JP2018533959A5 - - Google Patents
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Description
種々の他の態様及び実施形態が、本明細書に説明及び例示される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ゲノム編集によってヒト細胞内のタイチン遺伝子を編集するための方法であって、前記細胞に１つ以上のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）エンドヌクレアーゼを導入して、前記タイチン遺伝子内の１つ以上の変異の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記タイチン遺伝子内の１つ以上の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成することを含む、方法。
（項目２）
タイチン系心筋症または他のタイチノパチー（ｔｉｔｉｎｏｐａｔｈｙ）を有する患者を治療するためのエクスビボ方法であって、
ｉ）前記患者の心臓の生検を実施するステップと、
ｉｉ）内因性心臓幹細胞（ｅＣＳＣ）または初代心筋細胞を単離するステップと、
ｉｉｉ）前記ｅＣＳＣまたは初代心筋細胞のタイチン遺伝子を編集するステップと、
ｉｖ）前記ゲノム編集されたｅＣＳＣまたは初代心筋細胞を前記患者にインプラントするステップと、を含む、方法。
（項目３）
前記単離するステップが、消化酵素を用いた新鮮な心臓生検組織のかん流、細胞分画遠心法、及び細胞培養を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記編集するステップが、前記ｅＣＳＣまたは初代心筋細胞に１つ以上のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）エンドヌクレアーゼを導入して、前記タイチン遺伝子内の１つ以上の変異の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記タイチン遺伝子内の１つ以上の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成することを含む、項目２〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記インプラントするステップが、前記ゲノム編集されたｅＣＳＣまたは初代心筋細胞を、局所注射または全身注入によって前記患者にインプラントすることを含む、項目２〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
タイチン系心筋症または他のタイチノパチーを有する患者を治療するためのインビボ方法であって、前記患者の細胞内のタイチン遺伝子を編集するステップを含む、方法。
（項目７）
前記編集するステップが、前記細胞に１つ以上のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）エンドヌクレアーゼを導入して、前記タイチン遺伝子内の１つ以上の変異の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記タイチン遺伝子内の１つ以上の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成することを含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１及びＣｓｘ１２としても知られる）、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、もしくはＣｐｆ１エンドヌクレアーゼ、またはそれらのホモログ、コドン最適化された、もしくは修飾されたバージョンである、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目９）
前記細胞に、前記ＤＮＡエンドヌクレアーゼをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを導入することを含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記細胞に、前記ＤＮＡエンドヌクレアーゼをコードする１つ以上のリボ核酸（ＲＮＡ）を導入することを含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記１つ以上のポリヌクレオチドまたは１つ以上のＲＮＡが、修飾されたポリヌクレオチドまたはＲＮＡである、項目９または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記細胞に１つ以上のガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）を導入することをさらに含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記１つ以上のｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記１つ以上のｇＲＮＡまたは１つ以上のｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたは修飾されたｓｇＲＮＡである、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡと予備複合体化される、項目１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記細胞に、野生型タイチン遺伝子またはｃＤＮＡの一部を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートを導入することをさらに含む、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記野生型タイチン遺伝子またはｃＤＮＡの前記一部が、前記タイチン遺伝子またはｃＤＮＡ全体である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記方法が、前記細胞に、１つのガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）と、前記野生型タイチン遺伝子の一部を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートとを導入することをさらに含み、前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、前記タイチン遺伝子内のＤＳＢ遺伝子座における１つの二本鎖切断（ＤＳＢ）であって、前記ＤＳＢ遺伝子座における染色体ＤＮＡ内への、前記ＤＳＢ遺伝子座に近位の前記タイチン遺伝子の前記染色体ＤＮＡの一部の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記ポリヌクレオチドドナーテンプレートからの新たな配列の挿入を促進する、１つの二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成する１つ以上のＣａｓ９エンドヌクレアーゼであり、前記ｇＲＮＡが、前記ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的であるスペーサー配列を含む、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目１９）
近位が、前記ＤＳＢ遺伝子座の上流と下流との両方のヌクレオチドを意味する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記細胞に、２つのガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）と、前記野生型タイチン遺伝子の一部を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートとを導入することをさらに含み、前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、前記タイチン遺伝子内の１対の二本鎖切断（ＤＳＢ）であって、第１のものが５’ＤＳＢ遺伝子座に、及び第２のものが３’ＤＳＢ遺伝子座にあり、前記５’ＤＳＢ遺伝子座と前記３’ＤＳＢ遺伝子座との間の染色体ＤＮＡ内への、前記タイチン遺伝子内の前記５’ＤＳＢ遺伝子座と前記３’ＤＳＢ遺伝子座との間の前記染色体ＤＮＡの恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記ポリヌクレオチドドナーテンプレートからの新たな配列の挿入を促進する、１対の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成する２つ以上のＣａｓ９エンドヌクレアーゼであり、前記第１のガイドＲＮＡが、前記５’ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的なスペーサー並列を含み、前記第２のガイドＲＮＡが、前記３’ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的なスペーサー配列を含む、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目２１）
前記１つまたは２つのｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、項目１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記１つもしくは２つのｇＲＮＡまたは１つもしくは２つのｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡである、項目１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、１つまたは２つのｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡと予備複合体化される、項目１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記野生型タイチン遺伝子またはｃＤＮＡの前記一部が、前記タイチン遺伝子またはｃＤＮＡ全体である、項目１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＤＳＢ、または５’ＤＳＢ及び３’ＤＳＢが、前記タイチン遺伝子のエクソン２１９、イントロン２４２、またはエクソン２１９及びイントロン２４２の両方にある、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡが、以下の病理学的変異体：ｃ．３２８５４Ｇ＞Ｃ、ｃ．３７１１２Ｇ＞Ａ、ｃ．４３６２８ｉｎｓＡＴ、ｐ．ＥＥ３３５９ Ｗ３３３６２ｄｅｌｉｎｓＶＫＥＫ、ｃ．６２８９０ｄｅｌＧ、タイチンのＰＥＶＫ領域内に位置するエクソン１１２〜２２５内に位置する変異、エクソン４８（Ｎｏｖｅｋ ３アイソフォーム）内の変異、及び心臓Ｎ２Ｂアイソフォーム内の変異、のうちの１つ以上に指向される、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目２７）
前記修正が、相同指向修復（ＨＤＲ）による、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目２８）
前記Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、及びドナーテンプレートが、各々別々に脂質ナノ粒子に製剤化されるか、またはすべて脂質ナノ粒子に共製剤化されるかのいずれかである、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目２９）
前記Ｃａｓ９ ｍＲＮＡが、脂質ナノ粒子に製剤化され、前記ｇＲＮＡ及びドナーテンプレートの両方が、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）によって送達される、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目３０）
前記タイチン遺伝子が、染色体２ｑ３１（ゲノムリファレンスコンソーシアム−ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８）上に位置する、項目１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
心筋ミオパチーまたは他のタイチノパチーを有する患者に由来する細胞内のタイチン遺伝子を編集するための図中の配列からなる群から選択されるスペーサー配列を含む１つ以上のガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）。
（項目３２）
前記１つ以上のｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、項目３２に記載の１つ以上のｇＲＮＡ。
（項目３３）
前記１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡである、項目３１または３２に記載の１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡ。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ゲノム編集によってヒト細胞内のタイチン遺伝子を編集するための方法であって、前記細胞に１つ以上のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）エンドヌクレアーゼを導入して、前記タイチン遺伝子内の１つ以上の変異の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記タイチン遺伝子内の１つ以上の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成することを含む、方法。
（項目２）
タイチン系心筋症または他のタイチノパチー（ｔｉｔｉｎｏｐａｔｈｙ）を有する患者を治療するためのエクスビボ方法であって、
ｉ）前記患者の心臓の生検を実施するステップと、
ｉｉ）内因性心臓幹細胞（ｅＣＳＣ）または初代心筋細胞を単離するステップと、
ｉｉｉ）前記ｅＣＳＣまたは初代心筋細胞のタイチン遺伝子を編集するステップと、
ｉｖ）前記ゲノム編集されたｅＣＳＣまたは初代心筋細胞を前記患者にインプラントするステップと、を含む、方法。
（項目３）
前記単離するステップが、消化酵素を用いた新鮮な心臓生検組織のかん流、細胞分画遠心法、及び細胞培養を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記編集するステップが、前記ｅＣＳＣまたは初代心筋細胞に１つ以上のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）エンドヌクレアーゼを導入して、前記タイチン遺伝子内の１つ以上の変異の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記タイチン遺伝子内の１つ以上の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成することを含む、項目２〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記インプラントするステップが、前記ゲノム編集されたｅＣＳＣまたは初代心筋細胞を、局所注射または全身注入によって前記患者にインプラントすることを含む、項目２〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
タイチン系心筋症または他のタイチノパチーを有する患者を治療するためのインビボ方法であって、前記患者の細胞内のタイチン遺伝子を編集するステップを含む、方法。
（項目７）
前記編集するステップが、前記細胞に１つ以上のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）エンドヌクレアーゼを導入して、前記タイチン遺伝子内の１つ以上の変異の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記タイチン遺伝子内の１つ以上の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成することを含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１及びＣｓｘ１２としても知られる）、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、もしくはＣｐｆ１エンドヌクレアーゼ、またはそれらのホモログ、コドン最適化された、もしくは修飾されたバージョンである、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目９）
前記細胞に、前記ＤＮＡエンドヌクレアーゼをコードする１つ以上のポリヌクレオチドを導入することを含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記細胞に、前記ＤＮＡエンドヌクレアーゼをコードする１つ以上のリボ核酸（ＲＮＡ）を導入することを含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記１つ以上のポリヌクレオチドまたは１つ以上のＲＮＡが、修飾されたポリヌクレオチドまたはＲＮＡである、項目９または１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記細胞に１つ以上のガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）を導入することをさらに含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記１つ以上のｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記１つ以上のｇＲＮＡまたは１つ以上のｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたは修飾されたｓｇＲＮＡである、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡと予備複合体化される、項目１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記細胞に、野生型タイチン遺伝子またはｃＤＮＡの一部を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートを導入することをさらに含む、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記野生型タイチン遺伝子またはｃＤＮＡの前記一部が、前記タイチン遺伝子またはｃＤＮＡ全体である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記方法が、前記細胞に、１つのガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）と、前記野生型タイチン遺伝子の一部を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートとを導入することをさらに含み、前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、前記タイチン遺伝子内のＤＳＢ遺伝子座における１つの二本鎖切断（ＤＳＢ）であって、前記ＤＳＢ遺伝子座における染色体ＤＮＡ内への、前記ＤＳＢ遺伝子座に近位の前記タイチン遺伝子の前記染色体ＤＮＡの一部の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記ポリヌクレオチドドナーテンプレートからの新たな配列の挿入を促進する、１つの二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成する１つ以上のＣａｓ９エンドヌクレアーゼであり、前記ｇＲＮＡが、前記ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的であるスペーサー配列を含む、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目１９）
近位が、前記ＤＳＢ遺伝子座の上流と下流との両方のヌクレオチドを意味する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記細胞に、２つのガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）と、前記野生型タイチン遺伝子の一部を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートとを導入することをさらに含み、前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、前記タイチン遺伝子内の１対の二本鎖切断（ＤＳＢ）であって、第１のものが５’ＤＳＢ遺伝子座に、及び第２のものが３’ＤＳＢ遺伝子座にあり、前記５’ＤＳＢ遺伝子座と前記３’ＤＳＢ遺伝子座との間の染色体ＤＮＡ内への、前記タイチン遺伝子内の前記５’ＤＳＢ遺伝子座と前記３’ＤＳＢ遺伝子座との間の前記染色体ＤＮＡの恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記ポリヌクレオチドドナーテンプレートからの新たな配列の挿入を促進する、１対の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成する２つ以上のＣａｓ９エンドヌクレアーゼであり、前記第１のガイドＲＮＡが、前記５’ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的なスペーサー並列を含み、前記第２のガイドＲＮＡが、前記３’ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的なスペーサー配列を含む、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目２１）
前記１つまたは２つのｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、項目１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記１つもしくは２つのｇＲＮＡまたは１つもしくは２つのｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡである、項目１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、１つまたは２つのｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡと予備複合体化される、項目１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記野生型タイチン遺伝子またはｃＤＮＡの前記一部が、前記タイチン遺伝子またはｃＤＮＡ全体である、項目１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＤＳＢ、または５’ＤＳＢ及び３’ＤＳＢが、前記タイチン遺伝子のエクソン２１９、イントロン２４２、またはエクソン２１９及びイントロン２４２の両方にある、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡが、以下の病理学的変異体：ｃ．３２８５４Ｇ＞Ｃ、ｃ．３７１１２Ｇ＞Ａ、ｃ．４３６２８ｉｎｓＡＴ、ｐ．ＥＥ３３５９ Ｗ３３３６２ｄｅｌｉｎｓＶＫＥＫ、ｃ．６２８９０ｄｅｌＧ、タイチンのＰＥＶＫ領域内に位置するエクソン１１２〜２２５内に位置する変異、エクソン４８（Ｎｏｖｅｋ ３アイソフォーム）内の変異、及び心臓Ｎ２Ｂアイソフォーム内の変異、のうちの１つ以上に指向される、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目２７）
前記修正が、相同指向修復（ＨＤＲ）による、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目２８）
前記Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、及びドナーテンプレートが、各々別々に脂質ナノ粒子に製剤化されるか、またはすべて脂質ナノ粒子に共製剤化されるかのいずれかである、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目２９）
前記Ｃａｓ９ ｍＲＮＡが、脂質ナノ粒子に製剤化され、前記ｇＲＮＡ及びドナーテンプレートの両方が、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）によって送達される、項目１、２、または６に記載の方法。
（項目３０）
前記タイチン遺伝子が、染色体２ｑ３１（ゲノムリファレンスコンソーシアム−ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８）上に位置する、項目１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
心筋ミオパチーまたは他のタイチノパチーを有する患者に由来する細胞内のタイチン遺伝子を編集するための図中の配列からなる群から選択されるスペーサー配列を含む１つ以上のガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）。
（項目３２）
前記１つ以上のｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、項目３２に記載の１つ以上のｇＲＮＡ。
（項目３３）
前記１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡである、項目３１または３２に記載の１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡ。
Claims (36)
- タイチン系心筋症または他のタイチノパチーを有する患者を治療する方法において使用するための１つ以上のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）エンドヌクレアーゼであって、前記方法は、前記患者の細胞内のタイチン遺伝子を編集するステップを含み、前記編集するステップが、前記細胞に１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼを導入して、前記タイチン遺伝子内の１つ以上の変異の修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす標的核酸内の切断を達成することを含み、前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１及びＣｓｘ１２としても知られる）、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、もしくはＣｐｆ１エンドヌクレアーゼ、またはそれらのホモログもしくはそのニッカーゼ変異体である、１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記標的核酸内の切断が、前記タイチン遺伝子内の二本鎖切断または一本鎖切断である、請求項１に記載の１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記細胞に１つ以上のガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）を導入することをさらに含む、請求項１または２に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記１つ以上のｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、請求項３に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記１つ以上のｇＲＮＡまたは１つ以上のｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたは修飾されたｓｇＲＮＡである、請求項３または４に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡと予備複合体化される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記細胞に、タイチン遺伝子またはその断片コードする配列を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートを含む核酸を導入することをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記配列が、配列番号１８または６３のヌクレオチド配列を含む、請求項７に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記ｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡが、以下の病理学的変異体：ｃ．３２８５４Ｇ＞Ｃ、ｃ．３７１１２Ｇ＞Ａ、ｃ．４３６２８ｉｎｓＡＴ、ｐ．ＥＥ３３５９ Ｗ３３３６２ｄｅｌｉｎｓＶＫＥＫ、ｃ．６２８９０ｄｅｌＧ、タイチンのＰＥＶＫ領域内に位置するエクソン１１２〜２２５内に位置する変異、エクソン４８（Ｎｏｖｅｋ ３アイソフォーム）内の変異、及び心臓Ｎ２Ｂアイソフォーム内の変異、のうちの１つ以上に指向される、請求項４〜８のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記修正が、相同指向修復（ＨＤＲ）、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）、および／またはマイクロホモロジー媒介末端結合（ＭＭＥＪ）によるものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記方法が、前記細胞に、１つのガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）と、前記野生型タイチン遺伝子の一部を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートを含む核酸とを導入することをさらに含み、前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、前記タイチン遺伝子内のＤＳＢ遺伝子座における１つの二本鎖切断（ＤＳＢ）であって、前記ＤＳＢ遺伝子座における染色体ＤＮＡ内への、前記ＤＳＢ遺伝子座に近位の前記タイチン遺伝子の前記染色体ＤＮＡの一部の恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記ポリヌクレオチドドナーテンプレートからの新たな配列の挿入を促進する、１つの二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成する１つ以上のＣａｓ９エンドヌクレアーゼであり、前記ｇＲＮＡが、前記ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的であるスペーサー配列を含む、請求項１に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 近位が、前記ＤＳＢ遺伝子座の上流と下流との両方のヌクレオチドを意味する、請求項１１に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記細胞に、２つのガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）と、前記野生型タイチン遺伝子の一部を含むポリヌクレオチドドナーテンプレートを含む核酸とを導入することをさらに含み、前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、前記タイチン遺伝子内の１対の二本鎖切断（ＤＳＢ）であって、第１のものが５’ＤＳＢ遺伝子座に、及び第２のものが３’ＤＳＢ遺伝子座にあり、前記５’ＤＳＢ遺伝子座と前記３’ＤＳＢ遺伝子座との間の染色体ＤＮＡ内への、前記タイチン遺伝子内の前記５’ＤＳＢ遺伝子座と前記３’ＤＳＢ遺伝子座との間の前記染色体ＤＮＡの恒久的な修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす前記ポリヌクレオチドドナーテンプレートからの新たな配列の挿入を促進する、１対の二本鎖切断（ＤＳＢ）を達成する２つ以上のＣａｓ９エンドヌクレアーゼであり、前記第１のガイドＲＮＡが、前記５’ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的なスペーサー並列を含み、前記第２のガイドＲＮＡが、前記３’ＤＳＢ遺伝子座のセグメントに相補的なスペーサー配列を含む、請求項１に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記１つまたは２つのｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記１つもしくは２つのｇＲＮＡまたは１つもしくは２つのｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡである、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、１つまたは２つのｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡと予備複合体化される、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記野生型タイチン遺伝子またはｃＤＮＡの前記一部が、前記タイチン遺伝子またはｃＤＮＡ全体である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記ＤＳＢ、または５’ＤＳＢ及び３’ＤＳＢが、前記タイチン遺伝子のエクソン２１９、イントロン２４２、またはエクソン２１９及びイントロン２４２の両方にある、請求項１７に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、及びドナーテンプレートが、各々別々に脂質ナノ粒子に製剤化されるか、またはすべて脂質ナノ粒子に共製剤化されるかのいずれかである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記Ｃａｓ９ ｍＲＮＡが、脂質ナノ粒子に製剤化され、前記ｇＲＮＡ及びドナーテンプレートの両方が、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）によって送達される、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記タイチン遺伝子が、染色体２ｑ３１（ゲノムリファレンスコンソーシアム−ＧＲＣｈ３８／ｈｇ３８）上に位置する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用ための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 前記ｇＲＮＡおよび／またはドナーテンプレートが、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）により送達される、請求項３〜２１のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ。
- 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための１以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドを含む核酸。
- 前記核酸が、ＤＮＡ、リボ核酸（ＲＮＡ）、またはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である、請求項２３に記載の使用のための核酸。
- 前記ポリヌクレオチドが、修飾されたポリヌクレオチドである、請求項２３または２４に記載の使用のための核酸。
- 前記修飾されたポリヌクレオチドは、コドン最適化されている、請求項２５に記載のための核酸。
- 前記修飾されたポリヌクレオチドは、修飾された骨格、修飾された糖部分、修飾されたヌクレオチド間結合、修飾されたまたはユニバーサルな塩基、５’または３’末端における修飾、または化学修飾を含む、請求項２５または２６に記載の核酸。
- 心筋ミオパチーまたは他のタイチノパチーを有する患者に由来する細胞内のタイチン遺伝子を編集するための図２、６、７、８、および９中の配列からなる群から選択されるスペーサー配列を含む１つ以上のガイドリボ核酸（ｇＲＮＡ）。
- 前記１つ以上のｇＲＮＡが、単一分子ガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）である、請求項２８に記載の１つ以上のｇＲＮＡ。
- 前記ｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡが、配列番号１、３〜５、７〜１３、１５、１６、１９、２１〜２３、２５〜４１、５７、５９、６１、６４、６６、６８、７０、７２、７４、および７６のうちの少なくとも１つの配列を含む、請求項２８または２９に記載の１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡ。
- 前記ｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡが、配列番号１、５、９、１３、１９、２３、２７〜４１、５７、５９、６１、６４、６６、６８、７０、７２、７４、および７６のうちの少なくとも１つの配列を含む、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡ。
- 前記１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡである、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の１つ以上のｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡ。
- 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の核酸、または請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の１つ以上のｇＲＮＡもしくはｓｇＲＮＡを含む脂質ナノ粒子。
- 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のための１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼ、および／または請求項２８〜３２のいずれか一項に記載の１つ以上のｇＲＮＡもしくはｓｇＲＮＡをコードするポリヌクレオチド配列を含むアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）。
- ゲノム編集によってヒト細胞内のタイチン遺伝子を編集するためのｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ方法であって、前記方法は、前記細胞に１つ以上のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）エンドヌクレアーゼを導入して、前記タイチン遺伝子内の１つ以上の変異の修正とタイチンタンパク質活性の回復とをもたらす標的核酸内の切断を達成することを含み、前記ヒト細胞が、受精卵でも、配偶子でも、生殖細胞でもなく、前記１つ以上のＤＮＡエンドヌクレアーゼが、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１及びＣｓｘ１２としても知られる）、Ｃａｓ１００、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆ１、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、もしくはＣｐｆ１エンドヌクレアーゼ、またはそれらのホモログもしくはそのニッカーゼ変異体である、方法。
- 前記標的核酸内の切断が、前記タイチン遺伝子内の二本鎖切断または一本鎖切断である、請求項３５に記載の方法。
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