JP2018534560A - Ph測定装置の較正ずれの特定 - Google Patents
Ph測定装置の較正ずれの特定 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018534560A JP2018534560A JP2018517832A JP2018517832A JP2018534560A JP 2018534560 A JP2018534560 A JP 2018534560A JP 2018517832 A JP2018517832 A JP 2018517832A JP 2018517832 A JP2018517832 A JP 2018517832A JP 2018534560 A JP2018534560 A JP 2018534560A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- value
- medium
- tank
- concentration
- measuring device
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/26—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of pH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration
- C12M41/34—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration of gas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration
- C12M41/36—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration of biomass, e.g. colony counters or by turbidity measurements
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/48—Automatic or computerized control
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01D—MEASURING NOT SPECIALLY ADAPTED FOR A SPECIFIC VARIABLE; ARRANGEMENTS FOR MEASURING TWO OR MORE VARIABLES NOT COVERED IN A SINGLE OTHER SUBCLASS; TARIFF METERING APPARATUS; MEASURING OR TESTING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G01D18/00—Testing or calibrating apparatus or arrangements provided for in groups G01D1/00 - G01D15/00
- G01D18/008—Testing or calibrating apparatus or arrangements provided for in groups G01D1/00 - G01D15/00 with calibration coefficients stored in memory
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
- G01N27/416—Systems
- G01N27/4163—Systems checking the operation of, or calibrating, the measuring apparatus
- G01N27/4165—Systems checking the operation of, or calibrating, the measuring apparatus for pH meters
-
- G—PHYSICS
- G05—CONTROLLING; REGULATING
- G05D—SYSTEMS FOR CONTROLLING OR REGULATING NON-ELECTRIC VARIABLES
- G05D21/00—Control of chemical or physico-chemical variables, e.g. pH value
- G05D21/02—Control of chemical or physico-chemical variables, e.g. pH value characterised by the use of electric means
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Automation & Control Theory (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
- Testing Or Calibration Of Command Recording Devices (AREA)
Abstract
Description
本発明は、pH測定装置を使用および較正する分野に関し、特に、較正エラー、および/またはサンプリングプロセスに起因するpHオフセット作用の特定に関する。
正確に較正されたpH測定装置を使用することは、バイオリアクターの操作、収集リアクターのモニタリングなどのために、化学実験研究または生物実験研究を含む非常に多くの状況において有用であり、かつ不可欠である。
本発明の目的は、独立請求項に明記したように、pH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するための、およびpHメーターを再較正するための、改善したシステムおよび方法を提供することである。本発明の態様は従属請求項に示される。本発明の態様は相互に排他的でなければ互いに自由に組み合わせることができる。本発明の態様は、pH測定問題および較正問題の特定を改善および容易にするために、タンク内にある空気体積中のCO2濃度を簡単に測定できることを利用する場合がある。有益な一局面によれば、2つ以上の異なるタンクに動作可能に結合されたpH測定装置のpH測定ずれを特定するために、異なるタンク内で測定されたCO2濃度が用いられる場合がある。
- 比較ユニットによって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程であって、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、前記平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニットによって第2のCO2濃度および第2のpH値を受信する工程であって、第2のCO2濃度は、第2のタンク内に含まれる同じタイプの培地(M1)上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、前記平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第2のpH値は第2のpH測定装置によって提供された測定値である、工程;
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、比較ユニットによって、第1のpH値および第2のpH値を比較し、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度を比較する工程
を含む。
- 第1のCO2濃度および第2のCO2濃度が同一であり、かつ第1のpH値および第2のpH値が閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のpH値および第2のpH値が同一であり、かつ第1のCO2濃度および第2のCO2濃度がさらなる閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のデータ値がさらなる閾値を超えて第2のデータ値と異なる場合であって、第1のデータ値が第1のpH値および第1のCO2濃度から導き出され、第2のデータ値が第2のpH値および第2のCO2濃度から導き出される、場合に、
なされる。
- 比較ユニットによって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程であって、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、前記平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニットによって、第1のCO2濃度の関数として第2のpH値を算出する工程であって、第2のpH値は、培地(M1)が予め規定された温度および圧力で前記培地(M1)上方の第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時の、前記培地タイプ(M1)について予測されたpH値であり、前記平衡にある第2のガス体積が第1のCO2濃度と同一の第2のCO2濃度を有し、前記平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けていない、工程;
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、比較ユニットによって第1のpH値および第2のpH値を比較する工程
を含む。
「ミニマリスト(minimalistic)」培地、例えば、緩衝剤として作用する物質を基本的に含まない塩溶液の使用に関連する、いくつかの例によれば、以下のように、炭酸塩で緩衝化された系における気相中の二酸化炭素に基づいてpH値の計算を行うことができる。
式1 CO2(g)→CO2(aq)
式2 CO2(aq)+H2O←→H2CO3
CaCO3+CO2(aq)+H2O←→Ca2+(aq)+2HCO3 -(aq)
水と反応して炭酸を形成することができる。
CO2(aq)+H2O←→H2CO3(aq)
ごく一部だけが酸として存在し、そのため、解離定数Kは、
になる。
H2CO3の形をとる溶解したCO2は酸平衡によってプロトンを2個まで放出することができる。
式3 H2CO3 *←→HCO3 -+H+ KS1=10-6.35
式4 HCO3 -←→CO3 2-+H+ KS2=10-10.33
以下では、摂氏37度、水中での二酸化炭素濃度に基づいたpH予想値の例示的な算出を説明する。
CO2aq=0.0304[mmol/L*mmHg]*圧力*二酸化炭素濃度気相/100
H+濃度式5=1,01468E-06mmol/L
H+濃度式6=1,06941E-10mmol/L
式10:[CO2(aq)]=KCO2*H
式中、KCO2は、気相/オフガス中で測定されたCO2濃度であり、Hはヘンリー溶解度である。
態様によれば、第2のpH値を算出するための比較ユニットはデータ記憶媒体から培地固有関係式を読み取る。培地固有関係式は第1のタンクの培地M1に固有であり、前記培地が前記ガス体積とpH-CO2平衡状態にありかつ細胞培養物を欠く時の、培地M1のpH値とガス体積中のそれぞれのCO2ガス分率との関係を示す。予め規定された温度および圧力でpH-CO2平衡にありかつ細胞培養物の非存在下での培地について予想される絶対pH値を計算するために、比較ユニットは第1のCO2濃度を培地固有関係式に入力する。絶対pH値は、算出された第2のpH値として用いられる。
●細胞培養物を欠く培地(M1)の試料を複数の異なるpH値に調整し、それによって、試料を、それぞれの試料中の培地上方のガス体積とのpH-CO2平衡に到達させる工程、
●試料中の培地とph-CO2平衡にあるそれぞれのガス体積中のCO2ガス分率を求める工程、
●求められたCO2ガス分率を試料のそれぞれの平衡pH値に対してプロットする工程、
●プロットされた値に曲線をフィットさせ、フィットされた曲線から培地固有関係式のパラメーター(a1、a2またはb1、b2、b3)を導き出す工程
を含む方法によって経験的に得られている。
- 増殖培地を含むタンク内で細胞培養物を増殖させ、それによって、増殖培地のpHを第1のpH測定装置によって繰り返し測定する工程;
- タンク内の増殖培地およびその中に含まれる細胞培養物を、平衡状態でのpHとCO2との関係式が分かっている培地(M1)と交換する工程であって、例えば、前記培地M1は、pH測定問題が存在するかどうかの判定を行う比較ユニットがアクセス可能なデータ記憶媒体に、対応する培地固有関係式が保存されている培地でもよく、または培地M1は、pH-CO2平衡にあるCO2オフガス濃度から絶対pH値を算出することができる炭酸水素塩だけで緩衝化された培地でもよい、工程;
- 増殖培地を交換した後に、第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定するために、本発明の態様について前述したように、CO2オフガス濃度測定値から第2のpH予想値を算出する工程;
- pH測定問題が検出された場合に、第1のpH測定装置が培地(M1)について第1のCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように、第1のpH測定装置を較正する工程;
- 第1のpH測定装置を較正した後に、タンク内の培地を増殖培地と交換する工程
を含む。
- 第1の(タンク内部)pH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために第1のタンクのCO2オフガス濃度測定値から、予測される絶対pH値を算出することによって、第1の(タンク内部)pH測定装置を較正し;(pH測定問題が検出された場合に)第1の(タンク内部)pH測定装置が第1のCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように、第1の(タンク内部)pH測定装置を較正する工程;
- タンク外部オフラインpH測定装置を、第1のタンクと同じタイプの培地(M1)を含む較正ボックス内に移し;タンク外部オフラインpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために較正ボックスのCO2オフガス濃度測定値から、予測される絶対pH値を算出することによって、タンク外部オフラインpH測定装置を(pH測定問題が検出された場合に)較正し;および、タンク外部オフラインpH測定装置が較正ボックスのオフガス中で測定されたCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように、タンク外部オフラインpH測定装置を(pH測定問題が検出された場合に)較正する工程であって;従って、較正ボックスは、較正しようとするpH測定装置を備えるタンクとして用いられ、かつタンク外部オフラインpH測定装置を較正するのに用いられる第2のpH値を算出するためのインプットとして用いられるCO2濃度を測定するのにCO2オフガスセンサーが用いられる容器として用いられる、工程
をさらに含む。
- 第1のpH測定装置によって第1のタンク内の培地の第1の現在のpH値を測定する工程であって、第1の現在のpH値がオンライン測定値である、工程;
- 第1のタンクの培地の試料を採取し、試料を携帯型容器に充填する工程;
- タンク外部pH測定装置が試料容器内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれるように、タンク外部pH測定装置を位置づける工程;
- タンク外部pH測定装置によって試料容器内の培地の第2の現在のpH値を測定する工程であって、第2の現在のpH値がオフライン測定値である、工程;
- 第1の現在のpH値および第2の現在のpH値が閾値を超えて異なる場合、サンプリングプロセスがpHオフセット作用を引き起こしたと判定する工程
を含む。
- 第3のCO2濃度および第3のpH値を受信する工程であって、第3のCO2濃度は、第1のタンク内の培地上方の第3のガス体積のCO2濃度であり、第3のCO2濃度および第3のpH値が第3の時間で測定され、第3の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第3のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ前記平衡状態が第1のタンク内にある細胞培養物の代謝によって変更された後の時間であり、第3のpH値は第1のpH測定装置によって提供された測定値である、工程;
- 第4のCO2濃度および第4のpH値を受信する工程であって、第4のCO2濃度は、第2のタンク内の培地上方の第4のガス体積のCO2濃度であり、第4のCO2濃度および第4のpH値が第4の時間で測定され、第4の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ前記平衡状態が第2のタンク内にある細胞培養物の代謝によって変更された後の時間であり、第4のpH値は、第2のpH測定装置によって提供された測定値であり、第3の時間と第1のタンクへの接種との間の経過時間が、第4の時間と第2のタンクへの接種との間の経過時間と同一である、工程;
- 第3の時間での、第1のタンク内の細胞培養物の第1の酸素取り込み速度(oxygen uptake rate)測定値を受信する工程;
- 第4の時間での、第2のタンク内の細胞培養物の第2の酸素取り込み速度測定値を受信する工程;
- 第1の酸素取り込み速度および第2の酸素取り込み速度が同一である場合、第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なって較正されているかどうか判定するために第3および第4のpH値およびCO2濃度を比較する工程
をさらに含む。
(a)タンク内のガス体積、
(b)タンク内の培地体積、
(c)タンクのレイノルズ数、
(d)タンクのニュートン数、
(e)タンクの寸法、
(f)タンクおよび/またはタンクバッフルの幾何学的特徴、
(g)スターラー構成、
(h)撹拌速度、
(i)タンクの酸素の物質移動容量係数(kLa)、
(j)全ガス流入速度および/またはO2流入速度および/またはN2流入速度および/またはCO2流入速度、
(k)動力投入量、
(l)タンク内の圧力、
(m)培地中でのガスバブル保持時間、
(n)培地中でのガスバブルサイズおよび分布、
(o)表面速度、
(p)パラメーター(a)〜(o)のうちの1つまたは複数から導き出されるものとして計算されたパラメーター
(q)2つのタンクの地理的位置
のうちの1つまたは複数の点で第2のタンクと異なる。
- 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信するために構成され、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、前記平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置によって提供された測定値であり、
- 第2のCO2濃度および第2のpH値を受信するために構成され、第2のCO2濃度は、第2のタンク内に含まれる同じタイプの培地(M1)上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、前記平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第2のpH値は第2のpH測定装置によって提供された測定値であり、
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、第1のpH値および第2のpH値を比較し、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度を比較するために構成された、
比較ユニットに関する。
- 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信するために構成され、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、前記平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置によって提供された測定値であり、
- 第1のCO2濃度の関数として第2のpH値を算出するために構成され、第2のpH値は、培地(M1)が予め規定された温度および圧力で前記培地(M1)上方の第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時の、前記培地タイプ(M1)について予測されたpH値であり、前記平衡にある第2のガス体積が第1のCO2濃度と同一の第2のCO2濃度を有し、前記平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、第1のpH値および第2のpH値を比較するために構成された、
比較ユニットに関する。
- 本発明の態様に従う比較ユニットと;
- 比較ユニットに動作可能に結合された制御ユニットと;
- 第1のタンクおよび第1のpH測定装置
を備え、
- 制御ユニットは、第1のタンク内の細胞培養物の状態をモニタリングおよび/または制御するように構成されており、それによって、第1のpH測定装置によって繰り返し測定されたpH値をインプットとして使用する。
- 比較ユニットによって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程であって、第1のCO2濃度は、第1のバイオリアクター内の培地上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のバイオリアクター内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ前記平衡状態が第1のバイオリアクター内にある細胞培養物の代謝によって変更される前の時間であり、第1のpH値は、第1のバイオリアクターに動作可能に結合された第1のpH測定装置によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニットによって第2のCO2濃度および第2のpH値を受信する工程であって、第2のCO2濃度は、第2のバイオリアクター内の培地上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のバイオリアクター内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ前記平衡状態が第2のバイオリアクター内にある細胞培養物の代謝によって変更される前の時間であり、第2のpH値は、第2のバイオリアクターに動作可能に結合された第2のpH測定装置によって提供された測定値であり、第1のバイオリアクター内にある培地は第2のバイオリアクター内にある培地と同じである、工程;
- 第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なって較正されているかどうか判定するために、または第1のバイオリアクターおよび第2のバイオリアクターそれぞれの培地の試料中での第1のpH値もしくは第2のpH値を測定するために行われたサンプリングプロセスのオフセット作用が原因で、第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なるpH値を出力しているかどうか判定するために、比較ユニットによって第1のpH値および第2のpH値ならびに第2のCO2濃度を比較する工程
を含む、方法に関する。
- 第2のCO2濃度および第1のCO2濃度が同一であり、かつ第2のpH値および第1のpH値が閾値を超えて互いに異なる状況、または
- 第2のpH値および第1のpH値が同一であり、かつ第2のCO2濃度および第1のCO2濃度がさらなる閾値を超えて互いに異なる状況、または
- 第2のデータ値がさらなる閾値を超えて第1のデータ値と異なる状況であって、第2のデータ値が第2のpH値および第2のCO2濃度から導き出され、第1のデータ値が第1のpH値および第1のCO2濃度から導き出される、状況、
の1つが起こる場合に、第2のpH測定装置および第1のpH測定装置が異なって較正されていると判定する工程、またはサンプリングプロセスのオフセット作用が原因で、第2のpH測定装置および第1のpH測定装置が異なるpH値を出力していると判定する工程を含む。例えば、2つのバイオリアクター内の培地のpH値を比較するために較正することになっているpH測定装置を備える両バイオリアクターについて全オフガス速度が同一である場合、CO2濃度の代わりにCO2オフガス速度が比較されてもよい。
- 警告メッセージを出力する工程;
- 自動的に、第1のpH測定装置の再較正を実行する、または第1のpH測定装置の再較正の実行を始動させる工程;
- 自動的に、第1のpH測定装置の新しい第1のpH測定装置との交換を実行する、または第1のpH測定装置の新しい第1のpH測定装置との交換の実行を始動させる工程
のうちの1つまたは複数を実行してもよい。
- PPHM1(CO2)は、前記培地が細胞培養物を欠きかつ前記培地上方のガス体積とpH-CO2平衡にある時の、培地(M1)におけるpH予測値であり、前記ガス体積は、インプットパラメーターとして用いられるCO2濃度を含む。
- CO2はインプットパラメーター値であり、細胞培養物の非存在下でph-CO2平衡状態にある培地(M1)上方のガス体積中のCO2濃度を表す。
- REL-M1は、演算子によって結び付けられた1つまたは複数のパラメーターのセットである。
- 細胞培養物を欠く培地M1の試料を複数の異なるpH値に調整し、それによって、試料を、それぞれの試料中の培地上方のガス体積とのpH-CO2平衡に到達させる工程;
- 試料中の培地とph-CO2平衡にあるそれぞれのガス体積中のCO2ガス分率を求める工程;
- 求められたCO2ガス分率を試料のそれぞれの平衡pH値に対してプロットする工程;
- プロットされた値に曲線をフィットさせ、フィットされた曲線から培地固有関係式のパラメーターを導き出す工程
を手動で、自動的に、または半自動的に行うことによって得られる。
(a)バイオリアクター内のガス体積、
(b)バイオリアクター内の培地体積、
(c)バイオリアクターのレイノルズ数、
(d)バイオリアクターのニュートン数、
(e)バイオリアクターの寸法、
(f)バイオリアクターおよび/またはバイオリアクターバッフルの幾何学的特徴、
(g)スターラー構成、
(h)撹拌速度、
(i)バイオリアクターの酸素の物質移動容量係数(kLa)、
(j)全ガス流入速度および/またはO2流入速度および/またはN2流入速度および/またはCO2流入速度、
(k)動力投入量、
(l)バイオリアクター内の圧力、
(m)培地中でのガスバブル保持時間、
(n)培地中でのガスバブルサイズおよび分布、
(o)表面速度、
(p)パラメーター(a)〜(o)のうちの1つまたは複数から導き出されるものとして計算されたパラメーター
(q)2つのバイオリアクターの地理的位置(例えば、異なる国、都市、または建物)
のうちの1つまたは複数の点で第1のバイオリアクターと異なる。
- 第3のCO2濃度および第4のCO2濃度が同一であり、かつ第3のpH値および第4のpH値が閾値を超えて互いに異なる状況、または
- 第3のpH値および第4のpH値が同一であり、かつ第3のCO2濃度および第4のCO2濃度がさらなる閾値を超えて互いに異なる状況
の1つが起こる場合に、第2のpH測定装置および第1のpH測定装置は異なって較正されていると判定されるか、またはサンプリングプロセスのオフセット作用が原因で、異なるpH値を出力していると判定される。
- 第2のCO2濃度および第2のpH値を受信するために構成され、第2のCO2濃度は、第2のバイオリアクター内の培地上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のバイオリアクター内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ前記平衡状態が第2のバイオリアクター内にある細胞培養物の代謝によって変更される前の時間であり、第2のpH値は、第2のバイオリアクターに動作可能に結合された第2のpH測定装置によって提供された測定値であり、
- 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信するために構成され、第1のCO2濃度は、第1のバイオリアクター内の培地上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のバイオリアクター内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ前記平衡状態が第1のバイオリアクター内にある細胞培養物の代謝によって変更される前の時間であり、第1のpH値は、第1のバイオリアクターに動作可能に結合された第1のpH測定装置によって提供された測定値であり、
- 第2のpH測定装置および第1のpH測定装置が異なって較正されているかどうか判定するために、または第2のバイオリアクターおよび第1のバイオリアクターそれぞれの培地の試料中での第2のpH値もしくは第1のpH値を測定するために行われたサンプリングプロセスのオフセット作用が原因で、第2のpH測定装置および第1のpH測定装置が異なるpH値を出力しているかどうか判定するために、第2および第1のpH値およびCO2濃度を比較するために構成された、
比較ユニットに関する。
炭酸(H2CO3)平衡:
[CO2]x[H2O]←→[H2CO3]←→[H+]x[HCO3-]
[H+]x[HCO3-]=Kx[CO2]x[H2O]、式中、K=平衡定数
pH=pK+log([HCO3-]/[CO2])
で説明することができる。
図1は、1つまたは複数のバイオリアクターをモニタリングおよび/または制御するための制御ユニット132を備えるシステム100のブロック図を示す。システム100は、インターフェイス128を介して2つ以上のバイオリアクターから受信したpH測定値およびCO2濃度測定値を比較するための比較ユニット130を備える。以下では、図2のフローチャートに示したように、較正差およびpH測定サンプリングオフセット作用を特定するための対応する方法を参照することによって本発明の態様を説明する。
- 第2のpH値および第1のpH値が同一であり、かつ第2のCO2濃度および第1のCO2濃度がさらなる閾値を超えて互いに異なる場合に、
比較ユニットは、第2のpH測定装置および第1のpH測定装置が異なって較正されていると判定するか、または前記装置の少なくとも1つが(サンプリング手順によって引き起こされる)オフセット作用の影響を受けていると判定する。
○受信した現在のCO2オフガス速度ACOB1-M-ti、ACOB2-M-ti;
○受信した現在のpH値pHB1-ti、pHB2-ti;
○現在のCO2-オフガス速度を受信した時間tiでのバイオリアクターの全ガス流入速度TGIB1、TGIB2;および
○培地固有関係式136
を使用する。
- FCO2B1-EXP-ti=REL-M1(pHB1-ti)に従ってバイオリアクター104の現在のアウトガス体積のCO2オフガス分率予想値FCO2B1-EXP-tiを算出する工程であって、式中、FCO2B1-EXP-tiは、現在の時間tiでの、%の単位のバイオリアクター104の総オフガス体積(TGOB1)に対するCO2オフガス分率予測値であり、予測が、受信した現在のpH値pHB1-tiをREL-M1(pHB1-ti)のインプットとして用いることによって計算され、REL-M1は、プロット、例えば、図4Dに図示したプロットを経験的にフィッティングすることによって導き出された培地M1の培地固有関係式であり、パラメーターpHB1-tiは、時間tiでのバイオリアクター104、106の培地における受信した現在のpH値であり、従って、バイオリアクターの培地が細胞培養物を欠き、かつ培地固有関係式のインプットとして用いられたpH値を有し、かつ前記培地上方のバイオリアクター中の気相とpH-CO2平衡状態にあり、従って、前記バイオリアクターの総オフガス体積とも平衡にあると仮定して、バイオリアクターにおけるCO2オフガス分率予想値が算出される、工程;
-
に従ってCO2オフガス速度予想値ACOB1-EXP-ti[mol/min]を算出する工程であって、式中、ACOB1-EXP-ti値は、バイオリアクターの培地が、現在測定されているpH値を有し、かつ前記培地上方の気相とpH-CO2平衡にある時の、バイオリアクター(104)のCO2オフガス速度予想値であり、TGIB1は、現在の時間(ti)でのバイオリアクター104のガス流入の総量であり、バイオリアクターのガス流入の総量がガス流出の総量とほぼ同一である、工程;
- PACOB1-ti=ACOB1-EXP-ti-ACOB1-M-tiに従ってPACOB1-ti値を算出する工程であって、式中、ACOB1-M-tiは、バイオリアクター104において時間tiで測定されたCO2オフガス速度である、工程
を含む。
100 バイオリアクター内の細胞培養物状態をモニタリングおよび/または制御するためのシステム
102 第1の(「参照」)バイオリアクター
104 第2のバイオリアクターB1
106 さらなるバイオリアクターB2
108 pH測定装置
110 プロセッサ
112 メモリ
114 記憶媒体
120 1つまたは複数の培地固有関係式を受信するためのインターフェイス
122 CO2オフガス分析器
124 CO2オフガス分析器
126 CO2オフガス分析器
128 2つ以上のバイオリアクターから測定パラメーターを受信するためのインターフェイス
130 比較ユニット
132 制御ユニット
134 ディスプレイ
136 M1の培地固有関係式
138 M2の培地固有関係式
140 全ガス流入量用のセンサー
142 pH測定装置
144 全ガス流入量用のセンサー
146 pH測定装置
202〜206 工程
402 参照バイオリアクター102の状態プロファイル
502 4つのバイオリアクターについてプロットされた培地固有関係式
802 バイオリアクターの状態プロファイル
804 バイオリアクターの状態プロファイル
808 参照プロファイルとの状態プロファイル差
810 参照プロファイルとの状態プロファイル差
M1 細胞培養培地
TGIB1 バイオリアクターB1への全ガス流入量
TGIB2 バイオリアクターB2への全ガス流入量
TGIR 参照バイオリアクターへの全ガス流入量
TGOB1 バイオリアクターB1の総オフガス
TGOB2 バイオリアクターB2の総オフガス
TGOR 参照バイオリアクターの総オフガス
TLIB1 バイオリアクターB1への総液体流入量
TLIB2 バイオリアクターB2への総液体流入量
TLIR 参照バイオリアクターへの総液体流入量
TLOB1 バイオリアクターB1の総(液体)流出量
TLOB2 バイオリアクターB2の総(液体)流出量
TLOR 参照バイオリアクターの総(液体)流出量
Claims (23)
- 第1のタンク(104;106)に動作可能に結合された第1のpH測定装置(108;146)がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するための方法であって、該問題は、第1のpH測定装置が、第2のタンク(102)に動作可能に結合された第2のpH測定装置(142)とは異なって較正されているということであり、該方法が、
- 比較ユニット(130)によって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程(202)であって、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニット(130)によって第2のCO2濃度および第2のpH値を受信する工程(202)であって、第2のCO2濃度は、第2のタンク内に含まれる同じタイプの培地(M1)上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第2のpH値は第2のpH測定装置(142)によって提供された測定値である、工程;
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、比較ユニットによって、第1のpH値および第2のpH値を比較し(206)、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度を比較する工程
を含む、方法。 - 第1のpH測定装置がpH測定問題を有しているという判定が、
- 第1のCO2濃度および第2のCO2濃度が同一であり、かつ第1のpH値および第2のpH値が閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のpH値および第2のpH値が同一であり、かつ第1のCO2濃度および第2のCO2濃度がさらなる閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のデータ値がさらなる閾値を超えて第2のデータ値と異なる場合であって、第1のデータ値が第1のpH値および第1のCO2濃度から導き出され、第2のデータ値が第2のpH値および第2のCO2濃度から導き出される、場合に、
なされる、請求項記載の方法。 - - 第1のタンクがバイオリアクターもしくは収集タンクであり、かつ/または
- 第2のタンクが、バイオリアクター、特に参照バイオリアクター、もしくは収集タンク、特に参照収集タンクである、
前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 第1のタンク(104;106)に動作可能に結合された第1のpH測定装置(108;146;160)がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するための方法であって、該問題は、第1のpH測定装置が誤って較正されているということであり、該方法が、
- 比較ユニット(130)によって第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する工程(202)であって、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値である、工程;
- 比較ユニットによって、第1のCO2濃度の関数として第2のpH値を算出する工程(204)であって、第2のpH値は、培地(M1)が予め規定された温度および圧力で該培地(M1)上方の第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時の、該培地タイプ(M1)について予測されたpH値であり、該平衡にある第2のガス体積が第1のCO2濃度と同一の第2のCO2濃度を有し、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けていない、工程;
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、比較ユニットによって第1のpH値および第2のpH値を比較する工程(206)
を含む、方法。 - 第2のpH値の算出が、
- 比較ユニット(130)によってデータ記憶媒体(114)から培地固有関係式(136)を読み取る工程であって、培地固有関係式が培地(M1)に固有であり、培地(M1)がガス体積とpH-CO2平衡状態にありかつ細胞培養物を欠く時の、培地(M1)のpH値とガス体積中のそれぞれのCO2ガス分率との関係を示す、工程;
- 予め規定された温度および圧力でpH-CO2平衡にありかつ細胞培養物の非存在下での培地について予想される絶対pH値を計算するために、第1のCO2濃度を培地固有関係式に入力する工程であって、絶対pH値が、算出された第2のpH値として用いられる、工程
を含む、請求項4記載の方法。 - 培地固有関係式が、培地(M1)のpH値とガス体積中のそれぞれ測定されたCO2ガス分率との経験的に求められた複数のペアを数学的にフィットさせることによって得られた式PPHM1(CO2)=REL-M1(CO2)であり、式中、
- PPHM1(CO2)は、培地(M1)が細胞培養物を欠きかつ該培地上方のガス体積とpH-CO2平衡にある時の、培地(M1)におけるpH予測値であり、該ガス体積が、インプットパラメーターとして用いられるCO2濃度を含み;
- CO2はインプットパラメーター値であり、細胞培養物の非存在下でpH-CO2平衡状態にある培地(M1)上方のガス体積中のCO2濃度を表し;
- REL-M1は、演算子によって結び付けられた1つまたは複数のパラメーターのセット(a1、a2、b1、b2、b3)であり、該パラメーターが、
■細胞培養物を欠く培地(M1)の試料を複数の異なるpH値に調整し、それによって、試料を、それぞれの試料中の培地上方のガス体積とのpH-CO2平衡に到達させること、
■試料中の培地とph-CO2平衡にあるそれぞれのガス体積中のCO2ガス分率を求めること、
■求められたCO2ガス分率を試料のそれぞれの平衡pH値に対してプロットすること、
■プロットされた値に曲線(502)をフィットさせ、フィットされた曲線から培地固有関係式のパラメーター(a1、a2またはb1、b2、b3)を導き出すこと
によって得られたものである、請求項5記載の方法。 - 第1のpH測定装置がpH測定問題を有しているという判定が、
- 第1のpH値および第2のpH値が閾値を超えて互いに異なる場合に、または
- 第1のデータ値がさらなる閾値を超えて第2のデータ値と異なる場合であって、第1のデータ値が第1のpH値から導き出され、第2のデータ値が第2のpH値から導き出される、場合に、
なされる、請求項4〜6のいずれか一項記載の方法。 - 第1のタンクがバイオリアクターまたは収集タンクまたは較正ボックスである、請求項4〜7のいずれか一項記載の方法。
- 第1のpH測定装置(108;146)を較正または再較正するための方法であって、
(a)第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定するために請求項1〜3のいずれか一項記載の方法を実行し、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度が同一である場合に第1のpH測定装置が第2のpH測定装置と同じpH値を出力するように第1のpH測定装置を較正する工程;または
(b)第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定するために請求項4〜8のいずれか一項記載の方法を実行し、第1のpH測定装置が第1のCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように第1のpH測定装置を較正する工程
を含む、方法。 - オンライン測定装置である第1のpH測定装置(108;146)を備えるタンクを操作する方法であって、
- 増殖培地を含む該タンク内で細胞培養物を増殖させ、それによって、増殖培地のpHを第1のpH測定装置によって繰り返し測定する工程;
- 該タンク内の増殖培地およびその中に含まれる細胞培養物を、平衡状態でのpHとCO2との関係式が分かっている培地(M1)と交換する工程;
- 増殖培地を交換した後に、第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために請求項4〜9のいずれか一項記載の方法を実行する工程;
- pH測定問題が検出された場合に、第1のpH測定装置が培地(M1)について第1のCO2濃度の関数として算出されたpH値と同じpH値を出力するように、第1のpH測定装置を較正する工程;
- 第1のpH測定装置を較正した後に、該タンク内の該培地を該増殖培地と交換する工程
を含む、方法。 - 第1のタンクから培地試料を採取することによって引き起こされるpHオフセット作用を決定する方法であって、
タンク外部オフラインpH測定装置(160)を提供し、第1のタンク(104、106)を提供する工程であって、第1のタンクが第1のpH測定装置(108、146)を備え、第1のpH測定装置が、第1のタンク内に配置されたオンラインpH測定装置であり、かつ第1のタンク内で少なくとも部分的に培地(M1)によって取り囲まれている、工程
を含み、
- 第1のpH測定装置を較正するために請求項9(b)記載の方法を実行する工程;
- タンク外部オフラインpH測定装置(160)を、第1のタンクと同じタイプの培地(M1)を含む較正ボックス内に移し;較正ボックスを、較正しようとするpH測定装置(160)を備えるタンクとして使用し、それによって、較正ボックスを、第1のCO2濃度を測定するためにCO2オフガスセンサーが用いられる容器として使用し、かつ、第1のpH測定装置を較正するために用いられたものと同じ関数を、第2のpH値を算出するために使用して、請求項9(b)記載の方法を実行する工程;
- 第1のpH測定装置(108、146)およびタンク外部pH測定装置(160)を較正した後に、
■第1のpH測定装置によって第1のタンク内の培地の第1の現在のpH値を測定する工程であって、第1の現在のpH値がオンライン測定値である、工程、
■第1のタンクの培地の試料を採取し、該試料を携帯型容器(162)に充填する工程、
■タンク外部pH測定装置が該試料容器内で少なくとも部分的に該培地に取り囲まれるように、タンク外部pH測定装置を位置づける工程、
■タンク外部pH測定装置によって該試料容器内の該培地の第2の現在のpH値を測定する工程であって、第2の現在のpH値がオフライン測定値である、工程、
■第1の現在のpH値および第2の現在のpH値が閾値を超えて異なる場合、サンプリングプロセスがpHオフセット作用を引き起こしたと判定し、任意で、第1の現在のpH値と第2の現在のpH値との差としてオフセット作用の強さを決定する工程
をさらに含む、方法。 - - 第3のCO2濃度および第3のpH値を受信する工程(202)であって、第3のCO2濃度は、第1のタンク内の培地上方の第3のガス体積のCO2濃度であり、第3のCO2濃度および第3のpH値は第3の時間で測定され、第3の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第3のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ該平衡状態が第1のタンク内にある細胞培養物の代謝によって変更された後の時間であり、第3のpH値は第1のpH測定装置(142)によって提供された測定値である、工程;
- 第4のCO2濃度および第4のpH値を受信する工程(204)であって、第4のCO2濃度は、第2のタンク内の培地上方の第4のガス体積のCO2濃度であり、第4のCO2濃度および第4のpH値は第4の時間で測定され、第4の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間かつ該平衡状態が第2のタンク内にある細胞培養物の代謝によって変更された後の時間であり、第4のpH値は第2のpH測定装置(108、146)によって提供された測定値であり、第3の時間と第1のタンクへの接種との間の経過時間が、第4の時間と第2のタンクへの接種との間の経過時間と同一である、工程;
- 第3の時間での、第1のタンク内の細胞培養物の第1の酸素取り込み速度測定値を受信する工程;
- 第4の時間での、第2のタンク内の細胞培養物の第2の酸素取り込み速度測定値を受信する工程;
- 第1の酸素取り込み速度および第2の酸素取り込み速度が同一である場合、第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なって較正されているかどうか判定するために第3および第4のpH値およびCO2濃度を比較する工程(206)
をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 第1のpH測定装置が第1のタンク内で少なくとも部分的に培地によって取り囲まれており、
- 第1のタンクには、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段が無いか、または
- 第1のタンクが、第1のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段を備え、前記方法が、
第1のタンク内への培地の充填後から、第1のタンク内の該培地への細胞培養物の添加前までの時間間隔の間、該サンプリング手段の全ての開口部を閉じたままにする工程
をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地によって取り囲まれており、
- 第2のタンクには、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段が無いか、または
- 第2のタンクが、第2のタンク内の培地の試料を手動でもしくは自動的に採取するための手段を備え、前記方法が、
第2のタンク内への培地の充填後から、第2のタンク内の該培地への細胞培養物の添加前までの時間間隔の間、該サンプリング手段の全ての開口部を閉じたままにする工程
をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 前記方法が、第2のpH測定装置が第1のpH測定装置とは異なって較正されているかどうか判定するために用いられ、第1のpH測定装置および第2のpH測定装置が異なって較正されているかどうかの判定が、第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている間に行われ、かつ該判定を行うために第2のタンクの培地の試料を採取することなく行われる、請求項1〜3、11〜14のいずれか一項記載の方法。
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうかの判定が、第1および第2のCO2濃度ならびに第1および第2のpH値だけを該判定のためのデータインプットとして用いることによって行われる、請求項1〜3、11〜15のいずれか一項記載の方法。
- - 第1のpH値を測定するために第1のpH測定装置を用いてオンライン測定を実行する工程であって、第1のpH測定装置が第1のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている、工程;および/または
- 第1のCO2濃度を提供するために、第1のタンクのオフガス内で第1のCO2センサー(124、126)によってオンライン測定を実行する工程
をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - - 第2のpH値を測定するために第2のpH測定装置を用いてオンライン測定を実行する工程であって、第2のpH測定装置が第2のタンク内で少なくとも部分的に培地に取り囲まれている、工程;および/または
- 第2のCO2濃度を提供するために、第2のタンクのオフガス内で第2のCO2センサー(122)によってオンライン測定を実行する工程
をさらに含む、請求項1〜3、11〜17のいずれか一項記載の方法。 - 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けていると判定された場合に、比較ユニットによって、以下の工程:
- 警告メッセージを出力する工程;
- 自動的に、第1のpH測定装置の再較正を実行する、または第1のpH測定装置の再較正の実行を始動させる工程;
- 自動的に、第1のpH測定装置の新しい第1のpH測定装置との交換を実行する、または第1のpH測定装置の新しい第1のpH測定装置との交換の実行を始動させる工程
のうちの1つまたは複数を実行する工程
を含む、前記請求項のいずれか一項記載の方法。 - 第1のタンク(104、106)が、以下の特徴:
(a)タンク内のガス体積、
(b)タンク内の培地体積、
(c)タンクのレイノルズ数、
(d)タンクのニュートン数、
(e)タンクの寸法、
(f)タンクおよび/またはタンクバッフルの幾何学的特徴、
(g)スターラー構成、
(h)撹拌速度、
(i)タンクの酸素の物質移動容量係数(kLa)、
(j)全ガス流入速度および/またはO2流入速度および/またはN2流入速度および/またはCO2流入速度、
(k)動力投入量、
(l)タンク内の圧力、
(m)培地中でのガスバブル保持時間、
(n)培地中でのガスバブルサイズおよび分布、
(o)表面速度、
(p)パラメーター(a)〜(o)のうちの1つまたは複数から導き出されるものとして計算されたパラメーター
(q)2つのタンクの地理的位置
のうちの1つまたは複数の点で第2のタンク(102)と異なる、請求項1〜3、11〜19のいずれか一項記載の方法。 - - 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する(202)ために構成され、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値であり、
- 第2のCO2濃度および第2のpH値を受信する(202)ために構成され、第2のCO2濃度は、第2のタンク内に含まれる同じタイプの培地(M1)上方の第2のガス体積のCO2濃度であり、第2のCO2濃度および第2のpH値が第2の時間で測定され、第2の時間は、第2のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第2のpH値は第2のpH測定装置(142)によって提供された測定値であり、
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、第1のpH値および第2のpH値を比較し(206)、第1のCO2濃度および第2のCO2濃度を比較するために構成された、
比較ユニット(130)。 - - 第1のCO2濃度および第1のpH値を受信する(202)ために構成され、第1のCO2濃度は、第1のタンク内の培地(M1)上方の第1のガス体積のCO2濃度であり、第1のCO2濃度および第1のpH値が第1の時間で測定され、第1の時間は、第1のタンク内の培地が予め規定された温度および圧力で第1のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時間であり、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、第1のpH値は第1のpH測定装置(108;146)によって提供された測定値であり、
- 第1のCO2濃度の関数として第2のpH値を算出する(204)ために構成され、第2のpH値は、培地(M1)が予め規定された温度および圧力で該培地(M1)上方の第2のガス体積とpH-CO2平衡状態にある時の、該培地タイプ(M1)について予測されたpH値であり、該平衡にある第2のガス体積が第1のCO2濃度と同一の第2のCO2濃度を有し、該平衡状態がいかなる細胞培養物の代謝の影響も受けておらず、
- 第1のpH測定装置がpH測定問題の影響を受けているかどうか判定するために、第1のpH値および第2のpH値を比較する(206)ために構成された、
比較ユニット(130)。 - 第1のタンクの状態をモニタリングおよび/または制御するために構成されたシステム(100)であって、該システムが、
- 請求項21または22記載の比較ユニット(130)と;
- 比較ユニット(130)に動作可能に結合された制御ユニット(132)と;
- 第1のタンク(104、106)および第1のpH測定装置
を備え、
- 制御ユニットが、第1のタンク内にある細胞培養物の状態をモニタリングおよび/または制御するように構成されており、それによって、第1のpH測定装置によって繰り返し測定されたpH値をインプットとして使用する、
システム(100)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15192389.3 | 2015-10-30 | ||
EP15192389 | 2015-10-30 | ||
PCT/EP2016/076173 WO2017072346A1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-28 | Identification of calibration deviations of ph-measuring devices |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018534560A true JP2018534560A (ja) | 2018-11-22 |
JP2018534560A5 JP2018534560A5 (ja) | 2019-11-21 |
JP6893208B2 JP6893208B2 (ja) | 2021-06-23 |
Family
ID=54364192
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018517832A Active JP6893208B2 (ja) | 2015-10-30 | 2016-10-28 | Ph測定装置の較正ずれの特定 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11371006B2 (ja) |
EP (2) | EP3786278B1 (ja) |
JP (1) | JP6893208B2 (ja) |
KR (1) | KR102612135B1 (ja) |
CN (1) | CN108368471B (ja) |
AU (1) | AU2016345668B2 (ja) |
CA (1) | CA2996468A1 (ja) |
ES (2) | ES2808923T3 (ja) |
HK (1) | HK1258706A1 (ja) |
HR (2) | HRP20221081T1 (ja) |
IL (1) | IL258080B (ja) |
MX (1) | MX2018004248A (ja) |
PL (2) | PL3368653T3 (ja) |
SI (2) | SI3786278T1 (ja) |
WO (1) | WO2017072346A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102019107625A1 (de) * | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Endress+Hauser Conducta Gmbh+Co. Kg | Verfahren zur In-Prozess-Justage eines potentiometrischen Sensors einer Messanordnung |
CN109856220B (zh) * | 2019-03-07 | 2020-06-05 | 中南大学 | 一种pH值在线检测装置及其控制和校准预判方法 |
CN110057990B (zh) * | 2019-03-08 | 2021-09-14 | 天津大学 | 一种多参数水质剖面仪的pH校正方法 |
US20210048408A1 (en) * | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Erbi Biosystems, Inc. | Methods to automatically calibrate ph sensors without sampling |
KR20230145343A (ko) * | 2021-02-12 | 2023-10-17 | 바이엘 헬쓰케어 엘엘씨 | 세포 배양 배지의 pH를 조정하는 방법 |
WO2024094457A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for producing glycoprotein compositions |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06174677A (ja) * | 1992-12-08 | 1994-06-24 | Meidensha Corp | 酸−アルカリ滴定法におけるpH計の誤差検出方法及び装置 |
JPH08247986A (ja) * | 1995-02-01 | 1996-09-27 | Avl Medical Instr Ag | pH測定素子の較正方法 |
US20040010186A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Optical Sensors, Inc. | Calibration technique for non-invasive medical devices |
JP2009075088A (ja) * | 2007-08-24 | 2009-04-09 | Toto Ltd | 健康状態測定装置および測定方法 |
JP2012531930A (ja) * | 2009-07-06 | 2012-12-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 真核生物細胞の培養方法 |
US20150111252A1 (en) * | 2011-06-10 | 2015-04-23 | Biovest International, Inc. | Method and apparatus for antibody production and purification |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60141286A (ja) | 1983-12-28 | 1985-07-26 | Ajinomoto Co Inc | 動物細胞の培養方法および装置 |
US4513280A (en) | 1984-10-04 | 1985-04-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Method and apparatus for the detection of toxicants |
US5578194A (en) * | 1995-03-10 | 1996-11-26 | Nova Biomedical Corporation | Calibration of electrodes |
CH690251A5 (de) * | 1995-11-10 | 2000-06-15 | Hamilton Bonaduz Ag | Luftstabile pH-Standardlösungen. |
DE69807042T2 (de) * | 1997-01-17 | 2003-02-06 | Metracor Technologies Inc | Verfahren zum kalibrieren von sensoren in diagnostischen testverfahren |
DE10239610B3 (de) * | 2002-08-29 | 2004-06-24 | Endress + Hauser Conducta Gesellschaft für Mess- und Regeltechnik mbH + Co. KG | Verfahren zur Funktionsüberwachung von Sensoren |
CN1238498C (zh) | 2004-02-12 | 2006-01-25 | 陈志南 | 动物细胞无血清悬浮培养工艺过程控制参数的方法 |
US7771988B2 (en) | 2005-03-24 | 2010-08-10 | Hitachi, Ltd. | Control device for fermenter |
CN101370926A (zh) | 2006-01-28 | 2009-02-18 | Abb研究有限公司 | 一种在线预测发酵装置未来性能的方法 |
JP2008220235A (ja) * | 2007-03-12 | 2008-09-25 | Sanyo Electric Co Ltd | 培養装置 |
US8178318B2 (en) | 2008-08-06 | 2012-05-15 | Praxair Technology, Inc. | Method for controlling pH, osmolality and dissolved carbon dioxide levels in a mammalian cell culture process to enhance cell viability and biologic product yield |
WO2011130617A2 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Smartflow Technologies, Inc. | An integrated bioreactor and separation system and methods of use thereof |
JP5896105B2 (ja) * | 2011-07-12 | 2016-03-30 | 横河電機株式会社 | pH測定装置 |
WO2013016672A2 (en) * | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of producing human hemoglobin in a bioreactor |
EP2758424B1 (en) | 2011-09-21 | 2019-03-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Co2 profile cultivation |
CN103649299B (zh) * | 2011-10-28 | 2016-10-12 | 西门子公司 | 生产过程的监控系统及其控制方法 |
JP6164753B2 (ja) * | 2015-03-30 | 2017-07-19 | 国立大学法人高知大学 | 被検溶液のpH測定方法及びpH測定装置 |
-
2016
- 2016-10-28 HR HRP20221081TT patent/HRP20221081T1/hr unknown
- 2016-10-28 PL PL16790330T patent/PL3368653T3/pl unknown
- 2016-10-28 ES ES16790330T patent/ES2808923T3/es active Active
- 2016-10-28 SI SI201631595T patent/SI3786278T1/sl unknown
- 2016-10-28 SI SI201630858T patent/SI3368653T1/sl unknown
- 2016-10-28 EP EP20176613.6A patent/EP3786278B1/en active Active
- 2016-10-28 EP EP16790330.1A patent/EP3368653B1/en active Active
- 2016-10-28 US US15/765,222 patent/US11371006B2/en active Active
- 2016-10-28 CA CA2996468A patent/CA2996468A1/en active Pending
- 2016-10-28 WO PCT/EP2016/076173 patent/WO2017072346A1/en active Application Filing
- 2016-10-28 ES ES20176613T patent/ES2926594T3/es active Active
- 2016-10-28 JP JP2018517832A patent/JP6893208B2/ja active Active
- 2016-10-28 MX MX2018004248A patent/MX2018004248A/es unknown
- 2016-10-28 AU AU2016345668A patent/AU2016345668B2/en active Active
- 2016-10-28 PL PL20176613.6T patent/PL3786278T3/pl unknown
- 2016-10-28 CN CN201680058528.1A patent/CN108368471B/zh active Active
- 2016-10-28 KR KR1020187009525A patent/KR102612135B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-03-13 IL IL258080A patent/IL258080B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-01-22 HK HK19101089.9A patent/HK1258706A1/zh unknown
-
2020
- 2020-07-17 HR HRP20201130TT patent/HRP20201130T1/hr unknown
-
2022
- 2022-01-13 US US17/575,008 patent/US11866686B2/en active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06174677A (ja) * | 1992-12-08 | 1994-06-24 | Meidensha Corp | 酸−アルカリ滴定法におけるpH計の誤差検出方法及び装置 |
JPH08247986A (ja) * | 1995-02-01 | 1996-09-27 | Avl Medical Instr Ag | pH測定素子の較正方法 |
US5658451A (en) * | 1995-02-01 | 1997-08-19 | Avl Medical Instruments Ag | Method for calibration of a pH measuring element |
US20040010186A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Optical Sensors, Inc. | Calibration technique for non-invasive medical devices |
JP2005532867A (ja) * | 2002-07-11 | 2005-11-04 | オプティカル・センサーズ・インコーポレーテッド | 非侵襲性医療装置の較正技法 |
JP2009075088A (ja) * | 2007-08-24 | 2009-04-09 | Toto Ltd | 健康状態測定装置および測定方法 |
JP2012531930A (ja) * | 2009-07-06 | 2012-12-13 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 真核生物細胞の培養方法 |
US20150111252A1 (en) * | 2011-06-10 | 2015-04-23 | Biovest International, Inc. | Method and apparatus for antibody production and purification |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2018004248A (es) | 2018-05-15 |
KR102612135B1 (ko) | 2023-12-08 |
IL258080A (en) | 2018-05-31 |
SI3368653T1 (sl) | 2020-08-31 |
ES2926594T3 (es) | 2022-10-27 |
EP3368653B1 (en) | 2020-05-27 |
ES2808923T3 (es) | 2021-03-02 |
HK1258706A1 (zh) | 2019-11-15 |
US11371006B2 (en) | 2022-06-28 |
PL3368653T3 (pl) | 2020-10-19 |
EP3786278B1 (en) | 2022-07-13 |
PL3786278T3 (pl) | 2022-09-19 |
CA2996468A1 (en) | 2017-05-04 |
WO2017072346A1 (en) | 2017-05-04 |
EP3786278A1 (en) | 2021-03-03 |
AU2016345668B2 (en) | 2021-07-08 |
US20180216059A1 (en) | 2018-08-02 |
SI3786278T1 (sl) | 2022-10-28 |
HRP20201130T1 (hr) | 2020-10-30 |
EP3368653A1 (en) | 2018-09-05 |
HRP20221081T1 (hr) | 2022-11-25 |
JP6893208B2 (ja) | 2021-06-23 |
US11866686B2 (en) | 2024-01-09 |
AU2016345668A1 (en) | 2018-03-08 |
KR20180077161A (ko) | 2018-07-06 |
IL258080B (en) | 2021-05-31 |
CN108368471A (zh) | 2018-08-03 |
CN108368471B (zh) | 2022-07-15 |
US20220325223A1 (en) | 2022-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11866686B2 (en) | Identification of calibration deviations of pH-measuring devices | |
JP7338971B2 (ja) | バイオリアクターにおける状態逸脱のモニタリング | |
CN101498713B (zh) | 血液-气体反应监测与控制装置 | |
US11603517B2 (en) | Method for monitoring a biotechnological process | |
JP2013085516A (ja) | 細胞培養制御方法、細胞培養制御装置及びこれを備える細胞培養装置 | |
US20240132829A1 (en) | IDENTIFICATION OF CALIBRATION DEVIATIONS OF pH-MEASURING DEVICES | |
US9631219B2 (en) | Metabolic rate indicator for cellular populations | |
US20150093775A1 (en) | System and method for analyte sensing and monitoring | |
JP2010187594A (ja) | 培養モニタリング装置及び当該培養モニタリング装置を有する培養装置 | |
BR112018003852B1 (pt) | Métodos, método para calibrar ou recalibrar um primeiro dispositivo, método de operação de um tanque, método para determinar os efeitos de deslocamento de ph, unidades de comparação e sistema | |
Floris et al. | Real-time characterization of mammalian cell culture bioprocesses by magnetic sector MS | |
Klinger et al. | Carbon dioxide driven pH reference method for transfer and scaling of fermentation processes | |
TW201608238A (zh) | 利用微生物檢測回收水質的方法及其系統 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191011 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191011 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200730 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200817 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20201221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210127 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210413 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210512 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210531 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6893208 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |