隣接配列を含む。さらに、挿入断片全体の翻訳を確実にするために、開始コ
ドンは所望のコード配列の読み枠と同相になければならない。これらの外因性翻訳制御シ
グナルおよび開始コドンは、天然でも合成でも種々の起源のものであってよい。発現の効
率は、適切な転写エンハンサーエレメント、転写ターミネーターなどを含めることによっ
て増強することができる(例えば、Bittnerら、1987年、Methods in Enzymol. 1
53巻:51〜544頁を参照されたい)。
びプロセシングする宿主細胞株を選択することができる。タンパク質産物のそのような修
飾(例えば、グリコシル化)およびプロセシング(例えば、切断)は、抗体または機能性
断片の機能のために重要であり得る。異なる宿主細胞は、タンパク質および遺伝子産物の
翻訳後プロセシングおよび修飾に関して特徴的かつ特異的な機構を有する。発現させる外
来タンパク質の正確な修飾およびプロセシングを確実にするために適切な細胞系統または
宿主系を選択することができる。この目的のために、一次転写物の適切なプロセシング、
遺伝子産物のグリコシル化、およびリン酸化のための細胞機構を有する真核生物宿主細胞
を使用することができる。そのような哺乳動物宿主細胞としては、これらに限定されない
が、CHO細胞、VERY細胞、BHK細胞、Hela細胞、COS細胞、MDCK細胞
、293細胞、3T3細胞、W138細胞、BT483細胞、Hs578T細胞、HTB
2細胞、BT2O細胞およびT47D細胞、NS0(内因的にはいかなる免疫グロブリン
鎖も産生しないネズミ骨髄腫細胞系統)細胞、CRL7O3O細胞およびHsS78Bs
t細胞が挙げられる。
発明の抗体または機能性断片を安定に発現する細胞系統を工学的に作製することができる
。ウイルスの複製開始点を含有する発現ベクターを使用するのではなく、適切な発現制御
エレメント(例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリア
デニル化部位など)によって制御されるDNA、および選択マーカーを用いて宿主細胞を
形質転換することができる。外来DNAの導入後、工学的に作製した細胞を栄養強化培地
で1〜2日間成長させることができ、次いで選択培地に切り換える。組換えプラスミド内
の選択マーカーにより選択に対する耐性が付与され、細胞がそれらの染色体内にプラスミ
ドを安定に組み込み、成長して巣を形成させることが可能になり、今度はそれをクローニ
ングし、拡大増殖させて細胞系統にすることができる。この方法を有利に使用して、抗体
分子を発現する細胞系統を工学的に作製することができる。
胞において使用することができる単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子(Wigler
ら、1977年、Cell 11巻:223頁)、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルト
ランスフェラーゼ遺伝子(Szybalska & Szybalski、1992年、Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 48巻:202頁)、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ
遺伝子(Lowyら、1980年、Cell 22巻:8〜17頁)を含めた、いくつかの選択系
を使用することができる。また、代謝拮抗薬耐性を以下の遺伝子に対する選択の基礎とし
て使用することができる:メトトレキサートに対する耐性を付与するdhfr(Wiglerら
、1980年、Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 77巻(6号):3567〜7
0頁;O'Hareら、1981年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78巻:1527頁)
;グルタミン酸およびアンモニアが使用されるグルタミンの生合成に関与する酵素である
グルタミンシンテターゼ(GS)(Bebbingtonら、1992年、Biuotechnology 10巻
:169頁);ミコフェノール酸に対する耐性を付与するgpt(Mulligan & Berg、
1981年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78巻:2072頁);アミノグリコシ
ドG−418に対する耐性を付与するneo(WuおよびWu、1991年、Biotherapy 3
巻:87〜95頁;Tolstoshev、1993年、Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32
巻:573〜596頁;Mulligan、1993年、Science 260巻:926〜932頁
;ならびにMorganおよびAnderson、1993年、Ann. Rev. Biochem. 62巻:191
〜217頁;1993年5月、TIB TECH 11巻(5号):155〜215頁);およ
びハイグロマイシンに対する耐性を付与するhygro(Santerreら、1984年、Gene
30巻:147頁)。所望の組換えクローンを選択するために、組換えDNA技術の技
術分野で周知の方法を常套的に適用することができ、そのような方法は、例えば、それら
の全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ausubelら(編)、Current Protocols i
n Molecular Biology、John Wiley & Sons、NY(1993年);Kriegler、Gene T
ransfer and Expression、A Laboratory Manual、Stockton Press、NY(1990年
);ならびにDracopoliら(編)、Current Protocols in Human Genetics、12章お
よび13章、John Wiley & Sons、NY(1994年);Colberre-Garapinら、1981
年、J. Mol. Biol. 150巻:1頁に記載されている。
ては、BebbingtonおよびHentschel、The use of vectors based on gene amplifi
cation for the expression of cloned genes in mammalian cells、DNA clon
ing、3巻(Academic Press、New York、1987年)を参照されたい)。抗体または
その機能性断片を発現させるベクター系内のマーカーが増幅可能である場合、宿主細胞の
培養物中に存在する阻害剤のレベルが上昇すると、マーカー遺伝子のコピー数が増加する
。増幅された領域は抗体遺伝子に関連するので、抗体の産生も増加する(Crouseら、19
83年、Mol. Cell. Biol. 3巻:257頁)。
ベクターおよび軽鎖由来ポリペプチドをコードする第2のベクターを同時トランスフェク
トすることができる。2種のベクターは、重鎖ポリペプチドおよび軽鎖ポリペプチドの同
等の発現を可能にする同一の選択マーカーを含有してよい。あるいは、重鎖ポリペプチド
と軽鎖ポリペプチドの両方をコードし、発現させることができる単一のベクターを使用す
ることができる。そのような状況では、毒性の遊離重鎖が過剰になるのを回避するために
、軽鎖を重鎖の前に置くことができる(Proudfoot、1986年、Nature 322巻:5
2頁;およびKohler、1980年、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77巻:2197
〜2199頁)。重鎖および軽鎖のコード配列は、cDNAまたはゲノムDNAを含み得
る。
クレオチドを、当技術分野で周知の技法を使用したコドン最適化に供して、所望の宿主細
胞における本発明の抗体または機能性断片の最適化された発現を実現することができる。
例えば、コドン最適化の1つの方法では、ネイティブなコドンを参照遺伝子セット由来の
最も頻度の高いコドンで置換し、各アミノ酸についてのコドン翻訳の速度が高くなるよう
に設計する。本発明の抗体または機能性断片の重鎖および/または軽鎖に適用することが
できる、所望のタンパク質を発現させるためのコドン最適化されたポリヌクレオチドを生
成するための追加的な例示的な方法は、Kanayaら、Gene、238巻:143〜155頁(
1999年)、Wangら、Mol. Biol. Evol.、18巻(5号):792〜800頁(20
01年)、米国特許第5,795,737号、米国特許公開第2008/0076161
号およびWO2008/000632に記載されている。
精製するための当技術分野で公知の任意の方法によって、例えば、クロマトグラフィー(
例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、特に特異的
な抗原に対してはプロテインAクロマトグラフィーの後にアフィニティクロマトグラフィ
ー、およびサイジングカラムクロマトグラフィー)、遠心分離、示差的な溶解性によって
、またはタンパク質の精製のための任意の他の標準の技法によって精製することができる
。さらに、本発明の抗体または機能性断片は、精製を容易にするために、本明細書で提供
されるまたはそうでなければ当技術分野で公知の異種ポリペプチド配列と融合することが
できる。例えば、本発明の抗体または機能性断片は、市販されている、とりわけ、ポリ−
ヒスチジンタグ(Hisタグ)、FLAGタグ、赤血球凝集素タグ(HAタグ)またはm
yc−タグを組換えによって付加することおよび当業者に周知の精製方法を利用すること
によって精製することができる。
F(ab’)2断片は、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結した2つのF
ab断片を含む二価の断片であり、Fd断片は、VHおよびCH1ドメインからなり、F
v断片は、抗体の単一の腕のVLおよびVHドメインからなり、dAb断片(Wardら、Na
ture 341巻:544〜546頁、(1989年))は、VHドメインからなる。
、結合性部位は互いと同一であってもよく、異なってもよい。例えば、天然に存在する免
疫グロブリンは2つの同一の結合性部位を有し、単鎖抗体またはFab断片は1つの結合
性部位を有するが、「二特異性」または「二機能性」抗体は2つの異なる結合性部位を有
する。
合成配列)によってつながって連続的なポリペプチド鎖を形成した抗体を指し、リンカー
は、タンパク質鎖が折りたたまれ、一価の抗原結合性部位が形成されるのが可能になるの
に十分に長いものである(例えば、Birdら、Science 242巻:423〜26頁(19
88年)およびHustonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85巻:5879〜83頁
(1988年)を参照されたい)。ダイアボディとは、2つのポリペプチド鎖を含む二価
の抗体を指し、各ポリペプチド鎖は、リンカーによってつながったVHドメインとVLド
メインを含み、リンカーは、同じ鎖上の2つのドメイン間の対形成が可能になるには短す
ぎ、したがって各ドメインが別のポリペプチド鎖上の相補的なドメインと対形成するのを
可能にするものである(例えば、Holligerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90巻
:6444〜48頁(1993年)、およびPoljakら、Structure 2巻:1121〜2
3頁(1994年)を参照されたい)。ダイアボディの2つのポリペプチド鎖が同一であ
る場合には、それらの対形成によって生じるダイアボディは2つの同一の抗原結合性部位
を有するものになる。異なる配列を有するポリペプチド鎖を使用して、2つの異なる抗原
結合性部位を有するダイアボディを作出することができる。同様に、トリボディ(tri
body)およびテトラボディは、それぞれポリペプチド鎖を3つおよび4つ含み、同じ
であっても異なってもよい抗原結合性部位をそれぞれ3つおよび4つ形成する抗体である
。
導体である抗体またはその機能性断片も提供する。本発明の抗体またはその機能性断片を
コードするヌクレオチド配列に変異を導入するために、例えば、アミノ酸置換をもたらす
部位特異的変異誘発およびPCR媒介性変異誘発を含めた、当業者に周知の標準の技法を
使用することができる。一部の態様では、誘導体は、元の分子と比較して25個未満のア
ミノ酸置換、20個未満のアミノ酸置換、15個未満のアミノ酸置換、10個未満のアミ
ノ酸置換、5個未満のアミノ酸置換、4個未満のアミノ酸置換、3個未満のアミノ酸置換
、または2個未満のアミノ酸置換を含む。
換、天然に存在しないアミノ酸、アミノ酸類似体および模倣物を有する抗体またはその機
能性断片が本明細書で定義されている機能活性を保持する限りは、そのような抗体または
機能性断片を提供する。一実施形態では、誘導体は、1つまたは複数の予測される非必須
アミノ酸残基においてなされた保存的アミノ酸置換を有する。保存的アミノ酸置換とは、
アミノ酸残基が同様の電荷を有する側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものであ
る。同様の電荷を有する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義され
ている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸(例えば、リシン、
アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖を有するアミノ酸(例えば、アスパラギン酸、グル
タミン酸)、無電荷極性側鎖を有するアミノ酸(例えば、グリシン、アスパラギン、グル
タミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖を有するアミノ酸(
例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メ
チオニン、トリプトファン)、ベータ分岐側鎖を有するアミノ酸(例えば、トレオニン、
バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖を有するアミノ酸(例えば、チロシン、フェニ
ルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)が挙げられる。あるいは、飽和変異誘発など
によってコード配列の全部または一部を通してランダムに変異を導入することができ、得
られた変異体を生物活性についてスクリーニングして、活性を保持する変異体を同定する
ことができる。変異誘発後、コードされる抗体またはその機能性断片を発現させることが
でき、抗体または機能性断片の活性を決定することができる。
片のフコシル化、ガラクトシル化および/またはシアリル化が改変された抗体またはその
機能性断片を提供する。Peippら、Blood、112巻(6号):2390〜2399頁(2
008年)において論じられている通り、そのようなFc断片の改変により、Fc受容体
媒介性活性がもたらされ得る。例えば、Fc N−グリカン由来のコアフコース残基を欠
く糖鎖工学により作製された治療用抗体は、フコシル化対応物と比較して低濃度で強力な
ADCCを示し、また、有効性がはるかに高い。Shieldsら、J. Biol. Chem.、277
巻(30号):26733〜40頁(2002年);Okazakiら、J Mol Biol.、336
巻:1239〜1249頁(2004年);Natsumeら、J. Immunol. Methods.、30
6巻:93〜103頁(2005年)。抗体のフコシル化、ガラクトシル化および/また
はシアリル化をその機能性断片に関して改変するための方法は当技術分野で周知である。
例えば、脱フコシル化手法は、Yamane-Ohnukiら、MAbs.、1巻(3号):230〜236
頁(2009年)に記載の通り、3つの方法体系(1)非哺乳動物細胞のN−グリコシル
化経路の「ヒト化」非フコシル化経路への変換;(2)哺乳動物細胞のN−グリカンフコ
シル化経路の不活化および(3)非フコシル化N−糖タンパク質のin vitroにお
ける化学合成またはN−グリカンから非フコシル化形態への酵素による改変に群分けする
ことができる。これらの方法の任意の1つまたは当技術分野において周知の任意の他の方
法を使用して、フコシル化、ガラクトシル化および/またはシアリル化が改変された抗体
またはその機能性断片を作製することができることが理解される。
ってまたは組換え発現技法によって合成するための当技術分野で公知の任意の方法によっ
て作製することができる。本発明の実施には、別段の指定のない限り、分子生物学、微生
物学、遺伝子解析、組換えDNA、有機化学、生化学、PCR、オリゴヌクレオチド合成
および修飾、核酸ハイブリダイゼーション、ならびに当技術分野の技術の範囲内の関連す
る分野の従来の技法を使用する。これらの技法は、本明細書において引用されている参考
文献に記載されており、文献において十分に説明されている。例えば、そのそれぞれの全
体が参照により本明細書に組み込まれる、Maniatisら(1982年) Molecular Cloning: A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Sambrookら(1989
年), Molecular Cloning: A Laboratory Manual,第2版, Cold Spring Harbor
Laboratory Press; Sambrookら(2001年)Molecular Cloning: A Laboratory Manu
al, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Ausub
elら, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons (1987
年および毎年の更新物); Current Protocols in Immunology, John Wiley & Son
s (1987年および毎年の更新物) Gait (編)(1984年) Oligonucleotide Synthesis:
A Practical Approach, IRL Press; Eckstein(編)(1991) Oligonucleotides and
Analogues: A Practical Approach, IRL Press; Birrenら(編)(1999年) Genome
Analysis: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; B
orrebaeck(編)(1995年) Antibody Engineering, 第2版, Oxford University Pres
s; Lo (編)(2006年) Antibody Engineering: Methods and Protocols (Methods
in Molecular Biology); 248巻, Humana Press, Incを参照されたい。
用を含めた当技術分野で公知の多種多様な技法を使用して調製することができる。例えば
、モノクローナル抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、そのそれぞれの全体が参照
により本明細書に組み込まれるHarlowら、Antibodies: A Laboratory Manual、(Cold
Spring Harbor Laboratory Press、第2版、1988年);Hammerlingら、Monoclo
nal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563〜681頁(Elsevier、N.Y.、19
81年)において教示されているものを含めたハイブリドーマ技法を使用して作製するこ
とができる。モノクローナル抗体はハイブリドーマ技術によって作製された抗体に限定さ
れない。モノクローナル抗体を作製する他の例示的な方法は当技術分野で公知である。モ
ノクローナル抗体を作製する追加的な例示的な方法は、本明細書の実施例Iにおいて提示
されている。
とができる。例えば、本発明のFabおよびF(ab’)2断片は、パパイン(Fab断
片を作製するため)またはペプシン(F(ab’)2断片を作製するため)などの酵素を
使用した免疫グロブリン分子のタンパク質分解性の切断によって作製することができる。
F(ab’)2断片は、重鎖の可変領域、軽鎖定常領域およびCH1ドメインを含有する
。
して生成することもできる。例えば、ファージディスプレイ法では、本明細書で提供され
るCDRを1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つ有する重鎖可変領域および/または
軽鎖可変領域などの機能性抗体ドメインを、それらをコードするポリヌクレオチド配列を
有するファージ粒子の表面上に提示させる。VHおよびVLドメインをコードするDNA
をPCRによってscFvリンカーと一緒に組み直し、ファージミドベクターにクローニ
ングする。ベクターをE.coliに電気穿孔により導入し、E.coliにヘルパーフ
ァージを感染させる。これらの方法において使用するファージは、典型的には、fdおよ
びM13を含めた繊維状ファージであり、通常、VHおよびVLドメインをファージ遺伝
子IIIまたは遺伝子VIIIのいずれかと、組換えによって融合する。sLeaなどの
特定の抗原に結合する抗原結合性ドメインを発現するファージを、抗原を用いて、例えば
、標識した抗原または固体表面もしくはビーズに結合させたもしくは捕捉した抗原を使用
して選択または同定することができる。本発明の抗体機能性断片を作出するために使用す
ることができるファージディスプレイ法の例としては、そのそれぞれの全体が参照により
本明細書に組み込まれる、Brinkmanら, 1995年, J. Immunol. Methods 182巻:41-50
頁; Amesら,1995年, J. Immunol. Methods 184巻:177-186頁; Kettleboroughら,19
94年, Eur. J. Immunol. 24巻:952-958頁; Persicら,1997年, Gene 187巻:9-18頁
;Burtonら,1994年, Advances in Immunology 57巻:191-280頁; PCT出願第PCT/GB91/
01134号;国際公開第WO 90/02809号、同第WO 91/10737号、同第WO 92/01047号、同第WO
92/18619号、同第WO 93/1 1236号、同第WO 95/15982号、同第WO 95/20401号、およ
び同第WO97/13844号;ならびに米国特許第5,698,426号、同第5,223,409号、同第5,403,484
号、同第5,580,717号、同第5,427,908号、同第5,750,753号、同第5,821,047号、同第5,57
1,698号、同第5,427,908号、同第5,516,637号、同第5,780,225号、同第5,658,727号、同
第5,733,743号および同第5,969,108号に開示されているものが挙げられる。
し、それを使用して、ヒト抗体を含めた全抗体または任意の他の所望の抗原結合性断片を
生成し、例えば、本明細書に記載の哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、および細
菌を含めた任意の所望の宿主において発現させることができる。
そのそれぞれの全体が参照により組み込まれる、PCT公開第WO92/22324号;
Mullinaxら、1992年、BioTechniques 12巻(6号):864〜869頁;Sawaiら
、1995年、AJRI 34巻:26〜34頁;およびBetterら、1988年、Science
240巻:1041〜1043頁に開示されているものなどの当技術分野で公知の方法を
使用して利用することができる。
位を保護するためのフランキング配列を含むPCRプライマーを使用して、scFvクロ
ーンにおいてVHまたはVL配列を増幅することができる。当業者に周知のクローニング
技法を利用して、PCR増幅されたVHドメインをVH定常領域、例えば、ヒトガンマ1
定常領域を発現するベクターにクローニングすることができ、PCR増幅されたVLドメ
インをVL定常領域、例えば、ヒトカッパまたはラムダ定常領域を発現するベクターにク
ローニングすることができる。VHおよびVLドメインを必要な定常領域を発現する1つ
のベクターにクローニングすることもできる。次いで、当業者に周知の技法を使用して重
鎖変換ベクターおよび軽鎖変換ベクターを細胞系統に同時トランスフェクトして、全長抗
体、例えば、IgGを発現する安定なまたは一過性の細胞系統を生成する。
可能剤または治療剤または任意の他の所望の分子とコンジュゲートする(共有結合または
非共有結合によるコンジュゲーション)または組換えによって融合する。コンジュゲート
したまたは組換えによって融合した抗体または機能性断片は、特定の療法の有効性の決定
などの、臨床試験の手順の一部として、sLeaの発現に関連する疾患、例えば、がんま
たは腫瘍形成などの発症、発生、進行および/または重症度をモニタリングまたは診断す
るために有用であり得る。
が、放射性材料、例えば、これらに限定されないが、ジルコニウム(89Zr)、ヨウ素
(131I、125I、124I、123I、および121I)、炭素(14C、11C
)、硫黄(35S)、トリチウム(3H)、インジウム(115In、113In、11
2In、および111In)、テクネチウム(99Tc)、タリウム(201Ti)、ガ
リウム(68Ga、67Ga)、パラジウム(103Pd)、モリブデン(99Mo)、
キセノン(133Xe)、フッ素(18F)、15O、13N、64Cu、94mTc、
153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166H
o、86Y、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、9
7Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、
51Cr、54Mn、75Se、113Sn、および117Snなど;および種々の陽電
子放出断層撮影法を使用する陽電子放出性金属、種々の酵素、例えば、これらに限定され
ないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダー
ゼ、またはアセチルコリンエステラーゼなど;補欠分子族、例えば、これらに限定されな
いが、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンなど;蛍光材料、例えば
、これらに限定されないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチ
オシアネート(fluorescein isothiocynate)、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミ
ンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンなど;発光材料、例えば、
これに限定されないが、ルミノールなど;生物発光材料、例えば、これらに限定されない
が、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンなど、ならびに非放射性常磁性金
属イオンを含めた、検出可能な物質をカップリングすることによって実現することができ
る。
によるコンジュゲーション)または組換えによって融合した本発明の抗体または機能性断
片の治療的使用をさらに包含する。この場合、例えば、抗体は、細胞毒、例えば、細胞増
殖抑制剤もしくは細胞破壊剤、または放射活性金属イオン、例えば、アルファ−エミッタ
ーなどの治療剤とコンジュゲートするまたは組換えによって融合することができる。細胞
毒または細胞傷害剤は、細胞に対して有害である任意の薬剤を含む。治療剤は、化学療法
薬、例えば、これらに限定されないが、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシンお
よびダウノルビシン(以前はダウノマイシン))など;タキサン(例えば、パクリタキセ
ル(タキソール)およびドセタキセル(タキソテレ);代謝拮抗薬(例えば、メトトレキ
サート、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、シタラビン、5−フルオロウラシル
およびデカルバジン);またはアルキル化剤(例えば、メクロレタミン、チオテパ(thio
epa)、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CC
NU)、シクロホスファミド(cyclothosphamide)、ブスルファン、ジブロモマンニトー
ル、ストレプトゾトシン、マイトマイシンC、シスジクロロジアミン白金(II)(DD
P)およびシスプラチン);抗生物質(例えば、アクチノマイシンD、ブレオマイシン、
ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC));アウリスタチン分子(例えば、
アウリスタチンPHE、ブリオスタチン1、ソラスタチン(solastatin)10
、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)およびモノメチルアウリスタチンF(MMA
F));ホルモン(例えば、グルココルチコイド、プロゲスチン、アンドロゲン、および
エストロゲン);ヌクレオシド類似体(例えばゲムシタビン)、DNA修復酵素阻害剤(
例えば、エトポシドおよびトポテカン)、キナーゼ阻害剤(例えば、グリベックまたはメ
シル酸イマチニブとしても公知の化合物ST1571);細胞傷害剤(例えば、マイタン
シン、パクリタキセル、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン
、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒ
チン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサン
トロン、ミトラマイシン、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド(glucorti
coid)、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン
およびその類似体またはホモログ、ならびに米国特許第6,245,759号、同第6,399,633号、
同第6,383,790号、同第6,335,156号、同第6,271,242号、同第6,242,196号、同第6,218,41
0号、同第6,218,372号、同第6,057,300号、同第6,034,053号、同第5,985,877号、同第5,9
58,769号、同第5,925,376号、同第5,922,844号、同第5,911,995号、同第5,872,223号、同
第5,863,904号、同第5,840,745号、同第5,728,868号、同第5,648,239号、同第5,587,459
号に開示されている化合物);ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、R11
5777、BMS−214662、および、例えば、米国特許第6,458,935号、同第6,451
,812号、同第6,440,974号、同第6,436,960号、同第6,432,959号、同第6,420,387号、同第
6,414,145号、同第6,410,541号、同第6,410,539号、同第6,403,581号、同第6,399,615号
、同第6,387,905号、同第6,372,747号、同第6,369,034号、同第6,362,188号、同第6,342,
765号、同第6,342,487号、同第6,300,501号、同第6,268,363号、同第6,265,422号、同第6
,248,756号、同第6,239,140号、同第6,232,338号、同第6,228,865号、同第6,228,856号、
同第6,225,322号、同第6,218,406号、同第6,211,193号、同第6,187,786号、同第6,169,09
6号、同第6,159,984号、同第6,143,766号、同第6,133,303号、同第6,127,366号、同第6,1
24,465号、同第6,124,295号、同第6,103,723号、同第6,093,737号、同第6,090,948号、同
第6,080,870号、同第6,077,853号、同第6,071,935号、同第6,066,738号、同第6,063,930
号、同第6,054,466号、同第6,051,582号、同第6,051,574号、および同第6,040,305号によ
って開示されているもの);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、カンプトテシン、イリノ
テカン、SN−38、トポテカン、9−アミノカンプトテシン、GG−211(GI14
7211)、DX−8951f、IST−622、ルビテカン(rubitecan)、
ピラゾロアクリジン、XR−5000、サイントピン(saintopin)、UCE6
、UCE1022、TAN−1518A、TAN 1518B、KT6006、KT65
28、ED−110、NB−506、ED−110、NB−506、ファガロニン(fa
garonine)、コラリン(coralyne)、ベータ−ラパコンおよびレベッカ
マイシン(rebeccamycin));DNA副溝結合物質(例えば、Hoesch
t色素33342およびHoechst色素33258);アデノシンデアミナーゼ阻害
剤(例えば、リン酸フルダラビンおよび2−クロロデオキシアデノシン);またはそれら
の薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、もしくはプロドラッグであっ
てよい。治療剤は、例えば、これらに限定されないが、セツキシマブ、ベバシズマブ、ハ
ーセプチン(heceptin)、リツキシマブ)などの免疫療法薬であってよい。
13Biなどのなどのアルファ−エミッターなど、または、これらに限定されないが、1
31In、131LU、131Y、131Ho、131Smを含めた放射性金属イオンの
コンジュゲートに有用な大環状キレート化剤;または、大環状キレート化剤、例えば、リ
ンカー分子によって抗体または機能性断片に付着させることができる1,4,7,10−
テトラアザシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸(DOTA)などの治
療剤とコンジュゲートすることができる。そのようなリンカー分子は一般に当技術分野で
公知であり、Denardoら、1998年、Clin Cancer Res. 4巻(10号):2483
〜90頁;Petersonら、1999年、Bioconjug. Chem.10巻(4号):553〜7頁
;およびZimmermanら、1999年、Nucl. Med. Biol. 26巻(8号):943〜5
0頁に記載されている。
ンジュゲートする(共有結合または非共有結合によるコンジュゲーション)または組換え
によって融合することができる。したがって、治療剤は、古典的な化学的治療剤に限定さ
れると解釈されるべきでない。例えば、治療剤は、所望の生物活性を有するタンパク質、
ペプチド、またはポリペプチドであってよい。そのようなタンパク質としては、例えば、
毒素(例えば、アブリン、リシンA、シュードモナス外毒素、コレラ毒素およびジフテリ
ア毒素);腫瘍壊死因子、γ−インターフェロン、α−インターフェロン、神経増殖因子
、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アポトーシス作用物質(
例えば、TNF−γ、AIM I、AIM II、FasリガンドおよびVEGF)、抗
血管新生作用物質(例えば、アンジオスタチン、エンドスタチンおよび組織因子などの凝
固経路の成分)などのタンパク質;生物学的反応修飾物質(例えば、インターフェロンガ
ンマ、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−5、インター
ロイキン−6、インターロイキン−7、インターロイキン−9、インターロイキン−10
、インターロイキン−12、インターロイキン−15、インターロイキン−23、顆粒球
マクロファージコロニー刺激因子、および顆粒球コロニー刺激因子などのサイトカイン)
;増殖因子(例えば、成長ホルモン)、または凝固作用物質(例えば、カルシウム、ビタ
ミンK、組織因子、例えば、これらに限定されないが、ハーゲマン因子(第XII因子)
、高分子量キニノーゲン(HMWK)、プレカリクレイン(PK)、凝固タンパク質−第
II因子(プロトロンビン)、第V因子、第XIIa因子、第VIII因子、第XIII
a因子、第XI因子、第XIa因子、第IX因子、第IXa因子、第X因子、リン脂質、
およびフィブリン単量体など)を挙げることができる。
ンジュゲートして(共有結合または非共有結合によるコンジュゲーション)融合タンパク
質を生成する本発明の抗体または機能性断片を包含する。一部の態様では、そのようなポ
リペプチドの長さは約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80
、約90または約100アミノ酸であってよい。一部の態様では、本発明は、本発明の抗
体の機能性断片(例えば、Fab断片、Fd断片、Fv断片、F(ab)2断片、VHド
メイン、VH CDR、VLドメインまたはVL CDR)および異種タンパク質または
ポリペプチドを有する融合タンパク質を提供する。一実施形態では、抗体または機能性断
片と融合させる異種タンパク質またはポリペプチドは、抗体または機能性断片を、sLe
aを発現する細胞などの特定の細胞型にターゲティングするために有用である。
または治療剤とコンジュゲートした(共有結合または非共有結合によるコンジュゲーショ
ン)または組換えによって融合した本明細書で提供される本発明のいずれかの抗体または
機能性断片を含む。一実施形態では、本発明のコンジュゲートしたタンパク質または融合
タンパク質は、5B1、9H3、5H11または7E3抗体と、診断剤、検出可能剤また
は治療剤とを含む。別の実施形態では、本発明のコンジュゲートしたタンパク質または融
合タンパク質は、5B1、9H3、5H11または7E3抗体の機能性断片と、診断剤、
検出可能剤または治療剤とを含む。別の実施形態では、本発明のコンジュゲートしたタン
パク質または融合タンパク質は、配列番号2の残基20〜142、配列番号6の残基20
〜142、配列番号10の残基20〜142、もしくは配列番号14の残基20〜145
に示されているVHドメインの任意の1つのアミノ酸配列を有するVHドメイン、および
/または配列番号4の残基20〜130、配列番号8の残基20〜129、配列番号12
の残基20〜130、もしくは配列番号16の残基23〜130に示されているVLドメ
インの任意の1つのアミノ酸配列を有するVLドメインと、診断剤、検出可能剤または治
療剤とを含む。別の実施形態では、本発明のコンジュゲートしたタンパク質または融合タ
ンパク質は、配列番号2、6、10または14に示されているVH CDRの任意の1つ
のアミノ酸配列を有する1つまたは複数のVH CDRと、診断剤、検出可能剤または治
療剤とを含む。別の実施形態では、コンジュゲートしたタンパク質または融合タンパク質
は、配列番号4、8、12または16に示されているVL CDRの任意の1つのアミノ
酸配列を有する1つまたは複数のVL CDRと、診断剤、検出可能剤または治療剤とを
含む。別の実施形態では、本発明のコンジュゲートしたタンパク質または融合タンパク質
は、それぞれ配列番号2の残基20〜142および配列番号4の残基20〜130;配列
番号6の残基20〜142および配列番号8の残基20〜129;配列番号10の残基2
0〜142および配列番号12の残基20〜130;または配列番号14の残基20〜1
45および配列番号16の残基23〜130に示されている少なくとも1つのVHドメイ
ンおよび少なくとも1つのVLドメインと、診断剤、検出可能剤または治療剤とを含む。
ゲートするための方法は周知である。例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み
込まれる、Arnonら,“Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In
Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfel
dら(編),243-56頁(Alan R. Liss, Inc. 1985年); Hellstromら,“Antibodies For
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Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies
For Cancer Detection And Therapy, Baldwinら(編),303-16頁(Academic Press 1
985年), Thorpeら, 1982年, Immunol. Rev. 62巻:119-58頁;米国特許第5,336,603号
、同第5,622,929号、同第5,359,046号、同第5,349,053号、同第5,447,851号、同第5,723,
125号、同第5,783,181号、同第5,908,626号、同第5,844,095号、同第5,112,946号、同第7
,981,695号、同第8,039,273号、同第8,142,784;米国出願公開第2009/0202536号、同第201
0/0034837号、同第2011/0137017号、同第2011/0280891号、同第2012/0003247; EP 307,
434; EP 367,166; EP 394,827; PCT公開第WO 91/06570号、同第WO 96/04388号、
同第WO 96/22024号、同第WO 97/34631号および同第WO 99/04813号; Ashkenaziら, P
roc. Natl. Acad. Sci. USA, 88巻:10535-10539頁, 1991年; Trauneckerら, Nat
ure, 331巻:84-86頁,1988年; Zhengら, J. Immunol., 154巻:5590-5600頁,1995年;
Vilら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89巻:11337-11341頁,1992年;ならびにSen
ter, Current Opinion in Chemical Biology, 13巻:235-244頁(2009年)を参照され
たい。
おいてジスルフィド結合を形成させることによって付着させることができる。あるいは、
そのような薬剤は、N−サクシニル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPD
P)などの異種二官能性(heterobifunctional)架橋剤を使用して抗
体成分に付着させることができる。Yuら、Int. J. Cancer 56巻:244号(199
4年)。そのようなコンジュゲーションのための一般的な技法は当技術分野で周知である
。例えば、Wong、CHEMISTRY OF PROTEIN CONJUGATION AND CROSS−LINKING(CRC P
ress 1991年);Upeslacisら、「Modification of Antibodies by Chemical M
ethods」、MONOCLONAL ANTIBODIES: PRINCIPLES AND APPLICATIONS、Birchら(編)
、187〜230頁(Wiley-Liss, Inc. 1995年);Price、「Production and C
haracterization of Synthetic Peptide-Derived Antibodies」、MONOCLONAL ANTIB
ODIES: PRODUCTION、ENGINEERING AND CLINICAL APPLICATION、Ritterら(編)、6
0〜84頁(Cambridge University Press 1995年)を参照されたい。
てコンジュゲートすることができる。ペプチドを抗体成分と抗体炭水化物部分を介してコ
ンジュゲートするための方法は、当業者には周知である。例えば、全てその全体が参照に
より組み込まれる、Shihら、Int. J. Cancer. 41巻:832〜839頁(1988
年);Shihら、Int. J. Cancer. 46巻:1101〜1106頁(1990年);お
よびShihら、米国特許第5,057,313号を参照されたい。一般的な方法は、酸化し
た炭水化物部分を有する抗体成分を、少なくとも1つの遊離のアミン官能を有し、複数の
ペプチドを担持させた担体ポリマーと反応させることを伴う。この反応により、最初のシ
ッフ塩基(イミン)連結がもたらされ、これを還元によって第二級アミンに安定化して最
終的なコンジュゲートを形成することができる。
望ましい場合でも、診断剤、検出可能剤または治療剤を付着させることが可能である。炭
水化物部分を全長抗体または抗体断片の軽鎖可変領域に導入することができる。例えば、
全てその全体が参照により組み込まれる、Leungら、J. Immunol.、154巻:5919頁
(1995年);米国特許第5,443,953号および同第6,254,868号を参
照されたい。工学的に作製した炭水化物部分を使用して診断剤、検出可能剤または治療剤
を付着させる。
融合した治療剤は、所望の予防または治療効果(複数可)が実現されるように選択するこ
とができる。どの治療剤を本発明の抗体または機能性断片とコンジュゲートしまたは組換
えによって融合するかを決定する際に、疾患の性質、疾患の重症度、および被験体の状態
を考慮することは、臨床医または他の医療関係者の技術レベルの範囲内であることが理解
される。
ゲートまたは融合抗体または機能性断片は、診断目的で、疾患を検出、診断、またはモニ
タリングするために使用することができ、ここで、疾患を引き起こすまたは疾患に関連す
る細胞はsLeaを発現する。例えば、本明細書で提供される通り、例えば、これらに限
定されないが、胃腸管の腫瘍、乳がん、卵巣がん、結腸がん、結腸直腸腺癌、膵がん、膵
臓腺癌、肺小細胞癌、膀胱腺癌、転移性結腸がん、結腸直腸がん、卵巣印環細胞がん(s
ignet ring ovarian cancer)および転移性癌などのがん細胞
および腫瘍は、sLeaを発現することが示されている。したがって、本発明は、被験体
におけるがんまたは腫瘍形成を検出することを必要とする被験体に本発明のコンジュゲー
トまたは融合抗体または機能性断片の有効量を投与することによって被験体におけるがん
または腫瘍形成を検出するための方法を提供する。一部の態様では、検出方法は、sLe
aに結合する本発明の1種または複数種のコンジュゲートまたは融合抗体または機能性断
片を使用して、被験体の細胞または組織試料におけるsLeaの発現をアッセイするステ
ップ、およびsLeaのレベルを対照レベル、例えば、正常組織試料(例えば、疾患を有
さない被験体由来のもの、または疾患が発症する前の同じ被験体由来のもの)におけるレ
ベルと比較し、それにより、アッセイされたsLeaのレベルがsLeaの対照レベルと
比較して上昇していることにより、疾患が示されるステップをさらに含んでよい。そのよ
うな診断方法により、医療従事者が他の場合で可能になるよりも早く予防の尺度または侵
襲性の処置を使用し、それにより、疾患の発生またはさらなる進行を予防することが可能
になり得る。
な免疫組織学的方法を使用して生体試料中のsLea抗原レベルをアッセイするためにも
使用することができる(例えば、Jalkanenら、1985年、J. Cell. Biol. 101巻
:976〜985頁;およびJalkanenら、1987年、J. Cell. Biol. 105巻:3
087〜3096頁を参照されたい)。sLeaを検出するために有用な他の抗体に基づ
く方法としては、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)およびラジオイムノアッセイ
(RIA)などのイムノアッセイが挙げられる。適切な抗体アッセイ標識は当技術分野で
公知であり、それらとして、酵素標識、例えばグルコースオキシダーゼなど;放射性同位
元素、例えば、ヨウ素(125I、121I)、炭素(14C)、硫黄(35S)、トリ
チウム(3H)、インジウム(121In)、およびテクネチウム(99Tc)など;発
光標識、例えばルミノールなど;および蛍光標識、例えばフルオレセインおよびローダミ
ンなど、ならびにビオチンが挙げられる。
は、診断は、a)sLeaに結合する本発明のコンジュゲートまたは融合タンパク質の有
効量を被験体に投与する(例えば、非経口的に、皮下に、または腹腔内に)ステップ、b
)コンジュゲートまたは融合タンパク質を被験体におけるsLeaが発現している部位に
優先的に集中させるために(および、一部の態様では、結合していないコンジュゲートま
たは融合タンパク質をバックグラウンドレベルまで除くために)、投与後ある時間間隔を
あけるステップ、c)バックグラウンドレベルを決定するステップ、およびd)被験体に
おけるコンジュゲートまたは融合タンパク質を検出し、その結果、バックグラウンドレベ
ルを上回るコンジュゲートまたは融合タンパク質が検出されることにより、被験体が疾患
を有することが示されるステップを含む。バックグラウンドレベルは、検出されたコンジ
ュゲートまたは融合タンパク質の量を特定の系に関して予め決定された標準値と比較する
ことを含めた、種々の方法によって決定することができる。
理部分の数量を決定し、当業者により容易に決定され得ることが理解される。例えば、ヒ
ト被験体に関して、本発明の抗体または機能性断片とコンジュゲートした放射性同位元素
の場合では、注射する放射活性の数量は通常、約5〜20ミリキュリーの99Tcに及ぶ
。次いで、コンジュゲートはsLeaを発現する細胞の場所に優先的に蓄積する。in
vivoにおける腫瘍画像処理は、S.W. Burchielら、「Immunopharmacokinetics of
Radiolabeled Antibodies and Their Fragments.」(Tumor Imaging: The Radioc
hemical Detection of Cancer、13章、S.W. BurchielおよびB.A. Rhodes編、Mass
on Publishing Inc.(1982年)に記載されている。
ゲートを被験体における部位に優先的に集中させるため、および結合していないコンジュ
ゲートをバックグラウンドレベルまで除くための投与後の時間間隔は6〜48時間または
6〜24時間または6〜12時間である。別の実施形態では、投与後の時間間隔は5〜2
0日または5〜10日である。一実施形態では、疾患のモニタリングを、本明細書で提供
される診断方法を、例えば、最初の診断の1カ月後、最初の診断の6カ月後、最初の診断
の1年後、またはそれよりも後に繰り返すことによって行う。
るスキャンの技術分野で公知の方法を使用して検出することができる。これらの方法は、
使用する検出可能剤の種類に依存する。当業者は、特定の検出可能剤を検出するために適
した方法を決定することができる。本発明の診断方法において使用することができる方法
およびデバイスとしては、これらに限定されないが、コンピュータ断層撮影法(CT)、
陽電子放出断層撮影法(position emission tomography)(PET)などの全身スキャ
ン、磁気共鳴画像法(MRI)、および超音波検査が挙げられる。一実施形態では、本発
明の抗体または機能断片を放射性同位元素とコンジュゲートし、被験体において放射線応
答性外科用機器を使用して検出する。別の実施形態では、本発明の抗体または機能断片を
蛍光化合物とコンジュゲートし、被験体において蛍光応答性スキャン機器を使用して検出
する。別の実施形態では、本発明の抗体または機能断片を、ジルコニウム(89Zr)な
どの陽電子放出性金属または本明細書で提供されるもしくは陽電子放出断層撮影法によっ
て検出可能であることが当技術分野において周知である任意の他の陽電子放出性金属とコ
ンジュゲートし、被験体において陽電子放出断層撮影法を使用して検出する。さらに別の
実施形態では、本発明の抗体または機能断片を常磁性標識とコンジュゲートし、被験体に
おいて磁気共鳴画像法(MRI)を使用して検出する。
る担体を有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物において使用することができ
る薬学的に許容され得る担体としては、リン酸緩衝食塩水溶液、水、および油・水エマル
ションなどのエマルション、および種々の型の湿潤剤などの当技術分野で公知の標準の医
薬担体のいずれかが挙げられる。これらの医薬組成物は、本発明の抗体または機能性断片
を、処置を必要とする被験体の標的領域に送達するのに十分な液体の単位用量形態または
任意の他の投薬形態で調製することができる。例えば、医薬組成物は、選択された投与形
式、例えば、血管内、筋肉内、皮下、腹腔内などに適した任意の様式で調製することがで
きる。他の任意選択の成分、例えば、医薬品グレードの安定剤、緩衝剤、防腐剤、賦形剤
などは、当業者が容易に選択することができる。pH、等張性、安定性などを考慮する医
薬組成物の調製は当技術分野の技術レベルの範囲内である。
製剤は、所望の程度の純度を有する抗体を任意選択の生理的に許容され得る担体、賦形剤
または安定剤と混合することにより(Remington's Pharmaceutical Sciences(199
0年)Mack Publishing Co.、Easton、PA)、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で保管
用に調製することができる。許容され得る担体、賦形剤、または安定剤は、使用される投
薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性のものであり、それらとして、リン酸、ク
エン酸、および他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含めた抗酸
化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキ
サメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたは
ベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;
カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレ
ゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、
または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;
グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなどのア
ミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の
炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまた
はソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成性対イオン;金属錯体(例えば、Zn
−タンパク質複合体);および/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標
)またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性物質が挙げられる
。
する被験体において疾患を処置または予防するための方法を提供する。本発明の方法は、
本明細書で提供される医薬組成物の治療有効量を被験体に投与するステップを含み得る。
例えば、医薬組成物は、本明細書で提供される1つまたは複数の抗体または機能性断片を
含み得る。本発明の方法を使用して処置または予防することができる疾患としては、がん
、腫瘍形成および/または転移が挙げられる。特に、本発明の方法は、がん細胞または腫
瘍が炭水化物sLeaを発現するがんまたは腫瘍形成を処置するために有用である。本発
明の方法を使用して処置または予防することができるがんまたは腫瘍の非限定的な例とし
ては、胃腸管の腫瘍、例えば、結腸がん、結腸直腸腺癌、転移性結腸がん、結腸直腸がん
、膵がん、または膵臓腺癌;肺小細胞癌;膀胱腺癌;卵巣印環細胞がん;卵巣がん、転移
性癌;および胃、食道、咽喉、尿生殖路、または乳房の腺癌が挙げられる。
とを必要とする被験体において、抗体またはその機能性断片を有する医薬組成物の治療有
効量を投与することによってがんを処置するまたは腫瘍転移を予防するための方法であっ
て、抗体または機能性断片がsLeaに結合し、配列番号2の残基20〜142、配列番
号6の残基20〜142、配列番号10の残基20〜142、および配列番号14の残基
20〜145からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVHドメインを含む、方法
を提供する。別の態様では、本発明は、がんを処置するまたは腫瘍転移を予防することを
必要とする被験体において、抗体またはその機能性断片を有する医薬組成物の治療有効量
を投与することによってがんを処置するまたは腫瘍転移を予防するための方法であって、
抗体または機能性断片がsLeaに結合し、配列番号4の残基20〜130、配列番号8
の残基20〜129、配列番号12の残基20〜130、および配列番号16の残基23
〜130からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVLドメインを含む、方法を提
供する。さらに別の態様では、本発明は、がんを処置するまたは腫瘍転移を予防すること
を必要とする被験体において、抗体またはその機能性断片を有する医薬組成物の治療有効
量を投与することによってがんを処置するまたは腫瘍転移を予防するための方法であって
、抗体または機能性断片がsLeaに結合し、VHドメインおよびVLドメインの両方を
含み、VHドメインおよびVLドメインがそれぞれ、配列番号2の残基20〜142およ
び配列番号4の残基20〜130;配列番号6の残基20〜142および配列番号8の残
基20〜129;配列番号10の残基20〜142および配列番号12の残基20〜13
0ならびに配列番号14の残基20〜145および配列番号16の残基23〜130から
なる群から選択されるアミノ酸配列を含む、方法を提供する。
て2種以上の活性化合物を含有してもよい。ある特定の実施形態では、製剤は、本発明の
抗体または機能性断片と、互いに悪影響を及ぼさない相補的な活性を有する1種または複
数種の活性化合物とを含む。そのような分子は、意図された目的のために有効な量で組み
合わせて適切に存在する。例えば、本発明の抗体または機能性断片は、1種または複数種
の他の治療剤と組み合わせることができる。そのような併用療法は、被験体に同時にまた
は逐次投与することができる。
被験体に本明細書で提供される医薬組成物の治療有効量を投与することによって疾患を治
療または予防するための方法であって、医薬組成物が本発明の抗体または機能性断片と第
2の治療剤とを含む、方法を提供する。適切な第2の治療剤は、本明細書で論じられてい
る通り当業者が容易に決定することができる。本明細書において実施例IVで提示されて
いる通り、本発明の一部の態様では、第2の治療剤はタキソールであってよい。
される本発明の抗体の1つまたは複数の治療有効量、および任意選択で1種または複数種
の追加的な治療剤を含有する。そのような医薬組成物は、がんもしくは腫瘍形成などの疾
患、またはその症状の1つもしくは複数の予防、処置、管理または好転において有用であ
る。
施形態では、抗体または機能性断片を、非経口投与用の滅菌溶液または懸濁剤などの適切
な医薬調製物に製剤化する。一実施形態では、本明細書で提供される抗体または機能性断
片を、当技術分野で周知の技法および手順を使用して医薬組成物に製剤化する(例えば、
Ansel(1985年)Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、12
6頁を参照されたい)。
なく、治療的に有用な効果が発揮されるのに十分な治療有効量で医薬組成物中に含めるこ
とができる。治療有効濃度は、常套的な方法を使用して化合物をin vitroおよび
in vivo系において試験し、次いで、そこからヒトに対する投薬量を推定すること
によって経験的に決定することができる。医薬組成物中の抗体または機能性断片の濃度は
、例えば、抗体または機能性断片の物理化学特性、投薬スケジュール、および投与量、な
らびに当業者に周知の他の因子に左右される。
/mlまでの、抗体または機能性断片の血清中濃度がもたらされる。別の実施形態では、
医薬組成物により、1日当たり体重1キログラム当たり抗体約0.001mgから約50
0mgまでの投薬量がもたらされる。医薬単位剤形(dosage unit form
)を、単位剤形当たり約0.01mg、0.1mgまたは1mgから約30mg、100
mgまたは500mgまで、一実施形態では約10mgから約500mgまでの抗体もし
くは機能性断片および/または他の任意選択の基本的な成分の組合せがもたらされるよう
に調製することができる。
するいくつかのより小さな用量に分けることもできる。処置の正確な投薬量および持続時
間は、処置される疾患に応じ、公知の試験プロトコールを使用して、またはin viv
oもしくはin vitroにおける試験データを外挿することによって、経験的に決定
することができることが理解される。濃度および投薬量値は、軽減しようとする状態の重
症度によっても変動し得ることに留意すべきである。任意の特定の被験体に対して、個々
の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的な判断に応じて特定の投薬
レジメンを経時的に調整することができること、および本明細書に記載されている濃度範
囲は単なる例示であり、特許請求された組成物の範囲または実施を制限するものではない
ことがさらに理解されるべきである。
液などであってよい。生じる混合物の形態は、意図された投与形式および選択された担体
またはビヒクル中での化合物の溶解性を含めたいくつかの因子に左右される。有効濃度は
、処置される疾患、障害または状態の症状を好転させるのに十分であり、経験的に決定す
ることができる。
の適切な分量を含有する滅菌非経口用溶液または懸濁液などの単位剤形(unit do
sage form)で投与するように提供される。一実施形態では、抗体または機能性
断片は、単位剤形または複数剤形(multiple−dosage form)で製剤
化し投与することができる。単位剤形(unit−dose form)とは、ヒトおよ
び動物被験体に適するものであり、当技術分野で公知の通り個別に包装された物理的に別
個の単位を指す。各単位用量は、所望の治療効果をもたらすのに十分な本発明の抗体また
は機能性断片の所定数量を、必要な医薬担体、ビヒクルまたは希釈剤を伴って含有する。
単位剤形の例としては、アンプルおよびシリンジが挙げられる。単位剤形は、その分数ま
たは倍数で投与することができる。複数剤形(multiple−dose form)
は、単位剤形を分けて投与するように単一の容器内に包装された複数の同一の単位剤形で
ある。複数剤形の例としては、パイントまたはガロンのバイアルまたはビンが挙げられる
。したがって、複数剤形は、包装が分けられていない複数の単位用量である。
中にある。薬学的に投与可能な液体組成物は、例えば、本明細書で提供される抗体または
機能性断片と任意選択の医薬アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロ
ース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中に溶解させるか、分散させる
か、または他のやり方で混合して、それにより、溶液を形成することによって調製するこ
とができる。所望であれば、投与される医薬組成物は、微量の非毒性補助物質、例えば、
湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤など、例えば、酢酸、クエン酸ナトリウム、シク
ロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウ
ム、オレイン酸トリエタノールアミン、および他のそのような薬剤も含有してよい。その
ような剤形の実際の調製方法は当業者に公知である、または明らかになる。例えば、Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences(1990年)Mack Publishing Co.、Easton、PA
を参照されたい。
切な投与経路は、熟練臨床医が容易に決定することができることが理解される。例示的な
投与経路としては、静脈内注射、筋肉内注射、皮内注射または皮下注射が挙げられる。さ
らに、医薬組成物の製剤は、投与経路に適応するように容易に調整することができること
が理解される。本発明は、本発明の医薬組成物の投与後に、本明細書で提供される1種ま
たは複数種の医薬組成物の遅延、連続的および/または反復投薬を被験体に施すことがで
きることも提供する。
素因があり得るが、まだ疾患の症状を経験しておらず、現していない被験体において疾患
の臨床症状が発生しないようにすること;(2)疾患を阻害すること、すなわち、疾患も
しくはその臨床症状の発生を静止もしくは低下させること;または(3)疾患を軽減する
こと、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退縮を引き起こすことを含むものとする。
疾患を予防するための本発明の方法は、がんまたは腫瘍形成を示す臨床症状を未然に防ぐ
ことを含むものとする。そのような未然に防ぐことは、例えば、被験体における正常な生
理的指標の維持を含む。したがって、予防は、被験体を腫瘍転移の出現から保護するため
の被験体に対する予防的処置を含み得る。
疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに応じて変動し、こ
れらは全て、担当臨床医の技能の範囲内である。本発明の方法によって処置される被験体
は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを含む。
る本発明の定義の範囲内で提供されることが理解される。したがって、以下の実施例は、
例示であるが本発明を限定するものではないものとする。
sLeaに対するヒトモノクローナル抗体は強力な抗腫瘍活性を有する
がん上に広範に発現する。sLeaの過剰発現は多くの腫瘍の浸潤および転移における重
要な事象であると思われ、抗体に媒介される溶解を受けやすくなるので、sLeaは腫瘍
療法の魅力的な分子標的である。したがって、本明細書に記載の通り、sLea−KLH
ワクチンを用いて免疫した個体由来の血液リンパ球由来の完全ヒトモノクローナル抗体(
mAb)を生成し特徴付けた。ELISAおよびFACSに基づいて、sLeaに対する
親和性が高い2種のmAb(5B1および7E3、結合親和性がそれぞれ0.14および
0.04nmol/L)を含めたいくつかのmAbを選択し、さらに特徴付けた。どちら
の抗体も、グリカンアレイ解析によって決定したところNeu5Acα2−3Galβ1
−3(Fucα1−4)GlcNAcβおよびNeu5Gcα2−3Galβ1−3(F
ucα1−4)GlcNAcβに特異的であった。DMS−79細胞に対する補体依存性
細胞傷害は、r7E3(IgM)の方がr5B1(IgG1)よりも高かった(EC50
、0.1μg/mL対1.7μg/mL)。さらに、r5B1抗体はヒトNK細胞または
末梢血単核細胞を用いてDMS−79細胞に対する高レベルの抗体依存性細胞傷害活性を
示した。in vivoにおける有効性を評価するために、異種移植モデルにおいて、重
症複合免疫不全(SCID)マウスに植え付けたColo205腫瘍細胞またはDMS−
79腫瘍細胞を用いて抗体を試験した。Colo205異種移植モデルでは、最初の21
日間のr5B1の4回投薬(投薬当たり100μg)を用いた処置により、生存期間中央
値が207日に倍増し、動物5匹中3匹が6回の投薬で生存した。DSM−79異種移植
モデルでは、r5B1抗体で処置した動物において、樹立DMS−79腫瘍の成長が抑制
されたまたは退縮した。免疫攻撃の標的としてのsLeaの潜在性ならびにそれらの親和
性、特異性、およびエフェクター機能に基づいて、5B1および7E3には、がんの処置
における臨床的な有用性がある。
DMS−79(Pettengillら、Cancer、45巻:906〜18頁(1980年))、S
W626、EL4、HT29、BxPC3、SK−MEL28、およびP3×63Ag8
.653細胞系統はAmerican Type Culture Collectio
n(ATCC)から購入した。Colo205−luc細胞(Bioware ultr
a)はCaliper Life Sciencesから入手した。ネズミ対照mAb
121SLE(IgM)は、GeneTexから購入した。sLea四糖(Cat番号S
2279)はSigma−Aldrichから購入した。sLea−HSA(ヒト血清ア
ルブミン)コンジュゲート(Cat番号07−011)、一価ビオチン化sLea(sL
ea−sp−ビオチン;Cat番号02−044)、多価ビオチン化sLea−PAA(
Cat番号01−044)、ビオチン標識Lea−PAA(Cat番号01−035)、
およびsLex−PAA−ビオチン(Cat番号01−045)はGlycoTechか
ら購入した。多価の提示形態では、四糖をポリアクリルアミドマトリックス(PAA)に
組み入れ、それにより、ポリマー鎖のおよそ5番目のアミド基ごとに4:1の比でビオチ
ンによりN置換されており、炭水化物含有量がおよそ20%である30kDaの多価ポリ
マーを創出した。この研究において使用した他のHSAまたはBSA複合糖質は、記載の
通りsLeaペンテニル配糖体を使用して社内で調製した。Ragupathiら、Cancer Immun
ol Immunother、58巻:1397〜405頁(2009年)。GD3、フコシル−GM
1、GM2、およびGM3はMatreyaから購入し、GD2はAdvanced I
mmunoChemicalから購入した。
MSKCCにおいて、MSKCCおよびFDAの認可を受けたIRBプロトコールおよ
びINDの下で開始された、乳がんの患者におけるsLea−KLHコンジュゲートワク
チンを用いた進行中の治験における患者3名から血液試料を得た。3回または4回のワク
チン接種後の患者2名から血液検体を選択し、これらはsLeaに対してそれぞれ1/1
60および1/320の抗体価を示した。これらの血清(およびネズミmAb19.9)
はFACSアッセイにおいてsLea陽性細胞系統と十分に反応し、強力なCDCを媒介
する。Ragupathiら、Cancer Immunol Immunother、58巻:1397〜405頁(20
09年)。およそ80〜90mLの血液からHistopaque−1077(Sigm
a−Aldrich)での勾配遠心分離によって末梢血単核細胞(PBMC)を単離した
。
トレプトマイシン、10%FBS(Omega Scientific)、10ng/m
LのIL−21(Biosource)、および1μg/mLの抗CD40 mAb(G
28−5ハイブリドーマ上清;ATCC)を補充したRPMI−1640培地でPBMC
を培養した。細胞を電気融合によってP3×63Ag8.653骨髄腫細胞と融合した。
sLea ELISAのために、プレートを、1μg/mLのsLea−HSAコンジ
ュゲート、一価ビオチン化sLeaを用いて、またはNeutr−アビジンでコーティン
グしたプレート上に捕捉した多価ビオチン化sLea−PAAを用いてコーティングした
。コーティングしていないウェル(PBS)およびHSAでコーティングしたウェルを対
照として使用した。結合した抗体を、最初に西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識
ヤギ抗ヒトIgA+G+M(Jackson ImmunoResearch)を用いて
検出し、陽性ウェルをその後、IgG−FcまたはIgM特異的二次抗体を用いてプロー
ブしてアイソタイプを決定した。
密接に関連する抗原、LeaおよびsLexに対する交差反応性を表面プラズモン共鳴
(SPR)によって評価し、ビオチン標識Lea−PAAおよびビオチン−sLex−P
AAを使用したELISAによって確認した。ガングリオシドGD2、GD3、フコシル
−GM1、GM2、およびGM3への結合をELISAによって試験した。競合ELIS
Aを使用して、いくつかの他の関連する炭水化物部分に対するmAbの特異性を評価した
。簡単に述べると、2μg/mLのsLea−HSAコンジュゲートをプレートにコーテ
ィングし、その後、PBS中3%BSAでブロッキングした。次に、コンジュゲートして
いないか、またはHSAもしくはBSAとコンジュゲートした異なる炭水化物部分30μ
L(1mg/mLの保存溶液から調製したPBS中40μg/mL)を別々に試験抗体3
0μLと混合し、試料プレート中、室温でインキュベートした。30分後、混合物50μ
Lを、コーティングしたアッセイプレートに移し、1時間インキュベートし、その後、H
RP標識したヤギ抗ヒトIgA+G+Mと一緒にインキュベートし、洗浄し、Versa
max spectrofluorometerを使用して結合した抗体を比色定量検出
した(全てのステップを室温で行った)。試験した炭水化物部分としては、globo
H、Lewis Y、Lewis X、シアリル−Thomson−nouveaux(
sTn)、clustered sTn、Thomson Friedenreich(
TF)、Tighe Leb/LeYムチン、ブタ顎下ムチン(porcine sub
maxillary mucin)(PSM)、およびsLea四糖およびsLea−H
SAコンジュゲートが含まれた。抗体の細かい特異性を決定するために、Consort
ium for Functional Glycomics Core H grou
pによるグリカンアレイ解析を行った。465種のグリカンからなるprinted a
rrayのバージョン4.1を使用して6連で10μg/mLの5B1および7E3抗体
を試験した。
ヒトmAb重鎖および軽鎖の可変領域cDNAをRT−PCRによって個々のハイブリ
ドーマ細胞系統から回収し、以前に記載されている通りIgG1もしくはIgM重鎖発現
ベクターまたはIgKもしくはIgL軽鎖発現ベクターにサブクローニングした。Sawada
-Hiraiら、J. Immune Based Ther. Vaccines、2巻:5頁(2004年)。Ig重鎖
または軽鎖発現ベクターをNot IおよびSal Iで2重消化し、次いで、両方の断
片をライゲーションして二重遺伝子発現ベクターを形成した。6ウェルプレート中のCH
O細胞に、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を使用して
二重遺伝子発現ベクターをトランスフェクトした。24時間後に、トランスフェクトされ
た細胞を、選択培地[10%透析FBS(Invitrogen)、50μmol/Lの
L−メチオニンスルホキシイミン(MSX)、GS supplement(Sigma
−Aldrich)、およびペニシリン/ストレプトマイシン(Omega Scien
tific)を補充したDMEM]を伴う10cmのディッシュに移した。2週間後、M
SX耐性トランスフェクタントを単離し、拡大増殖させた。sLea特異的ELISAア
ッセイにおいて上清中の抗体レベルを測定することによって高抗sLea抗体産生クロー
ンを選択し、大規模mAb産生のために拡大増殖させた。
Unicorn5.0ソフトウェアを実行するAekta Explorer(GE
Healthcare)システムを使用して抗体を精製した。簡単に述べると、5B1ま
たは7E3の安定なクローンをWaveバイオリアクター中、無血清培養培地で成長させ
、回収した上清を遠心分離および濾過によって清澄化し、使用するまで冷蔵保管した。ヒ
トIgG抗体を、適切なサイズにしたプロテインAカラムで10mmol/LのPBSお
よび150mmol/LのNaClランニング緩衝液を使用して精製した。ヒトIgM抗
体をヒドロキシアパタイトカラムで精製し、500mmol/Lのリン酸の勾配を用いて
IgMを溶出した。IgGおよびIgMについて、それぞれE1%1.4および1.18
を使用してOD280によって抗体濃度を決定して濃度を算出した。各調製物の純度を還
元性条件下でSDS−PAGE分析によって評価し(レーン当たり1〜5μg)、純度は
重鎖および軽鎖の合計に基づいて90%超であった。
sLea陽性または陰性腫瘍細胞系統(条件当たり細胞0.5×106個)をPBS/
2%FBS(PBSF)中で洗浄した。次いで、試験または対照ヒトmAbを添加し(完
全培地中1〜2μg/mL)、氷上で30分インキュベートした。Gilewskiら、Clin Ca
ncer Res、6巻:1693〜701頁(2000年);Gilewskiら Proc. Natl. Aca
d. Sci. U.S.A.、98巻:3270〜5頁(2001年)。PBSF中で洗浄後、細胞
をAlexa−488抗ヒトIgG−Fcγまたは抗ヒトIgM−μ(Invitrog
en)と一緒に氷上で30分インキュベートした。細胞をPBSF中で2回洗浄し、Gu
ava Personal Cell Analysis−96(PCA−96)Sys
tem(Millipore)を使用してフローサイトメトリーによって分析した。Co
lo205−luc細胞を、2μg/mLの一次抗体と一緒にインキュベートし、その後
、SouthernBiotechからの二次抗体を用いて染色し、Becton Di
ckinson FACS Advantage IV instrumentでFlo
wJo7.2.4ソフトウェアを使用して分析した。
Biacore3000(GE Healthcare)でSPRの原理を使用して親
和定数を決定した。ビオチン標識した一価sLea(Cat番号02−044)または多
価sLea−PAA−ビオチン(Cat番号01−044)をSPAバイオセンサーチッ
プの別々のフローセルに製造者の説明書に従ってカップリングした。HSA、および遊離
のビオチンを含有する培養培地を用いてブロッキングしたフローセルを参照細胞として使
用した。HBS−EP緩衝液(10mmol/LのHEPES、pH7.4、150mm
ol/LのNaCl、3.4mmol/LのEDTA、0.005%の界面活性物質P2
0)中に希釈したいくつかの既知濃度の抗体から、sLea−PAA−ビオチンでコーテ
ィングしたフローセルを使用して結合速度パラメータを決定した。Biacore in
strumentから提供された曲線あてはめソフトウェアを使用して、親和性を算出す
るための会合および解離速度の推定値を出した。
sLea抗原陽性および陰性細胞系統を、以前に記載されている通り、ヒト補体(Qu
idel;Cat番号A113)および種々の希釈度(0.1〜25μg/mL)の精製
ヒトmAbを使用した、または陽性対照mAbを用いた90分細胞傷害アッセイ(Gua
va PCA−96 Cell−Toxicityキット;Millipore;Cat
番号4500−0200)のために使用した(Ragupathiら Clin Cancer Res 200
3年、9巻:5214頁;Ragupathiら Int J Cancer 2000年、85巻:659
頁;Dicklerら Cancer Res 1999年、5巻:2773頁)。簡単に述べると、標的
細胞2.5×106個にカルボキシフルオレセイン二酢酸サクシニミジルエステル(carb
oxyfluorescein diacetate succinymyl ester)(CSFE)を塗布して緑色/黄色蛍
光標的細胞を得た。塗布された細胞(試料50μL当たり1×105個)を抗体100μ
Lと一緒に氷上で40分インキュベートした。次に、完全培地(RPMI−1640、1
0%FCS)中1:2に希釈したヒト補体50μLまたは培地単独を3連の試料に添加し
、37℃で90分インキュベートした。したがって、アッセイにおける最終的な補体の希
釈度は1:8であった。このインキュベート時間の間に死滅した細胞を、膜不浸透性色素
7−アミノ−アクチノマイシンD(7−AAD)を添加することによって標識し、Gua
va CellToxicity software moduleを利用した二色免疫
蛍光法によって試料を分析した。NP40を添加した対照試料を最大死滅を決定するため
に使用し、補体単独を添加した試料はベースラインとしての機能を果たした。死滅した細
胞の百分率を、適切なゲーティングによって決定し、次式に従って算出した:死滅%=[
(試料%−補体単独%)/(NP40%−補体単独%)]×100。
PBMCエフェクター細胞を、MSKCC IRBの認可を受けたプロトコールの下で
得た血液試料からFicoll−Hypaque密度遠心分離によって単離した。標的細
胞を完全成長培地1mL当たり細胞5×106個で、0.1%カルセイン−AM溶液(S
igma−Aldrich)15μLと一緒に、5%CO2の存在下、37℃で30分イ
ンキュベートした。細胞を15mLのPBS−0.02%EDTAで2回洗浄し、完全成
長培地1mLに再浮遊させた。標識した標的細胞50マイクロリットル(細胞10,00
0個)を図13に記載の濃度の抗体の存在下または不在下で96ウェルプレートにプレー
ティングし、新鮮に単離した末梢血単核細胞(エフェクター細胞、E/T比100:1)
50μLと一緒に適宜インキュベートした。2時間インキュベートした後に、プレートを
300×gで10分遠心分離し、上清75μLを新しい平底96ウェルプレートに移した
。上清における蛍光をFluoroskan Ascent(Thermo Scien
tific)で485nmにおける励起および535nmにおける放出で測定した。30
%FBSを伴い、エフェクター細胞を伴わないRPMI−1640培地中の標的細胞から
自然放出を決定し、30%FBSおよび6%トリトンX−100を伴い、エフェクター細
胞を伴わないRPMI−1640培地中の標的細胞から最大放出を決定した。パーセント
細胞傷害性を[(試料における計数−自然放出)/(最大計数−自然放出)]×100と
して算出した。
5B1抗体の内部移行を、2連で96ウェルプレートにプレーティングし(細胞2,0
00個/90μL/ウェル)、一晩インキュベートしたsLea発現BxPC3細胞に対
するr5B1およびHum−ZAP二次コンジュゲート(Advanced Targe
ting Systems)複合体の細胞傷害活性を測定することによって評価した。様
々な濃度の5B1抗体を、Hum−ZAP二次コンジュゲートと一緒に、製造者の説明書
に従い、室温でインキュベートした。次に、10μL/ウェルのr5B1およびHum−
ZAP複合体を細胞に添加し、3日間インキュベートした。Thiazolyl Blu
e Tetrazolium Bromide(Sigma−Aldrich)溶液(P
BS中5mg/mL)25マイクロリットルを各ウェルに添加し、37℃でインキュベー
トした。2時間インキュベートした後に、100μL/ウェルの可溶化溶液(20%SD
S/50%N,N−ジメチルホルムアミド)を各ウェルに添加し、37℃でさらに16時
間インキュベートした。570/690nmにおいてODを測定し、培地単独を用いて得
られた値をプレートバックグラウンド減算のために使用した。抗体を伴わない8つの並行
した培養物を使用して試料の値を正規化した(試料/無処理平均×100)。
雌CB17 SCIDマウス(5〜8週齢)をTaconicから購入した。Colo
205異種移植モデルのために、完全成長培地0.1mL中Colo205−luc細胞
(0.5×106個)を、0日目に28G針を伴うBDインスリンシリンジ(Becto
n Dickinson&Co)を使用して尾静脈に注射した。第1の研究については、
100マイクログラムのmAb 5B1を1日目、7日目、14日目、および21日目(
実験1)または1日目、4日目、7日目、10日目、14日目、および21日目(実験2
)に腹腔内に注射した。第2の研究については、100μg、300μgまたは1mgの
mAb 5B1を腫瘍細胞注射の4日後、次いで、最初の2週間にわたって週2回および
次の7週間にわたって週1回、腹腔内注射した。マウスを腫瘍の発生についてモニタリン
グした。DMS−79異種移植モデルについては、DMS−79細胞(1×106)を雌
CB17 SCIDマウスに皮下注射し、腫瘍の長さが5mm(約20mm2)に到達し
た後、19日目にマウスの処置を開始した。次いで、動物を、ヒトIgGまたは5B1抗
体を投薬当たり200μgで腹腔内注射し、それに加えて、血管透過性を上昇させるため
にcRGDを最初に80μg、次いで1週間当たり5日、投薬当たり40μgを37日目
まで静脈内注射することにより処置した。
enter Institutional Animal Care and Use
Committeeによる認可を受けたプロトコールの下で行った。GraphPad
Prism 5.1(GraphPad Software)を使用してカプラン・マイ
ヤー生存曲線を作成し、Mantel−Haenszelログランク検定を使用して解析
した。
ELISAによるヒトモノクローナル抗体の同定および組換え抗体の生成
ワクチン接種を受けた患者3名由来の血液試料をハイブリドーマ生成の試みのために使
用し、抗原特異的ELISAアッセイにおいて多くの陽性ウェルが検出された(表3)。
広範囲にわたるスクリーニングを使用して、劣ったまたは非特異的な結合を示す抗体を排
除した。sLeaに対して強力な反応性を有する8つのヒト抗体発現ハイブリドーマ細胞
(IgMが1つおよびIgGが7つ)を最初に選択し、拡大増殖させ、さらに特徴付ける
ためにサブクローニングした。2種の抗体(9H1および9H3)はsLea−HSAコ
ンジュゲートへの強力な結合を示したが、sLea−PAAでコーティングしたプレート
への結合は示さなかった。3種の抗体(5B1、5H11、および7E3)はELISA
アッセイによって測定したところ一価sLea、多価sLeaおよびsLea−HSAコ
ンジュゲートへの強力な結合を示した(表4)。
回収し、我々の全長IgG1またはIgM発現ベクターにクローニングした。IMGT/
V−Questを使用した分子配列解析(Brochetら、Nucleic Acids Res.、36巻:
W503〜8頁(2008年))により、3種の選択されたIgG抗体、5B1(IgG
/λ)、9H3(IgG/λ)、および5H11(IgG/λ)が同じVHファミリーに
由来すること、および全てラムダ軽鎖が使用されていることが明らかになった。これらの
IgG1抗体は、生殖細胞系列から外れた変異をそれぞれ16個、5個、または3個伴う
異なるCDR配列を示した(図1〜6;表5)。IgM抗体(7E3)ではカッパ軽鎖が
利用され、重鎖変異が6個ある(図7〜8;表5)。5B1における変異の増加により、
親和性成熟が示される。ウェーブバイオリアクターシステム中、CHO細胞系統において
組換え抗体を産生させ、IgGおよびIgMに対してそれぞれプロテインAまたはヒドロ
キシアパタイトクロマトグラフィーを使用して精製した。精製された組換え抗体は、EL
ISAでの結合および特異性に関して元のハイブリドーマ由来の抗体の性質を保持した。
細胞表面結合は細胞傷害活性に関して極めて重要であり、したがって、これを次に試験
した。フローサイトメトリーにより、5B1、9H3、5H11、および7E3組換え抗
体のDMS−79細胞、小細胞肺がん浮遊細胞系統への強力な結合が示された(図11A
)。r5B1およびr7E3の結合は、HT29結腸がん細胞(図11B)、BxPC3
膵がん細胞(図11C)、SW626卵巣がん細胞(図11D)、およびColo205
−luc結腸がん細胞(図11F)でも確認された。これらの抗体は、sLea陰性(S
LE121−陰性)SK−MEL28メラノーマ細胞(図11E)またはEL4マウスリ
ンパ腫の細胞には結合することができなかった(データは示していない)。
sLeaへの結合の相対的な親和性/結合活性を、ビオチン化sLea−PPAを捕捉
するためにストレプトアビジンでコーティングしたバイオセンサーチップを使用してSP
Rによってプローブした。表6に示されている通り、r5B1およびr7E3は、sLe
a−PPAに迅速に結合し、比較のために使用した市販のネズミIgM抗sLea抗体で
ある121SLEと比較して有意に遅い解離速度(off−rate)を示す。5B1の
親和性を0.14nmol/Lで測定し、7E3の見かけの親和性/結合活性はおよそ4
倍高かった(表6)。9H3親和性の決定は、9H3抗体(ネイティブなおよび組換え)
がsLea−PAAでコーティングしたバイオセンサーチップに結合できないことにより
阻止された。
炭水化物特異性をプローブするための予備アッセイにより、ELISAまたはSPRに
よって測定して、5B1、9H3、および7E3は密接に関連するsLeX、Lea、お
よびLeY抗原にもガングリオシドGD2、GD3、フコシル−GM1、GM2、および
GM3にも結合しないことが示された。Biacoreアビジンチップに捕捉したsLe
a−PAA−ビオチンまたはsLea−sp−ビオチンへの7E3、5B1および121
SLEの結合に関する追加的な分析により、3種の抗体全てが多価の形態のsLeaに結
合することが示され、一方では7E3および5B1が一価の形態に結合することが見いだ
された。同様に、Biacore濃度分析シリーズにおいて、5B1のsLea−PAA
への結合はsLea四糖によって用量依存的に阻害された(データは示していない)。こ
れらの結果は、抗sLea抗体価が高い血清はsLeaに特異的である、すなわちELI
SAによりガングリオシドGM2、GD2、GD3、フコシルGM1、または中性糖脂質
globo HおよびLeyとは反応しないことが見いだされた以前の観察と一致する。
Ragupathiら、Cancer Immunol Immunother 58巻:1397〜405頁(2009年
)。9種の別個の関連する炭水化物部分を種々の提示形態で(例えば、セラミドとして、
またはBSAもしくはHSAとコンジュゲートして)用いた競合アッセイでは、sLea
四糖およびsLea−HSAコンジュゲートだけがsLea−HSAコンジュゲートへの
結合を阻害することができた(表7)。
nctional Glycomics Core H groupにより行われたグリ
カンアレイ解析によって5B1および7E3抗体も試験した。どちらの抗体も、465種
のグリカンからなるprinted arrayにおいて10μg/mLで6連で試験し
た。結果により、どちらの抗体も特異性が高いことが確認され、sLea四糖、Neu5
Acα2−3Galβ1−3(Fucα1−4)GlcNAcβおよびNeu5Gcα2
−3Galβ1−3(Fucα1−4)GlcNAcβが選択的に認識され、また、sL
ex、Lea、Lex、およびLeyを含めた、アレイに存在していた密接に関連する抗
原への結合は事実上存在しなかった。結果が表8に要約されており、465種のグリカン
構造のうち、それぞれの抗体によって認識された上位5種が示されている。
5B1および7E3の機能活性を評価するために、DMS−79細胞を用い、補体の供
給源としてヒト血清の存在下で細胞傷害活性を試験した。どちらの抗体も、いくつかのア
ッセイにおいて10μg/mLでほぼ100%の死滅活性を示したが、特異性が異なる対
照抗体(1B7、抗GD2 IgG1 mAb)は同じ濃度で効果を有さなかった(デー
タは示していない)。CDC活性は濃度依存性であり、このアッセイでは7E3が5B1
よりも有意に活性が高く(図12)、これは、補体媒介性細胞傷害アッセイにおいてIg
M抗体がより有効であることが分かっていたので、予測される。EC50(50%細胞傷
害性)は、5B1については1.7μg/mLであり、7E3については0.1μg/m
Lであり、これを変換すると、モル濃度ベースでは7E3の効力がおよそ85倍大きい(
図12)。
CDCアッセイでは7E3の効力が有意に大きいが、IgG抗体は、in vivoに
おける腫瘍の死滅に関して重要であると考えられている抗体依存性細胞傷害(ADCC)
活性を有することが公知である。5B1抗体をヒトPBMCおよびDMS−79標的細胞
と種々のE:T比で使用して、高レベルの細胞傷害性が測定された(図13A)。初代N
K細胞ではより低いE:T比で同様のレベルの細胞傷害性が観察された(図13B)。E
/T比100:1で測定した、2ドナー由来のPBMCを用いた用量−応答実験により同
様の有効性が示され、0.5μg/mLまたはそれ超の濃度の5B1で細胞傷害性が85
%超に達した(図13C)。5B1によって媒介される細胞傷害性は、3G8抗CD16
抗体で遮断することができるので、FcγRIII受容体を必要とする。5B1抗体とヒ
トPBMCをColo205−luc細胞に対してE:T比100:1で使用して同様に
高レベルの細胞傷害性が測定された。1μg/mLの5B1抗体を用いて実現されたAD
CC活性は、GM2、フコシル−GM1、globo H、またはポリシアル酸に対する
抗体を用いて観察された活性よりも優れていた。予測通り、7E3およびネズミ121S
LE(どちらもIgMである)はこのアッセイでは不活性であった。
Lewis Yに「密接に関連する」抗原を対象とする抗体コンジュゲートは、急速に
内部移行し、動物モデルにおいて非常に有効であることが以前に示されている。Hellstro
mら、Cancer Res 50巻:2183〜90頁(1990年);Trailら、Science 26
1巻:212〜5頁(1993年)。sLeaが内部移行するかどうかを調査するために
、膵臓細胞系統BxPC3を5B1と一緒にインキュベートし、次いで、リボソーム不活
化タンパク質サポリンとコンジュゲートした抗ヒトIgGであるHum−ZAPを添加し
た。Kohlsら、Biotechniques 28巻:162〜5頁(2000年)。サポリンを含有す
る複合体が内部移行した細胞は死滅するが、サポリンが内部移行しないことにより細胞は
無傷のままになる。図14に示されている通り、BxPC3細胞は漸増用量の5B1の存
在下で有効に死滅するが、これらの細胞では発現しないGD2を対象とする、アイソタイ
プを適合させたIgG1抗体が存在することでは細胞は死滅しない。
in vivoにおける5B1の活性を評価するために、SCIDマウスにColo2
05−luc腫瘍細胞またはDMS−79腫瘍細胞のいずれかを使用した2種の異種移植
モデルにおいて抗体を試験した。Colo205−luc腫瘍細胞を使用した異種移植モ
デルについては、群当たり5匹のマウスに対し、0日目に細胞0.5×106個を尾静脈
に注射し、上首尾の細胞の注射を、IVIS 200 in vivo imaging
system(Caliper Life Sciences)を使用して動物を画像
処理することによって検証した。1日後、動物を、腹腔内に与えた5B1抗体またはPB
S偽注射で処置した。実験1では、100μgの5B1を1日目、7日目、14日目、お
よび21日目に与え(総用量400μg)、実験2では、動物に100μgの5B1を1
日目、4日目、7日目、10日目、14日目、および21日目に与えた(総用量600μ
g)。2つの実験における無処置の動物の平均生存期間中央値は102日であり、無処置
の動物は全て155日以内に死亡した(図15)。動物を処置することにより、生存が有
意に改善され、5B1を4回投薬した群における生存期間中央値は207日に倍増し、動
物5匹中2匹が301日後に実験が終了するまで生存した(ログランク検定、P=0.0
499;HR=3.46)。6回投薬を施した場合には生存動物の割合はマウス5匹中3
匹にさらに増加した(ログランク検定、P=0.0064;HR=6.375)。第2の
実験を308日後に終了し、生存していた動物では画像処理系の最も高い感度でColo
205−luc腫瘍を明らかにすることができなかった(データは示していない)。
を、漸増用量の5B1または7E3抗体(100μg、300μgまたは1mg)で処置
した。全ての動物に、5B1または7E3抗体の腹腔内注射またはPBS偽注射(対照)
を、最初に腫瘍細胞注射の4日後、次いで、最初の2週間にわたって週2回、および次の
7週間にわたって週1回行った。Colo205−luc腫瘍細胞を植え付けたSCID
マウスにおいて、様々な用量の5B1を用いた遅延処置により、完全な治癒に至るまでの
用量依存性の保護が示された(図16および17)。7E3抗体を用いた処置では、見か
けの親和性の増加にもかかわらず、より高い保護は示されなかった(データは示していな
い)。
目に細胞1×106個を皮下注射し、腫瘍の長さが5mm(約20mm2)に到達した後
、19日目に処置を開始した。次いで、動物を、ヒトIgGまたは5B1抗体を投薬当た
り200μgで腹腔内注射し、それに加えて、cRGDを最初に80μg、次いで1週間
当たり5日、投薬当たり40μgを37日目まで静脈内注射することにより処置した。5
B1または5B1プラスcRGDの組合せで処置した動物では、樹立DMS−79腫瘍の
成長が抑制されたまたは退縮した(図18Aおよび18B)。皮下モデルにおいてDMS
−79細胞を植え付けた日に5B1を用いて動物を処置することにより、腫瘍の成長が完
全に妨げられた(データは示していない)。
生存に対する利点をもたらす有意な能力が実証される。
放射標識したモノクローナル抗体5B1を使用した、膵がんおよび他のsLea陽性腺
癌のImmuno−PETによる検出および診断
腺癌はがんによる死亡の主な原因である。膵がんの検出は特に難しいままであり、多く
の場合、後期に診断がなされる。原発性および転移性膵がんを早期に検出するための手法
は、著しい臨床的影響を有し得る。診療では、膵がんの患者における疑わしい肉眼で見え
ない悪性腫瘍を同定するためにsLea抗原のレベルの上昇をモニタリングする。本明細
書に記載の通り、膵がんおよび他のsLea陽性腺癌の前臨床モデルにおけるsLeaを
標的とする新規のimmunoPET画像処理プローブの潜在性を調査した。ヒト抗sL
eaモノクローナル抗体5B1はsLea陽性であることが公知のヒト腺癌に対して陽性
染色を示したが、sLea陰性悪性腫瘍および大部分の正常組織に対しては陽性染色を示
さなかった。89Zr放射標識5B1(89Zr−5B1)は高い標識収率(>80%)
および精製収率(>95%)を示した。雌SCIDマウスにおける皮下の同所性および転
移性の膵がん異種移植片において89Zr−5B1を用いた画像処理を調査した。取得し
たPET画像および体内分布研究により、健康な組織への非特異的な結合は最小であり、
sLeaを過剰発現しているBxPC3異種移植片に対する89Zr−5B1のすぐれた
特異性および局在化が実証された。結腸がん皮下異種移植モデルおよび小細胞肺がん皮下
異種移植モデルにおけるさらなる分析により、同様に89Zr−5B1による優れた腫瘍
描写がもたらされた。したがって、これらの結果により、89Zr−5B1を、診療所に
おいてsLea発現悪性腫瘍を早期検出するための分子プローブとして使用することがで
きることが示される。
全ての組織培養操作を滅菌技法に従って実施した。小細胞肺がんDMS79細胞および
BxPC3膵がん細胞をAmerican Type Culture Collect
ion(ATCC、Manassas、VA)から入手した。Colo205−luc結
腸直腸がん細胞(Bioware Ultra)をCaliper Life Scie
nces(CLS、Hopkinton、MA)から購入した。全ての細胞をATCCお
よびCLSの推奨に従い、5%CO2加湿雰囲気、37℃で成長させた。
示されている培養がん細胞系統を用いたフローサイトメトリーを本明細書の実施例Iに
記載の通り実施した。簡単に述べると、チューブ当たり培養物腫瘍細胞1×106個の単
一細胞浮遊液を、3%ウシ胎児血清(FBS)を伴うPBS中で洗浄した。次いで、ヒト
モノクローナル抗体r5B1(sLeaに対するIgG)をチューブごとに20μg/m
lで添加し、氷上で30分インキュベートした。3%FBSを伴うPBS中で洗浄後、フ
ルオレセイン−イソチオシアネート(FITC、Southern Biotechno
logy、Birmingham、AL)で標識したヤギ抗ヒトIgGの1:25希釈物
20μlを添加し、混合物を氷上でさらに30分インキュベートした。最終的な洗浄後、
染色された細胞の陽性集団および蛍光強度の中央値を、FACS Scan(Becto
n & Dickinson、San Jose、CA)を使用して識別した。フルオレ
セイン−イソチオシアネートで標識したヤギ抗ヒトIgGでのみ染色された細胞を使用し
て、1%のFACScan結果を一次mAbで染色されたパーセント陽性細胞と比較する
ためのバックグラウンドとして設定した。
組換え5B1抗体を本明細書に記載の通り調製し、精製した。5B1抗体および非特異
的ヒトIgGに、p−イソチオシアネートベンジル−デスフェリオキサミン(DFO−B
z−NCS、Macrocyclics,Inc.、Dallas、TX)をmAb:D
FO−Bz−NCS比1:4で用いて官能性をもたせた。例えば、300μLの5B1(
PBS中1.23mg、pH約9)に、体積7.2μLのDFO−Bz−NCS(DMS
O中4.25mM)を添加した。反応物を37℃で1〜1.5時間インキュベートした。
官能性をもたせた抗体をPD10脱塩カラム(GE Healthcare)または10
kDaの遠心濾過器(Amicon)のいずれかで精製した。
よってZr−89を生じさせ、Zr−89シュウ酸として高い純度で単離した。Holland
ら、Nuclear Medicine and Biology 36巻:729〜39頁(2009年)。抗体
の標識をHollandら、Journal of Nuclear Medicine official publication、Societ
y of Nuclear Medicine 51巻:1293〜300頁(2010年)により記載され
ている方法によって進めた。概して、Zr−89シュウ酸を1MのNa2CO3でpH7
.0〜7.2に中和した。次いでDFO−抗体を添加した。反応物を室温で1〜2時間イ
ンキュベートした。その後の精製を、0.9%生理食塩水を用いてPD10脱塩カラムを
使用して行った。
89Zr−5B1をin vitroにおける安定性について0.9%生理食塩水中お
よび1%ウシ血清アルブミン中、37℃で5日間調査した。放射化学的純度の変化をt=
0〜5日に50mMのDTPAを移動相として用いた放射性iTLCによってモニタリン
グした。in vitroにおける免疫反応性アッセイをLindmoら、Journal of Immun
ological Methods 72巻:77〜89頁(1984年)により記載されているプロト
コールに従って実施して、Zr−89で放射標識された抗体の完全性を実証した。
動物研究は全て、Institutional Animal Care and U
se Committeeにより設定されたガイドラインに従って行った。雌CB17S
C−F SCIDマウス(Jackson Laboratories、6〜8週、20
〜22g)またはnude athymic(nu/nu)マウスに対して、後肢に腫瘍
を誘導した。1:1培地:Matrigel(BD Biosciences)溶液20
0μL中で全ての細胞系統を皮下に接種し、使用する前に最大腫瘍体積250mm3まで
成長させた。
別々のColo205−luc結腸直腸異種移植片、BxPC3膵臓異種移植片および
DMS79小細胞肺異種移植片を有するマウス(n=3〜5)のいくつかのコホートに対
して体内分布研究を実施した。0.9%生理食塩水100μL中Zr−89 mAb(1
0〜20μCi、1〜2μg)を外側静脈に静脈内投与した。追加的な無標識mAb(1
0〜50μg)をトレーサーと同時注射した。マウスのコホートにおいて250μgの過
剰な無標識mAbを用いた遮断研究を実施してsLeaに対する抗体の特異性に取り組ん
だ。各時点(t=24、48、120h p.i.)の後、マウスをCO2を用いた窒息
によって安楽死させた。すぐに血液を心臓穿刺によって採取すると同時に、腫瘍を選択さ
れた器官と一緒に回収した。各組織の湿重量を測定し、Wizard2 2480 ga
mma counter(Perkin Elmer)を使用して、各器官に結合した放
射活性を計数した。1グラム当たりの%注射用量として表されるトレーサー取り込みの百
分率(%ID/g)を、計数時間に対して減衰補正した実際に注射した用量当たりの器官
の重量当たりの組織に結合した活性として算出した。
microPET Focus 120またはR4scanner(Concorde
Microsystems)を用いて画像処理実験を行った。マウス(n=3〜5)に
、0.9%生理食塩水製剤100〜200μL中Zr−89標識抗体(200〜300μ
Ci、15〜25μg)を外側尾静脈注射によって投与した。注射後24〜96時間の時
点で酸素中1.5〜2.0%イソフルオラン(Baxter Healthcare)を
用いて麻酔しながらPET全身取得をマウスに記録した。ASIPro VM(商標)ソ
フトウェア(Concorde Microsystems)を使用して画像を解析した
。関心領域(ROI)を引き出し、時間に対してプロットした。
20×モル過剰のスルホ−NHS−LC−ビオチン(Thermo Scientif
ic/Pierce、cat番号21327)を室温で30分インキュベートすることに
よってビオチン化5B1を調製した。Zebra(商標)desalt spin co
lumn(Thermo Scientific/Pierce、cat番号89889
)を製造者の説明書に従って用いて遊離のビオチンを除去した。抗体の緩衝液を、0.0
1%アジ化ナトリウムを1.1mg/mlの濃度で含有するPBSと交換した。DMS7
9細胞への結合をFACSによって確認し、それは親5B1抗体に匹敵するものであった
。
用して予備免疫組織化学的染色条件を決定した。細胞ペレットを調製し、ホルマリン固定
し、パラフィン包埋した。スライドを、PBS中10%(v/v)正常ヒト血清(Jac
kson ImmunoResearch Labs;cat番号009−000−12
1)中に希釈したビオチン化5B1と一緒にインキュベートした。染色方法として標準の
ストレプトアビジン−ビオチン免疫ペルオキシダーゼ法およびDAB検出システムを用い
てVentana automation(Discovery XT platfor
m−Ventana Medical Systems,Inc、Tucson、AZ)
によって染色を実施した。heat and Ventana’s CC1 condi
tioning solutionを使用して抗原の回収を行った。パイロット研究にお
いてSignet(Covance)からのCA19.9マウスモノクローナル(クロー
ン116−NS−19−9)により匹敵する結果がもたらされた。Colo205細胞は
10μg/mlで使用したビオチン化5B1に対して強力に陽性であるが、SKMEL2
8細胞は完全に陰性であった。Histo−Array(商標)tissue micr
oarrayはImgenex(San Diego、CA)から購入した。腫瘍生検コ
アならびにいくつかの正常な組織コアを含有する以下のスライドを使用した:IMH−3
27(Common Cancers、59試料)、IMH−359(結腸直腸の:がん
−転移−正常;59試料)、およびIMH−324(卵巣への転移がん)。IMH−32
7には膵腫瘍組織コアが存在していた。
Colo205、BxPC3およびDMS79の異種移植片を有するマウスをsLea
抗原アッセイのために失血させた。腫瘍を有さないマウスの群が対照としての機能を果た
した。ST AIA−PACK CA19.9 kit(Cat番号025271、TO
SOH Bioscience Inc、South San Francisco、C
A)を使用してマウスの血清中のsLeaレベルを測定した。このアッセイの原理は、2
部位免疫酵素測定アッセイに基づく。分析を製造者の取扱説明書に記載の通り実施した。
イムノアッセイプレートの光学濃度をTOSOH AIA2000 Automated
immunoassay analyzer(TOSOH Bioscience,I
nc、San Francisco、CA)によって測定した。
別段の指定のない限りデータ値は平均±SDとして表した。統計解析は、GraphP
ad Prism バージョン5.03ソフトウェアを使用し、一元配置ANOVA、そ
の後にダネット検定を使用して実施した。P値<0.05が統計的に有意であるとみなさ
れる。
選択された悪性組織および正常組織のマイクロアレイを染色することによって5B1の
結合特異性をプローブした。5B1反応性は悪性腫瘍およびsLeaを過剰発現すること
が予め分かっている特定の場合の正常組織に制限された(図19;表9)。大部分の正常
組織は完全に陰性であった(表9)。対照的に、結腸腺癌の21/34(62%)、卵巣
への腺癌転移の33/57(58%)、および種々の病期の(表10)膵管がんの7/9
(66%)において強力な陽性染色が見いだされた。図19に示されている通り、典型的
な反応性は広がった細胞質染色であり、いくつかの腫瘍細胞では細胞膜の別個の染色が明
白に示された。さらに、いくつかの卵巣印環細胞がん、ならびに肺および乳房のいくつか
のがんも強力に陽性であることが見いだされた。対照的に、前立腺がん試料では4/43
のみが陽性であり、GIST症例では0/51が陽性であった(データは示していない)
。
mAbをPETプローブとして使用することの基礎であった。5B1のデスフェリオキサ
ミンのベンジル−イソチオシアネート類似体(DFO−Bz−NCS)を用いた修飾を4
:1(キレート:mAb)の比で行い、その後、生理食塩水を洗浄緩衝液として使用して
遠心濾過によって精製した。pHを7.0〜7.2に調整した後、Zr−89での簡易放
射標識を室温で進行させた。80%超の最適な放射標識収率を実現するためには、中性に
近い狭いpH範囲が必要である。遊離の結合していないZr−89をPD10脱塩カラム
によって除去した。遠心濾過器(MWCO:10kDa)を使用して産物の濃縮を行った
。12.1±1.1mCi/mgの比較的高い特異的活性が確立された。使用する前に9
5%超の放射化学的純度を確実にした。免疫反応性アッセイにより、sLeaに対する活
性の保持が示された(72.4±1.1%、n=3)。37℃におけるウシ血清アルブミ
ン中での安定性は5日にわたって95%超で維持された(データは示していない)。生理
食塩水中では、早ければ24時間で脱金属(de−metallation)が観察され
(>85%複合体形成)、37℃で120時間後に約75%超の放射性金属が結合した。
小動物PET画像処理および体内分布研究を行った。取得したPET画像により、89Z
r−5B1による腫瘍関連sLeaの実質的な描写が確認された。図20の最大値投影法
(MIP)から、BxPC3異種移植片(n=3)は静脈内投与した放射性トレーサーの
すぐれた付着を示した。PET画像から腫瘍に対して引き出された関心領域(ROI)は
、5.0±0.4%ID/g(2時間)、16.2±2.5%ID/g(24時間)、2
3.8±4.7%ID/g(48時間)、36.8±6.1%ID/g(96時間)およ
び49.5±7.7%ID/g(120時間)の取り込みを示した。血液プールおよび正
常組織の結合活性は注射後24時間で消えると思われた。体内分布実験からの結果はPE
Tデータと一致する。24時間の時点で89Zr−5B1の高い腫瘍局在化(84.7±
12.3%ID/g、n=4)が観察され、さらに注射後120時間で取り込みの増加が
示された(114.1±23.1%ID/g、n=4)(図21)。腫瘍への取り込みは
重量が少ないことに起因して100%を超えた(62.4±0.03mg)。注射後24
時間の時点での%IDは、同様の時点での非特異的IgGのものよりも10倍高いことが
見いだされた(図21挿入図)。注射後24時間の時点での250μgの放射標識してい
ない5B1による競合阻害により、取り込みの特異性を規定するトレーサー蓄積が遮断さ
れた。89Zr−5B1の正常な膵臓および回収された正常組織の残りへの最小の結合が
観察され、これにより、全ての時点において高い腫瘍対組織対比がもたらされた。
ッセイした。同所性モデルは臨床的に意義があり、PETプローブの有効性の臨床的に許
容され得る試験をもたらす。膵臓への接種後、腫瘍の成長を週1回、生物発光による光学
的画像処理によってモニタリングした。腫瘍が触知できたらPET画像処理実験を行った
。FDG−PETと89Zr−5B1の間でプローブ腫瘍描写性の比較を行った(図25
)。PETとタンデムなコンピュータ断層撮影法(CT)により、解剖学的関心領域の可
視化の増強がもたらされた。
に、肺がんモデルおよび結腸がんモデルにおいて89Zr−5B1をアッセイした。雌S
CIDマウスの右後肢に皮下注射したDMS79小細胞肺がん細胞およびColo205
−luc結腸がん細胞を使用して小動物実験を行った。200〜300μCi(16〜2
5μg)の静脈内注射後24〜120時間の時点でPET MIP画像を取得した。早け
れば注射後24時間の時点で、バックグラウンドに対した優れたシグナルを伴う38.1
5±2.12%ID/gの異種DMS79腫瘍への取り込みが実証された(図22A)。
注射後48時間の時点でトレーサー腫瘍蓄積が増加し(44.60±6.47%ID/g
)、注射後120時間の時点で保持されていた(41.97±12.23%ID/g)。
非特異的結合した89Zr−5B1は正常組織から急速に消え、注射後48時間の時点で
バックグラウンド取り込みは最小であったか取り込みがなかった。さらに、図22Bに示
されている通り、Colo205−luc異種移植片において注射後24〜120時間の
時点で腫瘍描写が観察された。ROIは、腫瘍蓄積を示し、2、24、48、96および
120時間の時点でそれぞれ10.5±0.76、23.5±2.7、24.8±4.0
、18.4±4.7、16.5±2.3%ID/gであった。PET画像から引き出され
た関心領域に示されている通り、肝臓蓄積の観察可能な増加が経時的に生じ、その結果と
して腫瘍への取り込みが減少した(図22C)。体内分布研究から生じたデータは、観察
されたPET結果とよく相関する(データは示していない)。
異種移植片を有するSCIDマウス、DMS79異種移植片を有するSCIDマウスおよ
びBxPC3異種移植片を有するSCIDマウス、それと共に対照としての機能を果たす
、腫瘍を有さない群の全採血を実施した。sLea値は、Colo205を用いたチャレ
ンジを行ったマウスにおいて膵臓BxPC3を埋め込んだマウスおよびDSM79を埋め
込んだマウスと比較して高レベルのsLeaを示した(表11)。
び他のsLea陽性腺癌の検出および診断に対して特異的であることが実証される。89
Zr−5B1は、高い特異的活性および免疫反応性の保持と共に、優れた収率および純度
で作製された。皮下同所性膵臓腫瘍モデルおよび転移性膵臓腫瘍モデルにおける89Zr
−5B1の評価により、優れた腫瘍描写および診断がもたらされた。結腸腫瘍を有する小
動物および小細胞肺腫瘍を有する小動物におけるこの放射性トレーサーの前臨床的評価に
より、このトレーサーのsLeaを発現している悪性腫瘍に対する普遍的な有用性が実証
された。
抗sLeaダイアボディは種々のがん細胞系統に結合する
本明細書に記載の5B1および7E3クローン単離体のVHおよびVLドメインを使用
して2種のダイアボディを生成し、それぞれ5B1CysDbおよび7E3CysDbと
名付けた(図9および10)。どちらのダイアボディもVLドメインとVHドメインの間
に5つのアミノ酸リンカー領域を含有した。精製および検出のために利用したC末端上の
ポリヒスチジンタグも両方のダイアボディに含めた。
細胞、小細胞肺がん浮遊細胞系統;(2)Capan−2細胞、膵臓腺癌細胞;および(
3)BxPC3細胞、膵がん細胞への結合を、10μg/mlの5B1CysDbまたは
7E3CysDbをそれぞれ伴う0.2ml中25万個の細胞をインキュベートすること
によってアッセイした。細胞とダイアボディの組合せをPBS/2%FBS中、氷上で4
0分インキュベートした。
e Technology、Cat番号A21215)0.2mlと一緒に40分インキ
ュベートした。2回目の洗浄後、Guavaフローサイトメーターを用いて細胞を分析し
た。5B1CysDbおよび7E3CysDbの両方でDMS−79、Capan−2お
よびBxPC3細胞への有意な結合が実証された(表12)。
5B1およびタキソールの投与は、腫瘍の成長を阻害する
抗sLea抗体(5B1)と化学療法剤であるタキソール(パクリタキセル)を同時投
与することの抗腫瘍活性を膵がんおよび小細胞肺がんの異種移植モデルにおいて評価した
。本明細書で前に記載した通り、BxPc3細胞(膵腫瘍細胞)100万個またはDMS
−79細胞(小細胞肺がん細胞)500万個を6週齢の雌CB17 SCIDマウスの後
側腹部に注射した(0日目;N=5)。DMS79腫瘍を平均腫瘍サイズが193±64
mm3になるまで21日間成長させた。ヒトIgGまたは5B1(0.5または1mg)
を週2回(21日目に開始)腹腔内に与え、タキソール(0.2mg/投薬)を23日目
、30日目、37日目および44日目に静脈内投与した。DMS−79異種移植モデルで
は、5B1抗体とタキソールを同時投与することにより、対照ヒトIgGまたは5B1抗
体とタキソールの個別投与と比較して、腫瘍の成長が有意に制限され、腫瘍の退縮がもた
らされた(図23)。
0mm3に達した。タキソールを14日目、21日目、28日目および34日目に(週に
1回)静脈内投与し、5B1を14日目から開始して週2回与えた。5B1抗体とタキソ
ールを同時投与することにより、対照または5B1抗体とタキソールの個別投与と比較し
て腫瘍の成長が有意に制限された(図24)。これらの結果により、膵がんおよび小細胞
肺がんに対する腫瘍の成長の予防および/または腫瘍サイズの縮小における抗sLea抗
体と化学療法剤の相乗効果が実証される。
が関する技術分野の現状をより詳細に説明するためにそれらの全体がこれによって参照に
より本出願に組み込まれる。本発明は上に提供した実施例を参照して説明されているが、
本発明の趣旨から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されるべき
である。
抗体重鎖またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前
記抗体重鎖またはその機能性断片が、配列番号2の残基20〜142、配列番号6の残基
20〜142、配列番号10の残基20〜142、および配列番号14の残基20〜14
5からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変重鎖(VH)ドメインを含む、単
離されたポリヌクレオチド。
(項目2)
前記VHドメインのアミノ酸配列が、配列番号1の残基58〜426、配列番号5の残
基58〜426、配列番号9の残基58〜426および配列番号13の残基58〜435
からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、項目1に記載の単離されたポリ
ヌクレオチド。
(項目3)
抗体軽鎖またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、前
記抗体軽鎖またはその機能性断片が、配列番号4の残基20〜130、配列番号8の残基
20〜129、配列番号12の残基20〜130、および配列番号16の残基23〜13
0からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する可変軽鎖(VL)ドメインを含む、抗
体軽鎖またはその機能性断片をコードする単離されたポリヌクレオチド。
(項目4)
前記VLドメインのアミノ酸配列が、配列番号3の残基58〜390、配列番号7の残
基58〜387、配列番号11の残基58〜390および配列番号15の残基67〜39
0からなる群から選択される核酸配列によりコードされる、項目3に記載の単離されたポ
リヌクレオチド。
(項目5)
シアリル−Lewisaに結合する単離された抗体またはその機能性断片であって、前
記抗体またはその機能性断片が、可変重鎖(VH)ドメインを含み、前記VHドメインが
、配列番号2の残基20〜142、配列番号6の残基20〜142、配列番号10の残基
20〜142、および配列番号14の残基20〜145からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含む、抗体またはその機能性断片。
(項目6)
シアリル−Lewisaに結合する単離された抗体またはその機能性断片であって、前
記抗体またはその機能性断片が、可変軽鎖(VL)ドメインを含み、前記VLドメインが
、配列番号4の残基20〜130、配列番号8の残基20〜129、配列番号12の残基
20〜130、および配列番号16の残基23〜130からなる群から選択されるアミノ
酸配列を含むむ、単離された抗体またはその機能性断片。
(項目7)
シアリル−Lewisaに結合する単離された抗体またはその機能性断片であって、前
記抗体またはその機能性断片が、可変重鎖(VH)ドメインおよび可変軽鎖(VL)ドメ
インを含み、前記VHドメインおよび前記VLドメインが、それぞれ、配列番号2の残基
20〜142および配列番号4の残基20〜130;配列番号6の残基20〜142およ
び配列番号8の残基20〜129;配列番号10の残基20〜142および配列番号12
の残基20〜130;ならびに配列番号14の残基20〜145および配列番号16の残
基23〜130からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された抗体またはそ
の機能性断片。
(項目8)
前記抗体がヒト抗体である、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離された抗体
またはその機能性断片。
(項目9)
前記抗体機能性断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFV、ダイアボディ
、トリアボディ、ミニボディおよび単一ドメイン抗体(sdAB)からなる群から選択さ
れる、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離された抗体またはその機能性断片。
(項目10)
前記抗体機能性断片がダイアボディである、項目9に記載の抗体またはその機能性断片
。
(項目11)
前記ダイアボディが、配列番号18または20のアミノ酸配列を含む、項目10に記載
の抗体または機能性断片。
(項目12)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離
された抗体またはその機能性断片。
(項目13)
前記抗体がIgGまたはIgMアイソタイプである、項目5から7までのいずれか一項
に記載の単離された抗体またはその機能性断片。
(項目14)
前記IgG抗体がIgG1サブクラスである、項目13に記載の単離された抗体または
その機能性断片。
(項目15)
診断剤、検出可能剤または治療剤とコンジュゲートしているかまたは組換えによって融
合している、項目5から7までのいずれか一項に記載の単離された抗体または機能性断片
を含むコンジュゲート。
(項目16)
検出可能剤を含む、項目15に記載のコンジュゲート。
(項目17)
前記検出可能剤がジルコニウム(89Zr)である、項目16に記載のコンジュゲート
。
(項目18)
項目5から7までのいずれか一項に記載の抗体または機能性断片および薬学的に許容さ
れ得る担体を含む医薬組成物。
(項目19)
疾患を処置または予防するための方法であって、疾患を処置または予防することを必要
とする被験体に項目18に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法
。
(項目20)
前記疾患ががんまたは腫瘍形成であり、前記がんまたは前記腫瘍の細胞がsLeaを発
現する、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記がんまたは腫瘍が、胃腸管の腫瘍、結腸がん、結腸直腸腺癌、転移性結腸がん、結
腸直腸がん、膵がん、膵臓腺癌、肺小細胞癌、膀胱腺癌、卵巣印環細胞がん、卵巣がん、
転移性癌、胃の腺癌、食道の腺癌、咽喉の腺癌、尿生殖路の腺癌、および乳房の腺癌から
なる群から選択される、項目19に記載の方法。
(項目22)
第2の治療剤を同時にまたは逐次投与するステップをさらに含む、項目19に記載の方
法。
(項目23)
前記第2の治療剤が化学療法剤または免疫療法剤である、項目22に記載の方法。
(項目24)
被験体における腫瘍を検出するための方法であって、被験体における腫瘍を検出するこ
とを必要とする被験体に項目16に記載のコンジュゲートの有効量を投与するステップを
含む方法。
Claims (1)
- 明細書に記載された発明。
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JP2023160194A JP2023165831A (ja) | 2013-08-26 | 2023-09-25 | シアリル-Lewis aに対するヒト抗体をコードする核酸 |
JP2024023605A JP2024050966A (ja) | 2013-08-26 | 2024-02-20 | シアリル-Lewis aに対するヒト抗体をコードする核酸 |
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Related Parent Applications (1)
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