CN116540533A - 一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于发酵工程领域，具体涉及一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法。包括以下5个步骤：构建初始数字孪生体反应器；构建溶解氧浓度控制算法；构建溶解氧浓度控制操作系统；利用操作系统获得最优溶解氧浓度；最优溶解氧浓度控制工艺实施。本发明的有益效果在于：通过虚拟仿真系统，寻找最佳发酵条件控制策略，减少人为试错实验，降低发酵过程条件优化的经济成本和时间成本；解决发酵过程溶解氧浓度等操作变量测量存在时滞、无法实施在线自动控制的问题。
Description
技术领域
本发明属于发酵工程领域，具体涉及一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法。
背景技术
在现代生物发酵工业中，人们通常将微生物置于生物反应器中，微生物在其中利用有机物质产生初级代谢产物如氨基酸、核苷酸、多糖、脂质、维生素等，或产生次级代谢产物如抗生素、激素等。收集微生物代谢产生的初级产物、次级产物或仅仅收集微生物菌体本身是发酵工程的最终目的。根据培养微生物的过程中是否提供氧气，发酵可分为好氧发酵和厌氧发酵。除部分生物能源产物，如乙醇，以及某些有机酸产物由厌氧发酵方式生产外，大多数发酵产物均由好氧发酵方式生产。
在发酵过程中，受菌体自身生长代谢的影响，将会使得生物反应器中的各项环境条件发生自然地变化。传统的发酵工业控制由有操作经验的人员根据经验与发酵过程中的参数变化规律，随时调整控制策略使得菌体处于较为适宜的生长环境下。随着传感器技术的不断发展，现今大多数的发酵过程控制都是通过传感器来监测发酵过程中的各项指标，通过数值变化情况来反馈当前发酵的进行情况，并及时对当前生物反应器中的环境进行调整，使得菌体处于最利于生长、繁殖和产物合成的环境中。这种调节包括维持生物反应器中营养物质的浓度(如碳氮源，氧气)，去除或降低有毒代谢产物(如二氧化碳、甲醇)，以及控制重要的环境参数(如温度、pH)。溶解氧浓度也是影响发酵的一个重要指标。当溶解氧浓度过低时，会使得菌体代谢异常，产量降低；当溶解氧浓度过高，又会使得菌体提前自溶。而且，在发酵过程的不同阶段，细胞对于溶氧需求水平也各不相同。现有技术条件下，获取整个发酵周期内某溶解氧浓度的最佳操作曲线，仍然需要大量的试错实验。
当前阶段，优化发酵过程中的溶解氧浓度和底物浓度，主要采取试错实验的方式，这一做法主要包括以下几个缺点：
(1)工艺开发周期长
由于在发酵过程中使用的微生物菌株不同，导致发酵周期存在差异。细菌发酵的周期最短，每批次需要30-50小时。相比之下，某些真菌发酵可能需要每批次耗时150-200小时甚至更长。在这样耗时的真实发酵环境中进行多次试验，以获取最优的底物浓度操作曲线，需要投入大量时间成本来开发底物浓度控制工艺。
(2)工艺开发经济成本高
在实际的发酵实验或生产过程中，存在着很高的成本，主要表现为培养基消耗(如碳源、氮源、无机盐、营养因子等)、水消耗(如配制培养基用水、冷却水等)、能源消耗(如蒸汽加热、压缩空气制备、制冷机降温等)、人员工资和废水处理等几个方面。因此，在真实的发酵环境下优化底物浓度控制工艺需要进行巨大的经济投入。
(3)最优溶解氧浓度控制工艺自动化程度低，响应滞后
在真实的发酵环境下，通过湿实验验证和操作人员的经验相结合，可以得出最优的溶解氧浓度控制工艺。然而，过度依赖操作人员的经验和传统的溶解氧浓度传感器测量在工艺开发过程中导致最优底物浓度控制工艺所需的配套模型、算法和软件包缺乏，溶解氧浓度的控制响应滞后，导致反应不及时或过度反应，并且系统复杂度高，溶氧电极需要定期进行维护和校准。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明以溶解氧浓度控制开发和实施，建立发酵数字孪生系统，并利用该系统优化溶解氧浓度控制工艺，具体操作步骤如下：一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，包括以下步骤：
(1)构建初始数字孪生体反应器；
(2)构建溶解氧浓度控制算法；
(3)构建溶解氧浓度控制操作系统；
(4)利用操作系统获得最优溶解氧浓度；
(5)最优溶解氧浓度控制工艺实施。
进一步的，所述步骤(1)中构建初始数字孪生体反应器过程包括：以溶解氧浓度为输入，以发酵性能参数为输出，建立数字孪生体反应器数学模型来描述溶解氧浓度对发酵性能的影响，在给定初始通气速率的前提下，利用所述数字孪生体反应器模拟物理实体生物反应器中微生物的发酵培养过程。
进一步的，所述步骤(2)中构建溶解氧浓度控制算法包括：将发酵系统被控量的实测值与其设定值比较，根据实测值与设定值之间的误差调节系统的输入，使被控变量稳定在其设定值附近，当有来自外部干扰信号的作用时，溶解氧浓度控制系统能自动消除或削弱干扰信号对被控制量的影响；物理实体反应器发酵过程中的实时溶解氧浓度由在线传感器，数字孪生体反应器实时溶解氧浓度通过计算机模拟获得，将将物理实体与数字孪生体反应器各自的实时溶解氧浓度与溶解氧浓度的设定值作比较，获得误差信号，溶解氧浓度和底物浓度控制器中运行的控制算法根据误差信号计算得到下一个控制周期内的通气速率。
进一步的，所述步骤(3)中构建溶解氧浓度控制操作系统包括：软件编程形成溶解氧浓度控制操作系统，所述操作系统包括三种运行模式：(a)“物理实体反应器”模式；(b)“数字孪生体反应器”模式；(c)“同步映射”模式。
其中：
“物理实体反应器”模式，操作系统只连接物理实体反应器，操作真实发酵过程；
“数字孪生体反应器”模式，操作系统只连接数字孪生体反应器，操作虚拟发酵过程；
“同步映射”模式，操作系统同时连接物理实体反应器和数字孪生体反应器；数字孪生体反应器持续运行，以计算仿真的方式获得实时发酵性能参数，并将最新的实时发酵性能参数同步至物理实体反应器，每隔一段时间，由溶氧电极从物理实体反应器中采集溶解氧数据,获得采样值，这一采样值将被用于修正物理实体反应器和数字孪生体反应器溶解氧浓度之间的偏差。之后，数字孪生体反应器将以修正后的溶解氧浓度作为初值，继续实施发酵过程的仿真操作。
进一步的，所述步骤(4)利用操作系统获得最优溶解氧浓度，在操作系统“数字孪生体反应器”模式下，设定溶解氧浓度，进行虚拟发酵实验，获得发酵性能参数在整个发酵周期内的数值；进一步的，将溶解氧浓度设定在不同水平下，进行多批次虚拟发酵实验，通过观察发酵性能关键参数，可获得最优溶解氧浓度。
进一步的，所述步骤(5)中最优溶解氧浓度控制工艺实施包括：在操作系统同步映射模式下，通过控制周期内的通气速率，使物理实体反应器内的溶解氧浓度维持在步骤(4)所述利用虚拟发酵实验获得的溶解氧浓度。
进一步的，所述发酵性能参数包括细胞浓度、目标产物浓度。
进一步的，所述微生物为克雷伯氏菌；所述发酵培养过程为克雷伯氏菌发酵生产细胞以及产物1,3-丙二醇(PDO)的过程；所述数学模型的公式(1)包括：
(1-a)细胞生长动力学方程，
(1-b)碳源浓度变化动力学方程，
(1-c)产物PDO生成动力学方程，
(1-d)溶解氧浓度变化动力学方程，
其中：μmax为最大比生长速率，KX为细胞生长抑制系数，OX为氧气对细胞生长抑制系数，KS为底物对细胞生长抑制系数，S*为流加碳源的浓度，YX/S为底物用于细胞生长的得率系数，M为细胞代谢系数，YP/S为底物用于产物合成的得率系数，α为产物合成参数一，β为产物合成参数二，KP为产物合成抑制系数，OP氧气对产物合成抑制系数，vDO为通气速率，γ为通气速率对溶解氧影响常数，YX/D0为溶解氧用于细胞生长的得率系数，M1为溶解氧用于细胞代谢系数，YP/DO为溶解氧用于产物生成的得率系数。
在上述方程组中，发酵模型的参数值与溶解氧浓度相关，溶解氧浓度对发酵参数的影响规律可以用高斯曲线(公式(2))近似表示：
进一步的，所述步骤(2)中的构建溶解氧浓度控制算法，底物为葡萄糖；发酵过程为克雷伯氏菌发酵生产细胞和产物PDO的过程；发酵过程中包括物理实体和数字孪生体中的实时溶解氧浓度分别由在线传感器测定和计算机模拟的方式获得，将实时获得的溶解氧浓度与设定值作比较，获得误差信号；溶解氧浓度控制器中运行的控制算法根据误差信号进行控制，计算得到下一个控制周期内的通气速率，使得溶解氧浓度趋近于设定值。
采用标准PID算法对溶解氧浓度和底物浓度实施控制，如公式(3)所示，其中比例常数为Kc、积分常数为τi、微分常数为τd。对于溶解氧浓度，取值分别为22，5和0。
进一步的，所述步骤(5)中最优溶解氧浓度控制工艺实施中，在实际的发酵过程中，
溶解氧浓度可在线检测，直接将其在线检测值作为溶解氧浓度控制的依据；发酵过程中，若溶解氧浓度的测量值和数字孪生反应器中的计算值之间出现较大的偏差，则系统自动修正数字孪生体反应器中的溶解氧浓度，从而确保溶解氧浓度控制的准确性。
本发明的创新效果在于：避免大量的试错实验，降低发酵过程条件优化的时间成本和经济成本，以克雷伯氏菌发酵生产细胞和PDO过程的溶解氧浓度优化为例，每批次发酵实验(5L发酵罐)，需要投入的经济成本包括培养基、水电、传感器损耗和人员工资，采用虚拟发酵的方式优化通氧速率和底物浓度，完成表1中所示的20批发酵实验，一定程度上节约了经济成本。此外，每批次发酵实验耗时约50小时，完成表1中所示的20批发酵实验总耗时约1000h。与之相比，虚拟发酵实验的时间成本可以忽略不计。
表1不同溶解氧浓度下克雷伯氏菌发酵生产PDO过程模拟数据
附图说明
图1发酵数字孪生系统示意图
图2溶解氧浓度反馈控制框图
图3溶解氧浓度优化控制UI操作界面
图4溶解氧浓度1.5mg/L条件下发酵参数变化规律
具体实施方式
如图1～4所示，一种基于数字孪生技术的克雷伯氏菌发酵生产1,3-丙二醇溶解氧浓度优化控制方法，包括以下步骤：
步骤(1)构建初始数字孪生体反应器
利用前期研发或生产过程中积累得到的数据，以溶解氧浓度为输入，以发酵性能参数(细胞浓度、目标产物浓度)为输出，建立数学模型描述溶解氧浓度对发酵性能的影响。在给定初始发酵状态和通氧速率的前提下，利用该模型在计算机中模拟实体生物反应器中微生物的培养过程，因此将该模型称作初始的数字孪生体反应器，即图1中“*”标注的部分。数字孪生体反应器对于实体生物反应器微生物培养状态的预测性能取决于其所包含的数学模型的准确性。基于本实例的工艺优化需求，数字孪生体反应器只用于描述溶解氧浓度对于发酵性能的影响，其他条件对于发酵性能的影响忽略。
以克雷伯氏菌发酵生产1,3-丙二醇(PDO)的过程为例，可建立如下数学模型。第一个方程为细胞生长动力学方程(公式(1))，其中μmax为最大比生长速率，KX为细胞生长抑制系数，OX为氧气对细胞生长抑制系数，KS为底物对细胞生长抑制系数，S*为流加碳源的浓度，YX/S为底物用于细胞生长的得率系数，M为细胞代谢系数，YP/S为底物用于产物合成的得率系数，α为产物合成参数一，β为产物合成参数二，KP为产物合成抑制系数，OP氧气对产物合成抑制系数，vDO为通气速率，γ为通气速率对溶解氧影响常数，YX/DO为溶解氧用于细胞生长的得率系数，M1为溶解氧用于细胞代谢系数，YP/DO为溶解氧用于产物生成的得率系数。
各参数取值如表2所示。
表2克雷伯氏菌发酵生产PDO过程模型参数取值
在上述方程组中，发酵模型的参数值与溶解氧浓度相关，溶解氧浓度对发酵参数的影响规律可以用高斯曲线(公式(2))近似表示：
其中，OX和OP两者受到溶解氧影响，均值μ分别设置为1.2和0.9，方差σ2分别设置为0.2和0.2。
步骤(2)构建溶解氧浓度控制算法
溶解氧浓度控制算法是指将系统被控量的实测值与其设定值比较，根据实测值与设定值之间的误差调节系统的输入，使被控变量稳定在其设定值附近。当有来自外部干扰信号的作用时，溶解氧浓度控制系统能自动消除或削弱干扰信号对被控制量的影响。在本实例中，克雷伯氏菌生长和合成产物的过程会持续消耗氧气，使得培养液中的溶解氧浓度不断降低，为了使培养液中的溶解氧浓度始终维持在其设定水平，需要按照一定速度持续向培养液中通入氧气。采用反馈控制的方法将克雷伯氏菌培养过程中的溶解氧浓度控制在其设定值，操作流程如图2所示：发酵过程(包括物理实体和数字孪生体)中的实时溶解氧浓度DO由传感器在线测定和计算机模拟两种方式获得，将DO设定值DOset作比较，获得误差信号e。反馈控制器中运行的控制算法会根据误差信号e计算得到下一个控制周期内的通气速率vDO。
上述反馈控制器(图2中“*”标注的部分)的性能，由其中运行的控制算法决定。在本实例中，采用最常用的标准PID算法对溶解氧浓度和葡萄糖浓度实施控制，如公式(3)所示。其中比例常数为Kc、积分常数为τi、微分常数为τd。对于溶解氧浓度，取值分别为22，5和0。
步骤(3)构建用户操作UI界面及溶解氧浓度控制系统
在西门子人机界面(HMI)上构建用户操作UI界面(图1中“***”标注的部分)，图3所示。从该UI界面中，用户可以通过“模式选择”下拉框选择运行模式，之后点击“启动批次”按钮，即可开始数据采集、数据展示和参数控制。本系统共包含3种运行模式，具体含义描述如下：
(a)“物理实体反应器”模式：UI界面只连接物理实体反应器，操作真实发酵过程。
(b)“数字孪生体反应器”模式：UI界面只连接数字孪生体反应器，操作虚拟发酵过程。
(c)“同步映射”模式：UI界面同时连接物理实体反应器和数字孪生体反应器，数字孪生体反应器持续运行，以计算机仿真的方式获得实时发酵参数。每隔一段时间(如1min)，由在线传感器采集溶解氧浓度数据并自动保存，若传感器的采样值与数字孪生体反应器计算出的溶解氧浓度之间存在较大偏差，则对数字孪生体反应器中的溶解氧浓度进行修正。之后，数字孪生体反应器将以修正后的实时发酵参数作为初值，继续实施发酵过程的仿真操作。在此模式下，若勾选“模型更新”复选框，实时发酵参数被修正后，系统会利用最新的数据集合修正模型参数。
步骤(4)利用虚拟发酵实验优化溶解氧浓度控制工艺
以克雷伯氏菌发酵生产PDO的过程为例，在“数字孪生体反应器”模式下，设定底物浓度，进行虚拟发酵实现，可在1min内快速获得关键参数在整个发酵周期内的数值。例如，将溶解氧浓度设定为1.5mg/L，底物浓度设定为10g/L，细胞浓度X、底物浓度S、1,3-丙二醇浓度PDO和溶解氧浓度DO在整个发酵周期内的变化规律如图4所示。从中可以看出，溶解氧浓度和底物浓度控制较好，发酵50h后，PDO浓度达到最大值，此时的细胞浓度和PDO浓度分别为1.785g/L和21.769g/L。
将溶解氧浓度设定在不同水平下，进行多批次虚拟发酵实验，发酵性能如表1所示。结果表明：当溶解氧浓度为1.5mg/L时，PDO最高浓度达到21.769g/L，高于其他批次，且产物得率也较好，为0.023g/g。因此，1.5mg/L的溶解氧浓度是生产PDO的最优溶解氧浓度。
步骤(5)最优溶解氧浓度控制工艺实施
如前所述，针对克雷伯氏菌发酵生产PDO的过程，可以利用虚拟发酵实验获得其最优溶解氧浓度1.5mg/L。在实际的发酵过程中，利用控制算法(如PID)自动调节通氧速率，将溶解氧浓度控制在该数值，有望获得较高的PDO产量，同时产物得率也较为理想。发酵过程中，每个一段时间(如1min)利用在线传感器采集一次溶解氧浓度的数值，。若实测溶解氧浓度和数字孪生反应器中的溶解氧浓度之间出现较大偏差，则系统会自动修正数字孪生体反应器中的溶解氧浓度，确保溶解氧浓度控制的准确性。
Claims (10)
1.一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)构建初始数字孪生体反应器；
(2)构建溶解氧浓度控制算法；
(3)构建溶解氧浓度控制操作系统；
(4)利用操作系统获得最优溶解氧浓度；
(5)最优溶解氧浓度控制工艺实施。
2.根据权利要求1所述的一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于：所述步骤(1)中构建初始数字孪生体反应器过程包括：以溶解氧浓度为输入，以发酵性能参数为输出，建立数字孪生体反应器数学模型来描述溶解氧浓度对发酵性能的影响，在给定初始通氧速率的前提下，利用所述数字孪生体反应器模拟物理实体生物反应器中微生物的发酵培养过程。
3.根据权利要求1所述的一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于：所述步骤(2)中构建溶解氧浓度控制算法包括：将发酵系统被控量的实测值与其设定值比较，根据实测值与设定值之间的误差调节系统的输入，使被控变量稳定在其设定值附近，当有来自外部干扰信号的作用时，溶溶解氧浓度控制系统能自动消除或削弱干扰信号对被控制量的影响；物理实体反应器发酵过程中的实时溶解氧浓度由在线传感器测定获得，数字孪生体反应器实时溶解氧浓度通过计算机计算获得，将物理实体与数字孪生体反应器各自的实时溶解氧浓度与溶解氧浓度的设定值作比较，获得误差信号，溶解氧浓度控制器中运行的控制算法根据误差信号计算得到下一个控制周期内的通气速率。
4.根据权利要求1所述的一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于：所述步骤(3)中构建溶解氧浓度控制操作系统包括：软件编程形成溶解氧浓度控制操作系统，所述操作系统包括三种运行模式：(a)“物理实体反应器”模式；(b)“数字孪生体反应器”模式；(c)“同步映射”模式。
其中：
“物理实体反应器”模式，操作系统只连接物理实体反应器，操作真实发酵过程；
“数字孪生体反应器”模式，操作系统只连接数字孪生体反应器，操作虚拟发酵过程；
“同步映射”模式，操作系统同时连接物理实体反应器和数字孪生体反应器；数字孪生体反应器持续运行，以计算仿真的方式获得实时发酵性能参数，并将最新的实时发酵性能参数同步至物理实体反应器，每隔一段时间，由溶氧电极从物理实体反应器中采集溶解氧数据,获得采样值，这一采样值将被用于修正物理实体反应器和数字孪生体反应器溶解氧浓度之间的偏差。之后，数字孪生体反应器将以修正后的溶解氧浓度作为初值，继续实施发酵过程的仿真操作。
5.根据权利要求1所述的一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于：所述步骤(4)利用操作系统获得最优溶解氧浓度，在操作系统“数字孪生体反应器”模式下，设定溶解氧浓度，进行虚拟发酵实验，获得发酵性能参数在整个发酵周期内的数值；进一步的，将溶解氧浓度设定在不同水平下，进行多批次虚拟发酵实验，通过观察发酵性能关键参数，可获得最优溶解氧浓度。
6.根据权利要求1所述基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于：所述步骤(5)中最优溶解氧浓度控制工艺实施包括：在操作系统同步映射模式下，通过控制通气速率，使物理实体反应器内的溶解氧浓度维持在步骤(4)所述利用虚拟发酵实验获得的最优溶解氧浓度。
7.根据权利要求2所述的一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于，所述发酵性能参数包括细胞浓度、目标产物浓度。
8.根据权利要求2所述的一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于，所述微生物为克雷伯氏菌；所述发酵培养过程为克雷伯氏菌发酵生产细胞以及产物1,3-丙二醇(PDO)的过程；所述数学模型的公式(1)包括：
(1-a)细胞生长动力学方程，
(1-b)碳源浓度变化动力学方程，
(1-c)产物PDO生成动力学方程，
(1-d)溶解氧浓度变化动力学方程，
其中：μmax为最大比生长速率，KX为细胞生长抑制系数，OX为氧气对细胞生长抑制系数，KS为底物对细胞生长抑制系数，S*为流加碳源的浓度，YX/S为底物用于细胞生长的得率系数，M为细胞代谢系数，YP/S为底物用于产物合成的得率系数，α为产物合成参数一，β为产物合成参数二，KP为产物合成抑制系数，OP氧气对产物合成抑制系数，vDO为通气速率，γ为通气速率对溶解氧影响常数，YX/DO为溶解氧用于细胞生长的得率系数，M1为溶解氧用于细胞代谢系数，YP/DO为溶解氧用于产物生成的得率系数。
在上述方程组中，发酵模型的参数值与溶解氧浓度相关，溶解氧浓度对发酵参数的影响规律可以用高斯曲线(公式(2))近似表示：
9.根据权利要求3所述一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于，底物为葡萄糖，发酵过程为克雷伯氏菌发酵生产细胞和产物PDO的过程，发酵过程中包括物理实体和数字孪生体中的实时溶解氧浓度分别由在线传感器测定和计算机模拟的方式获得，将实时获得的溶解氧浓度与设定值作比较，获得误差信号；溶解氧浓度控制器中运行的控制算法根据误差信号进行控制，计算得到下一个控制周期内的通气速率，使得溶解氧浓度趋近于设定值。
采用标准PID算法对溶解氧浓度实施控制，如公式(3)所示，其中比例常数为Kc、积分常数为τi、微分常数为τd。对于溶解氧浓度，取值分别为22，5和0。
10.根据权利要求6所述一种基于数字孪生技术发酵溶解氧浓度优化控制方法，其特征在于，在实际的发酵过程中，溶解氧浓度可在线检测，直接将其在线检测值作为溶解氧浓度控制的依据；发酵过程中，若溶解氧浓度的测量值和数字孪生反应器中的计算值之间出现较大的偏差，则系统自动修正数字孪生体反应器中的溶解氧浓度，从而确保溶解氧浓度控制的准确性。
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| CN117111567A (zh) * | 2023-10-19 | 2023-11-24 | 广州恒广复合材料有限公司 | 一种洗护组合物中季铵盐生产工艺控制方法及装置 |
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- 2023-04-17 CN CN202310408802.5A patent/CN116540533A/zh active Pending
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