JP2018534560A5 - - Google Patents
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Description
多くの場合、タンク、例えば、バイオリアクターまたは収集タンクに含まれる培地の試料のpH値を測定するためにタンク外部pH測定装置が用いられる。例えば、Heather Evans et al(非特許文献1)には、オフラインpHメーターを備えるバイオリアクターにおけるpH測定における問題の検出について記載されている。Heather Evans et alでは、オフラインpHメーターを操作するために、培養タンク中の試料が取り出され測定地点に運ばれる。しかしながら、培地試料を抜き取るプロセスにはタンクを感染させるリスクがある。さらに、試料中で測定されたpH値は、いわゆる「オフセット作用」が原因で、タンク内にある培地の実際のpH値からずれる場合がある。オフセット作用は、例えば、試料を抜き取り、pH測定装置に運ぶプロセスの間に引き起こされることがある。なぜなら、試料の温度、環境圧力、または環境空気組成がタンク内のそれぞれのパラメーターと異なることがあるからである。これにより、オフセット作用が原因で、タンク内にある培地の実際のpH値と大きく異なる試料のpH測定値が生じる場合がある。結果として、試料中で測定されたpH値はタンク内の現在の状態を正確に反映していない。
オフラインpH測定を実行するために定期的に試料を採取することは煩わしく、かつバイオリアクターを望ましくない病原菌に感染させるリスクを増大させる。
Heather Evans et al:"Dealing with Disparity in On-line and Off-line pH measurements Genentech found pH drift in its on-line measurements for a cell culture process, and continues to investigate its cause", 1 January 2006, XP055271377 (URL: http://www.pharmamanufacturing.com/assets/Media/MediaManager/genentech_pH-disparty-poster.pdf)
Heather Evans et al:"Dealing with Disparity in On-line and Off-line pH measurements Genentech found pH drift in its on-line measurements for a cell culture process, and continues to investigate its cause", 1 January 2006, XP055271377 (URL: http://www.pharmamanufacturing.com/assets/Media/MediaManager/genentech_pH-disparty-poster.pdf)
[本発明1001]
第1のタンク(104;106)に動作可能に結合された第1のpH測定装置(108;146)がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するための方法であって、該問題は、第1のpH測定装置が、第2のタンク(102)に動作可能に結合された第2のpH測定装置(142)とは異なって較正されているということであり、該方法が、
- 比較ユニット(130)によって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程(202)であって、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニット(130)によって第2のCO2濃度および第2のpH値を受信する工程(202)であって、第2のCO2濃度は、第2のタンク内に含まれる同じタイプの培地(M1)上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第2のpH値は第2のpH測定装置(142)によって提供された測定値である、工程;
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、比較ユニットによって、第1のpH値および第2のpH値を比較し(206)、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度を比較する工程
を含む、方法。
[本発明1002]
第1のpH測定装置がpH測定問題を有しているという判定が、
- 第1のCO2濃度および第2のCO2濃度が同一であり、かつ第1のpH値および第2のpH値が閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のpH値および第2のpH値が同一であり、かつ第1のCO2濃度および第2のCO2濃度がさらなる閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のデータ値がさらなる閾値を超えて第2のデータ値と異なる場合であって、第1のデータ値が第1のpH値および第1のCO2濃度から導き出され、第2のデータ値が第2のpH値および第2のCO2濃度から導き出される、場合に、
なされる、本発明の方法。
[本発明1003]
- 第1のタンクがバイオリアクターもしくは収集タンクであり、かつ/または
- 第2のタンクが、バイオリアクター、特に参照バイオリアクター、もしくは収集タンク、特に参照収集タンクである、
前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1004]
第1のタンク(104;106)に動作可能に結合された第1のpH測定装置(108;146;160)がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するための方法であって、該問題は、第1のpH測定装置が誤って較正されているということであり、該方法が、
- 比較ユニット(130)によって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程(202)であって、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニットによって、第1のCO2濃度の関数として第2のpH値を算出する工程(204)であって、第2のpH値は、培地(M1)が予め規定された温度および圧力で該培地(M1)上方の第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時の、該培地タイプ(M1)について予測されたpH値であり、該平衡にある第2のガス体積が第1のCO2濃度と同一の第2のCO2濃度を有し、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けていない、工程;
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、比較ユニットによって第1のpH値および第2のpH値を比較する工程(206)
を含む、方法。
[本発明1005]
第2のpH値の算出が、
- 比較ユニット(130)によってデータ記憶媒体(114)から培地固有関係式(136)を読み取る工程であって、培地固有関係式が培地(M1)に固有であり、培地(M1)がガス体積とpH-CO2平衡状態にありかつ細胞培養物を欠く時の、培地(M1)のpH値とガス体積中のそれぞれのCO2ガス分率との関係を示す、工程;
- 予め規定された温度および圧力でpH-CO2平衡にありかつ細胞培養物の非存在下での培地について予想される絶対pH値を計算するために、第1のCO2濃度を培地固有関係式に入力する工程であって、絶対pH値が、算出された第2のpH値として用いられる、工程
を含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
培地固有関係式が、培地(M1)のpH値とガス体積中のそれぞれ測定されたCO2ガス分率との経験的に求められた複数のペアを数学的にフィットさせることによって得られた式PPH M1 (CO2)=REL-M1(CO2)であり、式中、
- PPH M1 (CO2)は、培地(M1)が細胞培養物を欠きかつ該培地上方のガス体積とpH-CO2平衡にある時の、培地(M1)におけるpH予測値であり、該ガス体積が、インプットパラメーターとして用いられるCO2濃度を含み;
- CO2はインプットパラメーター値であり、細胞培養物の非存在下でpH-CO2平衡状態にある培地(M1)上方のガス体積中のCO2濃度を表し;
- REL-M1は、演算子によって結び付けられた1つまたは複数のパラメーターのセット(a1、a2、b1、b2、b3)であり、該パラメーターが、
■細胞培養物を欠く培地(M1)の試料を複数の異なるpH値に調整し、それによって、試料を、それぞれの試料中の培地上方のガス体積とのpH-CO2平衡に到達させること、
■試料中の培地とph-CO2平衡にあるそれぞれのガス体積中のCO2ガス分率を求めること、
■求められたCO2ガス分率を試料のそれぞれの平衡pH値に対してプロットすること、
■プロットされた値に曲線(502)をフィットさせ、フィットされた曲線から培地固有関係式のパラメーター(a1、a2またはb1、b2、b3)を導き出すこと
によって得られたものである、本発明1005の方法。
[本発明1007]
第1のpH測定装置がpH測定問題を有しているという判定が、
- 第1のpH値および第2のpH値が閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のデータ値がさらなる閾値を超えて第2のデータ値と異なる場合であって、第1のデータ値が第1のpH値から導き出され、第2のデータ値が第2のpH値から導き出される、場合に、
なされる、本発明1004〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
第1のタンクがバイオリアクターまたは収集タンクまたは較正ボックスである、本発明1004〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
第1のpH測定装置(108;146)を較正または再較正するための方法であって、
(a)第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定するために本発明1001〜1003のいずれかの方法を実行し、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度が同一である場合に第1のpH測定装置が第2のpH測定装置と同じpH値を出力するように第1のpH測定装置を較正する工程;または
(b)第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定するために本発明1004〜1008のいずれかの方法を実行し、第1のpH測定装置が第1のCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように第1のpH測定装置を較正する工程
を含む、方法。
[本発明1010]
オンライン測定装置である第1のpH測定装置(108;146)を備えるタンクを操作する方法であって、
- 増殖培地を含む該タンク内で細胞培養物を増殖させ、それによって、増殖培地のpHを第1のpH測定装置によって繰り返し測定する工程;
- 該タンク内の増殖培地およびその中に含まれる細胞培養物を、平衡状態でのpHとCO2との関係式が分かっている培地(M1)と交換する工程;
- 増殖培地を交換した後に、第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために本発明1004〜1009のいずれかの方法を実行する工程;
- pH測定問題が検出された場合に、第1のpH測定装置が培地(M1)について第1のCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように、第1のpH測定装置を較正する工程;
- 第1のpH測定装置を較正した後に、該タンク内の該培地を該増殖培地と交換する工程
を含む、方法。
[本発明1011]
第1のタンクから培地試料を採取することによって引き起こされるpHオフセット作用を決定する方法であって、
タンク外部オフラインpH測定装置(160)を提供し、第1のタンク(104、106)を提供する工程であって、第1のタンクが第1のpH測定装置(108、146)を備え、第1のpH測定装置が、第1のタンク内に配置されたオンラインpH測定装置であり、かつ第1のタンク内で少なくとも部分的に培地(M1)によって取り囲まれている、工程
を含み、
- 第1のpH測定装置を較正するために本発明1009(b)の方法を実行する工程;
- タンク外部オフラインpH測定装置(160)を、第1のタンクと同じタイプの培地(M1)を含む較正ボックス内に移し;較正ボックスを、較正しようとするpH測定装置(160)を備えるタンクとして使用し、それによって、較正ボックスを、第1のCO2濃度を測定するためにCO2オフガスセンサーが用いられる容器として使用し、かつ、第1のpH測定装置を較正するために用いられたものと同じ関数を、第2のpH値を算出するために使用して、本発明1009(b)の方法を実行する工程;
- 第1のpH測定装置(108、146)およびタンク外部pH測定装置(160)を較正した後に、
■第1のpH測定装置によって第1のタンク内の培地の第1の現在のpH値を測定する工程であって、第1の現在のpH値がオンライン測定値である、工程、
■第1のタンクの培地の試料を採取し、該試料を携帯型容器(162)に充填する工程、
■タンク外部pH測定装置が該試料容器内で少なくとも部分的に該培地に取り囲まれるように、タンク外部pH測定装置を位置づける工程、
■タンク外部pH測定装置によって該試料容器内の該培地の第2の現在のpH値を測定する工程であって、第2の現在のpH値がオフライン測定値である、工程、
■第1の現在のpH値および第2の現在のpH値が閾値を超えて異なる場合、サンプリングプロセスがpHオフセット作用を引き起こしたと判定し、任意で、第1の現在のpH値と第2の現在のpH値との差としてオフセット作用の強さを決定する工程
をさらに含む、方法。
[本発明1012]
- 第3のCO2濃度および第3のpH値を受信する工程(202)であって、第3のCO2濃度は、第1のタンク内の培地上方の第3のガス体積のCO2濃度であり、第3のCO2濃度および第3のpH値は第3の時間で測定され、第3の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第3のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ該平衡状態が第1のタンク内にある細胞培養物の代謝によって変更された後の時間であり、第3のpH値は第1のpH測定装置(142)によって提供された測定値である、工程;
- 第4のCO2濃度および第4のpH値を受信する工程(204)であって、第4のCO2濃度は、第2のタンク内の培地上方の第4のガス体積のCO2濃度であり、第4のCO2濃度および第4のpH値は第4の時間で測定され、第4の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ該平衡状態が第2のタンク内にある細胞培養物の代謝によって変更された後の時間であり、第4のpH値は第2のpH測定装置(108、146)によって提供された測定値であり、第3の時間と第1のタンクへの接種との間の経過時間が、第4の時間と第2のタンクへの接種との間の経過時間と同一である、工程;
- 第3の時間での、第1のタンク内の細胞培養物の第1の酸素取り込み速度測定値を受信する工程;
- 第4の時間での、第2のタンク内の細胞培養物の第2の酸素取り込み速度測定値を受信する工程;
- 第1の酸素取り込み速度および第2の酸素取り込み速度が同一である場合、第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なって較正されているかどうか判定するために第3および第4のpH値およびCO2濃度を比較する工程(206)
をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1013]
第1のpH測定装置が第1のタンク内で少なくとも部分的に培地によって取り囲まれており、
- 第1のタンクには、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段が無いか、または
- 第1のタンクが、第1のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段を備え、前記方法が、
第1のタンク内への培地の充填後から、第1のタンク内の該培地への細胞培養物の添加前までの時間間隔の間、該サンプリング手段の全ての開口部を閉じたままにする工程
をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1014]
第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地によって取り囲まれており、
- 第2のタンクには、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段が無いか、または
- 第2のタンクが、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段を備え、前記方法が、
第2のタンク内への培地の充填後から、第2のタンク内の該培地への細胞培養物の添加前までの時間間隔の間、該サンプリング手段の全ての開口部を閉じたままにする工程
をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記方法が、第2のpH測定装置が第1のpH測定装置とは異なって較正されているかどうか判定するために用いられ、第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なって較正されているかどうかの判定が、第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている間に行われ、かつ該判定を行うために第2のタンクの培地の試料を採取することなく行われる、本発明1001〜1003、1011〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうかの判定が、第1および第2のCO2濃度ならびに第1および第2のpH値だけを該判定のためのデータインプットとして用いることによって行われる、本発明1001〜1003、1011〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
- 第1のpH値を測定するために第1のpH測定装置を用いてオンライン測定を実行する工程であって、第1のpH測定装置が第1のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている、工程;および/または
- 第1のCO2濃度を提供するために、第1のタンクのオフガス内で第1のCO2センサー(124、126)によってオンライン測定を実行する工程
をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1018]
- 第2のpH値を測定するために第2のpH測定装置を用いてオンライン測定を実行する工程であって、第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている、工程;および/または
- 第2のCO2濃度を提供するために、第2のタンクのオフガス内で第2のCO2センサー(122)によってオンライン測定を実行する工程
をさらに含む、本発明1001〜1003、1011〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定された場合に、比較ユニットによって、以下の工程:
- 警告メッセージを出力する工程;
- 自動的に、第1のpH測定装置の再較正を実行する、または第1のpH測定装置の再較正の実行を始動させる工程;
- 自動的に、第1のpH測定装置の新しい第1のpH測定装置との交換を実行する、または第1のpH測定装置の新しい第1のpH測定装置との交換の実行を始動させる工程
のうちの1つまたは複数を実行する工程
を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1020]
第1のタンク(104、106)が、以下の特徴:
(a)タンク内のガス体積、
(b)タンク内の培地体積、
(c)タンクのレイノルズ数、
(d)タンクのニュートン数、
(e)タンクの寸法、
(f)タンクおよび/またはタンクバッフルの幾何学的特徴、
(g)スターラー構成、
(h)撹拌速度、
(i)タンクの酸素の物質移動容量係数(kLa)、
(j)全ガス流入速度および/またはO2流入速度および/またはN2流入速度および/またはCO2流入速度、
(k)動力投入量、
(l)タンク内の圧力、
(m)培地中でのガスバブル保持時間、
(n)培地中でのガスバブルサイズおよび分布、
(o)表面速度、
(p)パラメーター(a)〜(o)のうちの1つまたは複数から導き出されるものとして計算されたパラメーター
(q)2つのタンクの地理的位置
のうちの1つまたは複数の点で第2のタンク(102)と異なる、本発明1001〜1003、1011〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
- 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する(202)ために構成され、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値であり、
- 第2のCO2濃度および第2のpH値を受信する(202)ために構成され、第2のCO2濃度は、第2のタンク内に含まれる同じタイプの培地(M1)上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第2のpH値は第2のpH測定装置(142)によって提供された測定値であり、
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、第1のpH値および第2のpH値を比較し(206)、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度を比較するために構成された、
比較ユニット(130)。
[本発明1022]
- 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する(202)ために構成され、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値であり、
- 第1のCO2濃度の関数として第2のpH値を算出する(204)ために構成され、第2のpH値は、培地(M1)が予め規定された温度および圧力で該培地(M1)上方の第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時の、該培地タイプ(M1)について予測されたpH値であり、該平衡にある第2のガス体積が第1のCO2濃度と同一の第2のCO2濃度を有し、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、第1のpH値および第2のpH値を比較する(206)ために構成された、
比較ユニット(130)。
[本発明1023]
第1のタンクの状態をモニタリングおよび/または制御するために構成されたシステム(100)であって、該システムが、
- 本発明1021または1022の比較ユニット(130)と;
- 比較ユニット(130)に動作可能に結合された制御ユニット(132)と;
- 第1のタンク(104、106)および第1のpH測定装置
を備え、
- 制御ユニットが、第1のタンク内にある細胞培養物の状態をモニタリングおよび/または制御するように構成されており、それによって、第1のpH測定装置によって繰り返し測定されたpH値をインプットとして使用する、
システム(100)。
以下において、一例にすぎないが、図面を参照することによって本発明の態様をさらに詳細に説明する。
第1のタンク(104;106)に動作可能に結合された第1のpH測定装置(108;146)がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するための方法であって、該問題は、第1のpH測定装置が、第2のタンク(102)に動作可能に結合された第2のpH測定装置(142)とは異なって較正されているということであり、該方法が、
- 比較ユニット(130)によって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程(202)であって、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニット(130)によって第2のCO2濃度および第2のpH値を受信する工程(202)であって、第2のCO2濃度は、第2のタンク内に含まれる同じタイプの培地(M1)上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第2のpH値は第2のpH測定装置(142)によって提供された測定値である、工程;
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、比較ユニットによって、第1のpH値および第2のpH値を比較し(206)、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度を比較する工程
を含む、方法。
[本発明1002]
第1のpH測定装置がpH測定問題を有しているという判定が、
- 第1のCO2濃度および第2のCO2濃度が同一であり、かつ第1のpH値および第2のpH値が閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のpH値および第2のpH値が同一であり、かつ第1のCO2濃度および第2のCO2濃度がさらなる閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のデータ値がさらなる閾値を超えて第2のデータ値と異なる場合であって、第1のデータ値が第1のpH値および第1のCO2濃度から導き出され、第2のデータ値が第2のpH値および第2のCO2濃度から導き出される、場合に、
なされる、本発明の方法。
[本発明1003]
- 第1のタンクがバイオリアクターもしくは収集タンクであり、かつ/または
- 第2のタンクが、バイオリアクター、特に参照バイオリアクター、もしくは収集タンク、特に参照収集タンクである、
前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1004]
第1のタンク(104;106)に動作可能に結合された第1のpH測定装置(108;146;160)がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するための方法であって、該問題は、第1のpH測定装置が誤って較正されているということであり、該方法が、
- 比較ユニット(130)によって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程(202)であって、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニットによって、第1のCO2濃度の関数として第2のpH値を算出する工程(204)であって、第2のpH値は、培地(M1)が予め規定された温度および圧力で該培地(M1)上方の第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時の、該培地タイプ(M1)について予測されたpH値であり、該平衡にある第2のガス体積が第1のCO2濃度と同一の第2のCO2濃度を有し、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けていない、工程;
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、比較ユニットによって第1のpH値および第2のpH値を比較する工程(206)
を含む、方法。
[本発明1005]
第2のpH値の算出が、
- 比較ユニット(130)によってデータ記憶媒体(114)から培地固有関係式(136)を読み取る工程であって、培地固有関係式が培地(M1)に固有であり、培地(M1)がガス体積とpH-CO2平衡状態にありかつ細胞培養物を欠く時の、培地(M1)のpH値とガス体積中のそれぞれのCO2ガス分率との関係を示す、工程;
- 予め規定された温度および圧力でpH-CO2平衡にありかつ細胞培養物の非存在下での培地について予想される絶対pH値を計算するために、第1のCO2濃度を培地固有関係式に入力する工程であって、絶対pH値が、算出された第2のpH値として用いられる、工程
を含む、本発明1004の方法。
[本発明1006]
培地固有関係式が、培地(M1)のpH値とガス体積中のそれぞれ測定されたCO2ガス分率との経験的に求められた複数のペアを数学的にフィットさせることによって得られた式PPH M1 (CO2)=REL-M1(CO2)であり、式中、
- PPH M1 (CO2)は、培地(M1)が細胞培養物を欠きかつ該培地上方のガス体積とpH-CO2平衡にある時の、培地(M1)におけるpH予測値であり、該ガス体積が、インプットパラメーターとして用いられるCO2濃度を含み;
- CO2はインプットパラメーター値であり、細胞培養物の非存在下でpH-CO2平衡状態にある培地(M1)上方のガス体積中のCO2濃度を表し;
- REL-M1は、演算子によって結び付けられた1つまたは複数のパラメーターのセット(a1、a2、b1、b2、b3)であり、該パラメーターが、
■細胞培養物を欠く培地(M1)の試料を複数の異なるpH値に調整し、それによって、試料を、それぞれの試料中の培地上方のガス体積とのpH-CO2平衡に到達させること、
■試料中の培地とph-CO2平衡にあるそれぞれのガス体積中のCO2ガス分率を求めること、
■求められたCO2ガス分率を試料のそれぞれの平衡pH値に対してプロットすること、
■プロットされた値に曲線(502)をフィットさせ、フィットされた曲線から培地固有関係式のパラメーター(a1、a2またはb1、b2、b3)を導き出すこと
によって得られたものである、本発明1005の方法。
[本発明1007]
第1のpH測定装置がpH測定問題を有しているという判定が、
- 第1のpH値および第2のpH値が閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のデータ値がさらなる閾値を超えて第2のデータ値と異なる場合であって、第1のデータ値が第1のpH値から導き出され、第2のデータ値が第2のpH値から導き出される、場合に、
なされる、本発明1004〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
第1のタンクがバイオリアクターまたは収集タンクまたは較正ボックスである、本発明1004〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
第1のpH測定装置(108;146)を較正または再較正するための方法であって、
(a)第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定するために本発明1001〜1003のいずれかの方法を実行し、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度が同一である場合に第1のpH測定装置が第2のpH測定装置と同じpH値を出力するように第1のpH測定装置を較正する工程;または
(b)第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定するために本発明1004〜1008のいずれかの方法を実行し、第1のpH測定装置が第1のCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように第1のpH測定装置を較正する工程
を含む、方法。
[本発明1010]
オンライン測定装置である第1のpH測定装置(108;146)を備えるタンクを操作する方法であって、
- 増殖培地を含む該タンク内で細胞培養物を増殖させ、それによって、増殖培地のpHを第1のpH測定装置によって繰り返し測定する工程;
- 該タンク内の増殖培地およびその中に含まれる細胞培養物を、平衡状態でのpHとCO2との関係式が分かっている培地(M1)と交換する工程;
- 増殖培地を交換した後に、第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために本発明1004〜1009のいずれかの方法を実行する工程;
- pH測定問題が検出された場合に、第1のpH測定装置が培地(M1)について第1のCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように、第1のpH測定装置を較正する工程;
- 第1のpH測定装置を較正した後に、該タンク内の該培地を該増殖培地と交換する工程
を含む、方法。
[本発明1011]
第1のタンクから培地試料を採取することによって引き起こされるpHオフセット作用を決定する方法であって、
タンク外部オフラインpH測定装置(160)を提供し、第1のタンク(104、106)を提供する工程であって、第1のタンクが第1のpH測定装置(108、146)を備え、第1のpH測定装置が、第1のタンク内に配置されたオンラインpH測定装置であり、かつ第1のタンク内で少なくとも部分的に培地(M1)によって取り囲まれている、工程
を含み、
- 第1のpH測定装置を較正するために本発明1009(b)の方法を実行する工程;
- タンク外部オフラインpH測定装置(160)を、第1のタンクと同じタイプの培地(M1)を含む較正ボックス内に移し;較正ボックスを、較正しようとするpH測定装置(160)を備えるタンクとして使用し、それによって、較正ボックスを、第1のCO2濃度を測定するためにCO2オフガスセンサーが用いられる容器として使用し、かつ、第1のpH測定装置を較正するために用いられたものと同じ関数を、第2のpH値を算出するために使用して、本発明1009(b)の方法を実行する工程;
- 第1のpH測定装置(108、146)およびタンク外部pH測定装置(160)を較正した後に、
■第1のpH測定装置によって第1のタンク内の培地の第1の現在のpH値を測定する工程であって、第1の現在のpH値がオンライン測定値である、工程、
■第1のタンクの培地の試料を採取し、該試料を携帯型容器(162)に充填する工程、
■タンク外部pH測定装置が該試料容器内で少なくとも部分的に該培地に取り囲まれるように、タンク外部pH測定装置を位置づける工程、
■タンク外部pH測定装置によって該試料容器内の該培地の第2の現在のpH値を測定する工程であって、第2の現在のpH値がオフライン測定値である、工程、
■第1の現在のpH値および第2の現在のpH値が閾値を超えて異なる場合、サンプリングプロセスがpHオフセット作用を引き起こしたと判定し、任意で、第1の現在のpH値と第2の現在のpH値との差としてオフセット作用の強さを決定する工程
をさらに含む、方法。
[本発明1012]
- 第3のCO2濃度および第3のpH値を受信する工程(202)であって、第3のCO2濃度は、第1のタンク内の培地上方の第3のガス体積のCO2濃度であり、第3のCO2濃度および第3のpH値は第3の時間で測定され、第3の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第3のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ該平衡状態が第1のタンク内にある細胞培養物の代謝によって変更された後の時間であり、第3のpH値は第1のpH測定装置(142)によって提供された測定値である、工程;
- 第4のCO2濃度および第4のpH値を受信する工程(204)であって、第4のCO2濃度は、第2のタンク内の培地上方の第4のガス体積のCO2濃度であり、第4のCO2濃度および第4のpH値は第4の時間で測定され、第4の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ該平衡状態が第2のタンク内にある細胞培養物の代謝によって変更された後の時間であり、第4のpH値は第2のpH測定装置(108、146)によって提供された測定値であり、第3の時間と第1のタンクへの接種との間の経過時間が、第4の時間と第2のタンクへの接種との間の経過時間と同一である、工程;
- 第3の時間での、第1のタンク内の細胞培養物の第1の酸素取り込み速度測定値を受信する工程;
- 第4の時間での、第2のタンク内の細胞培養物の第2の酸素取り込み速度測定値を受信する工程;
- 第1の酸素取り込み速度および第2の酸素取り込み速度が同一である場合、第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なって較正されているかどうか判定するために第3および第4のpH値およびCO2濃度を比較する工程(206)
をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1013]
第1のpH測定装置が第1のタンク内で少なくとも部分的に培地によって取り囲まれており、
- 第1のタンクには、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段が無いか、または
- 第1のタンクが、第1のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段を備え、前記方法が、
第1のタンク内への培地の充填後から、第1のタンク内の該培地への細胞培養物の添加前までの時間間隔の間、該サンプリング手段の全ての開口部を閉じたままにする工程
をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1014]
第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地によって取り囲まれており、
- 第2のタンクには、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段が無いか、または
- 第2のタンクが、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段を備え、前記方法が、
第2のタンク内への培地の充填後から、第2のタンク内の該培地への細胞培養物の添加前までの時間間隔の間、該サンプリング手段の全ての開口部を閉じたままにする工程
をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記方法が、第2のpH測定装置が第1のpH測定装置とは異なって較正されているかどうか判定するために用いられ、第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なって較正されているかどうかの判定が、第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている間に行われ、かつ該判定を行うために第2のタンクの培地の試料を採取することなく行われる、本発明1001〜1003、1011〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうかの判定が、第1および第2のCO2濃度ならびに第1および第2のpH値だけを該判定のためのデータインプットとして用いることによって行われる、本発明1001〜1003、1011〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
- 第1のpH値を測定するために第1のpH測定装置を用いてオンライン測定を実行する工程であって、第1のpH測定装置が第1のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている、工程;および/または
- 第1のCO2濃度を提供するために、第1のタンクのオフガス内で第1のCO2センサー(124、126)によってオンライン測定を実行する工程
をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1018]
- 第2のpH値を測定するために第2のpH測定装置を用いてオンライン測定を実行する工程であって、第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている、工程;および/または
- 第2のCO2濃度を提供するために、第2のタンクのオフガス内で第2のCO2センサー(122)によってオンライン測定を実行する工程
をさらに含む、本発明1001〜1003、1011〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定された場合に、比較ユニットによって、以下の工程:
- 警告メッセージを出力する工程;
- 自動的に、第1のpH測定装置の再較正を実行する、または第1のpH測定装置の再較正の実行を始動させる工程;
- 自動的に、第1のpH測定装置の新しい第1のpH測定装置との交換を実行する、または第1のpH測定装置の新しい第1のpH測定装置との交換の実行を始動させる工程
のうちの1つまたは複数を実行する工程
を含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1020]
第1のタンク(104、106)が、以下の特徴:
(a)タンク内のガス体積、
(b)タンク内の培地体積、
(c)タンクのレイノルズ数、
(d)タンクのニュートン数、
(e)タンクの寸法、
(f)タンクおよび/またはタンクバッフルの幾何学的特徴、
(g)スターラー構成、
(h)撹拌速度、
(i)タンクの酸素の物質移動容量係数(kLa)、
(j)全ガス流入速度および/またはO2流入速度および/またはN2流入速度および/またはCO2流入速度、
(k)動力投入量、
(l)タンク内の圧力、
(m)培地中でのガスバブル保持時間、
(n)培地中でのガスバブルサイズおよび分布、
(o)表面速度、
(p)パラメーター(a)〜(o)のうちの1つまたは複数から導き出されるものとして計算されたパラメーター
(q)2つのタンクの地理的位置
のうちの1つまたは複数の点で第2のタンク(102)と異なる、本発明1001〜1003、1011〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
- 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する(202)ために構成され、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値であり、
- 第2のCO2濃度および第2のpH値を受信する(202)ために構成され、第2のCO2濃度は、第2のタンク内に含まれる同じタイプの培地(M1)上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第2のpH値は第2のpH測定装置(142)によって提供された測定値であり、
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、第1のpH値および第2のpH値を比較し(206)、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度を比較するために構成された、
比較ユニット(130)。
[本発明1022]
- 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する(202)ために構成され、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値であり、
- 第1のCO2濃度の関数として第2のpH値を算出する(204)ために構成され、第2のpH値は、培地(M1)が予め規定された温度および圧力で該培地(M1)上方の第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時の、該培地タイプ(M1)について予測されたpH値であり、該平衡にある第2のガス体積が第1のCO2濃度と同一の第2のCO2濃度を有し、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、第1のpH値および第2のpH値を比較する(206)ために構成された、
比較ユニット(130)。
[本発明1023]
第1のタンクの状態をモニタリングおよび/または制御するために構成されたシステム(100)であって、該システムが、
- 本発明1021または1022の比較ユニット(130)と;
- 比較ユニット(130)に動作可能に結合された制御ユニット(132)と;
- 第1のタンク(104、106)および第1のpH測定装置
を備え、
- 制御ユニットが、第1のタンク内にある細胞培養物の状態をモニタリングおよび/または制御するように構成されており、それによって、第1のpH測定装置によって繰り返し測定されたpH値をインプットとして使用する、
システム(100)。
以下において、一例にすぎないが、図面を参照することによって本発明の態様をさらに詳細に説明する。
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