CN101370926A - 一种在线预测发酵装置未来性能的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了在线预测发酵装置性能尤其是参数如包含细菌和营养物的分批/补料分批发酵装置的肉汤中的产物、生物质、糖的浓度的方法。计算机模型根据当前的车间数据预测未来产物的浓度。当该批次在进行中时，模型参数根据车间数据进行在线调整以减少车间和模型之间的误匹配。该方法/发酵器模型在PC中作为软件程序实施，所述PC能够和用于在现实的车间环境中在线部署的车间控制系统相接口。在线性能监测系统对车间操作人员是有用的，用于预先知道该批次的性能以预先实现任何所需的矫正措施，以预先改善/维持该性能在所需水平。

Description

一种在线预测发酵装置未来性能的方法

背景技术

1.技术领域

本发明涉及预测具有基于计算机的数据采集和控制系统的发酵装置的未来性能，尤其是参数，例如分批式/补料分批式发酵装置的生物质、糖和产物的浓度。

2.现有技术描述

发酵过程包括微生物的生长、利用所提供的底物和/或营养物和目标产物的生成。这些过程在搅拌槽或其他类型的生物反应器中，在对工艺条件例如温度、PH和溶解氧的精密控制下实施。由于在细胞(cell)中运作的复杂代谢网络及其调节，所以控制底物和/或营养物在适当的水平对产物的生成是重要的。经常地，发酵过程以分批/补料分批模式实施，主要是考虑减少批次之间的性能和产量的变化。

典型地在分批式发酵装置中，肉汤样品每数小时在实验室中分析生物质、产物和底物的浓度，以获得对该装置的性能了解。这种方法缓慢，基于系统在线监测的模型将帮助适时地发现错误并实施合适的校正性动作以维持所需的性能。调整工艺变量如糖进料速率以维持该批次的性能在所需水平。因素如初始填充培养基特征的改变、使用的原材料质量的改变、和工艺条件的变化，影响着发酵装置的性能，从而导致批次产量的相当大的变化。因此，基于真实的操作数据预测发酵批次的未来性能的模型，在工业发酵器的操作中是非常有用的工具。

不同的方法已经被用来为分批式/补料分批式发酵装置建立模型。

数据驱动模型：

基于多变量统计算法(主元分析法—PCA和部分最小二乘法—PLS)和人工神经网络(ANN)的发酵罐模型已经被报道(Ignova M等(1997)，Lennox等(2000)，Karim MN等(2003)Lopes等(2002)，Lennox等(2002))[参考文献1至5])用于监测和预测分批式/补料分批式发酵装置的性能。

基于多变量统计技术如PCA和PLS和ANN的方法，当被应用至分批工艺中时效果是有限的，归咎于下面的原因：

●分批工艺是高度非线性的并围绕预先指定的轨道操作，而不是在固定的水平操作；

●批次数据集被典型地存储在3维阵列中，并且会需要大量的努力和近似以将该三维分批数据转化为二维阵列，适合于模型开发。

●数据集的运行长度(run length)和相应大小对于每个批次是不同的。

●使用数据驱动模型进行在线监测需要所有的未来过程测量值(从当前时间至该批次结束)可用于计算。

ANN为基础的模型为了模型调整和验证需要大量的数据并且不能轻易地外推至不同的操作条件。这样，数据驱动建模技术不适合开发用于分批式发酵装置的在线性能监测的模型。

现象逻辑模型：

基于第一原理、考虑了发酵过程中出现的动力学和传输现象的发酵器模型，也已经在文献中被报道。

Dhir等[“Dynamic Optimization of Hybridoma growth in a fed batch Bioreactor”，Biotechnology and Bioengineering，67(2)，197-205，2000][参考文献6]已经应用现象逻辑模型来表示发酵器的行为，利用模糊逻辑为基础的方法更新模型参数，使模型预测与车间数据相匹配。模糊逻辑为基础的方法使用涉及调整很多参数的反复试验过程。Iyer MS等[“Dynamic Reoptimization of a Fed-Batch Fermentor”，Biotechnology and Bioengineering，63(1)，10-21，1999][参考文献7]使用非迭代单步骤Newton方法更新现象逻辑模型的模型参数。这种方法帮助减少模型误匹配但是不能使它降到最低。这两种方法都在模拟的模型和实验室发酵器上测试，并没有以真实的工业规模发酵器作为基础。

本发明的工作：

如上面描述的以现象逻辑方法为基础的发酵器模型，目标并不是通过使车间数据和模型预测之间的误差最小化来估测模型参数。他们可以被认为是解决模型误匹配问题的好的近似方法。解决这个问题的最好方法是利用非线性优化技术，通过使车间数据和模型预测之间的误差最小化来估测模型参数。

相应地，本发明的目标是提供一种使用现象逻辑模型(phenomenologicalmodel)来预测分批式/补料分批式发酵过程的未来性能的新方法。由于发酵过程是高度非线性的并且其行为是随时间变化的，所以在本发明工作中模型参数被在线重新估测，以将车间模型误匹配减到最少。这种方法将确保模型预测接近于真实的车间行为并且能被用于改善分批式发酵装置的操作性能。

在本发明方法中，对发酵器肉汤中的生物质和产物浓度的预测误差的平均百分数，分别大约是15％和10％。

被在线重新估测的参数是：

最大比生长速率(maximum specific growth rate)：μ_max

Contois常数：K_sp

Contois饱和常数：K_S

名义传质系数：K_La₀

产品收率常数：Y_P/D

细胞衰变常数(cell decay constant)：K_dx

发明概述

在分批发酵操作中，过程条件和动态行为随时间而变，模型参数必须被调整以更好地表示该过程。本发明提供了新的更新模型参数的方法，并使用该更新的模型预测分批式/补料分批式发酵装置中的产物未来浓度的方法。它提供了有关该批次未来过程的有用信息，并且根据这些预测，可以选择来调整操作条件例如发酵装置的糖进料流速、空气流或搅拌器RPM，以提高产品收率。更新后的模型可以被用以最优化发酵器的操作条件以使产率达到最大。

在所提出的在线监测和控制系统的实施中典型步骤如下：

●该过程起始于将培养基装入发酵容器中，启动搅拌器并且开始在肉汤中通入气流。

●测量所有的车间操作参数如空气流速、搅拌器RPM、肉汤水平等并且存储在控制系统中并且可用于计算。

●周期性地，收集肉汤样品并且在实验室中分析生物质产率(体积百分数)、糖&产物的浓度、和粘度。分析结果被存储在车间计算机控制系统中。

●利用初始条件(肉汤体积、产物浓度、糖浓度、溶解氧)、以及气流速度、搅拌器RPM和糖进料料率的平均分布(average profile)，计算并显示在发酵罐肉汤中产物、生物质、糖和溶解氧的未来浓度和排放气体的组成。

●发酵器模型参数的在线估测在发酵启动的预定进度完成后开始。在这个启动阶段收集的实际过程数据，采用与控制系统连接的计算机来估测这些参数。这些参数通过将肉汤中的生物质、产物、糖、溶解氧的浓度和排出气体的组成(O2和CO2)的测量值和预测值之间的误差减到最小而被评估。非线性优化技术被用于将预测值和测量值之间的误差减到最小。

●新的评估后的参数被存储在计算机中并且被用于计算未来性能参数。

●在该批次完成之前，在该批次在进程中的同时进行数次对模型参数的这种在线再评估，这有助于帮助减少车间—模型误匹配，使得对性能参数的预测改进。

附图简述

图1是发酵装置的图示。

图2是发酵器装置性能参数的在线预测的图示。

优选实施方式描述

图1举例说明了标准的发酵装置，具有下面的通常在发酵器装置控制系统中实现的自动控制方案：

●通过操纵碱流速来控制PH

●通过操纵冷冻剂流速来控制发酵器温度

●对糖添加的流量控制

●通过操纵排气阀来控制压力

●对进口空气的流量控制

●通过可变速度驱动来调整搅拌器RPM

显示在图1中的发酵器装置的不同部分的细节如下：

1—发酵器肉汤pH传感器

2—发酵器肉汤pH值指示剂控制器

3—发酵器背压传感器

4—搅拌器发动机

5—发酵器背压指示器控制器

6—发酵器容器

7—发酵器排料阀

8—发酵器温度指示器控制器

9—发酵器温度传感器

10—空气流量指示器控制器

11—空气流量传感器

12—糖流量传感器

13—糖流量指示器控制器

发酵过程中涉及的各种步骤如下：

●来自实验室预植种容器(pre seed vessel)的生物质和培养基被装入主发酵器中，所述主发酵器配有测量肉汤的pH、温度、溶解氧、体积、蒸气空间压力和对排放气体进行氧气和二氧化碳分析的在线传感器。

●pH控制器，自动调节碱溶液的流量以维持发酵器pH在所需值。

●若干时间后，无菌水被加入至发酵器中以避免溶解氧(DO)耗尽。

●加入无菌水后，加入营养物以提供细胞生长所需的营养物。

●当肉汤中的糖浓度低于所需值时开始加入糖溶液，并且继续加入糖溶液直至该批次结束。

●在操作的过程中，可能中间取回肉汤一次或两次以回收产物。

●气流被维持在预定的流速设定点。

●搅拌器RPM被维持在两种不同的水平：最初的低速和该批剩余阶段的高速。

每几小时，肉汤样品被取样并且在实验室中分析生物质产率(体积百分率)、糖&碱的浓度、和粘度和产物浓度。

图2是在线预测发酵器装置的性能参数的图示。发酵器模型在DynamicOptimization System Extension(DOSE)of System 800xA中被用作软件应用程序，它是由ABB开发的标准过程自动化系统，基于面向对象方法来设计和操作过程自动化系统的概念。DOSE是可以在System 800xA中利用的软件框架，并且它提供了针对基于模型的应用程序的工具集合。上面描述的发酵器数学模型在DOSE中按照在参考手册中[参考文献8]中描述的程序实施。DOSE提供模拟和模型参数预测所需要的方程式解算器和非线性优化程序。DOSE和System800xA的标准特征可用来构型、执行、显示和存储在发酵器模型的模拟和参数评估过程中获得的结果。

DOSE如图2所示的部分14、14(a)和14(b)所示，可以与控制系统以及支持数据通讯用的Object Linking and embedding for Process Control标准[在此称作OPC(用于过程控制的对象连接和嵌入)标准]的任何其它软件系统接口。这将帮助实现发酵器模型便利地与外部系统在线数据读/写。DOSE提供了用于基于模型的应用程序如模拟、参数评估和优化的工具集，图2的部分14(b)所示。电子数据表格插件提供了用于配置执行模拟、评估或优化以及存储计算结果所需要的数据的接口。

在线预测性能参数如生物质、糖的浓度和发酵器肉汤的产物浓度的示意系统在此后也被讨论。

在控制系统中在线发酵器性能监测系统的实现

在本情况中，非结构化的[细胞用单量如细胞密度(g干燥wt/L)表示]和无隔离的[将整个细胞群体看作由相同细胞(具有一些平均特性)组成]模型方法被用于对发酵过程进行建模，因为这种模型方法更加适于在线应用如评估、模拟和优化。

当建立该模型时作如下的假设：

●假设发酵肉汤的密度与水相同(1gm/ml)。

●细胞生长受糖和氧浓度的影响。对糖和氧的依赖性用Contois动力学模拟，它是Monod′s动力学的扩展[参考文献9]。

●产物生成速率受糖和氧浓度的影响，糖对生产速率发挥抑制型控制。

●糖消耗是细胞生长、产物生成和维持的原因。

●氧传质速率受搅拌速率、空气供应速率和粘度的影响。

●细胞生长按照延迟期、生长期和维持或衰减期的顺序，并且在该模型中这点被考虑。

●在发酵器中完美混合。

●在发酵器中的温度和pH被维持在恒定值并且该模型不包括这些变量对发酵器性能的影响。

如上所述，发现改进的肉汤浓度预测可以通过在线更新模型参数以考虑分批发酵过程的非线性并且随时间变化的行为来完成。该预测器在图2的部分14(a)中被描述。参数通过将变量如产物浓度、糖浓度、生物质、溶解氧和排放气体中的O₂和CO₂浓度的测量值和预期值之间的误差降到最小来获得。限制型非线性优化技术用于把误差降到最小。肉汤中的生物质、产物和糖的浓度的测量值，可以从每隔数小时的实验室分析中得到，如图2的部分15所示，并且排放气体的组成和溶解氧浓度的测量可以每隔数分钟从控制系统得到，如图2的部分16所示。

发酵器模型，如图2的部分14(b)所示，连同需要的方程式解算器和优化程序，被采用在System 800 ax中可以获得的Dynamic Optimization SystemExtension框架作为软件应用程序模块实施。这有益于发酵器模型软件与任何其他支持OPC数据传送标准的软件系统相接口。如图2的部分17所示，在被进料到发酵车间之前，预测器的输出被显示在控制系统显示器上，如图2的部分18所示。

发酵装置的数学模型的简要描述如下。

发酵过程通常在搅拌槽类型的生物反应器中以分批或补料分批操作形式，在精密控制过程条件例如温度、pH和溶解氧下被实现。分批/补料分批发酵装置通常受到不可测量的扰乱，从而导致成品收率的巨大变化。数学模型可以用于更好地理解发酵过程并且也可以改善操作以减少产物变化性和最优化使用可用资源。

本发明涉及建立针对分批/补料分批发酵过程的所述模型，以能够在线预测重要的过程变量如生物质和产物的浓度。发酵过程具有的特征是微生物的高度非线性的、随时间变化的响应，并且一些模型参数被在线重新评估以将模拟误差降到最小，使得模型预测接近于真实的车间行为。该模型考虑发酵过程中产生的动力学和输送现象。该模型假定发酵器中完美混合，并且细胞生长和产物生成速率受肉汤中的糖和氧浓度影响。糖消耗是细胞生长、产物生成和维持的原因。氧传质速率受搅拌速率、空气供给速率和粘度的影响。

模型计算在计算机中被实现，所述计算机与用于操作和控制发酵装置的微处理器基系统接口。车间操作数据被该模型使用以预测发酵器肉汤的未来产物浓度，使得操作员可以对过程条件作出适合的变化以保持分批发酵装置的所需收率。发酵器模型的细节在下面的部分中给出。

总质量：

分批/补料分批过程操作引起发酵器中的体积变化。它通过下面计算：

$\frac{d}{\mathrm{dt}}\left(V\right)=F_{\mathrm{in}}+F_{\mathrm{str}}-F_{\mathrm{out}}-F_{\mathrm{loss}}$

其中V是发酵器肉汤的体积，F_in是糖进入发酵器的流速，F_out说明的是发酵过程中的溢出量而F_loss说明的是发酵过程中的蒸发损失。无菌水和营养物添加项被包括进来作为F_str。

发酵器肉汤中的细胞质量通过下面的等式被确定：

$\frac{d}{\mathrm{dt}}\left(\mathrm{xV}\right)=F_{\mathrm{in}}{x}_{\mathrm{in}}{-F}_{\mathrm{out}}x+{\mathrm{\μ}}_D\mathrm{xV}-K_{\mathrm{dx}}\mathrm{xV}$

其中x是肉汤中任何时间的生物质的浓度，x_in是生物质在糖溶液中的浓度，并且比生长速率μ_D为：

${\mathrm{\μ}}_D={\mathrm{\μ}}_{\max }\frac{S}{K_{S}X+S}\frac{C}{K_{O}X+C_L}$

S和C_L是肉汤中糖和溶解氧的浓度。

发酵器肉汤中的产物

产物形成通过非—生长相关的产物形成动力学(non-growth associatedproduct formation kinetics)被描述。产物的水解作用也被包括在形成率的表达中

$\frac{d}{\mathrm{dt}}\left(\mathrm{pV}\right)=F_{\mathrm{in}}{p}_{\mathrm{in}}{-F}_{\mathrm{out}}p+{\mathrm{\π}}_R\mathrm{xV}-k_d\mathrm{pV}$

其中，P是任意时间肉汤中产物的浓度，P_in是糖溶液中产物的浓度，π_R是比产物生成率，定义为：

${\mathrm{\π}}_R={\mathrm{\π}}_{\max }\frac{S}{K_{\mathrm{SP}}+S+K_i{S}^2}\frac{C_L}{K_{\mathrm{OP}}X+C_L}$

发酵器肉汤中的糖

糖的消耗被假定为由菌体生长和恒定产量的产物形成和微生物维持需要引起。

$\frac{d}{\mathrm{dt}}\left(\mathrm{SV}\right)=F_{\mathrm{in}}{S}_F-{\mathrm{\σ}}_D\mathrm{XV}-F_{\mathrm{out}}S$

其中S_F是糖溶液中糖的浓度，而σ_D是比糖消耗率，定义为：

${\mathrm{\σ}}_D=\frac{{\mathrm{\μ}}_D}{Y_{X/D}}+\frac{{\mathrm{\π}}_R}{Y_{P/D}}+m_D$

发酵器肉汤中的溶解氧：

氧的消耗被假定为由生物质生长和以恒定产率的产物生成和微生物维持需要引起。来自气相的氧被不断地传递至发酵器肉汤中。

$\frac{d}{\mathrm{dt}}\left(C_{L}V\right)=F_{\mathrm{in}}{C}_{L,\mathrm{in}}+k_{L}a(C_L^{*}-C_L)V-100{0\mathrm{\σ}}_O\mathrm{XV}-F_{\mathrm{out}}{C}_L$

其中C_L，in和C_L分别是进入糖溶液和肉汤中的溶解氧的浓度。σ_O是比氧消耗率，定义为：

${\mathrm{\σ}}_O=\frac{{\mathrm{\μ}}_D}{Y_{X/O}}+\frac{{\mathrm{\π}}_R}{Y_{P/O}}+m_O$

总体质量转移系数，k_La被假定为搅拌速度(rpm)、气流速度(F_air)、粘度(μ)和发酵肉汤体积的函数，被定义为：

$k_{L}a={\left(k_{L}a\right)}_0{\left(\frac{\mathrm{rpm}}{{\mathrm{rpm}}_0}\right)}^a{\left(\frac{F_{\mathrm{air}}}{F_{\mathrm{air},0}}\right)}^b{\left(\frac{{\mathrm{\μ}}_0}{\mathrm{\μ}}\right)}^c{\left(\frac{V_0}{V}\right)}^d$

其中下标0是指额定条件。溶解氧浓度的饱和值，C_L ^*，和氧分压，p_O2，相关，使用亨利定律(Henry′s law)：

$C_L^{*}=\frac{p_{O2}}{h}$

$\mathrm{DO}2=(C_L/C_L^{*})*100$

其中DO2，是来自车间测量的溶解氧的测量值。

气相氧

气相被假定为充分混合，并且气流速度被假定为恒定。

$\frac{d}{\mathrm{dt}}\left(\frac{V_g{\mathrm{Py}}_{O2}}{\mathrm{RT}}\right)=\frac{F_{\mathrm{air}}{P}_0}{{\mathrm{RT}}_0}(y_{O2,\mathrm{in}}-y_{O2})-\frac{k_{L}a}{1000\×32}(C_L^{*}-C_L)V$

其中y_O2，in和y_O2是空气中和发酵器排放气体中氧的摩尔分数，P和T是发酵器中蒸气空间的压力和温度，P₀和T₀是额定条件下的压力和温度，并且R是气体常数而V_g是发酵器中蒸气空间的体积。

气相二氧化碳

引入这些容易测量同时其信息内容很重要的变量是非常有助于预测其他重要的过程变量的。一个所述变量是CO₂，根据它可以高精度地预测细胞质量。在这个工作中，CO₂的析出被假定为是由于生长、产物的生物合成和维持需要。二氧化碳的析出如下给出：

$\frac{d}{\mathrm{dt}}\left(\frac{V_g{\mathrm{Py}}_{\mathrm{CO}2}}{\mathrm{RT}}\right)=\frac{F_{\mathrm{air}}{P}_0}{{\mathrm{RT}}_0}(y_{\mathrm{CO}2,\mathrm{in}}-y_{\mathrm{CO}2})+\frac{{\mathrm{\σ}}_{\mathrm{CO}2}}{44}\mathrm{XV}$

其中y_CO2，in和y_CO2是空气中和发酵器排放气体中二氧化碳的摩尔分数，并且σ_CO2是比二氧化碳析出率，定义为：

σ_CO2＝Y_CO2/Xμ_D+Y_CO2/Pπ_R+m_CO2

模型中应用的各种动态参数的列表在下面列出：

动态参数：

生长

最大比生长速率：μ_max(h^-1)

Contois饱和常数：K_S

生长的氧限制常数K_O(mg/L)

细胞衰减率常数：K_dx(h^-1)

产物生成

比生产率：∏_max(g/L/h)

Contois常数：K_SP(L^-2/g^-2)

产物生成的抑制常数：K_i(g/l)

产物的氧限制常数：K_op(mg/L)

产物水解率常数：K_d(h^-1)

糖消耗

细胞产率常数：Y_X/D(g细胞质量/g糖)

产物收率常数：Y_P/D(g产物/g糖)

糖的维持系数：m_D(h^-1)

氧消耗

细胞产率常数：Y_X/O(g细胞质量/g氧)

产物收率常数：Y_P/O(g产物/g氧)

氧的维持系数：m_O(h^-1)

氧传递

额定质量转移系数：K_La₀(h^-1)

额定rpm：rpm₀

额定空气流速：F_air，0(m³/h)

额定粘度：μ₀(cP)

额定体积：V₀(L)

亨利常数：h

常量：a，b，c，d

气相氧

正常压力：P₀(atm)

气相体积：V_g(L)

气体常数：R(atm m³ gmol^-1K^-1)

正常温度：T₀(K)

气相二氧化碳

细胞产率常数：Y_CO2/X(g二氧化碳/g细胞质量)

产物收率常数：Y_CO2/P(g二氧化碳/g产物)

氧的维持系数：m_CO2(每h)

最初，DOSE中的发酵器模型的参数用离线模式中的车间数据评估，并且被调整以与真实的车间数据相匹配。调整的模型将被用于预测发酵器的性能参数。

在在线模式中，模型将从车间控制系统收到实时的数据如空气流速、搅拌器RPM、糖流率、溶解氧和排放气体组成(氧气和二氧化碳)，并且每数小时一次从实验室也收到对发酵肉汤的分析(生物质产率(体积百分比)、糖、碱和产物的浓度)。这种实时过程数据和离线实验室数据相结合用于使所述测量相一致(reconcile the measurements)和评估模型参数。模型参数的周期性在评估减少模型的误匹配并且使模型行为更接近于真实的发酵器操作条件。该更新的模型将被用于预测性能参数。这种参数评估和性能预测的循环，为了实时监测发酵器的性能而被周期性地重复。

参考文献：

1.Ignova M et al.，“Multivariate statistical methods in bioprocess fault detectionand performance forecasting”，Trans.Inst.MC，19，271-279，1997.

2.Karim MN et al.，“Data based modeling and analysis of bioprocesses：Some realexperiences”，Biotechnol.Prog，19，1591-1605，2003.

3.Lennox B et al.，“Application of multivariate statistical process control to batchoperations”，Comp.Chem.Eng.，24，291-296，2000

4.Lennox et al，“Automated production support for the bioprocess industry”，Biotechnol.Prog.，18，269-275，2002.

5.Lopes JA et al.，“Multiblock PLS analysis of an industrial pharmaceuticalprocess”，Biotechology Bioeng，80，419-427，2002.

6.Dhir at al，“Dynamic Optimization of Hybridoma growth in a fed batchBioreactor”，Biotechnology and Bioengineering，67(2)，197-205，2000

7.Iyer MS et al，“Dynamic Reoptimization of a Fed-Batch Fermentor”，Biotechnology and Bioengineering，63(1)，10-21，1999.

8.8.1KGC 003 952 Dynamic Optimization Reference Manual V.2.1.1，2005

9.9.ML Schuler and F Kargi，”Biochemical Engineering Basic Concepts＂，PrenticeHall，2002.

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1、在线预测发酵装置未来性能尤其是参数例如生物质、糖和产物的浓度的方法，包括：

a.在线测量车间参数例如搅拌器速度、气流速度、水平测量值、糖进料速率、肉汤温度、排放气体中的二氧化碳和氧气的％、肉汤中的溶解氧；

b.离线实验室分析结果被手动输入至与所述车间控制系统相连接的计算机中；

c.参数再评估，以减少所述车间数据和所述模型计算之间的误匹配；

d.建立非线性发酵过程模型，它包含参数例如最大生物质比生长速率、动力学常数、质量转移系数、产品收率常数和细胞衰减常数，这些参数不能通过在线测量或离线实验室分析来测量；

e.基于所述目前的车间数据在线预测所述发酵肉汤中生物质、糖、产物、溶解氧的未来浓度和排放气体中的氧气和二氧化碳，以致于能够利用所述预测结果控制所述过程输入变量例如糖流动速率、空气流速和温度。

2、根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能的方法，其中该模型通过如下步骤通过参数评估用车间数据验证：

a.通过离线实验室分析以指定的间隔来测量肉汤中的生物质、产物和糖的浓度值；和

b.以特定的间隔从所述控制系统在线测量排放气体的组成(CO2和O2的％)和肉汤中溶解氧的浓度。

3、根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能的方法，其中在线估计发酵器模型参数在预定的发酵启动程序完成之后开始，其中使用与所述控制系统连接的计算机用该启动阶段过程中收集的实际过程数据来评估所述参数。

4、根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能的方法，其中所述参数通过如下评估：使用非线性优化技术，将肉汤中的生物质、产物、糖、溶解氧的浓度和排放气体的组成(O2和CO2)的测量值和估计值之间的误差降到最小。

5、根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能的方法，其中所述发酵器肉汤中的产物、生物质、糖和溶解氧的预测未来浓度以及排放气体的预测未来组成的计算和显示，通过当前的操作条件(肉汤体积、产物浓度、糖浓度、溶解氧)以及气流速度、搅拌器RPM和糖进料速率的平均分布来进行。

6、用于分批装置或补料分批装置的根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能参数的方法。

Claims (6)

1.在线预测发酵装置未来性能，尤其是参数例如生物质、糖和产物的浓度，的方法，包括：

a.在线测量车间参数例如搅拌器速度、气流速度、水平测量、糖进料速率、肉汤温度、排放气体中的二氧化碳和氧气的％、肉汤中的溶解氧；

b.将所述在线测量/车间数据以及实验室分析结果存储入与所述车间控制系统相连接的计算机中；

c.参数被再估值，以减少所述车间数据和所述模型计算之间的误匹配；

d.基于目前的和过去的车间数据，在线预测发酵肉汤中生物质、糖、产物、溶解氧以及排放气体中氧气和二氧化碳的未来浓度，以致于能够利用所述预测结果控制所述参数例如糖流动速率、空气流速和温度。

2.根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能的方法，其中所述模型参数通过下述进行评估：

a.每隔数小时通过实验室分析测量所述肉汤中的生物质、产物和糖的浓度值，图2的部分15所示；

b.每隔数分钟从所述控制系统测量排放气体的组成和溶解氧浓度，如图2的部分16所示。

3.根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能的方法，其中所述在线评估发酵器模型参数在预定的发酵启动程序完成之后开始，其中使用与所述控制系统连接的计算机将这种启动阶段过程中收集的所述实际过程数据用于评估所述参数。

4.根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能的方法，其中所述参数通过如下评估：使用非线性优化技术，将肉汤中的生物质、产物、糖、溶解氧的浓度和排放气体的组成(O2和CO2)的测量值和估计值之间的误差降到最小。

5.根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能的方法，其中所述发酵器肉汤中的产物、生物质、糖和溶解氧的浓度以及排放气体的组成的所述预测未来浓度的计算和显示，通过当前的操作条件(肉汤体积、产物浓度、糖浓度、溶解氧)以及气流速度、搅拌器RPM和糖进料速率的平均分布来进行。

6.用于分批装置或补料分批装置的根据权利要求1的在线预测发酵装置未来性能参数的方法。

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