JP2018534250A - アネキシンvの製造プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
WO2005/099744に記載されるようなアテローム性血栓症及び/またはプラーク破裂の予防のため(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)、
WO2009/077764に記載されるような血管機能不全の治療、虚血性疼痛の低減及び/または血管疾患の治療のため(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)、
WO2009/103977に記載されるような再狭窄の予防または治療のため(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)、
WO2010/069605に記載されるような、酸化カルジオリピン(oxCL)の活性の阻害において使用するため、及び心血管疾患、自己免疫疾患または炎症性病態を治療する、予防する及び/またはその発症のリスクを低減するため(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)、ならびに
WO2012/136819に記載されるような、血管手術、とりわけ末梢血管手術後の合併症などの、外科的介入後の周術期または術後合併症の予防及び/または低減のため(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)。
第1の陰イオン交換工程を行い、それによって、放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、AnxA5タンパク質及び1種以上の不純物を含む溶液を陰イオン交換樹脂に供することと、
第1の陰イオン交換生成物を直接または間接的に親和性クロマトグラフィー工程に供して、それによって、放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の親和性クロマトグラフィー生成物を生産することと、を含む。
該プロセスが、陰イオン交換工程を行い、それによって、AnxA5タンパク質を組成物から回収及び/または精製するために、組成物を陰イオン交換樹脂に供することを含むことを特徴とし、
該陰イオン交換工程が、追加の選択された金属イオンの存在下で実施されることをさらに特徴とし、
この追加の選択された金属イオンは、カルシウム金属イオンキレート剤が選択された金属イオンに対して、陰イオン交換樹脂に対するその結合親和性よりも大きいが、カルシウムイオンに対するその結合親和性よりは小さい結合親和性を有するように選択される、プロセスを提供する。
本発明は、アネキシンA5(AnxA5)の配列を含むタンパク質の精製及び/または回収のための方法、ならびにこのようにして生産された、AnxA5タンパク質を含む生成物及び製剤に関する。
−2つのアミノ酸配列の融合の場合、例えば、H2N−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−COOH、または
−3つのアミノ酸配列の融合の場合、例えば、H2N−(a)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(a)−COOH、または
−4つのアミノ酸配列の融合の場合、例えば、H2N−(a)−(a)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(b)−(b)−COOH、または
−5つのアミノ酸配列の融合の場合、例えば、またはH2N−(a)−(a)−(a)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(a)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(b)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(a)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(a)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(a)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(b)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(a)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(a)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(b)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(a)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(a)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(b)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(b)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(a)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(a)−(b)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(a)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(a)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(b)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(b)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(a)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(b)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(b)−(b)−(a)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(b)−(a)−(a)−COOH、もしくはH2N−(a)−(b)−(b)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(a)−(b)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(a)−(b)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(b)−(a)−(b)−COOH、もしくはH2N−(b)−(b)−(b)−(b)−(a)−COOH、
ここで(a)及び(b)は、この段落の上記に定義される通りである。(a)によって定義される複数の融合パートナータンパク質の場合、複数の融合パートナーは、同じであっても、異なってもよい。目的とするいずれの融合パートナーも使用されてよい。例えば、融合パートナーポリペプチド配列(複数可)は、患者の循環系内での分子の半減期を延長させる及び/またはさらなる機能性を分子に付与する、例えば、追加の治療的特性(例えば、抗凝固、細胞阻害及び/または殺傷など)を付与するのに好適であり得る。N末端メチオニンを含んでも含まなくても、ヒトアネキシンA5(図1に示される配列番号1)の配列、または上述されるようなそのバリアントもしくは変異体、または二量体を有する複数のタンパク質配列を含む、(b)によって定義される融合タンパク質の場合、それらのタンパク質は、同じであっても、異なってもよい。
a)N末端メチオニンを含むまたは含まないヒトアネキシンA5(配列番号1)、
b)ヒトアネキシンA5の哺乳類オルソログ、
c)a)またはb)の対立遺伝子または遺伝子バリアント、
d)a)、b)またはc)のうちのいずれかと50%、60%、70%、75%超、例えば80%、85%超、90%超、またはさらにより好ましくは95%もしくは99%超同一であるタンパク質、
e)a)、b)、c)またはd)の二量体、あるいは
f)a)、b)、c)、d)またはe)のうちのいずれかに融合された、1つ以上の融合パートナーを含む融合タンパク質。
AnxA5タンパク質は、宿主細胞培養物中で組換え的に発現され得る。本発明による、AnxA5タンパク質を発現する好ましい宿主細胞培養物は、AnxA5タンパク質生産のために商業規模にある培養物、例えば、約100L、約200L、約300L、約400L、約500L、約600L、約700L、約800L、約900L、約1,000L、約2,000L、約3,000L、約4,000L、約5,000L、約6,000L、約7,0000L、約8,0000L、約9,0000L、約10,000L、約20,000L、約30,000L、約40,000L、約50,000L、約60,000L、約70,0000L、約80,0000L、約90,0000L、約100,000Lまたはそれよりも高い培養体積を有する培養物である。この関連における「約」という用語は、定められた体積の±50%、40%、30%、20%、10%、5%、4%、3%、2%または1%の意味を含み得る。
上記で考察されるように、本発明の第1の態様は、宿主細胞からのタンパク質放出の改善された工程を提供する。より具体的には、それは、アネキシンA5(AnxA5)の配列を含む組換え的に発現された細胞内タンパク質の、細胞壁を持つ内毒素産生宿主細胞からの回収及び/または精製のためのプロセスであって、該プロセスは、細胞内タンパク質を宿主細胞から放出させることを含み、細胞内AnxA5タンパク質を放出させる工程が、非イオン性洗剤を含むホモジナイゼーション緩衝液の存在下で実施されることを特徴とする、プロセスを提供する。
任意選択で、及び好ましい実施形態において、次いでバイオマスホモジネートの生産の後に、それは清澄化工程で処理される。
プロセスは、本発明の第1の態様において、第1の陰イオン交換捕捉工程を行い、それによって、放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、放出されたAnxA5タンパク質を陰イオン交換樹脂に供する工程をさらに含んでもよい。
本出願者はまた、精製工程の順次の追加に伴い収率の損失が増加し続ける傾向がある(生成物が各工程で失われるため)従来の方法とは対照的に、陰イオン交換工程及びヘパリン親和性クロマトグラフィー工程の組み合わせが、ヘパリン親和性クロマトグラフィー工程単独でも得られる高純度を、ただし実質的に増加した収率を伴って(すなわち回収率は、約30〜40%から約70〜90%に増加する)、達成するという驚くべき有益性を有することを発見した(例えば、下記の実施例2を参照されたい)。精製工程の追加に関連するこの収率の大きな増加は、精製工程の組み合わせから通常予想されるであろうものとは正反対である。
第1の陰イオン交換工程を行い、それによって、AnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、AnxA5タンパク質及び1種以上の不純物を含む溶液(この溶液は、上記で考察される細胞ホモジナイゼーション、清澄化及び/または第1の陰イオン交換クロマトグラフィー捕捉工程の直接または間接的生成物である場合も、そうでない場合もある)を陰イオン交換樹脂に供することと、
第1の陰イオン交換生成物を直接または間接的に親和性クロマトグラフィー工程に供して、それによって、放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の親和性クロマトグラフィー生成物を生産することと、を含む。
(a)上述の放出されたAnxA5タンパク質を含むバイオマスホモジネートが、上述の清澄化プロセスによって清澄化され、それによって、放出されたAnxA5タンパク質を含む清澄化された生成物を生産する工程と、
(b)上述の第1の陰イオン交換工程を行い、それによって、AnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、清澄化された生成物中のAnxA5タンパク質が、陰イオン交換樹脂に供される工程と、
(c)第1の陰イオン交換生成物中の該AnxA5タンパク質が、親和性クロマトグラフィー工程に(直接または間接的に)供される工程と、を含む。
本発明の第1、第2及び/または第3の態様のさらなる実施形態において、AnxA5生成物(例えば、親和性クロマトグラフィー工程によって生産された)は、陰イオン交換精錬工程によって直接または間接的にさらに精製されてもよい。
該プロセスが、陰イオン交換工程を行い、それによって、AnxA5タンパク質を組成物から回収及び/または精製するために、組成物を陰イオン交換樹脂に供することを含むことを特徴とし、
該陰イオン交換工程が、追加の選択された金属イオンの存在下で実施されることをさらに特徴とし、
この追加の選択された金属イオンは、カルシウム金属イオンキレート剤が選択された金属イオンに対して、陰イオン交換樹脂に対するその結合親和性よりも大きいが、カルシウムイオンに対するその結合親和性よりは小さい結合親和性を有するように選択される、プロセスを提供する。
(a)本プロセスは、本発明の第1の態様に従って、細胞内タンパク質を、非イオン性洗剤を含むホモジナイゼーション緩衝液の存在下で宿主細胞から放出させることを含み、
(b)任意選択で、放出工程は、小節Cに上述される本発明の第1の態様の実施形態のうちのいずれか1つ以上に従い、
(c)さらに任意選択で、本プロセスは、小節Dに上述される実施形態のうちのいずれか1つ以上によりバイオマスホモジネートを清澄化する工程を含み、
(d)本プロセスは、小節Eに上述される実施形態のうちのいずれか1つ以上に従って第1の陰イオン交換工程を行い、それによって、放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、放出されたAnxA5タンパク質を直接または間接的に陰イオン交換樹脂に供する工程をさらに含み、
(e)本プロセスは、小節Fに上述される本発明の第1、第2及び/または第3の態様のうちのいずれかに従って、放出されたAnxA5タンパク質を直接または間接的に親和性クロマトグラフィー工程に供する工程をさらに含み、
(f)親和性クロマトグラフィー工程の生成物は、AnxA5タンパク質及びカルシウム金属イオンキレート剤を含む組成物であり、
(g)AnxA5タンパク質及びカルシウム金属イオンキレート剤を含む、親和性クロマトグラフィー工程の直接または間接的生成物は、この節(すなわち節G)に上述される実施形態のいずれかに従って陰イオン交換工程に供される。
本発明の第1、第2、第3または第4の態様のいずれかのプロセスは、好ましくは本プロセスの終わりに、濃縮、緩衝液変更、コンディショニング及び濾過(滅菌濾過工程など)からなる群から選択される1つ以上のさらなる工程、ならびに任意選択で、AnxA5タンパク質含有生成物を滅菌容器中に貯蔵する最終工程をさらに含んでもよい。
本発明のプロセスは、上記に定義されるAnxA5生成物を提供する。したがって、特許請求されるプロセスによって生産される生成物はまた、本発明のさらなる第5の態様である。
−典型的に8〜12g/L前後のAnxA5タンパク質の濃度、
−100ng/mg以下、より好ましくは20ng/mgの宿主細胞タンパク質レベル(ELISAによって決定)、
−100pg/mg以下、より好ましくは10pg/mgの宿主細胞DNAレベル
−35EU/mg以下、より好ましくは1EU/mgの内毒素、
−サイズ排除クロマトグラフィーによって決定して95%超の純度、
−1cfu/mL未満のバイオバーデン(Ph.Eur.2.6.12によって決定)、
−可視的粒子のない無色透明の外観、及び
−ウェスタンプロット解析によって検出されるメインバンドが、アネキシンA5参照に対応する。
本発明の第6の態様もまた、薬品において使用するための本発明の第5の態様の組成物を提供する。別の言い方をすれば、本発明の第6の態様は、治療を必要とするヒトまたは動物に、治療上有効量の本発明の第5の態様の組成物を投与することを含む方法を提供する。
(a)血栓症(アテローム性血栓症などの)及び/またはプラーク破裂の予防またはそのリスクの低減のため、あるいは全身性紅斑性狼瘡(SLE)患者及び/または抗リン脂質関連抗体の増加したレベルを引き起こす恐れのある上気道感染もしくは他の感染(肺炎球菌感染を含む)を有するもしくは有したことのある(またはそのリスクがある)患者が含まれるが、これらに限定されない、リスク群に属する患者への投与のため、あるいは血栓塞栓症、出血性もしくは血管炎性脳卒中、心筋梗塞、狭心症もしくは間欠性跛行、不安定狭心症、他の形態の重度の狭心症、または一過性脳虚血発作(TIA)、例えば、WO2005/099744にさらに記載されるようなもの(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)を治療する(能動的にまたは予防的にのいずれでも)またはそのリスクを低減するため、
(b)血管機能不全、狭心症、虚血性心疾患、末梢動脈疾患、収縮期高血圧、偏頭痛、2型糖尿病及び勃起不全の治療、予防またはそのリスクの低減のため、虚血性疼痛を低減する及び/または血管疾患破裂、例えば、WO2009/077764に記載されるようなもの(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)の治療のため、
(c)再狭窄(特に新生内膜形成または肥厚)、または血管炎症、例えば、WO2009/103977に記載されるようなもの(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)の予防または治療のため、
(d)酸化カルジオリピン(oxCL)の活性の阻害において使用するため、ならびに哺乳動物における次の疾患、すなわち、心血管疾患(CVD)、II型糖尿病、アルツハイマー病、認知症全般、リウマチ病、アテローム硬化症、高血圧、急性及び/または慢性炎症性病態、心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)、跛行(claudiction)、狭心症、I型糖尿病、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、全身性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、喘息、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、骨関節炎を含む関節炎、特発性炎症性筋疾患(IIM)、皮膚筋炎(DM)、多発性筋炎(PM)、封入体筋炎、アレルギー障害及び/または骨関節炎を含むが、これらに限定されない、心血管疾患、自己免疫疾患または炎症性病態、例えば、WO2010/069605に記載されるようなもの(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)を治療する、予防する及び/またはその発症のリスクを低減するため、ならびに
(e)血管手術、とりわけ末梢血管手術後の合併症などの、外科的介入後の周術期または術後合併症、例えば、WO2012/136819に記載されるようなもの(その内容は参照により本明細書に組み込まれる)の予防及び/または低減のため。
(a)出血熱を引き起こすことが可能なウイルス(VHF)、ならびに
(b)ホスファチジルセリン(PS)を提示して、PS結合を介して細胞感染及び/または細胞内移行を媒介するウイルス。
MHPQVVILSLILHLADSVAGSVKVGGEAGPSVTLPCHYSGAVTSMCWRGSC SLFTCQNGIVWTNGTHVTYRKDTRYKLLGDLSRRDVSLTIENTAVSDSGVYC CRVEHRGWFNDMKITVSLEIVPPKVTTTPIVTTVPTVTTVRTSTTVPTTTTVPMTTVPTTTVPTTMSIPTTTTVLTTMTVSTTTSVPTTTSIPTTTSVPVTTTVSTFVPP MPLPRQNHEPVATSPSSPQPAETHPTTLQGAIRREPTSSPLYSYTTDGNDTVTE SSDGLWNNQTQLFLEHSLLTANTTKGIYAGVCISVLVLLALLGVIIAKKYFF KKEVQQLSVSFSSLQIKALQNAVEKEVQAEDNIYIENSLYATD(配列番号2)。
Marder et al.,2014,BMC Biotechnology,14:33のプロセスは、1L培養物のプロセシングについて報告しており、これは、30分間持続期間で2回の38,900g遠心分離からなり、このうち第1の遠心分離工程においては、細胞破片に結合したアネキシンA5を沈殿させ、第2の遠心分離工程においては、アネキシンA5を溶液中で維持しながら細胞破片を沈殿させる。
組換え約36kDaタンパク質アネキシンA5を含有する320アミノ酸を、E.coli BL21/pHIP.ANXA5の細胞質において発現させる。組換えアネキシンA5を、主にその可溶性形態で生産する。アネキシンA5のコード配列を有する、熱誘導性発現プラスミドpHIPを使用する。選択的マーカーは、カナマイシン耐性遺伝子である。それぞれのクローンのMCBは樹立され、広範に特徴付けられている。
この節では、使用したプロセスパラメータ、原材料、消耗品、緩衝液及び機器を評価する。
表2:消耗品の一覧
●使用したすべての消耗品は、単回使用または生成物専用の素材である。
●緩衝液貯蔵用に及び中間生成物容器として使用したバッグは、プロセス全体を通してPE/EVOH層(CX5−14フィルム)を備えたSartoriusからのものである。例えば、滅菌性、低い内毒素ならびに漏出性物質及び抽出性物質に関して、同製造業者によって検証されたバッグ。
●管類、コネクタ、試料採取システムまたは試料容器などの生成物と接触する素材を含む、使用したすべての他の消耗品は、本プロセスのそれぞれの工程において目的に適合する。これには、通常、USPクラスVI認定、滅菌性及び/または該当する場合には低い内毒素が含まれる。バッグと一体化されたC−Flex管類を除いて、DSP全体を通して白金硬化シリコーン管類を使用する。使用したすべての消耗品は、動物由来の構成成分を含まないか、またはTSE認定が入手可能である。
表4:媒体及び溶液の一覧
次の節では、実験室規模の下流プロセス(DSP)を、3L発酵体積に匹敵するプロセス規模で行った試運転に基づいて詳述する。一般に、第1の捕捉工程への負荷は別として、クロマトグラフ工程は、AektaExplorerシステムを用いて実験室規模で行う。大規模において、すべてのクロマトグラフ工程は、Bioprocessシステムで実施する。DSPの規模拡大係数は、33である(3LUSPから100LUSPまで)。
発酵後、バイオマスを遠心分離によって採取し、−20℃で貯蔵する。下流プロセシングをバイオマスの融解及びホモジナイゼーション緩衝液1中への再懸濁により開始する。ホモジナイゼーションの前に、ホモジナイゼーション緩衝液(3.300U/LUSPまたは1.850U/L再懸濁させたバイオマス)中に予備希釈したベンゾナーゼを、再懸濁させた細胞に添加する。再懸濁比率は、1gバイオマス/10mLに設定する。ホモジナイゼーションを600バールで3サイクル行って、次の捕捉工程に有益である高度な均一性を達成する。核酸のベンゾナーゼによる最適な消化を可能にするために最大40℃の昇温が望まれるため、ホモジナイゼーション内で能動的冷却は何ら必要とされない。小規模では、36〜40℃の温度範囲を得た。
ホモジナイゼーションに後続して、ライセートを、Cuno 60 SP(0.6〜0.2μm)デプスフィルターを使用した濾過によって清澄化する。この工程は、核酸の含量を低減するため、及び、捕捉クロマトグラフィーに適用可能な、粒子が低減された溶液を得るために実施する。製造業者の指示に従ってデプスフィルターを水で予備洗浄する。
得られたAX溶出プール(250mL/LUSP)を、中間クロマトグラフィーの前に濾過した(Sartopore2 0.45〜0.2μm)。
得られたAF溶出プール(300mL/LUSP)を2倍希釈し(35mMトリスpH8;0.1%Tween80;12.5mM MgCl2)、精錬クロマトグラフィーの前に濾過する(Sartopore2 0.45〜0.2μm)。希釈は、AX負荷物の伝導率を低減するが、さらには遊離EDTA分子をMgイオンと錯化もさせる。さもなければ、遊離EDTAはカラムに結合し、それによって、この工程における容量を主として低減するが、さらには分離も低減する。
生成物濃度を上昇させ、緩衝液変更を行うために、AXプールをUF/DFに直接移す。緩衝液変更に続いて、Tween80を、0.05%の最終濃度になるように添加し、原薬を滅菌濾過する。
本プロセスの性能及び規模拡大を小規模DSP実行と比較して評価するために、次の目標値及び許容基準を定義する。目標値は、試運転のIPC/バルク分析に基づいて定義する。重要なプロセス工程を指定し、プロセス性能の信頼性を強化するために、重要なプロセスパラメータを特徴付けた。
表5は、主要なプロセスパラメータを示す。本プロセス実施中の目標範囲の達成は、成功裏のプロセス規模拡大を示す。
表5:プロセス工程のプロセスパラメータ及びそれぞれの目標値
捕捉クロマトグラフィー前の懸濁液の高度な均一性は重要である。これを達成するために、ホモジナイゼーション3サイクルの使用が好適である。その上、37℃の範囲のライセートの温度を得るために、ホモジナイゼーション内の温度増加が好適である。これは、濾過工程及び捕捉性能への直接的影響を有するベンゾナーゼの活性に重要である。
表6:重要なプロセスパラメータ
表7は、インプロセス制御を示す。本プロセス実施中に目標範囲が達成されることは、成功裏のプロセス規模拡大を示す。目標範囲を、実装された変更により行ったにすぎない、先の小規模実行における観察に基づいて設定する。
上述の製造プロセスは、必要とされる場合、10,000L以上の規模のために、隘路を伴わずに大規模製造によく適合される。
−典型的に8〜12g/L前後の濃度、
−100ng/mg以下、より典型的には20ng/mg未満の宿主細胞タンパク質レベル(ELISAによって決定)、
−100pg/mg以下、より典型的には10pg/mg未満の宿主細胞DNAレベル、
−35EU/mg以下、より典型的には1EU/mg未満の内毒素、
−サイズ排除クロマトグラフィーによって決定して95%超の純度、
−1cfu/mL未満のバイオバーデン(Ph.Eur.2.6.12によって決定)、
−可視的粒子のない無色透明の外観、及び
−ウェスタンプロット解析によって検出されるメインバンドが、アネキシンA5参照に対応する。
●グラム/リットル樹脂の単位で2倍を超える容量
●同じ背圧で2倍を超えてより高い流速に耐える
●典型的に約35〜60%高い、より高いベッド高さで充填され得、これは、任意の所与のカラム床面積につきより高い容量を提供する、ならびに
●樹脂1リットルあたりの購入価格の半分未満の費用。
この実施例は、ヘパリンクロマトグラフィーによる陰イオン交換(AX)捕捉及び親和性捕捉の比較を例示した。
AXクロマトグラフィー:
バッチモード500μl樹脂(75%スラリー)
緩衝液AX A:20mMリン酸ナトリウムpH7、5mM EDTA、250mM NaCl
緩衝液AX B:20mMリン酸ナトリウムpH6.5、5mM EDTA
AXクロマトグラフィー:負荷:10mLの事前濾過したライセート
CIP:1M NaOH
ヘパリン親和性クロマトグラフィー:
バッチモード500μl樹脂(75%スラリー)
負荷:10mLの事前濾過したライセート;+10mM CaCl2
緩衝液AF A:50mMトリスpH7.4、5mM CaCl2
緩衝液AF B:50mMトリスpH7.4、40mM EGTA、50mM NaCl
CIP:3M NaCl
表7:AX及びヘパリン親和性クロマトグラフィー捕捉の比較
部分的に精製したアネキシンA5生成物を、第1の陰イオン交換クロマトグラフィー捕捉工程まで実施例1と同様の方法を用いて得た。
試験1:
緩衝液A 20mMトリス、25mM NaCl、2mM CaCl2、0.1%Tween20、pH7.4
緩衝液B 20mMトリス、10mM EDTA、25mM NaCl、0.1%Tween20、pH7.4
試験2:
緩衝液A 20mMトリス、25mM NaCl、2mM CaCl2、0.1%Tween20、0.1%Tween80 pH7.4
緩衝液B 20mMトリス、10mM EDTA、100mM NaCl、0.1%Tween20、0.1%Tween80 pH7.4
試験1についての結果は図7Aに示され、試験2についての結果は図7Bに示される。
−低減された圧力:負荷において0.5から2〜3バールまで増加した、カラムにかかる圧力は、0.5バールまで明らかに低減された。これは大規模に対してとりわけ有益である。長期のインキュベーション後に見られる若干の沈殿が、この圧力増加の理由であり得る。
−沈殿の防止:第2のプラスの効果は、溶出において見られる。溶出液の分別のうち、高度に濃縮された主ピーク溶出画分は、沈殿する傾向を有する。この効果が主ピークにおける非常に高濃度のアネキシンA5と関係すると仮定すると、溶出画分のプーリング後、沈殿はもはや何も観察されず、その上、沈殿は、可逆的なようである。主ピークにおける沈殿は、溶出液中の塩濃度の上昇によっても防止することができなかった。これとは対照的に、Tween80の添加はまた、主ピーク溶出画分における沈殿物の形成も防止した。
これらの結果に基づいて、すべての中間クロマトグラフィー緩衝液中にTween80を追加的に添加することは、それがアネキシンA5に対して安定化効果を有するため、有利であると思われる。
部分的に精製したアネキシンA5生成物を、第1の陰イオン交換クロマトグラフィー捕捉工程まで実施例1と同様の方法を用いて得た。
Claims (78)
- アネキシンA5(AnxA5)の配列を含む組換え的に発現された細胞内タンパク質の、細胞壁を持つ内毒素産生宿主細胞からの回収及び/または精製のためのプロセスであって、前記プロセスは、前記細胞内タンパク質を前記宿主細胞から放出させることを含み、
前記細胞内AnxA5タンパク質を放出させる前記工程が、非イオン性洗剤を含むホモジナイゼーション緩衝液の存在下で実施されることを特徴とし、
好ましくは、前記プロセスは、前記AnxA5タンパク質の前記宿主細胞からの放出後に、その前記回収及び/または精製のためにいかなる遠心分離工程も含まず、かつ/または前記AnxA5タンパク質は、任意のクロマトグラフ樹脂に一時的に結合した場合を除いて前記プロセス全体を通して溶液中にとどまる、プロセス。 - 前記非イオン性洗剤は、ポリソルベート、好ましくはTween20及びTween80から選択されるポリソルベート、最も好ましくはTween80である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記細胞内AnxA5タンパク質を放出させる前記工程は、アネキシンA5と内毒素との間の前記結合を低減するまたは防止するのに有効な量の非イオン性洗剤を含むホモジナイゼーション緩衝液の存在下で実施される、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記細胞内AnxA5タンパク質を放出させる前記工程は、0.01〜10%(w/w)非イオン性洗剤、例えば、0.02〜5%(w/w)、0.05〜2%(w/w)、または約1%(w/w)非イオン性洗剤を含むホモジナイゼーション緩衝液の存在下で実施される、請求項1〜3のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プロセスは、前記細胞内AnxA5タンパク質を前記宿主細胞から放出させることを含み、
前記細胞内AnxA5タンパク質を前記宿主細胞から放出させる時点での、または前記細胞内AnxA5タンパク質を前記宿主細胞から放出させた後であるが、いずれのさらなるクロマトグラフ精製が行われる前の、前記ホモジナイゼーション緩衝液中の遊離カルシウムイオン濃度は、10mM未満、好ましくは5mM、1mM未満、より好ましくは500μM未満、または実質的にゼロであり、かつ/あるいは
前記ホモジナイゼーション緩衝液は、前記細胞内AnxA5タンパク質を放出させた後にカルシウム金属イオンキレート剤を含むか、またはそれを含むように改変される、アネキシンA5(AnxA5)の配列を含む組換え的に発現された細胞内タンパク質の、細胞壁を有する宿主細胞からの回収及び/または精製のための請求項1〜4のいずれかに記載のプロセス。 - 前記カルシウム金属イオンキレート剤は、EDTAまたはその塩、EGTAまたはその塩から選択され、最も好ましくはEDTAである、請求項5に記載のプロセス。
- 遊離カルシウムイオンのレベル、及び/またはカルシウム金属イオンキレート剤の量は、アネキシンA5と前記宿主細胞の前記細胞壁の構成成分との間の前記結合を低減するまたは防止するのに有効である、請求項5または6に記載のプロセス。
- 前記ホモジナイゼーション緩衝液は、(前記AnxA5タンパク質の前記放出の前または後に)0.01〜500mM、例えば、0.05〜100mM、0.5〜20mM、1〜15mM、2〜10mM、または約4mMカルシウム金属イオンキレート剤を含むか、またはそれを含むように調整され、好ましくは、前記カルシウム金属イオンキレート剤は、EDTAである、請求項5〜7のいずれかに記載のプロセス。
- 前記ホモジナイゼーション緩衝液は、請求項2、3または4のいずれかに記載のプロセスに従った非イオン性洗剤を含む、請求項5、6、7または8に記載のプロセス。
- 前記カルシウム金属イオンキレート剤は、EDTAである、請求項9に記載のプロセス。
- 前記非イオン性洗剤は、Tween80である、請求項9または10に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、組換え的に発現された細胞内AnxA5タンパク質の、前記宿主細胞の培養物からの回収及び/または精製を含み、前記培養物は、少なくとも100L、500L、1,000L、5,000L、または10,000Lの体積を有する、請求項1〜11のいずれかに記載のプロセス。
- 宿主細胞の前記培養物からのバイオマスを前記ホモジナイゼーション緩衝液中で、ホモジナイゼーション緩衝液1mLあたり約10gのバイオマスの濃度で混合する工程を含む、請求項1〜12のいずれかに記載のプロセス。
- 前記細胞内AnxA5タンパク質を前記ホモジナイゼーション緩衝液中で前記宿主細胞から放出させる前記工程は、前記宿主細胞の前記細胞壁及び細胞膜障壁が破壊され、それによって、前記細胞内AnxA5タンパク質を放出するように、前記宿主細胞を溶解させる、分解させる、ホモジナイズする、超音波処理する、または圧力処理することを含み、任意選択で、この工程は、浸透圧ショック及び/または凍結−融解工程の使用を含まない、請求項1〜13のいずれかに記載のプロセス。
- 前記細胞内AnxA5タンパク質を前記宿主細胞から放出させる前記工程は、高圧ホモジナイゼーション、例えば、約400バール〜約2,500バールで1サイクル以上の高圧ホモジナイゼーション、好ましくは約600バールのホモジナイゼーション3サイクル、または約800バールのホモジナイゼーション2サイクルを含む、請求項14に記載のプロセス。
- 前記細胞内AnxA5タンパク質を放出させる前記工程は、前記放出されたAnxA5タンパク質を含むバイオマスホモジネートを作り出す、請求項1〜15のいずれかに記載のプロセス。
- 前記バイオマスホモジネートは、宿主細胞タンパク質、宿主細胞壁構成成分、宿主細胞膜、宿主細胞核酸、及び内毒素からなる群から選択される前記不純物のうちの1つ以上(典型的にはすべて)をさらに含む、請求項16に記載のプロセス。
- 前記バイオマスホモジネートを清澄化し、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む清澄化された生成物を生産する工程をさらに含む、請求項16または17に記載のプロセス。
- 前記バイオマスホモジネートを清澄化する前記工程は、前記ホモジネートのヌクレアーゼ、例えば、ヌクレアーゼA、好ましくはSerratia marescens由来のヌクレアーゼAでの処理を含み、任意選択で、前記ヌクレアーゼは、前記細胞内AnxA5タンパク質の放出の前に前記ホモジナイゼーション緩衝液に含められる、請求項18に記載のプロセス。
- 前記バイオマスホモジネートを清澄化する前記工程は(好ましくは、請求項18または19に記載のヌクレアーゼ処理に後続して)、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む前記バイオマスホモジネートをフィルター(セルロースまたはポリプロピレンフィルターなど、好ましくは、前記フィルターは、デプスフィルターであり、かつ/または好ましくは、前記フィルターは、4μm未満のカットオフを有する)に通す工程を含み、前記フィルター流出液は、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む、前記清澄化された生成物である、請求項18または19に記載のプロセス。
- 第1の陰イオン交換工程を行い、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、前記放出されたAnxA5タンパク質を陰イオン交換樹脂に供する工程をさらに含む、請求項1〜20のいずれかに記載のプロセス。
- 請求項20に記載の方法によって生産された前記放出されたAnxA5タンパク質を含む、前記清澄化された生成物は、前記第1の陰イオン交換工程に供され、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産する、請求項21に記載のプロセス。
- 前記第1の陰イオン交換工程の前に、pH、伝導率、カルシウムイオンキレート剤のレベル及び非イオン性洗剤のレベルからなる群から選択される、前記放出されたAnxA5タンパク質の環境の1つ以上のパラメータが調整される、請求項21または22に記載のプロセス。
- 前記陰イオン交換工程に供される前記放出されたAnxA5タンパク質は、約6.9のpH、約2.8mS/cmの伝導率、約1mMのカルシウムイオンキレート剤濃度で製剤化され、非イオン性洗剤を使用して、例えば、0.01〜1%(w/v)、より好ましくは約0.1%(w/v)の最終非イオン性洗剤濃度を得るように希釈される、請求項21〜23のいずれかに記載のプロセス。
- 前記AnxA5タンパク質は、前記陰イオン交換工程中に結合し、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む前記第1の陰イオン交換生成物は、洗浄液及び/または溶出緩衝液を前記陰イオン交換樹脂に適用して、前記結合したAnxA5タンパク質を放出させることによって生産され、任意選択で、前記溶出緩衝液は、NaCl、例えば約300mM NaClを含む、請求項21〜24のいずれかに記載のプロセス。
- アネキシンA5(AnxA5)の配列を含むタンパク質の、前記AnxA5タンパク質及び1種以上の不純物を含む溶液からの回収及び/または精製のためのプロセスであって、この方法は、
第1の陰イオン交換工程を行い、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、前記AnxA5タンパク質及び1種以上の不純物を含む前記溶液を陰イオン交換樹脂に供することと、
前記第1の陰イオン交換生成物を直接または間接的に親和性クロマトグラフィー工程に供して、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の親和性クロマトグラフィー生成物を生産することと、を含み、
好ましくは、前記AnxA5タンパク質は、任意のクロマトグラフ樹脂に一時的に結合した場合を除いて、いずれの先行または後続の工程も含む前記プロセス全体を通して溶液中にとどまる、プロセス。 - 前記親和性クロマトグラフィー工程は、前記AnxA5タンパク質の固定化ヘパリンへの結合を含み、前記結合は、カルシウムイオンの存在によって促進される、請求項26に記載のプロセス。
- 前記AnxA5タンパク質は、EDTAなどのカルシウムイオンキレート剤を含有する溶出緩衝液を使用して、前記固定化ヘパリンから溶出される、請求項27に記載のプロセス。
- アネキシンA5(AnxA5)の配列を含むタンパク質の、前記AnxA5タンパク質及び1種以上の不純物を含む溶液からの回収及び/または精製のためのプロセスであって、この方法は、
前記AnxA5タンパク質及び1種以上の不純物を含む前記溶液を、Tween80の存在下で(好ましくは、0.1%Tween80の存在下で)ヘパリン親和性クロマトグラフィー工程に供して、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の親和性クロマトグラフィー生成物を生産することを含み、
好ましくは、前記AnxA5タンパク質は、任意のクロマトグラフ樹脂に一時的に結合した場合を除いて、いずれの先行または後続の工程も含む前記プロセス全体を通して溶液中にとどまる、プロセス。 - 前記放出されたAnxA5タンパク質を親和性クロマトグラフィー工程に供して、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の親和性クロマトグラフィー生成物を生産する工程をさらに含む、請求項1〜25のいずれかに記載のプロセス。
- 請求項21〜25のいずれかに記載の方法によって生産される、前記第1の陰イオン交換生成物中のAnxA5タンパク質が、前記親和性クロマトグラフィー工程に供される、請求項30に記載のプロセス。
- (a)請求項16または17に記載の放出されたAnxA5タンパク質を含む、バイオマスホモジネートが、請求項18、19または20のいずれかに記載のプロセスによって清澄化され、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む清澄化された生成物を生産する工程と、
(b)請求項21〜25のいずれかに従って第1の陰イオン交換工程を行い、それによって、前記AnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、前記清澄化された生成物中の前記AnxA5タンパク質が、陰イオン交換樹脂に供される工程と、
(c)前記第1の陰イオン交換生成物中の前記AnxA5タンパク質が、請求項30または31に従って親和性クロマトグラフィー工程に供される工程と、を含む、請求項31に記載のプロセス。 - 前記親和性クロマトグラフィー工程は、前記AnxA5タンパク質の固定化ヘパリンへの結合を含み、任意選択で、前記結合は、カルシウムイオンの存在によって促進される、請求項30〜32のいずれかに記載のプロセス。
- 前記AnxA5タンパク質は、EDTAなどのカルシウムイオンキレート剤を含有する溶出緩衝液を使用して、前記固定化ヘパリンから溶出される、請求項33に記載のプロセス。
- 前記第1の親和性クロマトグラフィー生成物は、前記放出されたAnxA5タンパク質及び、任意選択で、0.1〜500mMの範囲の、より好ましくは約10mMのEDTAまたはEGTAなどのカルシウムイオンキレート剤を含む、請求項30〜34のいずれかに記載のプロセス。
- アネキシンA5(AnxA5)の配列を含むタンパク質の、前記AnxA5タンパク質及びカルシウム金属イオンキレート剤を含む組成物からの回収及び/または精製のためのプロセスであって、
前記プロセスが、陰イオン交換工程を行い、それによって、前記AnxA5タンパク質を前記組成物から回収及び/または精製するために、前記組成物を陰イオン交換樹脂に供することを含むことを特徴とし、
前記陰イオン交換工程が、追加の選択された金属イオンの存在下で実施されることをさらに特徴とし、
前記追加の選択された金属イオンは、前記カルシウム金属イオンキレート剤が前記選択された金属イオンに対して、前記陰イオン交換樹脂に対するその結合親和性よりも大きいが、カルシウムイオンに対するその結合親和性よりは小さい結合親和性を有するように選択され、
好ましくは、前記AnxA5タンパク質は、任意のクロマトグラフ樹脂に一時的に結合した場合を除いて、いずれの先行または後続の工程も含む前記プロセス全体を通して溶液中にとどまる、プロセス。 - 前記カルシウム金属イオンキレート剤は、EDTAまたはその塩、EGTAまたはその塩から選択され、最も好ましくはEDTAである、請求項36に記載のプロセス。
- 前記カルシウム金属イオンキレート剤は、約0.1mM、0,5mM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM以上もしくは少なくとも0.1mM、0,5mM、1mM、5mM、10mM、15mM、20mM以上を超過して、及び/またはその濃度で、前記組成物中に存在する、請求項36または37に記載のプロセス。
- 前記選択された金属イオンは、Mg2+イオンなどの二価陽イオンである、請求項36〜38のいずれかのいずれかに記載のプロセス。
- 前記選択された金属イオンは、前記陰イオン交換工程中、前記組成物を前記陰イオン交換樹脂に供する前記プロセス中に前記カルシウムイオンキレート剤と前記陰イオン交換樹脂との間の相互作用を低減するまたは防止するのに有効な量で存在する、請求項36〜39のいずれかに記載のプロセス。
- 前記選択された金属イオンは、前記陰イオン交換工程中、前記カルシウムイオンキレート剤の存在下での前記AnxA5タンパク質の前記陰イオン交換樹脂への結合を増加させるのに有効な量で存在して、それによって、前記陰イオン交換工程の素通り画分におけるAnxA5タンパク質の損失を、選択された金属イオンが前記陰イオン交換工程中に存在しない場合に観察される損失のレベルと比較して低減する、請求項36〜40のいずれかに記載のプロセス。
- 前記選択された金属イオンは、前記陰イオン交換工程中、(例えば、前記組成物を前記陰イオン交換樹脂に供する前に、前記AnxA5タンパク質及びカルシウム金属イオンキレート剤を含む前記組成物に添加することによって)約1〜約100mM、例えば、約2〜約50mM、約5〜約25mM、約10〜約15mMまたは約12.5mMの濃度で存在する、請求項36〜41のいずれかに記載のプロセス。
- 前記カルシウム金属イオンキレート剤は、EDTAであり、前記選択された金属イオンは、Mg2+イオンであり、好ましくは、Mg2+イオン対EDTAのモル比は、0.5:1〜2:1の範囲、最も好ましくは少なくとも1:1以上である、請求項36〜42のいずれかに記載のプロセス。
- 前記AnxA5タンパク質及びカルシウム金属イオンキレート剤を含み、前記陰イオン交換樹脂に供される、前記組成物は、
前記AnxA5タンパク質を親和性クロマトグラフィー工程に供し、前記AnxA5タンパク質をカルシウムイオンキレート剤で溶出し、それによって、前記AnxA5タンパク質及びカルシウム金属イオンキレート剤を含む組成物である親和性クロマトグラフィー生成物を生産する前記工程を含む、先行するプロセスの直接または間接的生成物である、請求項36〜43のいずれかに記載のプロセス。 - 前記先行する親和性クロマトグラフィー工程は、前記AnxA5タンパク質の固定化ヘパリンへの結合を含み、任意選択で、前記結合は、カルシウムイオンの存在によって促進される、請求項44に記載のプロセス。
- 前記AnxA5タンパク質は、EDTAまたはEGTAなどのカルシウムイオンキレート剤を含有する溶出緩衝液を使用して、前記固定化ヘパリンから溶出される、請求項45に記載のプロセス。
- 前記直接または間接的生成物の前記陰イオン交換工程への前記適用の前に、前記先行する親和性クロマトグラフィー工程と前記陰イオン交換工程との間に透析工程は存在せず、かつ/または先行する親和性クロマトグラフィー工程の前記生成物からのカルシウムイオンキレート剤の除去は行われない、請求項44〜46のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記選択された金属イオンは、前記陰イオン交換工程の前に、またはその最中に前記組成物に添加される、請求項36〜47のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記プロセスは、請求項36〜48のいずれか1項に記載の陰イオン交換工程を含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載のプロセス。
- アネキシンA5(AnxA5)の配列を含む組換え的に発現された細胞内タンパク質の、細胞壁を持つ宿主細胞、または請求項12に記載のその培養物からの回収及び/または精製のためのプロセスであって、
(a)前記プロセスは、請求項1〜4のいずれか1項により、前記細胞内タンパク質を、非イオン性洗剤を含むホモジナイゼーション緩衝液の存在下で前記宿主細胞から放出させることを含み、
(b)任意選択で、前記放出工程は、請求項13〜17のいずれか1項に従い、
(c)さらに任意選択で、前記プロセスは、請求項18〜20のいずれかにより前記バイオマスホモジネートを清澄化する工程を含み、
(d)前記プロセスは、請求項21〜25のいずれかに従って第1の陰イオン交換工程を行い、それによって、前記放出されたAnxA5タンパク質を含む第1の陰イオン交換生成物を生産するために、前記放出されたAnxA5タンパク質を直接または間接的に、任意選択でカルシウムイオンキレート剤の存在下で、陰イオン交換樹脂に供する前記工程をさらに含み、
(e)前記プロセスは、請求項26〜35のいずれかに従って、前記放出されたAnxA5タンパク質を直接または間接的に親和性クロマトグラフィー工程に供する前記工程をさらに含み、
(f)前記親和性クロマトグラフィー工程の前記生成物は、前記AnxA5タンパク質及びカルシウム金属イオンキレート剤を含む組成物であり、
(g)前記AnxA5タンパク質及び前記カルシウム金属イオンキレート剤を含む、前記親和性クロマトグラフィー工程の前記直接または間接的生成物は、請求項36〜49のいずれかに従って陰イオン交換工程に供され、
好ましくは、工程(a)〜(g)のうちで、遠心分離及び/または透析から選択される1つ以上の工程を含むもの、またはそれが介在するものは何もなく、より好ましくは、前記AnxA5タンパク質は、前記プロセス全体を通して、陰イオン交換及び親和性クロマトグラフィー固相に一時的に結合した場合を除いて可溶性のままである、プロセス。 - 前記プロセスは、好ましくは請求項1〜50のいずれかに記載のプロセスの終わりに、濃縮、緩衝液変更、コンディショニング及び濾過(滅菌濾過など)からなる群から選択される1つ以上のさらなる工程、ならびに任意選択で、前記AnxA5タンパク質含有生成物を滅菌容器中に貯蔵する最終工程を含む、請求項1〜50のいずれかに記載のプロセス。
- 前記さらなる工程のうちの1つは、透析濾過であり、任意選択で、前記透析濾過工程の前記生成物は、少なくとも約1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、50 100mg/mLまたはそれを超える濃度で前記AnxA5タンパク質を含有する、請求項51に記載のプロセス。
- 前記濾過は、0.45〜0.2μmフィルターまたは0.22μmフィルターを使用し、好ましくは、滅菌濾過工程である、請求項51または52に記載のプロセス。
- 滅菌濾過は、前記AnxA5タンパク質含有生成物を滅菌容器中に貯蔵する前の最終精製工程である、請求項51〜53のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プロセスは、約150mM NaCl、約1mM CaCl2、約0.05%(w/w)ポリソルベート(Tween80など)または他の非イオン性洗剤を含む、約pH7.4の無リン酸緩衝液(ビス−トリスまたはトリス緩衝液など)中に最終滅菌AnxA5タンパク質生成物を提供するのに必要とされる工程を含み、任意選択で、最終滅菌AnxA5タンパク質生成物中の前記AnxA5タンパク質の濃度は、約10mg/mLである、請求項1〜54のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プロセスは、存在する前記NaCl濃度がAnxA5タンパク質を主として単量体である形態で維持する、最終滅菌AnxA5タンパク質生成物を提供する、請求項1〜55のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プロセスは、宿主細胞培養物1Lあたり1g超のAnxA5タンパク質、より好ましくは少なくとも約1.5g/L、さらにより好ましくは約2〜約4g/Lの範囲の全収率を提供する、請求項1〜56のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プロセスは、前記宿主細胞培養物中からに存在する約24重量%の前記AnxA5タンパク質の、AnxA5タンパク質の全回収率を提供する、請求項1〜57のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プロセスは、AnxA5タンパク質1mgあたり100、90、80、70、60、50、40、30、20ng以下よりも低いレベルの宿主細胞タンパク質(前記組換え的に発現されたAnxA5タンパク質以外の)を含む生成物を提供する、請求項1〜58のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プロセスは、AnxA5タンパク質1mgあたり100、90、80、70、60、50 45、40、35、30、35、20、15未満、好ましくは10、5または1EU未満の内毒素含量を含む生成物を提供し、かつ/あるいは好ましくは、前記プロセスは、単位剤形にある生成物を提供し、前記生成物は、単位用量あたり100、90、80、70、60、50 45、40、35、30、35、20、15未満、好ましくは10、5または1EU未満を含有する、請求項1〜59のいずれかに記載のプロセス。
- 前記プロセスは、AnxA5タンパク質1mgあたり1,000pg未満、好ましくはAnxA5タンパク質1mgあたり100pg未満、より好ましくはAnxA5タンパク質1mgあたり10pg未満の宿主細胞核酸レベルを含む生成物を提供する、請求項1〜60のいずれかに記載のプロセス。
- AnxA5タンパク質を含む組成物であって、請求項1〜61のいずれかに記載のプロセスの前記直接または間接的生成物である(またはそれによって直接もしくは間接的に入手可能である)、組成物。
- 前記組成物は、請求項50に記載の、または請求項50に従属する場合の請求項51に記載のプロセスの前記直接または間接的生成物である(またはそれによって直接もしくは間接的に入手可能である)、請求項62に記載の組成物。
- 少なくとも約1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、50 100mg/mLまたはそれを超える濃度で前記AnxA5タンパク質を含有する、請求項62または63に記載の組成物。
- 前記組成物は、滅菌濾過工程に供された、かつ/または滅菌組成物である、請求項62〜64のいずれかに記載の組成物。
- 滅菌容器中に貯蔵される、請求項65に記載の組成物。
- 前記組成物は、約150mM NaCl、約1mM CaCl2、約0.05%(w/w)ポリソルベート(Tween80など)または他の非イオン性洗剤を含む、約pH7.4の無リン酸緩衝液(ビス−トリスまたはトリス緩衝液など)中に滅菌AnxA5タンパク質生成物を含み、任意選択で、最終滅菌AnxA5タンパク質生成物中の前記AnxA5タンパク質の濃度は、約10mg/mLである、請求項62〜66のいずれかに記載の組成物。
- 存在する前記前記NaCl濃度は、AnxA5タンパク質を主として単量体である形態で維持する、請求項62〜67のいずれかに記載の組成物。
- AnxA5タンパク質1mgあたり20ng未満のレベルで宿主細胞タンパク質などの非AnxA5タンパク質を含み、任意選択で、前記宿主細胞は、グラム陽性またはグラム陰性細胞などの原核細胞であり、特に、内毒素産生グラム陰性細菌細胞であり得、さらに任意選択で、前記宿主細胞タンパク質は、前記組成物中で(AnxA5タンパク質1mgあたり20ng未満にもかかわらず)検出可能レベルである、請求項62〜68のいずれかに記載の組成物。
- AnxA5タンパク質1mgあたり100、50、20、10、5または1EU未満の内毒素含量を含み、任意選択で、内毒素は、前記組成物中で(AnxA5タンパク質あたり100、50、20、10、5または1EU未満にもかかわらず)検出可能レベルである、請求項62〜69のいずれかに記載の組成物。
- 単位剤形にある生成物であり、単位用量あたり100、50、20、10、5または1EU未満を含有し、任意選択で、内毒素は、前記組成物中で(単位用量あたり100、50、20、10、5または1EU未満にもかかわらず)検出可能レベルである、請求項62〜70のいずれかに記載の組成物。
- AnxA5タンパク質1mgあたり1,000pg、100pg、または10pg未満の、宿主細胞核酸レベルなどの核酸レベルを含み、任意選択で、前記宿主細胞は、グラム陽性またはグラム陰性細胞などの原核細胞であり、特に、内毒素産生グラム陰性細菌細胞であり得、さらに任意選択で、宿主細胞核酸は、前記組成物中で(AnxA5タンパク質1mgあたり1,000pg、100pg、または10pg未満にもかかわらず)検出可能レベルである、請求項62〜71のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物中のグルコノイル化AnxA5タンパク質のレベルは、前記生成物中のAnxA5タンパク質の全含量の0.5〜30%、または0.5〜20%、または0.5〜15%、または0.5〜10%の範囲内である、請求項62〜72のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物中のグルコノイル化AnxA5タンパク質のレベルは、生成物は、40%、30%、20%、10%、5%、4%、3%、2%、または1%未満であり、好ましくは、実質的に0%である、請求項62〜73のいずれかに記載の組成物。
- 前記AnxA5タンパク質は、Hisタグを含有せず、かつ/または1つ以上のRGDモチーフを含有しない、請求項62〜74のいずれかに記載の組成物。
- 前記組成物は、薬学的に許容される及び/または獣医学的に許容される組成物である、請求項62〜75のいずれかに記載の組成物。
- 薬品において使用するための請求項62〜76のいずれかに記載の組成物。
- 治療を必要とするヒトまたは動物対象に請求項62または76のいずれかに記載の組成物を投与することを含む、前記治療を必要とするヒトまたは動物対象を治療する方法。
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