JP2019013249A - 腫瘍を診断および処置するためのウイルス様粒子結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2013年9月18日に出願された米国
仮出願第61/879,627号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される
)の利益を主張する。
この開示は、腫瘍診断および治療剤の分野に関する。
多くの処置が癌に関して利用可能であるが、癌の多くの形態は、不治のままであるか、
処置不能のままであるか、または標準治療に対して抵抗性になり、多くの癌に関する有効
な処置は望ましくない副作用を有する。眼の癌(例えば、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫
)は、処置するのが特に困難である。眼内黒色腫と診断された患者は、その腫瘍のサイズ
に依存して、以下を含むわずかな処置選択肢を有する:(1)外科的処置(例えば、切除
、摘出もしくは内容除去)。これらは全て、非常に侵襲性であり、かつ主に眼および視神
経の一部の除去を伴い得る(術後に、上記患者は通常、義眼を合わせて調整する);およ
び(2)プラーク小線源療法(plaque brachytherapy)。放射線療
法の1タイプであり、ここで放射性シードが片側を覆っている金属薄片(例えば、金)は
、上記シードを上記腫瘍に向けて、眼の外壁に縫い付けられる。上記金属薄片は、処置(
これは通常数日間続く)の最後に除去される。重篤な放射能関連合併症としては、白内障
の発生(これは、最も一般的であり、硝子体出血が後に起こる)が挙げられる。他の合併
症としては、ドライアイ、角膜炎、放射線誘発性虹彩新生血管形成、血管新生緑内障、放
射線誘発性網膜症、放射線誘発性視神経障、上強膜沈着(episcleral dep
osits)、強膜壊死および/もしくは外眼筋変性(extraocular mus
cle alteration)が挙げられる。放射線網膜症は、プラーク小線源療法で
処置した患者のうちの10〜63%において起こると報告されており、処置から黄斑症発
生までの平均時間は、約25.6ヶ月である。
本開示は、少なくとも一部分は、腫瘍細胞を検出および/もしくは選択的に標的化する
ための、例えば、癌(例えば、眼の癌)の診断および/もしくは処置のための、方法およ
び組成物を提供する。いくつかの場合には、本明細書で提供される方法および組成物は、
健康な細胞に損傷を与えることなく癌性の腫瘍細胞を選択的に死滅させるために使用され
得る。例えば、光感受性分子を含む(例えば、光感受性分子に結合体化される)ウイルス
様ナノ粒子は、腫瘍細胞へと選択的に送達され得、光に曝すことによって光活性化され得
る。光活性化された場合、光感受性分子は光子を吸収し、その吸収されたエネルギーは、
毒性(例えば、細胞傷害性)を引き起こす分子変化を生じる。「光感受性ウイルス様ナノ
粒子」(本明細書では「光感受性ウイルス様粒子」ともいわれる)とは、光感受性分子に
結合体化されたウイルス様ナノ粒子をいう。驚くべきことに、ウイルス様ナノ粒子への光
感受性分子の結合体化は、上記ナノ粒子の組織/腫瘍向性(例えば、特定の宿主腫瘍組織
もしくは腫瘍細胞に対する上記ウイルス様ナノ粒子の特異性)に干渉しない。
L1キャプシドタンパク質、またはL1キャプシドタンパク質とL2キャプシドタンパク
質との組み合わせからアセンブリされ、そして上記光感受性分子は、いくつかの実施形態
において、上記ウイルス様ナノ粒子を形成するキャプシドタンパク質に結合体化される。
従って、本開示の種々の局面は、キャプシドタンパク質に結合体化された光感受性分子を
含む腫瘍標的化ウイルス様ナノ粒子を提供する。
0個、約50〜約700個、約50〜約800個、約50〜約900個、もしくは約50
〜約1000個の光感受性分子を含む腫瘍標的化ウイルス様粒子を提供する。いくつかの
実施形態において、腫瘍標的化ウイルス様粒子は、1粒子あたり、約400個、約500
個、約600個、約700個、約800個、約900個もしくは約1000個の光感受性
分子を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍標的化ウイルス様粒子は、1粒子あたり
、500個の光感受性分子もしくは1000個の光感受性分子を含む。
プシドタンパク質である。例えば、いくつかの実施形態において、上記パピローマウイル
スキャプシドタンパク質は、非ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質(例えば、
ウシパピローマウイルスキャプシドタンパク質)である。いくつかの実施形態において、
上記ウイルス様粒子は、ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質を含み、かつヒト
パピローマウイルス(HPV) 16、HPV 18、もしくはHPVに対して特異的な
既存の抗体と交差反応しない。
L2タンパク質(例えば、ヒト、ウシ、もしくは他の種の)を含む。いくつかの実施形態
において、上記L1もしくはL1/L2 VLPは、ヒトパピローマウイルス(HPV)
16、HPV 18に対する中和抗体、または他のHPVに対して特異的な既存の抗体
と交差反応しない。しかし、いくつかの実施形態において、上記ウイルス様粒子は、HP
V16のヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質を含む。
ペプチドに結合体化される。
たはL1キャプシドタンパク質とL2キャプシドタンパク質との組み合わせを含む。いく
つかの実施形態において、上記ウイルス様粒子は、L1キャプシドタンパク質からなる。
(例えば、配列番号2)、BPV L1キャプシドタンパク質とBPV L2キャプシド
タンパク質との組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ウイルス様粒子は、H
PV L1キャプシドタンパク質、またはHPV L1キャプシドタンパク質とHPV
L2キャプシドタンパク質との組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、上記H
PV L1キャプシドタンパク質は、改変された免疫原性および/もしくは抗原性を有す
る改変体HPV16/31 L1タンパク質(例えば、配列番号1)である。従って、い
くつかの実施形態において、ウイルス様粒子は、改変体HPV16/31 L1キャプシ
ドタンパク質、または改変体HPV16/31 L1キャプシドタンパク質(例えば、配
列番号1)とHPV L2キャプシドタンパク質との組み合わせを含むか、または上記か
らなる。
れた免疫原性および/もしくは抗原性を有する。このようなキャプシドタンパク質の非限
定的例は、HPV16/31 L1キャプシドタンパク質(例えば、配列番号1)である
。改変されたキャプシドタンパク質を含むウイルス様粒子は、野生型ウイルス様粒子と比
較して、本明細書では、改変された免疫原性および/もしくは抗原性を含むウイルス様粒
子といわれ得る。
的に結合体化される。いくつかの実施形態において、上記光感受性分子は、上記キャプシ
ドタンパク質のアミノ酸に結合体化される。いくつかの実施形態において、上記光感受性
分子は、上記キャプシドタンパク質のアミノ酸のアミン基(例えば、一級脂肪族アミン)
に結合体化される。いくつかの実施形態において、上記光感受性分子は、上記キャプシド
タンパク質のリジン残基のアミン基(例えば、リジンの側鎖アミン)に結合体化される。
いくつかの実施形態において、上記光感受性分子は、上記キャプシドタンパク質のアルギ
ニンおよび/もしくはヒスチジン残基のアミン基に結合体化される。本開示は、光感受性
分子を、アミン基を含むリジンおよび他のアミノ酸に結合体化するための方法を提供する
。
様粒子の結合を損なわない(例えば、妨害も干渉も阻害もしない)。いくつかの実施形態
において、上記光感受性分子は、腫瘍細胞の表面上のヘパラン硫酸プロテオグリカンもし
くは他のポリサッカリドへの上記ウイルス様粒子の結合を損なわない(例えば、妨害も干
渉も阻害もしない)。
性分子を含む。いくつかの実施形態において、上記ウイルス様粒子は、約50〜約100
0個の光感受性分子を含む。いくつかの実施形態において、上記ウイルス様粒子は、約1
00〜約1000個の光感受性分子を含む。いくつかの実施形態において、上記ウイルス
様粒子は、約100〜約500個の光感受性分子を含む。いくつかの実施形態において、
上記ウイルス様粒子は、約500〜約1000個の光感受性分子、またはより多くを含む
。
2キャプシドタンパク質、またはL1キャプシドタンパク質とL2キャプシドタンパク質
との組み合わせのリジン残基もしくは他のアミノ酸残基に結合体化される約10〜約10
00個の光感受性分子を含む。
によって活性化される。光感受性分子は、上記分子が光子を吸収し、その吸収されたエネ
ルギーが毒性を引き起こす分子変化を生じる場合に、「活性化」されると考えられる(本
明細書中、他の箇所で記載されるとおり)。
、ポルフィリン分子、クロロフィル分子、もしくは上記のうちのいずれか2種以上の組み
合わせを含む。
に従って使用するためのポルフィリン分子の例としては、HpD(ヘマトポルフィリン誘
導体)、HpDベースのBPD(ベンゾポルフィリン誘導体)、ALA(5−アミノレブ
リン酸)およびテキサフィリン(texaphyrin)が挙げられるが、これらに限定
されない。いくつかの実施形態において、上記ポルフィリン分子は、ベルテポルフィン(
ビスダイン(登録商標))である。
に従って使用するためのクロロフィル分子の例としては、クロリン、プルプリンおよびバ
クテリオクロリン(baceriochlorin)が挙げられるが、これらに限定され
ない。
するための色素の例としては、フタロシアニンおよびおよびナフタロシアニン(napt
halocyanine)が挙げられるが、これらに限定されない。
線分子である。例えば、いくつかの実施形態において、上記フタロシアニン色素は、IR
700色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX、LI−COR(登録商標)
)である。IR700色素は、代表的には680nm〜800nmの間の近赤外線(NI
R)スペクトルにある吸収波長および発光波長を有する蛍光色素である。NIRスペクト
ルにある吸収波長および発光波長を有する他の蛍光色素は、本明細書で提供される。
00色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX))、ポルフィリン分子(例え
ば、ベルテポルフィン(例えば、ビスダイン(登録商標)))およびフタロシアニン色素
とポルフィリン分子との組み合わせから選択される。
明細書で提供される光感受性ウイルス様粒子のいずれか一方を投与する工程を包含する方
法を提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、ウイルス様粒子の上記光感受
性分子を、上記光感受性分子の可視化を可能にする光の波長で活性化する工程を包含する
。従って、いくつかの実施形態において、本開示の光感受性分子は、画像化薬剤および/
もしくは診断薬剤として使用される。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記光
感受性分子を、上記分子を細胞傷害性にする光の波長で活性化する工程を包含する。いく
つかの実施形態において、上記方法は、上記光感受性分子を、直接的かつ不可逆的な細胞
損傷を引き起こして、壊死をもたらす、上記腫瘍細胞内でエネルギー移動を生じる光の波
長で活性化する工程を包含する。従って、いくつかの実施形態において、本開示の光感受
性分子は、治療剤および/もしくは予防剤として使用される。
された光感受性分子を含む腫瘍標的化ウイルス様粒子を投与する工程を包含する方法を提
供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記ウイルス様粒子の光感受性分子
を、上記分子を可視にする波長で活性化する工程を包含する。すなわち、上記光感受性分
子は、光で励起させた際に再発光する。いくつかの実施形態において、上記方法は、光感
受性分子を、上記分子を細胞傷害性にし、それによって上記腫瘍の細胞を死滅させる波長
で活性化する工程を包含する。すなわち、上記光感受性分子は、光で励起させた際に分子
変化を受けて、細胞に対して毒性になる上記光感受性分子を生じる。
500個、もしくは約500〜1000個の光感受性分子を含む腫瘍標的化ウイルス様粒
子を投与する工程を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、腫
瘍を有する被験体に、約100個、200個、300個、400個、500個、600個
、700個、800個、900個、1000個もしくはより多くの光感受性分子を含む腫
瘍標的化ウイルス様粒子を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記
方法は、光感受性分子を、上記分子を可視にする波長で活性化する工程を包含する。いく
つかの実施形態において、上記方法は、光感受性分子を、上記分子を細胞傷害性にし、そ
れによって上記腫瘍の細胞を死滅させる波長で活性化する工程を包含する。
の実施形態において、上記レーザーは、赤外線レーザー、近赤外線レーザーもしくは紫外
線レーザーである。いくつかの実施形態において、上記赤外線レーザーは、5ジュール(
J)〜100J(もしくはJ/cm2)(例えば、5J、6J、7J、8J、9J、10
J、11J、12J、13J、14J、15J、16J、17J、18J、19J、20
J、21J、22J、23J、24J、25J、26J、27J、28J、29J、30
J、31J、32J、33J、34J、35J、36J、37J、38J、39J、40
J、41J、42J、43J、44J、45J、46J、47J、48J、49J、50
J、51J、52J、53J、54J、55J、56J、57J、58J、59J、60
J、61J、62J、63J、64J、65J、66J、67J、68J、69J、70
J、71J、72J、73J、74J、75J、76J、77J、78J、79J、80
J、81J、82J、83J、84J、85J、86J、87J、88J、89J、90
J、91J、92J、93J、94J、95J、96J、97J、98J、99Jもしく
は100J(もしくはJ/cm2))である。いくつかの実施形態において、上記レーザ
ーは、約5秒〜約5分にわたって印加される。
与してから約30分〜約48時間後に活性化される。例えば、上記光感受性分子は、上記
ウイルス様粒子を被験体に投与してから30分後に活性化され得る。いくつかの実施形態
において、上記光感受性分子は、上記ウイルス様粒子を被験体に投与してから1時間、2
時間(h)、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、1
3h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、2
3hもしくは24h後に活性化される。いくつかの実施形態において、上記光感受性分子
は、上記ウイルス様粒子を被験体に投与してから1日、2日もしくは3日後に活性化され
る。
。例えば、いくつかの実施形態において、上記眼腫瘍は、硝子体、脈絡膜腔(choro
idal space)、虹彩、毛様体、強膜、中心窩、網膜、視神経円板もしくは視神
経に位置する。
乳房、卵巣、前立腺、脳、髄膜、精巣、消化管、腎臓もしくは膀胱に位置する。
に位置する。
disease)である。
、上記腫瘍は、転移性である。いくつかの実施形態において、上記腫瘍は、前癌性もしく
は異形成性である。
ば、上記ウイルス様粒子は、眼内に、硝子体の中に、もしくは静脈内に注射によって投与
され得る。いくつかの実施形態において、上記ウイルス様粒子は、中空もしくは被覆済み
のニードル、ミニニードルもしくはマイクロニードルで投与される。いくつかの実施形態
において、上記ウイルス様粒子は、局所投与される。いくつかの実施形態において、上記
ウイルス様粒子は、移植によって投与される。
プシドタンパク質である。例えば、いくつかの実施形態において、上記パピローマウイル
スキャプシドタンパク質は、非ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質(例えば、
ウシパピローマウイルス(BPV)キャプシドタンパク質)である。いくつかの実施形態
において、上記ウイルス様粒子は、ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質を含み
、かつヒトパピローマウイルス(HPV) 16ともHPV 18ともHPVに対して特
異的な既存の抗体とも交差反応しない。いくつかの実施形態において、上記ウイルス様粒
子は、ヒトパピローマウイルス タイプ16キャプシドタンパク質を含む。いくつかの実
施形態において、上記VLPは、ヒトパピローマウイルス(HPV) 16、HPV 1
8 VLPに対して特異的な抗体もしくはHPV感染によって特異的に誘発される既存の
抗体を結合しない。
malignant nevi))を検出するための方法を提供し、上記方法は、上記被
験体に(例えば、上記被験体の眼に)、本明細書で提供されるウイルス様粒子(例えば、
光感受性分子(例えば、蛍光色素もしくは赤外色素)を含むウイルス様粒子)のうちのい
ずれか1種を投与する工程、および上記腫瘍の位置を検出する工程を包含する。いくつか
の実施形態において、上記方法は、上記被験体(例えば、上記被験体の眼)をレーザー(
例えば、紫外線レーザーもしくは赤外線レーザー)で照明することによって、上記腫瘍の
位置を検出する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記ウイル
ス様粒子を投与する前に、腫瘍を有すると疑われる被験体を同定する工程を包含する。い
くつかの実施形態において、上記方法は、光感受性ウイルス様粒子を上記被験体の腫瘍に
、または腫瘍を有するかもしくは有すると疑われる被験体に投与することによって、上記
腫瘍を診断および/もしくは処置する工程を包含する。
を阻害することなく、癌性細胞の増殖を選択的に阻害するかもしくは死滅させるための方
法を提供し、上記方法は、被験体の腫瘍に(例えば、上記被験体の眼腫瘍に)、本明細書
で提供される腫瘍標的化ウイルス様粒子のうちのいずれか1種(例えば、光感受性分子(
例えば、赤外色素)を含むウイルス様粒子)を投与する工程、および上記腫瘍の癌性細胞
を、上記腫瘍を赤外線レーザーに(例えば、約660nm〜740nmの波長および少な
くとも8Jの線量で)、有効に供することによって照射する工程を包含する。
、ウシパピローマウイルスL1タンパク質)に結合体化された光感受性分子を含むウイル
ス様ナノ粒子(ウイルス様粒子ともいわれる)を提供する。いくつかの実施形態において
、上記ウイルス様ナノ粒子は、直径20〜60ナノメートル(例えば、10nm、25n
m、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nmもしくは60nm)
である。いくつかの実施形態において、ウイルス様ナノ粒子は、300〜500のL1(
例えば、BPV L1)キャプシドタンパク質、例えば、360のL1キャプシドタンパ
ク質(例えば、正二十面体対称性に基づいて)を含む。いくつかの実施形態において、ウ
イルス様ナノ粒子は各々、約300、310、320、330、340、350、360
、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460
、470、480、490もしくは500のL1(例えば、BPV L1)キャプシドタ
ンパク質を含むことは、認識されるべきである。しかし、いくつかの実施形態において、
ウイルス様ナノ粒子は、300未満のL1(例えば、BPV L1)キャプシドタンパク
質を含む。
、100個、200個、300個、400個、500個、600個、700個、800個
、900個もしくは1000個の分子)に共有結合的に結合体化されたウシパピローマウ
イルスウイルス様ナノ粒子を提供する。いくつかの実施形態において、上記ウシパピロー
マウイルス(BPV)ウイルス様ナノ粒子のキャプシドタンパク質は、BPV L1キャ
プシドタンパク質、またはBPV L1キャプシドタンパク質とBPV L2キャプシド
タンパク質との組み合わせを含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態におい
て、上記光感受性分子は、上記ウイルス様ナノ粒子に(もしくは上記ウイルス様ナノ粒子
のキャプシドタンパク質に)、上記光感受性分子の中のエステル基と、上記キャプシドタ
ンパク質の中のアミン基とを反応させ、それによってアミド結合を形成することによって
形成される共有結合を通じて結合体化される。従って、いくつかの実施形態において、本
開示のウイルス様ナノ粒子のキャプシドタンパク質は、光感受性分子にアミド結合によっ
て結合体化される。
ンパク質および/もしくは直径20 60nmを含むウイルス様ナノ粒子を提供し、その
うちの少なくとも一部(例えば、10%、20%、30%、40%、50%、60%、7
0%、80%、90%もしくは100%)は、(例えば、アミド結合を通じて)1〜5個
の(例えば、1個、2個、3個、4個もしくは5個の)光感受性分子(例えば、IR70
0色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX))に共有結合的に結合体化され
る。本開示はまた、ウイルス様ナノ粒子を生成するための方法および診断剤、治療剤もし
くは予防剤としてウイルス様ナノ粒子を被験体に投与するための方法を提供する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
キャプシドタンパク質に結合体化された光感受性分子を含む、腫瘍標的化ウイルス様粒子。
(項目2)
前記キャプシドタンパク質は、パピローマウイルスキャプシドタンパク質である、項目1に記載のウイルス様粒子。
(項目3)
前記パピローマウイルスキャプシドタンパク質は、非ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質である、項目2に記載のウイルス様粒子。
(項目4)
前記非ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質は、ウシパピローマウイルスキャプシドタンパク質である、項目3に記載のウイルス様粒子。
(項目5)
前記ウイルス様は、ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質を含み、かつヒトパピローマウイルス(HPV) 16ともHPV 18ともHPVに特異的な既存の抗体とも交差反応しない、項目2に記載のウイルス様粒子。
(項目6)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質を含む、項目1〜5のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目7)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質とL2キャプシドタンパク質との組み合わせを含む、項目1〜5のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目8)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質からなる、項目7に記載のウイルス様粒子。
(項目9)
前記ウイルス様粒子は、改変された免疫原性および/もしくは抗原性を有する、項目1〜8のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目10)
前記光感受性分子は、前記キャプシドタンパク質に共有結合的に結合体化される、項目1〜9のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目11)
前記光感受性分子は、前記キャプシドタンパク質のリジン残基に結合体化される、項目1〜10のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目12)
前記光感受性分子は、共有結合的アミド結合によって前記キャプシドタンパク質に結合体化される、項目10または11に記載のウイルス様粒子。
(項目13)
前記光感受性分子は、腫瘍細胞の表面への前記ウイルス様粒子の結合を損なわない、項目1〜12のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目14)
前記光感受性分子は、腫瘍細胞の表面上のヘパラン硫酸プロテオグリカンへの前記ウイルス様粒子の結合を損なわない、項目13に記載のウイルス様粒子。
(項目15)
前記ウイルス様粒子は、約10〜約1000個の光感受性分子を含む、項目1〜14のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目16)
前記ウイルス様粒子は、約50〜約1000個の光感受性分子を含む、項目15に記載のウイルス様粒子。
(項目17)
前記ウイルス様粒子は、約100〜約1000個の光感受性分子を含む、項目16に記載のウイルス様粒子。
(項目18)
前記光感受性分子は、蛍光色素、赤外色素、近赤外色素、ポルフィリン分子、クロロフィル分子、もしくは上記のうちのいずれか2種以上の組み合わせを含む、項目1〜17のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目19)
前記光感受性分子は、赤外線、近赤外線もしくは紫外線によって活性化される、項目1〜18のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目20)
前記光感受性分子は、フタロシアニン色素、ベルテポルフィン分子、およびフタロシアニン色素とベルテポルフィン分子との組み合わせから選択される、項目1〜19のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目21)
約50〜約1000個の光感受性分子を含む、腫瘍標的化ウイルス様粒子。
(項目22)
前記光感受性分子は、パピローマウイルスキャプシドタンパク質であるキャプシドタンパク質に結合体化される、項目21に記載のウイルス様粒子。
(項目23)
前記パピローマウイルスキャプシドタンパク質は、非ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質である、項目22に記載のウイルス様粒子。
(項目24)
前記非ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質は、ウシパピローマウイルスキャプシドタンパク質である、項目23に記載のウイルス様粒子。
(項目25)
前記ウイルス様粒子は、ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質を含み、かつヒトパピローマウイルス(HPV) 16ともHPV 18ともHPVに特異的な既存の抗体とも交差反応しない、項目22に記載のウイルス様粒子。
(項目26)
前記光感受性分子は、前記ウイルス様粒子のキャプシドタンパク質に結合体化される、項目21〜25のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目27)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質を含む、項目26に記載のウイルス様粒子。
(項目28)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質とL2キャプシドタンパク質との組み合わせを含む、項目26または27に記載のウイルス様粒子。
(項目29)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質からなる、項目28に記載のウイルス様粒子。
(項目30)
前記ウイルス様粒子は、改変された免疫原性および/もしくは抗原性を有する、項目21〜29のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目31)
前記光感受性分子は、キャプシドタンパク質に共有結合的に結合体化される、項目22〜30のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目32)
前記光感受性分子は、前記キャプシドタンパク質のリジン残基に結合体化される、項目22〜31のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目33)
前記光感受性分子は、共有結合的アミド結合によって前記キャプシドタンパク質に結合体化される、項目31または32に記載のウイルス様粒子。
(項目34)
前記光感受性分子は、腫瘍細胞の表面への前記ウイルス様粒子の結合を損なわない、項目21〜33のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目35)
前記光感受性分子は、腫瘍細胞の表面上のヘパラン硫酸プロテオグリカンへの前記ウイルス様粒子の結合を損なわない、項目34に記載のウイルス様粒子。
(項目36)
前記ウイルス様粒子は、約100〜約1000個の光感受性分子を含む、項目21〜35のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目37)
前記光感受性分子は、蛍光色素、赤外色素、近赤外色素、ポルフィリン分子、クロロフィル分子、もしくは上記のうちのいずれか2種以上の組み合わせを含む、項目21〜36のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目38)
前記光感受性分子は、赤外線、近赤外線もしくは紫外線によって活性化される、項目21〜37のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目39)
前記光感受性分子は、フタロシアニン色素、ベルテポルフィン分子およびフタロシアニン色素とベルテポルフィン分子との組み合わせから選択される、項目21〜38のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目40)
腫瘍を有する被験体に、項目1〜39のいずれか1項に記載のウイルス様粒子を投与する工程、
を包含する、方法。
(項目41)
光感受性分子を活性化する工程をさらに包含する、項目40に記載の方法。
(項目42)
酸素との項間交差を可能にし、それによって細胞傷害性分子を生成するか、またはエネルギー移動を誘導して細胞膜を損傷する光の波長で、前記光感受性分子を活性化する工程をさらに包含する、項目40または41に記載の方法。
(項目43)
腫瘍を有する被験体に、キャプシドタンパク質に結合体化した光感受性分子を含む腫瘍標的化ウイルス様粒子を投与する工程、
を包含する、方法。
(項目44)
腫瘍を有する被験体に、約50〜約1000個の光感受性分子を含む腫瘍標的化ウイルス様粒子を投与する工程、
を包含する、方法。
(項目45)
光感受性分子を、前記分子を可視にする波長で活性化する工程をさらに包含する、項目43または44に記載の方法。
(項目46)
光感受性分子を、前記分子を細胞傷害性にする波長で活性化し、それによって、前記腫瘍の細胞を死滅させる工程をさらに包含する、項目43〜45のいずれか1項に記載の方法。
(項目47)
前記光感受性分子は、レーザー活性化される、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記レーザーは、赤外線レーザー、近赤外線レーザーもしくは紫外線レーザーである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記赤外線レーザーによって送達されるエネルギーは、5J〜100Jである、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記赤外線レーザーによって送達されるエネルギーは、50Jである、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記レーザーは、約5秒間〜約5分間印加される、項目47〜49のいずれか1項に記載の方法。
(項目52)
前記光感受性分子は、前記ウイルス様粒子を投与してから約30分〜約48時間後に活性化される、項目43〜51のいずれか1項に記載の方法。
(項目53)
前記腫瘍は、眼腫瘍である、項目43〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目54)
前記眼腫瘍は、硝子体、脈絡膜腔、虹彩、毛様体、強膜、中心窩、網膜、視神経円板もしくは視神経に位置する、項目53に記載の方法。
(項目55)
前記腫瘍は、肺、胸膜、肝臓、膵臓、胃、食道、結腸、乳房、卵巣、前立腺、脳、髄膜、精巣、腎臓もしくは膀胱に位置する、項目43〜52のいずれか1項に記載の方法。
(項目56)
前記腫瘍は、手術介入なしで接近可能である、項目43〜53のいずれか1項に記載の方法。
(項目57)
前記腫瘍は、頭部、頸部、子宮頸部、喉頭もしくは皮膚に位置する、項目52に記載の方法。
(項目58)
前記腫瘍は、希少疾患である、項目43〜57のいずれか1項に記載の方法。
(項目59)
前記腫瘍は、癌性もしくは悪性である、項目43〜58のいずれか1項に記載の方法。
(項目60)
前記腫瘍は、転移性、前癌性、異形成性であるか、または悪性転換を示す増殖中の疑わしい細胞を有する、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記ウイルス様粒子は、注射によって投与される、項目43〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目62)
前記ウイルス様粒子は、中空もしくは被覆済みニードル、ミニニードルもしくはマイクロニードルで投与される、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記ウイルス様粒子は、局所的に、眼内に、硝子体内に、上脈絡膜に投与される、項目43〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目64)
前記ウイルス様粒子は、移植によって投与される、項目43〜60のいずれか1項に記載の方法。
(項目65)
前記キャプシドタンパク質は、パピローマウイルスキャプシドタンパク質である、項目43〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目66)
前記パピローマウイルスキャプシドタンパク質は、非ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記非ヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質は、ウシパピローマウイルスキャプシドタンパク質である、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記ウイルス様粒子は、ヒトパピローマウイルス(HPV) 16、HPV 18 VLPによって誘発される抗体と、もしくはHPV感染によって誘発される既存の抗体と交差反応しないヒトパピローマウイルスキャプシドタンパク質を含む、項目43〜64のいずれか1項に記載の方法。
(項目69)
前記光感受性分子は、前記ウイルス様粒子のキャプシドタンパク質に結合体化される、項目43〜68のいずれか1項に記載の方法。
(項目70)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質を含む、項目69に記載の方法。
(項目71)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質とL2キャプシドタンパク質との組み合わせを含む、項目69または70に記載の方法。
(項目72)
前記キャプシドタンパク質は、L1キャプシドタンパク質からなる、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記ウイルス様粒子は、改変された免疫原性および/もしくは抗原性を有する、項目43〜72のいずれか1項に記載の方法。
(項目74)
前記光感受性分子は、キャプシドタンパク質に共有結合的に結合体化される、項目43〜73のいずれか1項に記載の方法。
(項目75)
前記光感受性分子は、前記キャプシドタンパク質のリジン残基に結合体化される、項目43〜74のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目76)
前記光感受性分子は、共有結合的アミド結合によって前記キャプシドタンパク質に結合体化される、項目74または75に記載のウイルス様粒子。
(項目77)
前記光感受性分子は、腫瘍細胞の表面への前記ウイルス様粒子の結合を損なわない、項目43〜76のいずれか1項に記載のウイルス様粒子。
(項目78)
前記光感受性分子は、腫瘍細胞の表面上のヘパラン硫酸プロテオグリカンへの前記ウイルス様粒子の結合を損なわない、項目77に記載のウイルス様粒子。
(項目79)
前記ウイルス様粒子は、約10〜約1000個の光感受性分子を含む、項目43、46〜78のいずれか1項に記載の方法。
(項目80)
前記ウイルス様粒子は、約50〜約1000個の光感受性分子を含む、項目43、46〜79のいずれか1項に記載の方法。
(項目81)
前記ウイルス様粒子は、約100〜約1000個の光感受性分子を含む、項目43〜80のいずれか1項に記載の方法。
(項目82)
前記光感受性分子は、蛍光色素、赤外色素、近赤外色素、ポルフィリン分子、クロロフィル分子、もしくは上記のうちのいずれか2種以上の組み合わせを含む、項目43〜81のいずれか1項に記載の方法。
(項目83)
前記光感受性分子は、フタロシアニン色素、ベルテポルフィン分子およびフタロシアニン色素とベルテポルフィン分子との組み合わせから選択される、項目43〜82のいずれか1項に記載の方法。
光線力学的療法(PDT)は、選択的に光に曝された場合に毒性になり、悪性および他
の病的細胞を標的化および/もしくは死滅させる非毒性光感受性分子を使用する光線療法
の一形態である。癌の処置においてPDTに提起される難題は、高濃度の光感受性分子を
もっぱら腫瘍細胞に送達することである。標的化された送達を達成するために、抗体が使
用され得るが、それらはその送達能力が制限されている(これは、1抗体あたり2〜8個
の光感受性分子の範囲にある)。さらに、同定された腫瘍レセプター分子を欠いており、
従って、抗体で標的化できない重要な腫瘍がある。結果として、複数の腫瘍は、未処置の
ままである(例えば、眼内黒色腫)。さらに、抗体/色素結合体によって標的化される分
子の多く(例えば、EGFR)はまた、非腫瘍細胞の表面に見出され、望ましくないオフ
ターゲット効果をもたらす。
細書ではウイルス様ナノ粒子ともいわれる)がそれらの腫瘍標的化能力も構造安定性も失
うことなく、多くの光感受性分子(例えば、IR700)を運ぶように化学的に改変され
得るという予測外の発見に基づく。例えば、いくつかの実施形態において、VLPは、5
0分子より多く、100分子より多く、もしくは1000分子より多く(もしくは約10
00個の光感受性分子)を運ぶように化学的に改変され得る。L1、もしくはL1および
L2キャプシドタンパク質からアセンブリされたウイルス様粒子は、非癌性細胞に影響を
及ぼすことなく癌細胞に選択的に結合および感染し得、それによって、処置の細胞傷害性
を最小限にし得る(米国特許出願公開番号US20100135902A1(その全体は
、本明細書に参考として援用される)を参照のこと)。さらに、いくつかの場合には、1
粒子あたり多量の光感受性分子の送達は、極めて少量の薬物(例えば、ピコモル濃度)で
の光照射の際に、腫瘍細胞の選択的死滅を可能にする。
パリン結合部位の存在である。表面アミノ酸への光感受性分子の結合体化(例えば、表面
アミノ酸(例えば、表面のリジン残基、アルギニン残基およびヒスチジン残基)へのアミ
ド結合を介した結合体化)は、驚くべきことに、腫瘍細胞の表面上のヘパラン硫酸プロテ
オグリカン(HSPG)への上記VLPの結合を損なわない。本開示は、キャプシドタン
パク質の表面露出ペプチドへの光感受性分子の結合体化を記載するものの、光感受性分子
がキャプシドタンパク質の任意のペプチドに結合体化され得ることは、理解されるべきで
ある。すなわち、光感受性分子は、L1タンパク質のみに、またはL1タンパク質とL2
タンパク質との組み合わせに、結合体化され得る。光感受性分子が結合体化される上記タ
ンパク質およびアミノ酸残基は、上記ウイルス様粒子の組成に依存し得る。
感受性VLP(VLP結合体ともいわれる)は、非常に制限された送達能力を有する他の
標的化分子(例えば、抗体)に対して利点を提供する。さらに、本開示の光感受性VLP
は、適切な腫瘍表面特異的決定基が同定されていないことから、別の方法では抗体もしく
は他の標的化分子によって標的化できない広い範囲の腫瘍(例えば、眼腫瘍)を標的化す
るために有用である。さらに、上記光感受性VLPは、遠隔の転移を処置するために有用
である。さらに、上記光感受性VLPは、初期の悪性もしくは前癌性病変(例えば、形質
転換を起こしているか、前悪性かもしくは悪性である眼の母斑)の診断および処置に有用
である。
びL2カプソマーの自己アセンブリする規則正しいアレイを含み、ウイルスゲノムを含ま
ない、組織化されたキャプシド様構造(例えば、ほぼ球形もしくは円筒形の形状)をいう
。ウイルス様粒子は、形態学的にかつ抗原性として真正のビリオンと類似するが、それら
は、ウイルス遺伝物質(例えば、ウイルス核酸)を欠いており、粒子を非感染性にしてい
る。VLPは、レシピエント細胞に薬剤(例えば、予防剤、治療剤もしくは診断剤)また
は封入された環状もしくは直線状のDNAもしくはRNA分子を送達するために使用され
得る。用語「ウイルス様粒子」もしくは「VLP」および「シュードウイルス」もしくは
「PsV」が、本明細書では交換可能に使用され得、用語「ウイルス様ナノ粒子」とも交
換可能に使用され得ることは理解されるべきである。
織中の)非腫瘍(例えば、非癌性の、さもなければ正常な、健康な)細胞を標的化するこ
となく、腫瘍(例えば、癌性の)細胞を標的化するVLPをいう。
性および/もしくは抗原性を有し得る。上記VLPは、例えば、改変された免疫原性およ
び/もしくは抗原性を有する改変体キャプシドタンパク質を有するカプソマーからアセン
ブリされ得る。「改変された免疫原性および/もしくは抗原性」を有する改変体キャプシ
ドタンパク質は、既存の(例えば、内因性の)ウイルス血清型特異的抗体による上記キャ
プシドタンパク質の認識を低減もしくは妨げるために、あるアミノ酸において天然にもし
くは合成によって改変されている(例えば、変異されるか、置換されるか、欠失されるか
、peg化されるかもしくは挿入される)ものである。改変体キャプシドタンパク質は、
種々のHPV血清型に由来するアミノ酸の組み合わせに基づいて、ヒトパピローマウイル
ス(HPV)L1改変体、非ヒトパピローマウイルスL1改変体、もしくはパピローマウ
イルスL1改変体であり得る。例えば、改変された免疫原性および/もしくは抗原性を有
するL1改変体は、国際公開番号WO/2010/120266(その全体は、本明細書
に参考として援用される)に記載される、HPV血清型16およびHPV血清型31(本
明細書では「改変体HPV16/31 L1タンパク質」−配列番号1といわれる)に基
づく組換えタンパク質であり得る。
Pは、ヒトパピローマウイルスVLP(例えば、ヒトに感染し得るウイルスに由来する)
であり得る一方で、他の実施形態では、上記VLPは、非ヒトパピローマウイルスVLP
である。非ヒトVLPの例としては、ウシパピローマウイルス、マウスパピローマウイル
ス、ワタオウサギ(cotton−rabbit)パピローマウイルスおよびマカークも
しくはアカゲザルパピローマウイルスの粒子に由来するものが挙げられるが、これらに限
定されない。いくつかの実施形態において、上記VLPは、ウシパピローマウイルスウイ
ルス様ナノ粒子(例えば、タイプ1ウイルス様ナノ粒子)(例えば、BPV L1キャプ
シドタンパク質もしくはBPV L1キャプシドタンパク質とBPV L2キャプシドタ
ンパク質との組み合わせからアセンブリされる)である。
って、そのうちのいくつかがカプソマーオリゴマーを形成するものをいう。「カプソマー
」とは、本明細書で使用される場合、ウイルスキャプシドの基本的オリゴマー構造ユニッ
トをいい、これは、ウイルス(例えば、ヒトパピローマウイルス(HPV))の遺伝物質
を保護するタンパク質の外側の覆いである。本開示のキャプシドタンパク質は、パピロー
マウイルスL1メジャーキャプシドタンパク質およびパピローマウイルスL2マイナーキ
ャプシドタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、本開示のVLPは、L1キャ
プシドタンパク質のみを含む一方で、他の実施形態では、上記VLPは、L1キャプシド
タンパク質とL2キャプシドタンパク質との混合物(もしくは組み合わせ)を含む。
ンテージは、上記ウイルス様粒子中のL2キャプシドタンパク質のパーセンテージより高
い。例えば、いくつかの実施形態において、ウイルス様粒子中のL1キャプシドタンパク
質のパーセンテージは、80%〜100%(上記ウイルス様粒子中のキャプシドタンパク
質の総数のうちの)である。いくつかの実施形態において、ウイルス様粒子中のL1キャ
プシドタンパク質のパーセンテージは、80%、85%、90%、91%、92%、93
%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%である。いくつ
かの実施形態において、ウイルス様粒子中のL2キャプシドタンパク質のパーセンテージ
は、1%〜25%(上記ウイルス様粒子中のキャプシドタンパク質の総数のうちの)であ
る。例えば、いくつかの実施形態において、ウイルス様粒子中のL2キャプシドタンパク
質のパーセンテージは、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10
%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%もしく
は20%である。
実施形態において、ウイルス様粒子は、360のL1タンパク質および12〜72のL2
タンパク質を含む。いくつかの実施形態において、キャプシドタンパク質は、20〜60
nmの直径を有するウイルス様ナノ粒子へとアセンブリする。例えば、キャプシドタンパ
ク質は、直径20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm
、55nmもしくは60nmを有するウイルス様ナノ粒子へとアセンブリし得る。
されるキャプシドタンパク質をいう。いくつかの実施形態において、外部キャプシドタン
パク質(例えば、L1タンパク質)は、(例えば、少なくとも1個の)光感受性分子に結
合体化される。
活性化された」(「光活性化された」ともいわれる)状態になる非毒性分子をいう。いく
つかの実施形態において、活性化された光感受性分子は、光の励起の際に再発光する(例
えば、フルオロフォア)。いくつかの実施形態において、活性化光感受性分子は、光の励
起の際に、毒性になり得るかまたは毒性の分子を生じ得る。例えば、光感受性分子(光増
感剤といわれる)のあるクラスは、光の吸収の際に励起状態へと促進され得、酸素との項
間交差を受けて、一重項酸素を生じ得る。この一重項酸素は、これが遭遇する任意の有機
化合物を迅速に攻撃し、従って、非常に細胞傷害性である。
例えば、L1キャプシドタンパク質および/もしくはL2キャプシドタンパク質)に結合
体化され得る。いくつかの実施形態において、上記光感受性分子は、上記VLPのキャプ
シドタンパク質に共有結合的に結合体化される。いくつかの実施形態において、上記光感
受性分子は、上記VLPのキャプシドタンパク質のリジン残基に共有結合的に結合体化さ
れる。光感受性分子に結合体化されるVLPは、本明細書では「VLP結合体」もしくは
「光感受性VLP」といわれ得る。いくつかの実施形態において、上記光感受性分子は、
キャプシドタンパク質のアミン基(例えば、リジンもしくは他のアミノ酸のアミン基)と
反応して、共有結合的アミド結合を形成するNHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)エ
ステル基を含む。
1:10〜約1:500、約1:50〜約1:500、もしくは約1:50〜約1:10
00である。すなわち、いくつかの実施形態において、VLPは、約10〜約1000個
の光感受性分子を含み得る。いくつかの実施形態において、VLP:PMの比は、1:1
0、1:15、1:20、1:25、1:50、1:75、1:100、1:150、1
:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500
、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:8
50、1:900、1:950もしくは1:1000である。いくつかの実施形態におい
て、上記VLPは、10個、15個、20個、50個、75個、100個、150個、2
00個、250個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、6
00個、650個、700個、750個、800個、850個、900個、950個もし
くは1000個の光感受性分子を含み得る。いくつかの実施形態において、上記VLPは
、1000個より多くの光感受性分子もしくは10個未満の光感受性分子を含み得る。
えば、単一のキャプシドタンパク質(例えば、L1キャプシドタンパク質もしくはL2キ
ャプシドタンパク質)は、1〜5個の(例えば、1個、2個、3個、4個もしくは5個の
)光感受性分子に結合体化され得る。従って、キャプシドタンパク質うちの1個より多く
のアミノ酸は、光感受性分子に結合体化され得る。いくつかの実施形態において、単一の
キャプシドタンパク質は、1〜2個、1〜3個、もしくは2〜3個の光感受性分子に結合
体化され得る。従って、光感受性分子は、単一のキャプシドタンパク質のうちの1個、2
個、3個、4個もしくは5個の異なるアミノ酸(例えば、リジン、アルギニンおよび/も
しくはヒスチジン、または他のアミノ酸)に結合体化され得る。
外色素、ポルフィリン分子およびクロロフィル分子が挙げられるが、これらに限定されな
い。
限定されない:アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー、Alexa Fluor、7
−アミノアクチノマイシンD、8−アニリノナフタレン−1−スルホン酸、ATTO色素
、オーラミン−ローダミン染料、ベンズアントロン(benzanthrone)、ビマ
ン(bimane)、9,10−ビス(フェニルエチニル)アントラセン、5,12−ビ
ス(フェニルエチニル)ナフタセン、ビスベンズイミド、ブラックライト塗料(blac
klight paint)、カルセイン、カルボキシフルオレセイン、カルボキシフル
オレセインジアセテートスクシンイミジルエステル、カルボキシフルオレセインスクシン
イミジルエステル、1−クロロ−9,10−ビス(フェニルエチニル)アントラセン、2
−クロロ−9,10−ビス(フェニルエチニル)アントラセン、2−クロロ−9,10−
ジフェニルアントラセン、クマリン、DAPI、ダーククエンチャー(dark que
ncher)、DiOC6、DyLight Fluor、Fluo−3、Fluo−4
、FluoProbes、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、蛍光画
像ガイド下手術(fluorescence image−guided surger
y)、fluoro−jade染料、fura−2、fura−2−アセトキシメチルエ
ステル、GelGreen、GelRed、緑色蛍光タンパク質、ヘプタメチン(hep
tamethine)色素、インディアンイエロー、Indo−1、ルシファーイエロー
、ルシフェリン、MCherry、メロシアニン、ナイルブルー、ナイルレッド、蛍光染
料(optical brightener)、ペリレン、フロキシン、フィコビリン、
フィコエリトリン、フィコエリトロビリン、ヨウ化プロピジウム、ピラニン、ローダミン
、ローダミン123、ローダミン6G、RiboGreen、RoGFP、ルブレン、(
E)−スチルベン、(Z)−スチルベン、スルホローダミン101、スルホローダミンB
、SYBR Green I、シナプスフルオリン(synapto−pHluorin
)、テトラフェニルブタジエン、トリス(バソフェナントロリンジスルホン酸)ルテニウ
ム(II)四ナトリウム、テキサスレッド、チタンイエロー、TSQ、ウンベリフェロン
、黄色蛍光タンパク質およびYOYO−1。
限定されない:HpD、ポルフィマーナトリウム(Porfimer sodium)(
Photofrin(登録商標)、Photogem(登録商標)、Photosan
Hemporfin(登録商標))、m−THPC、テモポルフィン(Foscan(登
録商標))、ベルテポルフィン(ビスダイン(登録商標))、HPPH(Photoch
lor(登録商標))、パラジウム細菌フェオホルビド(Palladium−bact
eria−pheophorbide)(Tookad(登録商標))、5−ALA、5
アミノレブリン酸(Levulan(登録商標))、5−ALAメチルエステル(Me
tvix(登録商標))、5−ALAベンジルエステル(Benzvix(登録商標))
、5−ALAヘキシルエステル(Hexvix(登録商標))、ルテニウム(III)−
テキサフィリンもしくはモテキサフィン−ルテチウム(Lutex(登録商標)、Lut
rin(登録商標)、Angrin(登録商標)、Optrin(登録商標))、SnE
T2、エチルエチオプルプリンスズ(IV)(Tin (IV) ethyl etio
purpurin)(Purlytin(登録商標)、Photrex(登録商標))、
NPe6、モノ−L−アスパルチルクロリンe6、タラポルフィンナトリウム(Talp
orfin(登録商標)、Laserphyrin(登録商標))、BOPP、ホウ素化
プロトポルフィリン(BOPP(登録商標))、フタロシアニン亜鉛(CGP55847
(登録商標))、フタロシアニンケイ素(Pc4(登録商標))、スルホン酸化アルミニ
ウムフタロシアニン誘導体(Photosens(登録商標))の混合物、ATMPn、
アセトキシ−テトラキス(β−メトキシエチル−)ポルフィセン)、TH9402および
ジブロモローダミンメチルエステル。
るもの(例えば、近赤外線(NIR)蛍光色素)(例えば、La Jolla Blue
(登録商標)およびIRDye(登録商標) 700DX)が挙げられる。
性分子を含む腫瘍標的化ウイルス様粒子を投与するための方法、または腫瘍を有する被験
体に、約50〜約1000個の(例えば、50個、100個、150個、200個、25
0個、300個、350個、400個、450個、500個、550個、600個、65
0個、700個、750個、800個、850個、900個、950個、もしくは100
0個の)光感受性分子を含む腫瘍標的化ウイルス様粒子を投与するための方法を提供する
。
植、局所投与によるか、もしくは任意の他の手段によるものであり得る。いくつかの実施
形態において、注射の領域に依存して、中空ニードル、被覆済みニードル、ミニニードル
もしくはマイクロニードルが使用される。いくつかの実施形態において、投与様式は、眼
内の空間へともしくは眼の硝子体へと(例えば、眼腫瘍もしくは眼に転移した腫瘍を標的
化するために)注射によるものである。
、MgCl2、トレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリソルベート20、ポリソル
ベート80もしくは上記の試薬のうちの2種以上の任意の組み合わせが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
、上記光感受性分子の活性化は、これらを細胞傷害性にするかまたは細胞傷害性分子を生
じさせ得る。適切な波長としては、紫外線波長、可視光線波長、赤外線波長および近赤外
線波長が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記光感
受性分子は、600nm〜800nmもしくは660nm〜740nmの波長で活性化さ
れ、かつ細胞傷害性になる。いくつかの実施形態において、上記光感受性分子は、約60
0nm、610nm、620nm、630nm、640nm、650nm、660nm、
670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730n
m、740nm、750nm、760nm、770nm、780nm、790nmもしく
は800nmの波長で活性化されかつ細胞傷害性になる。いくつかの実施形態において、
上記光感受性分子は、600nmより短いもしくは800nmより長い波長で活性化され
る。光感受性分子活性化に適切な波長は、使用される特定の分子に依存する。
によって活性化され得る。例えば、赤外線レーザー、近赤外線レーザーもしくは紫外線レ
ーザーは、いくつかの実施形態において、VLP結合体の上記光感受性分子を活性化する
ために使用され得る。上記レーザーによって送達されるエネルギーは、約5J〜約100
J、約5ジュール(J)〜約50J、もしくは約8J〜約36Jの範囲に及び得る。いく
つかの実施形態において、上記レーザーによって送達されるエネルギーは、8J、9J、
10J、11J、12J、13J、14J、15J、16J、17J、18J、19J、
20J、21J、22J、23J、24J、25J、26J、27J、28J、29J、
30J、31J、32J、33J、34J、35J、36J、37J、38J、39J、
40J、41J、42J、43J、44J、45J、46J、47J、48J、49J、
50J、51J、52J、53J、54J、55J、56J、57J、58J、59J、
60J、61J、62J、63J、64J、65J、66J、67J、68J、69J、
70J、71J、72J、73J、74Jもしくは75Jである。いくつかの実施形態に
おいて、上記レーザーによって送達されるエネルギーは、10J、20J、30J、40
J、50J、60J、70J、80J、90Jもしくは100Jである。
LP)に印加され得る。例えば、いくつかの実施形態において、上記光もしくはレーザー
は、上記分子を活性化するために、5秒間、10秒間、15秒間、20秒間、25秒間、
30秒間、35秒間、40秒間、45秒間、50秒間もしくは55秒間にわたって上記光
感受性分子に印加される。いくつかの実施形態において、上記レーザーは、1分間、1.
5分間、2分間、2.5分間、3分間、3.5分間、4分間、4.5分間もしくは5分間
にわたって、またはより長く、上記光感受性分子に印加される。光もしくはレーザーが光
感受性分子に印加される時間の長さが例えば、上記レーザーのエネルギー(例えば、ワッ
ト数)に依存して変動し得ることは、理解されるべきである。例えば、より低いワット数
を有するレーザーは、上記分子を活性化するためにより長期間にわたって光感受性分子に
印加され得る。
を投与してから約30分間〜約48時間後に、印加され得る。例えば、いくつかの実施形
態において、上記光もしくはレーザーは、上記光感受性分子に、上記VLP結合体を投与
してから30分間、35分間、40分間、45分間、50分間もしくは55分間後に、印
加される。いくつかの実施形態において、上記光もしくはレーザーは、上記光感受性分子
に、上記VLP結合体を投与してから1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間
、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15
時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23
時間、もしくは24時間後に印加される。いくつかの実施形態において、上記光もしくは
レーザーは、上記光感受性分子に、上記VLP結合体を投与してから36時間もしくは4
8時間後に印加される。
化するVLP結合体は、眼を照明することによって活性化され得る。
胸膜、肝臓、膵臓、胃、食道、結腸、乳房、卵巣、前立腺、脳、髄膜、精巣、腎臓、膀胱
、頭部、頸部、子宮頸部、喉頭および/もしくは皮膚に位置するものが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
絡膜腔、虹彩、毛様体、強膜、中心窩、網膜、視神経円板もしくは視神経に位置し得る。
形態において、上記腫瘍は、転移性である。他の腫瘍もまた、標的化され得る。例えば、
本願は、子宮頸癌細胞、卵巣癌細胞、黒色腫の癌細胞、肺癌細胞、頭部および/もしくは
頸部癌細胞、ならびに膀胱癌細胞を標的化するための方法および組成物を提供する。
本開示のウイルス様粒子(ウイルス様ナノ粒子)は、いくつかの実施形態において、光
感受性分子結合体化ウイルス様ナノ粒子である。上記ウイルス様ナノ粒子は、パピローマ
ウイルス由来の1もしくは2タイプのキャプシドタンパク質を含む。いくつかの実施形態
において、上記キャプシドタンパク質は、改変される。キャプシドタンパク質は、代表的
には、直径約55nmの「空の」プロトキャプシド(例えば、中空のコアを含む球状の粒
子)へと自己アセンブリする。上記プロトキャプシドが成熟して、ウイルス様ナノ粒子(
ウイルス様粒子)を形成した後、ウイルス様ナノ粒子は、光感受性分子(例えば、IR7
00色素、例えば、IRDye(登録商標) 700DX、LI−COR(登録商標)に
よって製造される赤外色素)と化学的に結合体化される。
(例えば、ホウケイ酸ガラスバイアル)の中の滅菌溶液(例えば、1もしくは2ml)の
中で提供される。いくつかの実施形態において、上記光感受性ウイルス様ナノ粒子は、N
aCl、KCl、Na2HPO4.2H2O、KH2PO4もしくは上記のうちの2種以
上の任意の組み合わせを必要に応じて含む水の滅菌溶液中で提供される。いくつかの実施
形態において、NaClは、400〜600mMol(例えば、500mMol)の濃度
で上記溶液中に存在し得る。いくつかの実施形態において、KClは、2〜6mMol(
例えば、2.7mMol)の濃度で上記溶液中に存在し得る。いくつかの実施形態におい
て、Na2HPO4.2H2Oは、5〜15mMol(例えば、10mMol)の濃度で
上記溶液中に存在し得る。いくつかの実施形態において、KH2PO4は、1〜3mMo
l(例えば、2mMol)の濃度で上記溶液中に存在し得る。
において一般に使用される滅菌シリンジもしくはニードルを使用して、眼内に投与される
。本開示はまた、本明細書中の他の箇所で記載されるように、他の投与経路ならびに他の
腫瘍および/もしくは転移への投与を提供する。
み、各カプソマーは、5分子のL1キャプシドタンパク質(例えば、各55〜56kD)
および1分子のL2キャプシドタンパク質(例えば、各52kD)を含む。いくつかの実
施形態において、各ウイルス様ナノ粒子は、12〜72のカプソマーを含み、各カプソマ
ーは、L1キャプシドタンパク質のみ(例えば、カプソマーあたり5分子のL1タンパク
質)を含む。
くとも1個のアミノ酸(例えば、リジンアミノ酸)に、10〜1000分子(例えば、5
00分子)の光感受性分子(IR700色素(例えば、IRDye(登録商標) 700
DX))と化学的に(例えば、アミド結合を介して)結合体化される。
本開示の光感受性ウイルス様ナノ粒子を生成するために、哺乳動物細胞(例えば、29
3T細胞(例えば、HEK293F細胞))が増殖させられ得(例えば、懸濁培養におい
て)、そしてBPVもしくはHPV L1(もしくはL1およびL2)キャプシドタンパ
ク質をコードする核酸(例えば、バイシストロン性プラスミドDNA)で一過性にトラン
スフェクトされ得る。これは、プロトキャプシドの形成を誘発する(例えば、Buck
et. al. Current Protocols in Cell Biolog
y 26.1.1−26.1.19, December 2007に記載されるとおり
)。細胞塊の回収および破壊の後に、上記プロトキャプシドは、ベンゾナーゼ処理で宿主
DNAクリアランスに、およびその後、インビトロでの成熟プロセスに供されて、安定な
ウイルス様ナノ粒子を形成し得る。精製後、上記ウイルス様ナノ粒子は、上記光感受性ウ
イルス様ナノ粒子を生成するために、光感受性分子(例えば、IR700 NHSエステ
ル)と化学的に結合体化され得る。図23は、本明細書で提供される生成プロセスの一例
の模式図を示す。
供され、上記方法は、(a)細胞を、1以上のキャプシドタンパク質をコードする核酸で
一過性にトランスフェクトし、それによって、プロトキャプシドを形成する工程、(b)
上記プロトキャプシドを集め、上記プロトキャプシドをインビトロで成熟プロセスに供し
、それによって、安定なウイルス様ナノ粒子を形成する工程、および(c)上記ウイルス
様ナノ粒子を50〜1000個の光感受性分子に化学的に結合体化する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記ウイルス様ナノ粒子は、500個の光感受性分子に結
合体化される。いくつかの実施形態において、上記ウイルス様ナノ粒子は、アミド結合に
よって(例えば、光感受性分子のエステル基と、ウイルス様ナノ粒子のキャプシドタンパ
ク質のうちのアミノ酸のアミン基とを反応させることによって)光感受性分子に結合体化
される。
光感受性分子(例えば、IRDye(登録商標) 700DX)へのVLP(例えば、
改変体HPV16/31 L1タンパク質とHPV L2タンパク質との組み合わせを含
むウイルス様ナノ粒子)の化学的結合体化の手順は、以下のとおりである。代表的には、
VLPの溶液を、PBS,pH=7.2および0.3〜0.5M NaCl中、1mg/
mlの濃度で維持した。上記IR700(例えば、IRDye(登録商標) 700DX
)分子を、乾燥NHS(N−ヒドロキシスクシンイミド)エステルとして製造業者から得
た(NHS−エステルは、タンパク質上のアミン基と反応して、共有結合的アミド結合を
形成する)(図10A)。タンパク質上の利用可能なアミン基は、タンパク質のアミノ末
端もしくはアミノ酸(例えば、リジン)上のε−アミノ基である。上記乾燥固体IR70
0−NHSエステルを、5mg/mlの濃度でDMSO中に溶解し、凍結して貯蔵した。
代表的には、VLP:色素の種々の比を、種々の量のIR700−NHSを固定量(通常
は、PBS中で1mg/ml溶液の1ml)のVLPに対して混合することによって達成
した。代表的な比およびIR700−NHSの量は、以下の表に列挙される:
lの上記IR700−NHSエステル溶液と混合した。これら反応を、2〜4時間にわた
って室温で実施した。上記反応の完了後に、上記VLPを、ヘパリンアフィニティーカラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、結合しなかったIR700−NHSを、新たに
形成されたVLP−IR700結合体(光感受性VLPともいわれる)から分離した。
上記VLPへのビスダイン(登録商標)の結合体化は、上記IR700−NHSに対し
て僅かに異なるプロトコルにしたがった。ビスダイン(登録商標)分子は、VLPへの結
合体化の前に、NHSへの官能化を必要とした。この官能化を、EDC(1−エチル−3
−(−3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド)の使用によって達
成した。EDCを使用して、遊離カルボン酸分子を有する分子(例えば、ビスダイン(登
録商標)(図10Bを参照のこと;丸で囲った)を官能化し、スルホ−NHSの存在下で
、NHS部分をこの薬剤に効率的に移す。この反応スキームは、図11に概説される。簡
潔には、約2mMのEDCおよび2×モル過剰のスルホ−NHSを、種々の量のビスダイ
ン(登録商標)と反応させた。室温で15分後に、上記反応を、2−メルカプトエタノー
ルを終濃度20mMになるように添加して停止させた。この反応混合物を、1mgのVL
Pに、PBS、pH=7.2+0.3〜0.5M NaCl中、1mg/mlの濃度で添
加し、2〜4時間室温でインキュベートした。最後に、反応しなかった成分を、VLP−
結合体からヘパリンアフィニティーカラムクロマトグラフィーによって分離した。
される)
懸濁物中のSK−OV−3細胞を、以下の条件下で処理した:VLP(例えば、改変体
HPV16/31 L1タンパク質とHPV L2タンパク質との組み合わせを含むウイ
ルス様ナノ粒子)なし、Alexa Fluor(登録商標) 488(図3,「AF4
88*PsV」)もしくはIR700(図3,「IR700*PsV」)のいずれかに結
合体化したVLP結合体、またはHSPGの存在下でインキュベートした同じVLP結合
体。インキュベーション後、これら培養物を、4ジュールの690mm近赤外線に供した
。光を照射しなかった細胞の相当するセットを、コントロールとして機能をはたした。照
射後、上記培養物を、細胞死の程度について評価した。図3は、実質的な細胞死滅があっ
た唯一の条件は、IR700*PsVおよび4ジュールの光への細胞曝露であったことを
示す。類似の細胞死は、AF488*PsVへの曝露では観察されなかった。このことは
、細胞死がIR700色素結合体に特異的であることを明らかにする。さらに、細胞死は
、HSPGの存在下でほぼ完全に排除され、このことは、上記細胞へのVLP結合がIR
700媒介性細胞死に重要であることを明らかにする。
)
VLP(例えば、改変体HPV16/31 L1タンパク質とHPV L2タンパク質
との組み合わせを含むウイルス様ナノ粒子)の種々の濃度で処理した懸濁物中のSK−O
V−3細胞を、IR700色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX)の種々
の量と結合体化した。IR700色素への結合体化なしのVLPをコントロールとして使
用した。インキュベーション後、これら培養物を、0ジュールもしくは16ジュールの6
90nm近赤外線に供した。光処理の後、細胞死の程度を評価した。図4は、細胞死がI
R700色素の存在および光処理の両方に依存することを示す。これは、細胞死がVLP
濃度および上記IR700色素結合体化比の両方に依存するという観察によって裏付けら
れる。
細胞のインビトロ細胞死)
SKOV−3卵巣癌細胞を、24ウェルプレートにプレートし、光感受性VLP粒子(
例えば、IR700色素に結合体化された、改変体HPV16/31 L1タンパク質と
HPV L2タンパク質との組み合わせを含むウイルス様ナノ粒子)の2種の異なる濃度
、2.5μg(赤)および0.25μg(青)で、1時間、37℃において処理した。結
合したら、上記細胞を洗浄し、続いて、4Jの光での処理を行った。細胞死を、LDH放
出(490nmでの吸光度を測定することによって決定される)の酵素的な評価で決定し
た。VLP:IR700結合体化の3種の異なるモル比、それぞれ、1:500、1:1
000および1:2000を試験した。図5は、細胞死の最大効力が、試験した両方の濃
度に関してVLP:IR700(「PsV:IR700」)の1:1000比で観察され
た。洗剤媒介性細胞溶解を、陽性コントロールとして使用した。
図6は、コントロールVLP(PsV)(A)およびIR700結合体化VLP(Ps
Vs)(B)のESI−TOF分析を示す。図6Bにおいて、その反応を、各VLP(P
sV)分子の、1000分子のIR700との結合体化を達成するように設定した。ES
I−TOFスキャンにおけるシグナルスパイクは、VLP L1タンパク質に相当する。
5517amuのシフトは、コントロールサンプルに対して結合体化サンプルで認められ
、ここで結合体化サンプルがL1タンパク質あたり平均3結合体化IR700分子(18
40amu)もしくはVLPあたり約1000分子のIR700に相当する(代表的には
、VLPあたり360のL1がある)。
懸濁物中の眼内黒色腫細胞株(92.1; HER2−)を、IR700色素(例えば
、IRDye(登録商標) 700DX)に結合体化したハーセプチン(登録商標)抗体
もしくはIR700色素に結合体化したVLP(例えば、改変体HPV16/31 L1
タンパク質とHPV L2タンパク質との組み合わせを含むウイルス様ナノ粒子)のいず
れかの種々の希釈物に曝した。次いで、匹敵する培養物を、薬剤結合(図7C)、または
16ジュールの690nm近赤外線の非存在下(図7B)もしくは存在下(図7A)での
細胞死について評価した。図7Cは、上記92.1眼内黒色腫細胞への濃度依存性VLP
結合を示す一方で、ハーセプチン(登録商標)抗体結合は、本質的にない。図7Bは、光
の非存在下では、細胞死はないことを示す。図7Aは、上記光感受性VLP処理細胞にお
いてのみ濃度依存性細胞死を示す。
懸濁中のSK−OV−3細胞(HER2−)を、ハーセプチン(登録商標)抗体もしく
はIR700色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX)に結合体化したVL
P粒子(例えば、改変体HPV16/31 L1タンパク質とHPV L2タンパク質と
の組み合わせを含むウイルス様ナノ粒子)のいずれかの種々の希釈物に曝した。次いで、
匹敵する培養物を、ハーセプチン(登録商標)またはVLP結合(図8C)、または16
ジュールの690nm近赤外線の非存在下(図8B)もしくは存在下(図8A)での細胞
死について評価した。図8Cは、VLP結合がSK−OV−3細胞において飽和している
ことを示す。ハーセプチン(登録商標)結合はまた、濃度依存性であるが、上記VLPに
関してはより小さい程度である。図8Bは、光の非存在下では、細胞死はないことを示す
。図8Aは、両方の条件下で濃度依存性細胞死を示すが、結合に類似して、その応答は、
VLPで飽和している一方で、ハーセプチン(登録商標)での細胞死では、濃度依存性増
大があるようである。これらデータは、IR700に結合体化したVLP(PsV−IR
700)が、IR700に結合体化したハーセプチン(登録商標)(ハーセプチン−IR
700)より強力であることを意味する。
BPV*IR700 VLPの結合をブロックしない)
種々の抗体を含む血清サンプルを、92.1眼内黒色腫細胞株への光感受性VLP粒子
(例えば、HPV16 VLPもしくはBPV VLP)の結合を阻害する能力について
試験した。図9は、「血清なし」もしくは「ナイーブ血清」条件が、VLP結合を中和す
る活性を含まないことを示す。さらに、観察されたブロッキング活性は、ウイルス血清型
に対して特異的であった。すなわち、IR700色素に結合体化したヒトパピローマウイ
ルス様粒子(HPV16−IR700)のみが、HPV16抗体を含む血清で中和された
。IR700に結合体化したウシパピローマウイルス様粒子(BPV−IR700)は、
HPV16特異的抗体を含む血清によって中和されなかった。
実施例9に記載されるものに類似の研究において、中和力価を、HPV16もしくはB
PVのいずれかに対する抗体を含む血清の段階希釈によって決定した。表2に記載される
結果は、HPV16に対する抗体がHPV16のみを中和することを示す。さらに、BP
Vに対する抗体は、BPVのみを中和する。従って、BPVに対するHVP16抗体もH
PV16に対するBPV抗体も、いずれも交差反応はない。
この実施例の目的は、種々のタイプの癌細胞へのヒトパピローマウイルス16(HPV
16)キャプシドタンパク質、改変体HPV16/31 L1キャプシドタンパク質、お
よびウシパピローマウイルス(BPV)キャプシドタンパク質を含むウイルス様ナノ粒子
の結合を評価することであった。さらに、L1キャプシドタンパク質およびL2キャプシ
ドタンパク質、またはL1キャプシドタンパク質のみを含むウイルス様ナノ粒子を試験し
て、癌細胞へのウイルス様ナノ粒子結合に関して、L2の依存性があるか否かを決定した
。この研究の結果は、BPVウイルス様ナノ粒子およびHPVウイルス様ナノ粒子の結合
が匹敵することを示す。
、293TT、HaCaT、PAM−212およびTC−1)、子宮頸部細胞株(例えば
、HeLa、SiHa、CaSkiおよびC−33A)、卵巣細胞株(例えば、MOSE
C、SHIN−3、SK−OV−3、WF−3、ES−2、A2780、OVCAR−3
およびOVCAR−4)、黒色腫細胞株(例えば、B16F10、SKMEL−2、SK
MEL−5、SKMEL−28およびUACC)、眼内黒色腫細胞株(例えば、92.1
、MKT−BR、OCM−1およびUW−1)、肺細胞株(例えば、NCI−H23、N
CI−H322M、NCI−H460およびNCI−H522)、頭頸部細胞株(例えば
、CAL−33(HPV−)、FaDu(HPV−)、HSC−3(HPV−)、SNU
−1076(HPV−)、UM−SCC−47(HPV+)、UPCI−SSC−90(
HPV+)およびUPCI−SCC−154(HPV+))、ならびに膀胱細胞株(例え
ば、5637、J82、RT112、SCaBER、SVHUC、T24、UMUC−3
、UMUC−5)。
面へのウイルス様ナノ粒子結合の容易かつ直接的分析を可能にした。AlexaFluo
r488を、結合に干渉しないN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)−エステル化学
を使用して上記ウイルス様ナノ粒子に付着させた。上記ウイルス様ナノ粒子の各々を、1
0μg/ml、1μg/mlおよび0.1μ/mlの濃度で試験した。
、洗浄し、振盪プラットフォーム上で4時間、37℃で増殖培地の中で回復させた。次い
で、上記細胞を洗浄し、計数し、96ウェル丸底プレートの中へと、リン酸緩衝化生理食
塩水(PBS)/2% ウシ胎仔血清(FBS)中1×105細胞/ウェルで配置した。
上記ウイルス様ナノ粒子を、最終容積100μl PBS/2% FBSで上記細胞に添
加した。ヘパリンと予めインキュベートした(1mg/ml、1時間、4℃)ウイルス様
ナノ粒子もまた、コントロールとしてウェルに添加した。次いで、上記細胞およびウイル
ス様ナノ粒子を1時間、4℃で(暗所で)インキュベートし、PBS/2% FBSで2
回洗浄し、4% パラホルムアルデヒドで15分間、室温において固定した。細胞を最後
に再び洗浄し、200μl PBS/2% FBS中で再懸濁し、BD FACS CA
NTOTM II(BD Biosciences, San Jose, CA)で、
BD FACSDIVATM(BD Biosciences, San Jose,
CA)およびFlowJoソフトウェアを使用して分析した。
322M、HSC−3、UPCI−SCC−154およびT24の細胞株を使用した結果
を、図12にヒストグラムとして示す。図12から明らかなように、全てのウイルス様ナ
ノ粒子は、それらの血清型にも構成(L1 対 L1/L2)にも拘わらず、結合アッセ
イにおいて癌細胞に結合する。さらに、ヘパリンは、結合に関して競合する。このことは
、ウイルス様ナノ粒子結合が特異的であり、HSPG依存性であることを実証する。
この実施例の目的は、腫瘍を有する動物への静脈内注射の後に、ウイルス様ナノ粒子の
腫瘍局在化およびクリアランスの時間経過を評価することであった。
L1タンパク質とHPV L2との組み合わせを含むウイルス様ナノ粒子)をIR700
色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX)により、ウイルス様ナノ粒子:色
素比1:500で標識することによって調製した。上記光感受性ウイルス様ナノ粒子を、
OPTIPREPTM Density Gradient Mediumを使用する密
度勾配超遠心分離によって精製した。
ビノC57Bl/6マウスの中に作製した。約2週間後、動物を処置群に無作為化した。
腫瘍を有する動物に、容積100μlにおいて、PBSもしくは200μgの上記光感受
性ウイルス様ナノ粒子のいずれかを静脈内注射によって与えた。注射の12時間後もしく
は24時間後に、上記動物を安楽死させた。安楽死の後、腫瘍組織を採取し、IR700
色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX)の蛍光に対して画像化した。これ
は、上記光感受性ウイルス様ナノ粒子の存在を示す。
能なIR700色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX)蛍光を示すが、P
BSコントロールの蛍光(12時間の時点)は検出されなかった。腫瘍組織における定量
的な総蛍光は、図14に示されるグラフにプロットされる。
この実施例の目的は、腫瘍を有する動物への静脈内注射後に、ウイルス様ナノ粒子の腫
瘍局在化およびクリアランスの時間経過を評価することであった。
IPREPTM Density Gradient Mediumを使用する密度勾配
超遠心分離によって精製した。
ビノC57Bl/6マウスの中に作製した。約2週間後、200μgの上記光感受性ウイ
ルス様ナノ粒子を、容積100μlにおいて静脈内注射によって送達した。腫瘍を、光感
受性ウイルス様ナノ粒子注射後に以下の時点で採取した:T=1時間、2時間、4時間、
8時間、12時間、24時間、48時間および72時間。採取したら、腫瘍の断片を顕微
鏡検査のために凍結した。この顕微鏡検査のために、組織切片をさらに染色した。HPV
16に対するウサギポリクローナル抗血清を、AlexaFluor−488二次抗体と
ともに使用した。ラット抗CD31抗体および抗ラットAlexaFluor−594二
次抗体で血管を共染色した。核をDAPIで強調した。
ナノ粒子の存在を示す。シグナルの局在化は、血管内に関連づけられているようであった
。染色の最大レベルは、8時間の時点で起こったようであり、その8時間の時点で、上記
光感受性ウイルス様ナノ粒子は、上記血管内から上記腫瘍細胞へ拡散しているようであっ
た。最後に、24時間および48時間の時点では、腫瘍におけるウイルス様ナノ粒子のシ
グナルはほとんどないようであった。
この実施例で示される研究を、単一の処置の24時間後に腫瘍生存性を測定するために
設計した。この研究は、長期間のインビボ研究に関するガイドラインを確立する。
および小さい腫瘍の一様な分布が各群内で生理食塩水処置群においてn=3およびIR7
00(例えば、IRDye(登録商標) 700DX)−光感受性ウイルス様ナノ粒子処
置群においてn=5となるように、動物を無作為化した。ウイルス様ナノ粒子を、光処置
の12時間前に静脈内投与した。100マイクログラム(100μg)および200μg
の用量を試験した。光処置は、25J(400mWで62.3s)もしくは50J(40
0mWで125s)を含んだ。24時間後に、腫瘍を採取し、コラゲナーゼおよびDNa
seを使用して加工処理して、単一細胞懸濁物を生成した。次いで、BD LIVE/D
EAD(登録商標)黄色染色を適用し、細胞を、FACS CANTOTM IIによっ
て配置した。データを、パシフィックオレンジチャネルにおける蛍光のシフトによって示
されるように死細胞のパーセンテージとして報告する(図16A)。
イルス様ナノ粒子(NP)という単一用量は、50Jの光(図16Bおよび図17C)で
の処置後に腫瘍細胞の大部分を死滅させることができた。200μgのNPでの死滅レベ
ルは、上記腫瘍を25Jの光で処置した場合に約半分低減した(図16Bおよび図17B
)。100μgのNPは、25Jの光での死滅を誘発するには十分でなかった(図16B
および図17B);しかし、50J線量でいくらかの腫瘍の死滅は観察された(図16B
および図17C)。この研究は、インビボ研究に関して必要なIR700(例えば、IR
Dye(登録商標) 700DX)光感受性ウイルス様ナノ粒子および光線量の情報を提
供した。
上記TC−1腫瘍モデルは、免疫応答性動物におけるウイルス様ナノ粒子での処置に際
して、抗腫瘍免疫誘発を試験する能力を提供する。上記TC−1腫瘍株は、HPV16癌
遺伝子E6およびE7、ならびにc−Ha−Rasを発現する変異遺伝子で不死化したC
57Bl/6肺上皮細胞から発生した(Lin KY, et al., Cancer
Research. 56(1):21−6, 1996)。これら細胞は、皮下に移
植され得るか、または転移性モデルを研究するために、肺に細胞を播種するために静脈内
注射され得る。約20年間にわたって、これら細胞は、E6およびE7治療用ワクチンの
効力を試験するために使用されてきた。E7は、C57Bl/6バックグラウンドに特徴
的なMHCクラスIエピトープを有し、これは、CD8 T細胞応答がそれに対して惹起
され得る場合には防御的であることが示された(H−2Db, aa 49−57 RA
HYNIVTF)(Feltkamp MC, et al. European Jo
urnal of Immunology. 23(9):2242−9, 1993)
。これら応答は、上記ペプチドでの細胞のテトラマー染色および再刺激の両方、続いて、
細胞内サイトカイン染色によって検出される。
た。接種の約2週間後に、動物を6群に無作為化した:(1)処置なしコントロール、(
2)100μg ウイルス様ナノ粒子(IRDye(登録商標) 700DXで標識した
、改変体HPV16/31 L1タンパク質とHPV L2タンパク質との組み合わせを
含む)、光コントロールなし、(3)PBSと50J/cm2 光コントロール、(4)
200μg ウイルス様ナノ粒子と50J/cm2光、(5)100μg n ウイルス
様ナノ粒子と50J/cm2光、および(6)50μg ウイルス様ナノ粒子と50J/
cm2光。マウスに、100μl容積の静脈内注射によってPBSもしくはウイルス様ナ
ノ粒子を与え、690nmレーザーを使用して、12時間後に光を上記腫瘍に印加した。
腫瘍を24時間後に採取し、単一細胞懸濁物を生じるように消化し、生存性染色で染色し
て、死細胞のパーセンテージを測定した(図18,上)。
の系への細胞内成分の放出におそらく起因して、腫瘍溶解症候群に関連した症状を経験し
た。上記「100μgナノ粒子と50J/cm2光」群のいずれも死亡しなかったが、上
記群のマウスは、いくらかの病気の徴候を示した(図18,上)。上記「100μgナノ
粒子、光なし」群および上記「PBSと50J/cm2光」群は、病気の徴候を示さなか
った。このことは、観察された応答が上記ウイルス様ナノ粒子と光との組み合わせに起因
したことを示す。全体的に、壊死は、上記ウイルス様ナノ粒子および光を受容した全ての
群において明らかであった。最大の死滅は全ての群で起こり、用量応答は観察されなかっ
た(図18,下)。
接種の約2週間後に、動物を処置群(25μg ウイルス様ナノ粒子)およびプラセボ群
(PBSのみ)に無作為化した。マウスには、3日間の間隔を空けて2回処置を受けさせ
た。処置は、25μgのウイルス様ナノ粒子もしくは滅菌PBSのいずれかの100μl
の単回静脈内注射を、続いて、12時間後に、690nmレーザーを使用して50J/c
m2での光処置を考えた。腫瘍容積を3〜4日ごとに測定し、動物を、それらの腫瘍が>
1500mm3のサイズに達したときに安楽死させた(図19A)。
を遅らせるかもしくは腫瘍を根絶することができた(図19Bおよび19C)。プラセボ
群では腫瘍増殖動力学に対して何ら効果はなかった。最小の腫瘍で開始した2匹の動物は
、第1の処置の7日以内に腫瘍の証拠を全く示さず、上記動物のうちの3匹は、腫瘍縮小
の徴候を示した(図19C)。
よび17日目に血液を集めた。赤血球を溶解し、残りの細胞を2つの分け、一方の半分を
細胞表面マーカー(CD62L、CD127、CD103、CD69、CD4、CD8、
CD3、H2−DbE7(49−57)テトラマー)で染色した。他方の半分を、4.5
時間にわたってHPV16 E7ペプチド49−57で再刺激し、続いて、CD4、CD
8およびIFNγに対する抗体で、同様に生細胞を区別するための生存性色素で染色した
。
胞」および「INFγ分泌CD8+細胞」(E7ペプチドで再刺激後)の両方が検出でき
た。このことは、潜在的な抗腫瘍応答が惹起されたことを示す(図19C)。
組織学的レベルでの光感受性ウイルス様ナノ粒子(例えば、IR700色素に結合体化
した、改変体HPV16/31 L1タンパク質とHPV L2タンパク質との組み合わ
せを含むウイルス様ナノ粒子)の効果を、マウス異種移植片モデルを使用して評価した。
簡潔には、1.5×106 92.1ぶどう膜黒色腫細胞を、nu/nuマウスの後方側
腹部の皮下空間に移植した。上記腫瘍を約200mm3に到達させ、その時点で、上記動
物を、200μgの光感受性ウイルス様ナノ粒子の静脈内注射で処置した。光感受性ウイ
ルス様ナノ粒子の注射の12時間後、その腫瘍部位を50J/cm2の690nm近赤外
線で照射した。さらに24時間後、上記動物を安楽死させ、その腫瘍組織を摘出し、ホル
マリン中で固定し、パラフィン包埋し、標準的な組織学検査のために加工処理した。
さず)と比較した場合、大きな壊死の程度が明らかになった。光感受性ウイルス様ナノ粒
子およびレーザーで処置した腫瘍は、そのコントロール腫瘍と比較した場合、淡い外見を
有した。より高倍率で検査した際には、上記光感受性ウイルス様ナノ粒子で処置した腫瘍
の細胞は、上記コントロール処置腫瘍と比較して、細胞質の劇的な喪失を示した。さらに
、壊死の程度は、腫瘍全体を網羅し、NIR光が腫瘍組織の深さ全体を貫通するという結
論をもたらした。
性)
眼の最も一般的な原発性悪性疾患は、ぶどう膜黒色腫(UM)である。米国では1年に
約2,000名の患者が存在し、欧州ではより頻度が高く出現する。UMにはいくつかの
処置選択肢があるとはいえ、腫瘍増殖を信頼性高く制御し、視力を保ち、照射関連の副作
用の出現を最小限にする処置はない。
段階プロセスを伴う新規な分子標的化癌治療である。ウイルス様ナノ粒子PTの薬物部分
は、光増感剤として作用する近赤外線(NIR)フタロシアニン色素であるIRDye(
登録商標)700 DXに結合体化した光感受性ウイルス様ナノ粒子 (NP)であり、
続いて、原発性ぶどう膜黒色腫を有する成体を処置するために設計された非熱性のNIR
光が印加される。
所異種移植片モデルにおいて評価した。このモデルにおいて、ヒトぶどう膜黒色腫細胞を
、免疫抑制したウサギの脈絡膜腔へと移植し、増殖させた。眼底検査によって腫瘍が観察
可能になった場合、上記動物を、処置群もしくはコントロール群に割り当てた。両方の場
合に、進行性の腫瘍増殖もしくは処置への応答に関して、上記動物を眼底検査および超音
波で追跡した。研究の終了後、腫瘍を有する眼もまた、肉眼でおよび組織病理学によって
検査した。
った。全体で、20匹の動物のうち11匹が腫瘍を発生させた。2匹の動物は、処置前の
追跡期間の間に予測外にも死亡した;これら動物を未処置コントロールとして使用した。
いくらかの動物は、レーザー照射されない眼外腫瘍(extra−ocular tum
or)を有した;これらは、内部コントロールとして使用した。前眼房に腫瘍を有する動
物を、研究から排除した。
び組織病理評価によって実証される大きな腫瘍応答を示した。腫瘍に隣接する網膜組織は
、上記処置によって影響を受けなかった。
瘍応答および壊死の程度に基づいて、本明細書で提供される処置方法論は、ぶどう膜黒色
腫腫瘍の処置のために使用され得る。
(試験システム)
(細胞培養)
ヒトぶどう膜黒色腫細胞株92.1(Dr. Jerry Y. Niederkor
n, University of Texas Southwestern Medi
cal Center, Dallas, TXの厚意による)を、完全培養培地(RP
MI−1640と10% ウシ胎仔血清、100U/mL ペニシリンG、250ng/
mL アンホテリシンB、および100μg/mL ストレプトマイシン溶液)中で、3
7℃、5% CO2中で培養した。
平均初期体重約3kgのニュージーランドアルビノウサギを、この研究に使用した。上
記ウサギを、シクロスポリンA(CsA;Sandimmune 50mg/mL; N
ovartis Pharmaceuticals, Cambridge, MA,
USA)を毎日皮下注射することで免疫抑制した。CsA投与を実験の間中維持して、自
発的腫瘍退縮を防止した。投薬スケジュールは、15mg/kg/日を細胞接種前に3日
間およびその後4週間、続いて、実験が終了するまで10mg/kg/日であった。投与
量を、獣医師の裁量でさらに減らした。CsA用量を、各動物の体重に従って毎日調節し
た。その体重を毎日測定し、ウサギが飼育されている部屋に掲示しておいた。
体重減少)に関して毎日モニターした。上記動物がCsA毒性の初期徴候(例えば、食欲
不振)を示した場合、支持管理(supportive management)(例え
ば、食欲刺激薬および消化管運動促進剤(GI motility enhancer)
のために直ぐに動物スタッフに相談した。注射用量の調節もまた、獣医の推奨に従って考
慮した。
CsA処置後3日目に、ケタミン(40mg/kg)およびキシラジン(6mg/kg
)を筋肉注射することで、上記動物を麻酔した。麻酔後、1〜3滴の0.5% 塩酸プロ
パラカインを右眼に適用し、容積100μl懸濁物中で1.0×106 92.1ヒトぶ
どう膜黒色腫細胞を、ベントカニューレを使用して、上記ウサギの右眼の上脈絡膜腔に注
射した。簡潔には、滅菌布を眼の上にかけて、毛もしくは睫毛でのいかなる汚染をも回避
し、結膜を10% ベタジン溶液できれいにした。次に、眼筋の下で縫合糸を使用して、
眼を前方に回転させ、結膜切開後に、強膜切開を縁から約10mmのところで行った。次
いで、カニューレを、強膜切開へ挿入し(その長さの1/3〜1/2)、上記細胞(1.
0×106 細胞を含む100μL)を、上脈絡膜腔に注射した。ニードルをゆっくりと
引っ込め、強膜切開を閉じる縫合糸を締めて、注射部位での最小限の灌流を保証した。抗
生物質点眼液(エリスロマイシン軟膏剤)を一滴、手術創に塗布して感染を防止した。
上記動物を、6つの群で集団で飼育し、新しく、口当たりのよく、かつ栄養的に適した
飼料を自由摂取させた。きれいで飲用に適した、かつ汚染されていない水を自由に摂取さ
せた。環境制御を、温度22±4℃(68±5oF)、相対湿度50%±20%を維持す
るように設定した。12時間の明/暗サイクルを維持した。上記動物を、施設に到着後少
なくとも5日間馴化させ、その後、ベースライン評価を行った。動物を、ベースライン眼
底検査の評価後に、試験群に割り当てた。
試験物品を、滅菌注射用水で1:1希釈した。
投与:光感受性ウイルス様ナノ粒子もしくは生理食塩水を、硝子体の中に眼内注射によ
って投与した。
の総フルエンスに関して83秒の持続時間にわたって送達するCoherent Opa
l Photoactivator(登録商標)レーザーで、細隙灯システムを使用して
適用した。上記レーザースポットサイズを、直径5mmに設定したので、このサイズより
大きい腫瘍は、スポットを重複させてレーザーをあてた。腫瘍境界の明確な区別が、眼の
合併症(例えば、硝子体炎、網膜剥離)に起因して線引きできなかった場合には、疑わし
い領域全体にレーザーをあてた。
て死亡したことを除けば、全ての動物は、研究の間中ずっと良好な健康状態のままであっ
た。
物は、ある程度の体重減少および食欲不振を経験し、これは、CsAに帰因した。
頻度:眼底検査および超音波による眼科検査を、毎週行った。
カミド点眼を使用して拡張した。次に、眼の眼底検査を、双眼間接検眼鏡を使用して行っ
た。眼科医は、いかなる眼の合併症でも記録した。腫瘍が同定された場合、そのサイズを
、視神経円板(円板直径[DD]; 1DD=約1.75mm)と比較することによって
推定した。超音波読み取りに関しては、眼底検査直後に、超音波プローブを眼に適用して
、眼底検査によって決定されるように上記腫瘍の位置を可視化した。超音波測定は技術的
に困難であることが判明した。主な理由は、上記腫瘍のうちのいくらかは、余りに周縁に
位置することから、適切に可視化できないことにあった。結果として、最大の腫瘍寸法を
測定することが常に可能なわけではなかった;大部分の場合には、高さのみが定量可能で
あった。
予定外の死亡:この研究で使用した20匹の動物のうち、1匹を、プロトコルガイドラ
インに従って、体重減少(到着時体重の>20%)に起因して安楽死させた。1匹の動物
は、CsA毒性によって引き起こされた消化管うっ滞に起因して予測外にも死亡した。
terinary Medical Association(AVMA)ガイドライン
に従って安楽死させた。ケタミン−キシラジン−アセプロマジン(それぞれ、0.75m
g/kg、5mg/kg、および20〜35 mg/kg)とブプレノルフィン(0.2
mg/kg)との組み合わせを使用して麻酔をかけて上記動物から失血させた。
全体としては、11匹の動物が組織病理学的に明らかな腫瘍を発生させた。先に述べら
れたように、予測外に死亡した2匹の動物は、未処置コントロールとして使用した。種々
の腫瘍サイズを有する9匹の動物には、光感受性ウイルス様ナノ粒子での処置を与えた。
1匹の動物は、レーザーを当てられなかった赤道の前眼部の中に腫瘍の拡がりがあったこ
とから、評価に含めなかった。
た動物に関しては、顕著な腫瘍応答が観察され、これは、3つの要素によって特徴付けら
れた:1)広範な腫瘍壊死の誘発;2)びまん性から「スリーブ様パターン」への増殖パ
ターンの変化;および3)隣接する網膜の温存。
ウサギ#14を、受容不能な体重減少(初期体重の>20%)に起因して4週目に安楽
死させた。腫瘍の存在に関する眼底検査は、広範な出血および網膜剥離に起因して結論に
達しなかった。この動物は、処置を受けなかった。
)8mmの寸法の眼内腫瘍、および組織病理学では2.2mm(H)および9.5(最大
腫瘍寸法)の寸法の眼内腫瘍に注目した。肉眼での病理学では、1.4mm(高さ)およ
び9.4mm(最大腫瘍寸法)の寸法の眼外腫瘍に注目した。眼内腫瘍および眼外腫瘍の
両方のうちの約10%は、壊死していた。スリーブパターンは検出されなかった。
(ウサギ9)
ウサギ#9は、4週目に、眼底に約1DDサイズの臨床的に検出可能な腫瘍を有し、こ
れを直ぐに処置した。翌週、上記腫瘍は、0.5DDと推定された。6週目には、上記腫
瘍は、<0.5DDで推定され、最終週では、検出されなかった。
さ)の寸法の塊が同定された。その後の数週間で、超音波での測定値は、6週目以降には
もはや見えなくなるまでに退縮した。
、眼全体の連続切片および免疫組織化学結果は、この結果をさらに確認するために保留さ
れている。
4週目に、腫瘍の臨床上の疑義があった(網膜の下に増大した塊)が、網膜下出血、流
体、および網膜剥離は、実験の継続時間にわたって臨床サイズ推定を妨げた。
週目には5.29mmにまで増殖し、この時点で、本発明者らは処置を開始した。5週目
には、上記腫瘍は4.88mmの寸法になったが、6週目および7週目には、上記腫瘍は
それぞれ、4.02mmおよび4.98mmの寸法になった。
よび結膜腫瘍(後者は、細胞移植の間の灌流の結果であると疑われた)。結膜腫瘍の位置
のせいで、それは処置されなかったので、本発明者らは、それを内部コントロールとみな
す。上記眼内腫瘍はばらばらに分かれ、7mm(H)×11mm(LTD)の寸法であっ
た。6mm(H)×9mm(LTD)の寸法の眼外への拡がりもまた、同定され、これは
、特徴的なテクスチャを有した。組織病理学では、上記眼内腫瘍は、4.9mm(H)×
8.3mm(LTD)の寸法であり、>70% 壊死であり、残りの生細胞の大部分は、
前述のスリーブ様パターンを形成した。処置されなかった結膜腫瘍は、遙かに少ない壊死
(約15%)を示し、上記スリーブパターンは明らかでなかった。
感受性ウイルス様ナノ粒子+NIR光の活性を調査することであった。光感受性ウイルス
様ナノ粒子+レーザー処置を受けた全ての腫瘍は、上記処置に好都合に応答した。これは
、処置に対する応答および完全な組織病理学的応答として、明らかな腫瘍収縮を有した小
〜中程度の腫瘍に関して特に明らかである。例えば、4週目に小さな腫瘍を示したウサギ
9では、その腫瘍は、上記処置の最初の2用量によって完全に根絶され、上記第2の処置
の2週間後には、臨床的にも組織病理学的にももはや検出可能でなかった。より大きな腫
瘍、例えば、ウサギ4では、その腫瘍の大部分は壊死しており、これは、腫瘍容積のうち
の約10%において壊死を示したに過ぎなかった未処置コントロール(ウサギ14)とは
全く対照的である(上記処置の効力の明らかな指標)。さらに、眼内腫瘍を有し、完全処
置を受けたいくつかの動物は、眼外への拡がりを有したが、レーザーを当てられなかった
;これらの部分は、処置された腫瘍の部分より実質的に少ない壊死を示した。このことは
、ぶどう膜黒色腫の処置に関するレーザー活性化光感受性ウイルス様ナノ粒子の効力を裏
付けるさらなる証拠である。腫瘍に隣接する網膜領域は、上記処置によって影響を受けな
かった。
ると、本明細書で提供されるデータは、眼内黒色腫の処置に関して、腫瘍の存在下で光感
受性ウイルス様ナノ粒子の選択的かつ強力な抗癌活性を裏付ける。
光感受性ウイルス様ナノ粒子(例えば、IR700色素に結合体化した、改変体HPV
16/31 L1タンパク質とHPV L2タンパク質との組み合わせを含むウイルス様
ナノ粒子)の有効性を、インビトロ細胞死滅アッセイによってアッセイした。ぶどう膜黒
色腫細胞(例えば、細胞株OCM−1もしくは92.1)を、EDTAおよびトリプシン
の溶液を使用して慣用的な方法によって採取した。組織培養プラスチックからいったん除
去されたら、上記細胞を完全増殖培地中に懸濁し、約30分間、37℃で回復させた。こ
の回復期間の間に、上記光感受性ウイルス様ナノ粒子の段階希釈を、PBS+2% ウシ
胎仔血清中、約1/2 log増分(2000pM、600pM、200pM、60pM
、20pM、6pM、2pMおよび0.6pM)で行った。回復期間の後に、上記細胞を
計数し、遠心分離し、PBS+2% FBS中に細胞密度3×106/mlになるように
懸濁した。等容積の細胞懸濁物を、上記ウイルス様ナノ粒子希釈物に添加して、適切な濃
度(1000pM、300pM、100pM、30pM、10pM、3pM、1pMおよ
び0.3pM)のウイルス様ナノ粒子の中に1.5×106 細胞/mlを得た。これら
条件(例えば、360μl)を、約1.5〜2時間にわたって氷上でインキュベートした
。
の後、光感受性ウイルス様ナノ粒子なしで、PBS+2% FBSで2回洗浄した。最後
の遠心分離後に、上記細胞を、200μlのPBS+2% FBS中で懸濁した。100
μlの各サンプルを取り出し、96ウェル、1/2面積プレート(1/2 area p
late)のウェルに移した。次いで、各サンプルを、Coherent Opal P
hotoactivator眼科用レーザーを使用して25J/cm2(600mW,
43秒)の近赤外線(689nm)で照射した。照射後、次いで、上記細胞サンプルを新
しいチューブに移した。光を照射したサンプルおよび照射しなかったサンプルの両方とも
、37℃でさらに1〜2時間置いた。
色(アクリジンオレンジおよびヨウ化プロピジウム)と混合し、上記細胞の生存性を、N
excelom Cellometer Auto 2000を使用して評価した。図2
0は、最大半量有効濃度(EC50)(BPVL1=88pm; HPVL1=60.5
pm)で、細胞生存性に対するBPVL1およびHPVL1の匹敵する効果を示す。この
ことは、上記光感受性分子の有効性が互いに匹敵することを示す。
アッセイの細胞のサンプルを示す。死滅アッセイの細胞を、Odyssey Clxゲル
/プレートスキャナーでスキャンした。上記Odyssey Clxは、一連の赤外色素
(IR700色素(例えば、IRDye(登録商標) 700DX)が挙げられる)の検
出および定量のために特有に設計されている。従って、このアッセイにおいて、上記光感
受性ウイルス様ナノ粒子の異なる濃度で処理された細胞は、上記細胞と関連した蛍光の濃
度依存的な量を示す。このことは、上記細胞がBPV−L1−IR700およびHPV−
L1−IR700の両方に結合したことを示す。
性)
頭頚部癌細胞を、nu/nuマウスの背側側腹部に移植した。腫瘍を2週間増殖させた
。上記腫瘍がいったん平均サイズ150mm3に達したら、上記動物を、以下のように6
つの研究群に無作為化した(7匹の動物/群):生理食塩水;光感受性ウイルス様ナノ粒
子(HPV16/31 L1/L2; 200μg用量);生理食塩水+NIR光(50
J/cm2);光感受性ウイルス様ナノ粒子(200μg用量)+NIR光(50J/c
m2);光感受性ウイルス様ナノ粒子(100μg用量)+NIR光(50J/cm2)
;および光感受性ウイルス様ナノ粒子(50μg用量)+NIR光(50J/cm2)。
投与およびNIR光処置を3日ごとに行った。腫瘍測定値を、3〜5日ごとに記録した。
一方で、有意な腫瘍増殖阻害が、投与群の全てにおいて観察された(図22)。観察され
た腫瘍増殖阻害は、用量依存性であった。高用量群では、腫瘍応答があった。200μg
処置群において2匹の動物が死亡し、これは、広範に及ぶ細胞死および潜在的には腫瘍溶
解症候群関連毒性と関連した。
本開示の光感受性ウイルス様ナノ粒子を生成するために、HEK293Fを懸濁培養で
増殖させ、L1(もしくはL1およびL2)キャプシドタンパク質をコードするバイシス
トロン性プラスミドDNAで一過性にトランスフェクトした。これは、プロトキャプシド
(proto−capsid)(Buck et. al. Current Prot
ocols in Cell Biology 26.1.1−26.1.19, De
cember 2007で記載されるとおり)の形成を誘発する。細胞塊回収および破壊
の後に、プロトキャプシドにベンゾナーゼ処置を行って、宿主DNA夾雑物を排除し、そ
の後、インビトロでの成熟プロセスを行って、結合体化に安定なウイルス様ナノ粒子を形
成した。精製後に、上記ウイルス様ナノ粒子を、IR700 NHSエステルと化学的に
結合体化させて、上記光感受性ウイルス様ナノ粒子を生成した。図23は、生成プロセス
の模式図を示す。
S−PAGE、SE−HPLCおよびDLSを使用して特徴付けたところ、純度90〜9
5%を示す。HEK293細胞由来のヒストンは、上記ウイルス様ナノ粒子組成の一部と
して存在し、上記ウイルス様ナノ粒子の総タンパク質のうちの10〜15%を構成する。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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---|---|---|---|---|
US9724404B2 (en) | 2009-04-13 | 2017-08-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | HPV particles and uses thereof |
US8524239B2 (en) | 2010-07-09 | 2013-09-03 | The United States of America as represented by the Secrectary, Department of Health and Human Services | Photosensitizing antibody-fluorophore conjugates |
WO2013119877A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Aura Biosciences, Inc. | Virion-derived nanospheres for selective delivery of therapeutic and diagnostic agents to cancer cells |
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AU2015271830B2 (en) * | 2014-06-02 | 2020-03-05 | Rakuten Medical, Inc. | Phthalocyanine probes and uses thereof |
AU2015300915B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-09-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Photo-controlled removal of targets in vitro and in vivo |
EP3827846A1 (en) | 2015-08-18 | 2021-06-02 | Rakuten Medical, Inc. | Compositions, combinations and related methods for photoimmunotherapy |
SG10202011033QA (en) | 2015-08-18 | 2020-12-30 | Rakuten Medical Inc | Phthalocyanine dye conjugates and their storage |
CN108473950A (zh) * | 2015-10-30 | 2018-08-31 | 美国政府卫生与公众服务部 | 靶向癌症治疗 |
CN107789743A (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-13 | 北京至感传感器技术研究院有限公司 | 无创肿瘤治疗装置 |
CN110730672A (zh) * | 2017-04-12 | 2020-01-24 | 奥拉生物科学公司 | 靶向组合治疗 |
US11285203B2 (en) | 2017-06-23 | 2022-03-29 | Verimmune Inc. | Chimeric virus-like particles and uses thereof as antigen-specific redirectors of immune responses |
EP3668518A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Li-Cor, Inc. | Sonodynamic therapy |
JP7287972B2 (ja) * | 2018-02-14 | 2023-06-06 | ユニバーシティ オブ ヒューストン システム | 循環腫瘍細胞のユニバーサル検出のためのプローブ |
US11560408B2 (en) | 2018-12-27 | 2023-01-24 | Verimmune Inc. | Conjugated virus-like particles and uses thereof as anti-tumor immune redirectors |
US20220152218A1 (en) * | 2019-03-26 | 2022-05-19 | Aura Biosciences, Inc. | Human papillomavirus nanoparticle formulations |
WO2020205623A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Rakuten Medical, Inc. | Methods for photoimmunotherapy and related biomarkers |
GB201917487D0 (en) | 2019-11-29 | 2020-01-15 | Oxular Ltd | Methods for the treatment of retinoblastoma |
BR112022020521A2 (pt) | 2020-04-10 | 2023-03-07 | Rakuten Medical Inc | Compostos de corante ftalocianina, conjugados e métodos de uso dos mesmos |
JP2023552040A (ja) | 2020-10-19 | 2023-12-14 | ヴェリミューン インコーポレイテッド | ウイルスにインスパイアされた組成物及びがんの治療のために同じものを使用して、既存の免疫応答をリダイレクトする方法 |
WO2022165023A1 (en) * | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Vanderbilt University | Combination of intracellular and extracellular photosensitizers for treatment of bacterial infection |
WO2023038927A1 (en) * | 2021-09-08 | 2023-03-16 | Aura Biosciences, Inc. | Bladder cancer therapies |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005527493A (ja) * | 2002-01-23 | 2005-09-15 | ライト サイエンシーズ コーポレイション | 光線力学療法のためのシステムおよび方法 |
WO2008140961A2 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | The Government Of The U.S.A, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Papillomavirus pseudoviruses for detection and therapy of tumors |
JP2009532564A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | 日東電工株式会社 | 生分解性のカチオン性ポリマー |
WO2013119877A1 (en) * | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Aura Biosciences, Inc. | Virion-derived nanospheres for selective delivery of therapeutic and diagnostic agents to cancer cells |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4625014A (en) * | 1984-07-10 | 1986-11-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Cell-delivery agent |
US4659839A (en) | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
AU641361B2 (en) * | 1988-05-02 | 1993-09-23 | Zynaxis Technologies, Incorporated | Compounds, compositions and method for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
US5126129A (en) | 1988-05-23 | 1992-06-30 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Cancer therapy using interleukin-2 and flavone compounds |
WO1991003162A1 (en) | 1989-08-31 | 1991-03-21 | City Of Hope | Chimeric dna-rna catalytic sequences |
US5290551A (en) | 1990-05-08 | 1994-03-01 | Thomas Jefferson University | Treatment of melanoma with a vaccine comprising irradiated autologous melanoma tumor cells conjugated to a hapten |
CA2093664C (en) | 1990-10-12 | 2003-07-29 | Fritz Eckstein | Modified ribozymes |
DE4216134A1 (de) | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Europ Lab Molekularbiolog | Synthetische katalytische oligonukleotidstrukturen |
US5652094A (en) | 1992-01-31 | 1997-07-29 | University Of Montreal | Nucleozymes |
US20030206887A1 (en) | 1992-05-14 | 2003-11-06 | David Morrissey | RNA interference mediated inhibition of hepatitis B virus (HBV) using short interfering nucleic acid (siNA) |
US5437951A (en) | 1992-09-03 | 1995-08-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Self-assembling recombinant papillomavirus capsid proteins |
US5478556A (en) | 1994-02-28 | 1995-12-26 | Elliott; Robert L. | Vaccination of cancer patients using tumor-associated antigens mixed with interleukin-2 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
US5716824A (en) | 1995-04-20 | 1998-02-10 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | 2'-O-alkylthioalkyl and 2-C-alkylthioalkyl-containing enzymatic nucleic acids (ribozymes) |
US5783169A (en) | 1995-07-26 | 1998-07-21 | Brookhaven Science Associates Llc | Rigid bifunctional chelating agents |
EP0886641A2 (en) | 1996-01-16 | 1998-12-30 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of methoxy nucleosides and enzymatic nucleic acid molecules |
IT1283218B1 (it) * | 1996-03-08 | 1998-04-16 | Bracco Spa | Polichelanti, loro complessi con ioni metallici, loro preparazione e loro usi |
AU732125B2 (en) | 1996-07-17 | 2001-04-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Infectious papillomavirus pseudoviral particles |
US6180389B1 (en) | 1997-01-03 | 2001-01-30 | The Research And Development Institute, Inc. | Virion-constrained nanoparticles comprising a plant virion coat protein shell and encapsulated guest molecules |
CA2292760A1 (en) | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Vector |
US7351533B2 (en) | 1997-09-05 | 2008-04-01 | Medimmune, Inc. | In vitro method for disassmbly/reassembly of papillomavirus virus-like particles (VLPs). Homogeneous VLP and cavsomere compositions produced by said methods: use thereof as vehicle for improved purification, and delivery of active agents |
DK1015561T3 (da) | 1997-09-05 | 2006-11-13 | Medimmune Inc | In vitro-fremgangsmåde til adskillelse/gensamling af papillomavirus-lignende partikler (VLP'er) |
FR2768749A1 (fr) | 1997-09-22 | 1999-03-26 | Inst Nat Sante Rech Med | Virus artificiels derives de papillomavirus, et leurs utilisations, notamment en therapie genique |
AU5298699A (en) | 1998-08-13 | 2000-03-06 | Johnson & Johnson Research Pty. Limited | Dnazymes and methods for treating hpv-related disorders |
US6991795B1 (en) | 1998-08-14 | 2006-01-31 | Merck & Co., Inc. | Protein delivery system using human papillomavirus virus-like particles |
US20050112141A1 (en) | 2000-08-30 | 2005-05-26 | Terman David S. | Compositions and methods for treatment of neoplastic disease |
US20040146531A1 (en) | 1999-09-30 | 2004-07-29 | Active Biotech Ab | Virus-like particles devoid of HPV 16 type-specific antibody epitopes as carriers of peptides for introduction into cells |
EP1252309A2 (en) | 2000-01-28 | 2002-10-30 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Mhc class ii restricted t cell epitopes from the cancer antigen ny-eso-1 |
CN1114690C (zh) | 2001-05-15 | 2003-07-16 | 乔良 | 乳头瘤假病毒及其制备方法 |
WO2003008573A2 (en) | 2001-07-17 | 2003-01-30 | Anne Josephine Milner | Silencing of gene expression by sirna |
US20030129583A1 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-10 | Martin William John | Therapy of stealth virus associated cancers and other conditions using light |
AU2003272187A1 (en) | 2002-02-01 | 2004-01-06 | Montana State University | Novel nanoparticles and use thereof |
AU2003219760A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-09-04 | Novavax, Inc. | Optimization of gene sequences of virus-like particles for expression in insect cells |
JP2003286189A (ja) | 2002-03-29 | 2003-10-07 | Japan Science & Technology Corp | 中空ナノ粒子を形成するタンパク質に疾患治療用の細胞導入物質を融合させた薬剤 |
JP4212921B2 (ja) | 2002-03-29 | 2009-01-21 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 抗体を提示するタンパク質中空ナノ粒子を用いる治療薬剤およびタンパク質中空ナノ粒子 |
US20040115132A1 (en) | 2002-05-17 | 2004-06-17 | Young Mark J. | Protein cages for the delivery of medical imaging and therapeutic agents |
JP4598519B2 (ja) | 2002-06-20 | 2010-12-15 | サイトス バイオテクノロジー アーゲー | アジュバントとして使用するためのパッケージ化されたウィルス様粒子:調製法及び使用法 |
KR100632073B1 (ko) | 2002-06-28 | 2006-10-04 | 도꾸리쯔교세이호징 가가꾸 기쥬쯔 신꼬 기꼬 | 시스테인 잔기를 변형한 단백질로 이루어지는 중공 나노입자 및 이를 이용한 약제 |
JP2004261002A (ja) | 2003-01-08 | 2004-09-24 | Tsutomu Suzuki | siRNAの製造方法 |
WO2005051431A1 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | The University Of York | Colloidal delivery system for biological therapeutic agents |
JP2007528727A (ja) | 2004-02-27 | 2007-10-18 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 植物細胞における高効率ペプチド生産 |
US20060216238A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-09-28 | Marianne Manchester | Compositions and methods for targeting or imaging a tissue in a vertebrate subject |
EP1891216B1 (en) | 2005-05-25 | 2012-02-22 | The University Of York | Hybrid interfering rna |
GB2426687A (en) | 2005-05-26 | 2006-12-06 | Jason Kershaw | Inter-engaging fasteners |
JP5077914B2 (ja) | 2005-08-05 | 2012-11-21 | シンジーテック株式会社 | 電子写真装置用ポリウレタン部材 |
US20070059746A1 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Japan Science And Technology Agency | Substance carrier using hollow nanoparticle of hepatitis B virus protein and liposome, and method of introducing substance into cell |
US20070258889A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-11-08 | Montana State University | Novel nanoparticles and use thereof |
WO2007126764A2 (en) | 2006-03-27 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Chemically modified viral capsids as targeted delivery vectors for diagnostic and therapeutic agents |
CN100415859C (zh) | 2006-07-28 | 2008-09-03 | 上海应用技术学院 | 薰衣草纳米精油的制备方法 |
WO2008016297A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Dolphys Technologies B.V. | Drug delivery device comprising a pharmaceutically or biologically active component and an infrared absorbing compound |
KR100962301B1 (ko) | 2006-11-03 | 2010-06-11 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 자궁경부암을 위한 치료용 조성물 |
US20090035389A1 (en) | 2007-02-23 | 2009-02-05 | Specigen Inc. | Targeted protein cages |
US20130136689A1 (en) * | 2007-06-05 | 2013-05-30 | Christian Rohlff | Proteins |
WO2009046738A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc) |
EP2262489A2 (en) | 2008-02-28 | 2010-12-22 | Deutsches Krebsforschungszentrum, Stiftung des öffentlichen Rechts | Hollow nanoparticles and uses thereof |
CN102203125A (zh) | 2008-08-25 | 2011-09-28 | 安普利穆尼股份有限公司 | Pd-1拮抗剂及其使用方法 |
WO2010047839A1 (en) | 2008-10-25 | 2010-04-29 | Aura Biosciences | Modified plant virus particles and uses therefor |
US9724404B2 (en) | 2009-04-13 | 2017-08-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | HPV particles and uses thereof |
WO2010143942A1 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Targeted nano-photomedicines for photodynamic therapy of cancer |
US8993715B2 (en) | 2009-07-06 | 2015-03-31 | Canon Kabushiki Kaisha | Labeled protein and method for obtaining the same |
WO2011039646A2 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Papilloma virus -like particles for targeted gene delivery |
US20120207840A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Aura Biosciences, Inc. | Virion Derived Protein Nanoparticles For Delivering Diagnostic Or Therapeutic Agents For The Treatment Of Non-Melanoma Skin Cancer |
US20130071414A1 (en) | 2011-04-27 | 2013-03-21 | Gianpietro Dotti | Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies |
WO2013009717A1 (en) | 2011-07-10 | 2013-01-17 | Elisabet De Los Pinos | Virion derived protein nanoparticles for delivering diagnostic or therapeutic agents for the treatment of skin-related diseases |
JP2014231477A (ja) | 2011-09-21 | 2014-12-11 | シャープ株式会社 | アルコキシ基を有する遷移金属錯体、及びこれを用いた有機発光素子、色変換発光素子、光変換発光素子、有機レーザーダイオード発光素子、色素レーザー、表示装置、照明装置並びに電子機器 |
US20130115247A1 (en) * | 2011-11-05 | 2013-05-09 | Aura Biosciences, Inc. | Virion Derived Protein Nanoparticles For Delivering Radioisotopes For The Diagnosis And Treatment Of Malignant And Systemic Disease And The Monitoring Of Therapy |
US20130116408A1 (en) * | 2011-11-05 | 2013-05-09 | Aura Biosciences, Inc. | Virion Derived Protein Nanoparticles For Delivering Radioisotopes For The Diagnosis And Treatment Of Malignant And Systemic Disease And The Monitoring Of Therapy |
EP2785842A4 (en) * | 2011-12-01 | 2015-11-25 | Univ Cape Town | HPV CHIMERE PARTICLE |
KR102141259B1 (ko) | 2012-09-04 | 2020-08-05 | 셀렉티스 | 멀티―체인 키메라 항원 수용체 및 그것의 용도들 |
KR20160002971A (ko) | 2013-04-18 | 2016-01-08 | 틸트 바이오세러퓨틱스 오이 | 향상된 입양 세포 치료 |
US20160024469A1 (en) | 2013-07-29 | 2016-01-28 | Allan Yang Wu | Non-conventional Cellular Based Immunotherapy |
WO2015042325A1 (en) | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Aura Biosciences, Inc. | Virus-like particle conjugates for diagnosis and treatment of tumors |
ES2861501T3 (es) | 2013-11-21 | 2021-10-06 | Autolus Ltd | Célula |
ES2792849T3 (es) | 2014-02-10 | 2020-11-12 | Univ Emory | Expresión de polipéptido químico con receptores de linfocitos variables en células inmunes y usos para tratar el cáncer |
JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
GB201503776D0 (en) | 2015-03-05 | 2015-04-22 | Pci Biotech As | Compound and method |
EP3827846A1 (en) | 2015-08-18 | 2021-06-02 | Rakuten Medical, Inc. | Compositions, combinations and related methods for photoimmunotherapy |
CN108473950A (zh) | 2015-10-30 | 2018-08-31 | 美国政府卫生与公众服务部 | 靶向癌症治疗 |
US20180311374A1 (en) | 2015-10-30 | 2018-11-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv | Targeted cancer therapy |
CN110730672A (zh) | 2017-04-12 | 2020-01-24 | 奥拉生物科学公司 | 靶向组合治疗 |
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2020
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2021
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2022
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-
2024
- 2024-03-14 US US18/605,198 patent/US20240216527A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005527493A (ja) * | 2002-01-23 | 2005-09-15 | ライト サイエンシーズ コーポレイション | 光線力学療法のためのシステムおよび方法 |
JP2009532564A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | 日東電工株式会社 | 生分解性のカチオン性ポリマー |
WO2008140961A2 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | The Government Of The U.S.A, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Papillomavirus pseudoviruses for detection and therapy of tumors |
WO2013119877A1 (en) * | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Aura Biosciences, Inc. | Virion-derived nanospheres for selective delivery of therapeutic and diagnostic agents to cancer cells |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BUCK B.ET AL.: "Production of Papillomavirus-Based Gene Transfer Vectors", CURR PROTOC CELL BIOL, JPN6019030235, 2007, pages 26 - 26, ISSN: 0004090934 * |
STEPHANOPOULOS, N., ET AL.: "Dual-Surface Modified Virus Capsids for Targeted Delivery of Photodynamic Agenets to Cancer Cells", ACS-NANO, vol. 4(10), JPN6018035012, 2010, pages 6014 - 6020, ISSN: 0004090933 * |
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