JP2018532758A - 食物アレルギーの処置および/または防止のための治療用微生物叢 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所によって与えられる助成金番号1R56A111798-01および同P30 DK056338のもとでの政府援助によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本開示は、食物アレルギーの処置および/または防止に関する。
食物アレルギーは、先進国および急速に発展している国の両方における高まりつつある公衆衛生問題であり、非常に多数の子供および成人に影響を及ぼしている。食物アレルギーの発生率がこの数十年において劇的に増大している。この増大には、対象者の50%までにおいては多数の食物に対して敏感になっている可能性がある。増えつつある証拠は、微生物フローラが、経口免疫寛容を計画する際の主要な環境的影響であることを示している。
本明細書において提供されるのは、食物アレルギーの処置および/または防止のための方法および組成物であり、これらは部分的には、変化した腸管微生物叢(例えば、抗生物質処置、帝王切開出産、食餌等から生じる変化した腸管微生物叢)が食物アレルギーを促進させる可能性があり、その一方で、微生物の一部の組合せにより、食物アレルギーの防止および/または治癒がもたらされ得るという発見に基づいている。
(i)調節性T細胞(Treg)の発達を促進させる菌体外多糖、リポテイコ酸(LTA)、リポ多糖(LPS)または他の微生物アジュバント分子を発現する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(ii)発酵産物である酪酸および/またはプロピオン酸を炭水化物および他の炭素源の発酵により腸管内腔において産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(iii)胆汁酸変換の完全な補完を単独または組合せで行う、1つまたは複数の生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(iv)アリール炭化水素受容体(AhR)受容体経路を腸上皮細胞、抗原提示細胞および/またはT細胞において刺激して、調節性T細胞応答の発達を刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(v)有益な効果を腸管バリア機能に対しておよび/または調節性T細胞応答の発達に対して有するプレグナンX受容体を刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(vi)RORガンマ(RAR関連オーファン受容体ガンマ)経路を刺激して、直接的な刺激またはRORガンマ活性化経路を介する調節性T細胞応答の発達を、調節性T細胞応答を結果的には刺激する腸の抗原提示細胞および/または上皮細胞において刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(vii)腸管バリア機能および保護的な共生種によるコロニー形成を改善するムチン類および複雑な複合糖質の宿主産生を刺激する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(viii)腸管内腔の環境を変化させて、食物抗原に対する健康に良くないアレルギー性T細胞応答の発達を促進させるディスバイオティック(dysbiotic)種の有害な活性を低下させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(ix)腸管内腔の環境を変化させて、上記効果のいずれかのための前記投与されたコンソーシアムの他のメンバーによる改善されたコロニー形成、および/または、患者の基礎となる微生物叢における現存する有益な種によるコロニー形成を促進させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(x)上記の(i)〜(ix)の調製物における細菌菌株のコロニー形成または成長をインビボにおいて促進させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物。
(i)調節性T細胞(Treg)の発達を促進させる菌体外多糖、リポテイコ酸(LTA)、リポ多糖(LPS)または他の微生物アジュバント分子を発現する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物;
(ii)発酵産物である酪酸および/またはプロピオン酸を炭水化物および他の炭素源の発酵により腸管内腔において産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物;
(iii)胆汁酸変換の完全な補完を単独または組合せで行う、1つまたは複数の生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(iv)アリール炭化水素受容体(AhR)受容体経路を腸上皮細胞、抗原提示細胞および/またはT細胞において刺激して、調節性T細胞応答の発達を刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物;
(v)有益な効果を腸管バリア機能に対しておよび/または調節性T細胞応答の発達に対して有するプレグナンX受容体を刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物;
(vi)RORガンマ(RAR関連オーファン受容体ガンマ)経路を刺激して、直接的な刺激またはRORガンマ活性化経路を介する調節性T細胞応答の発達を、調節性T細胞応答を結果的には刺激する腸の抗原提示細胞および/または上皮細胞において刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物;
(vii)腸管バリア機能および保護的な共生種によるコロニー形成を改善するムチン類および複雑な複合糖質の宿主産生を刺激する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物;
(viii)腸管内腔の環境を変化させて、食物抗原に対する健康に良くないアレルギー性T細胞応答の発達を促進させるディスバイオティック種の有害な活性を低下させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物;
(ix)腸管内腔の環境を変化させて、上記効果のいずれかのための前記投与されたコンソーシアムの他のメンバーによる改善されたコロニー形成、および/または、患者の基礎となる微生物叢における現存する有益な種によるコロニー形成を促進させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物;ならびに
(x)上記の(i)〜(ix)の調製物における細菌菌株のコロニー形成または成長をインビボにおいて促進させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株(1つまたは複数の菌株)の調製物、ただし、前記組成物は、最大で40種の微生物種を含む。
(a)4菌株〜6菌株の生存可能な非病原性腸内細菌から本質的になる第1の微生物コンソーシアムであり、生存可能な非病原性腸内細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシスからなる群より選択される第1の微生物コンソーシアムと、
(b)4菌株〜5菌株の生存可能な非病原性腸内細菌から本質的になる第2の微生物コンソーシアムであり、生存可能な非病原性腸内細菌の前記菌株が、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される第2の微生物コンソーシアムと
を含む相乗的な微生物組成物であって、前記第2の微生物コンソーシアムの1つまたは複数のメンバーが前記第1の微生物コンソーシアムの1つまたは複数のメンバーのコロニー形成および/または持続性を哺乳動物宿主において増大させる相乗的な微生物組成物に関連する。
定義
本明細書において使用される場合、用語「食物アレルギー」は、Th2免疫およびアレルゲン特異的なIgE応答に伴う食物抗原に対する経口免疫寛容の不首尾を示す。すなわち、免疫応答が特定の食物抗原に応答して生じ、蕁麻疹、様々な胃腸症状、腹痛、アナフィラキシー、そして、死さえも引き起こし得る。
それぞれの個体は、個々の生物が100兆個にまで達する、消化管に常在する推定では500〜5000またはそれ以上の種の細菌、真菌、ウイルス、古細菌および他の微生物を含む個別的な腸内微生物叢を有しており、これらは、例えば、消化を助けること、栄養を結腸に提供すること、ビタミンを産生すること、免疫系を調節すること、外因性細菌に対する防御を補助すること、エネルギー代謝を調節すること、および短鎖脂肪酸(SCFA)の産生(例えば、SCFA、主に酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酪酸、1,2プロパンジオールまたは1,3プロパンジオールを最終産物として生じさせる発酵のための基質である食事性炭水化物(難消化性デンプンおよび食事性繊維を含む)を介しての産生)を含めて様々な有用な共生機能の宿主を提供している。
いくつかの態様において、微生物コンソーシアムは、少なくとも4種、少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、少なくとも9種、少なくとも10種、少なくとも11種、少なくとも12種、またはそれ以上の異なる生存可能な細菌種(例えば、15種以上、20種以上、25種以上、30種以上、または、それどころか40種以上の異なる生存可能な細菌種)を含む。1つの態様において、微生物コンソーシアムは、40種未満の種(例えば30種以下の種、25種以下の種、20種以下の種、または15種以下の種)を含む。別の態様において、最小の微生物コンソーシアムは、12種以下、11種以下、10種以下、9種以下、8種以下、7種以下、6種以下、5種以下、または4種以下の異なる生存可能な細菌種を含む。1つの態様において、前記構成細菌の少なくとも1種(例えば、少なくとも2種、少なくとも3種、少なくとも4種、少なくとも5種、少なくとも6種、少なくとも7種、少なくとも8種、8種以下、7種以下、6種以下、5種以下、4種以下、3種以下、2種以下)が、非病原性の細菌菌株である。同様に意図されるものが、4種〜40種の種、4種〜30種の種、4種〜25種の種、4種〜20種の種、4種〜15種の種、4種〜11種の種、5種〜40種の種、5種〜30種の種、5種〜25種の種、5種〜20種の種、5種〜15種の種、5種〜11種の種、6種〜40種の種、6種〜30種の種、6種〜25種の種、6種〜20種の種、6種〜15種の種、6種〜11種の種、7種〜40種の種、7種〜30種の種、7種〜25種の種、7種〜20種の種、7種〜15種の種、7種〜11種の種、8種〜40種の種、8種〜30種の種、8種〜25種の種、8種〜20種の種、8種〜15種の種、8種〜11種の種、9種〜40種の種、9種〜30種の種、9種〜25種の種、9種〜20種の種、9種〜15種の種、9種〜11種の種、10種〜40種の種、10種〜30種の種、10種〜25種の種、10種〜20種の種、10種〜15種の種、または10種〜11種の種のコンソーシアムである。
ある特定の態様において、様々な方法が、微生物コンソーシアムを含む組成物のある特定の特徴を試験するために提供される。例えば、ある特定の環境変数に対する細菌組成物の感受性が、例えば、特定の望ましい特徴について所与の組成物、配合物および/または使用において選択するために明らかにされる。例えば、前記組成物の構成細菌を、構成細菌ごとに個々に、または(この節では微生物コンソーシアムとして総称される)多数の構成細菌から構成される細菌組成物としてまとめてそのどちらであっても、pH耐性、胆汁酸耐性、および/または抗生物質感受性について試験することができる。
プレバイオティックは、宿主の安寧および健康に対する中立的または肯定的な利益を与える、胃腸微生物叢における組成および活性の両方/あるいは組成または活性での特異的な変化を可能にする選択的発酵成分である。プレバイオティックには、細菌組成物の生存、コロニー形成および持続性のために有用である複合炭水化物、アミノ酸、ペプチドまたは他の栄養成分が含まれ得る。プレバイオティックには、アミノ酸、ビオチン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イヌリン、ラクツロース、マンナンオリゴ糖、オリゴフルクトース富化イヌリン、オリゴフルクトース、オリゴデキストロース、タガトース、trans-ガラクトオリゴ糖およびキシロオリゴ糖が含まれるが、これらに限定されない。
細胞バンク預託のために、前記細菌組成物に含まれる菌株は、(1)検体から直接に単離することができ、または預託されているストックから得ることができ、(2)任意で、生存可能なバイオマスを生じさせるために成長を支援する栄養寒天またはブロスにおいて培養することができ、加えて、(3)前記バイオマスを任意で、長期保存における多数のアリコートで保存することができる。
いくつかの態様において、所与の範囲にわたる細胞、例えば、2〜5×105個またはそれ以上、例えば、1×106個、1×107個、1×108個、5×108個、1×109個、5×109個、1×1010個、5×1010個またはそれ以上の範囲にわたる細胞を、微生物コンソーシアムを含む組成物において投与することができる。細菌についての投薬量範囲は効力に依存しており、所望の効果を生じるために、例えば、処置されている対象での食物アレルギーの少なくとも1つの症状における軽減を生じるのに十分に多い量を含む。投薬量は、許容できない有害な副作用を引き起こすほどに大きくしてはならない。一般には、投薬量は、疾病のタイプ、ならびに患者の年齢、状態および性別により変化することになる。投薬量は当業者によって決定することができ、同様に、どのような合併症の場合でも個々の医師によって調節することができる。
参考文献:
1. Gustafsson, BE. The physiological importance of the colonic microflora. Scand J. Gastroenterol Suppl. 1982, 77:1 17-31.
2. Bry L, et al. A model of host-microbial interactions in an open mammalian ecosystem. Science. 1996, 273(5280):1380-3.
典型的には、食物アレルギー応答が下記の症状または徴候の1つまたは複数とともに現れ得る:(i)深部体温の顕著な低下、(ii)総IgEの増大、(iii)アレルゲン特異的IgEの増大、(iv)肥満細胞の増殖、(v)肥満細胞顆粒プロテアーゼ1(MMCP-1)の放出、および(vi)Th2細胞への傾斜の増大。したがって、本明細書において記載される方法および組成物を使用する食物アレルギーの有効な処置および/または防止により、上記で記載されるような食物アレルギーに伴う症状または徴候の少なくとも1つを軽減することができ、または排除することができる。「軽減された」症状または徴候は、少なくとも20%軽減された、少なくとも30%軽減された、少なくとも40%軽減された、少なくとも50%軽減された、少なくとも60%軽減された、少なくとも70%軽減された、少なくとも80%軽減された、少なくとも90%軽減された、少なくとも95%軽減された、少なくとも98%軽減された、または、それどころか少なくとも99%もしくはさらなる軽減を意味する。これらのパラメーターのそれぞれを測定するための様々な方法が当業者には公知である。
概要
食物アレルギーは、増大しつつある国家的問題の1つであり、6%の子供、ならびに3%の米国の十代および成人に影響を与えている。これらの子供およびそれらの家族にとって残念なことに、標準治療は依然として、有害な食物を避け、症状が現れたら症状を管理することである。経口脱感作を単独で使用する、または抗IgE(Omalizumab(商標))とともに使用する様々な治療法の成功は限定されており、依然として実験的なままである。異常な免疫応答を標的とする治療法が求められている。そのようなものとして、本研究では、Th2/アレルギー応答の影響を防止または緩和することができる寛容化応答を促進させるための治療的介入としての腸内微生物叢の使用が示される。
治療用コンソーシアムは、保護的な調節性T細胞応答を腸において刺激する定義された培養可能なヒト共生菌株からなる。2つの保護的な群集が開発されている:Gut-Protect I(GP-I)、およびGut-Protect II(GP-II)。すべてが完全またはコンティグレベルのゲノム配列を有しており、それぞれの群に由来する選ばれたメンバーを遺伝子操作することができる。加えて、悪化した影響を明らかにする第3の群集(陰性対照コンソーシアム、Neg-CC)が開発されており、この群集は、インビボでのディスバイオティック影響、および、診断と、処置の選択とを助けるための潜在的なバイオマーカーに関するさらなる情報を提供しつつある。
マウスでの前臨床試験において、成分のメンバーを適切な嫌気性条件のもと、富栄養培地において個々に成長させ、バイオマスについて定量化し、その後、コンソーシアムをほぼ等しいバイオマスのそれぞれの成分生物と嫌気性条件のもとで混合して、約5.0×108コロニー形成単位(CFU)/mLの最終濃度にする。それぞれの種についての投入培養量は100 mL〜1 Lの範囲であった。必要に応じて、定常期バイオマスが5×108 CFU/mL未満である培養物は、嫌気性条件のもとで取り扱われる再懸濁を伴う遠心分離によって濃縮される。
ヒトのためのCFU/用量は下記のパラメーターに基づく。
成分種の偏性的嫌気性を考慮すると、第I相試験では、下記の特性を有するカプセル封入配合物が使用されるであろう。
・成人または8歳超の子供によって飲み込まれ得ること。
・酸素を排除すること。
・体積を、1回の用量あたり15個以下のカプセルを摂取することが必要とされるように保持すること。
・冷凍保存(-20℃または-80℃)および投与前の解凍が可能であること。
・内容物を、胃を通過した後で放出すること。
動物研究では、100〜1000mLの範囲でのパイロット培養物を使用した。ヒト用の用量物を作製するために、培養は少なくとも10倍スケールアップされる。以下の工程が本明細書において意図される。
(1)異なる培地条件において成長曲線を実行する。これは成長条件を最適化し、OD600をプレーティングバイオマスと相関させるためである。
(2)成分のメンバーを液体培地において嫌気的に成長させる。培地を予め還元し、最大の培養密度を保証するためのある程度の撹拌とともに(例えば、150rpm)(または撹拌/発酵槽バッフルを用いて)37℃でインキュベーションする。発酵槽システムに依存して、窒素または嫌気性ガス混合物を、嫌気性条件を維持するために散布することができる。しかしながら、成分種のどれもが、適切な酸/塩基バランスを維持することを超えて、H2またはCO2を成長のために必要としない。
(3)選ばれたメンバーを、所望の投入密度を得るために必要に応じて濃縮する:これは一般には、嫌気性条件のもとでの上清の抜き取り、およびより少量の新しい培養培地または適切な懸濁緩衝液における再懸濁を伴って、5〜10K RPMでの遠心分離によって行われる。新しい培養密度がOD600の読み取りによって確認され、生存性が、固体培地へのプレーティングによって確認される。
(4)培養物を集めて、組み合わされたコンソーシアムにする:OD600の読み取りから得られる推定されたバイオマスを使用して、体積を推定し、集合体を調製する。
(5)カプセルを調製する:これは、生存性を保つために嫌気性条件のもとで行われる。
(6)カプセルを貯蔵する:臨床的に利用可能な状態(例えば、-20℃)で貯蔵するために最適である。
(7)品質管理:前の工程および培地についてのQCに加えて、最終的な群集は、適切な種が存在することを保証するために、また、所望の生存可能なバイオマスにおいて評価されるであろう。前臨床研究のための材料に関する分析では、qPCRに基づく方法による16S rRNA遺伝子の系統型決定が使用された。メタゲノムアプローチもまた、非細菌種またはウイルスによる混入を除外するために使用される場合がある。
本明細書において記載されるコンソーシアムは、乳児および幼児に投与することができる液体配合物として配合されることが、本明細書においてさらに意図される。そのような配合物は、限定された耐気性を有する胞子非形成性の偏性嫌気性菌を利用して、加えて、周囲空気における、また、消化管に入ったときの酸素に対する短期間の曝露を和らげるために還元性因子を液体処方物に含んで、胞子形成種からの胞子の混合物を含むことが、本明細書において意図される。これまで乳児において治療的に使用され、ロバストな安全性プロファイルを有する化合物(例えば、アミノ酸のシステインまたはn-アセチルシステインなど)が意図される[7,8]。
16S rRNA遺伝子の系統型決定のためのDNA抽出および配列決定。 16S rDNA遺伝子のV4領域にわたる多重化アンプリコンライブラリーを、厚い細胞壁を有するグラム陽性共生菌の溶解を増強するための独自の改変を伴うMO BIO(商標)Power-Fecal(商標)DNA単離キット(MO BIO(商標)Laboratories)を使用して、ヒト便、マウス便ペレット、または急速凍結された腸組織の様々な区域から抽出されたDNAから作製した。ライブラリー調製物の残りは、二重インデックスバーコードとともに[1]のプロトコルに従った。まとめられたライブラリーが、対形成末端の250bpの読み取りをIllumina(商標)MiSeqプラットフォームで行うことにより配列決定される。まとめられたライブラリープールを、製造者の説明書に従ってPippin(商標)prep 1.5%アガロースカセット(Sage Sciences(商標))で300bpから500bpまでサイズ選択した。プール物の濃度をqPCR(Kapa Biosystems(商標))によって測定し、低い塩基多様性をIllumina(商標)の標準的な負荷プロトコルに従って補うための20% phiX spike-inとともに6〜9pMでMiSeq(商標)(Illumina(商標))に負荷する。
下記の操作的分類単位により、これらのコンソーシアムがコロニー形成するノトバイオートマウスにおいて特定されるような、定義された種に対してマッピングが行われる。便ペレットを、V4可変領域にわたる上記の16S rRNA遺伝子系統型決定に付した。
定義されたコンソーシアムにおける種を、宿主における有益な免疫調節性応答に影響を及ぼす能力とともに公知の生化学的機能、免疫学的機能および微生物学的機能に従って選択した。理論によって縛られることを望まないが、微生物学的な作用機構には、下記が含まれ得る。
コンソーシアムGP-I(クロストリジウム属菌種)およびコンソーシアムGP-II(バクテロイデス門菌種)の保護効果を、通常飼育かつ食物アレルギー易発性のIL4RA F709マウスにおいて調べた。この一連の実験において、動物は通常飼育であり、すなわち、無菌ではなかった。動物を、卵オボアルブミン(OVA)およびブドウ球菌エンテロトキシンB(SEB)による感作を開始する1週間前に1クールの経口広域抗生物質により処置した。抗生物質処置後、マウスは、GP-Iコンソーシアム、GP-IIコンソーシアムまたは陰性対照コンソーシアム(NCC)の週1回の用量と、OVA-SEBの週1回の用量とを、経口オボアルブミンによる8週目での抗原刺激の前に受けた。図21Aを参照のこと。抗原刺激後、動物を、温度低下(図21B)、総IgE力価およびOVA特異的IgE力価(図21C)、肥満細胞プロテアーゼ-1のレベル(図21D)、小腸へのマスト細胞動員(図2E)、ならびに、IL-4産生T細胞(図21Hおよび図21I)の発達に対するFoxP3+調節性T細胞の発達(図21Fおよび図21G)について調べた。データは、クロストリジウム目コンソーシアムおよびバクテロイデス門コンソーシアム(それぞれ、GP-IおよびGP-II)が、これらの判定基準によって測定されるようなアレルギーからの保護をもたらし、その一方で、陰性対照コンソーシアム(「プロテオバクテリア」と表示される)により処置される動物、または、細菌非含有により処置される動物は、明確なアレルギー応答を示したことを明瞭に示す。したがって、GP-IIおよびGP-IIは、食物アレルギーの発症を防止するために効果的である。
GP-IコンソーシアムおよびGP-IIコンソーシアムの保護効果を、生理食塩水(PBS)またはOVA-SEBにより処置される無菌マウスにおいて調べた。無菌マウスは、OVA-SEBの7回の週1回の感作用量の前に、細菌非含有またはコンソーシアム(GP-IまたはGP-II)のどちらかを受けた(図22Aを参照のこと)。抗原刺激をOVAにより8週目に行い、マウスを、実施例4において記載されるようなアレルギー反応の証拠について調べた。データ(図22B〜図22Hを参照のこと)は、細菌非含有を受ける動物とは異なり、GP-IコンソーシアムおよびGP-IIコンソーシアムが投与された無菌動物は、感作用食物アレルゲンによる抗原刺激を行ったときには、アレルギー反応を実質的に経験しなかったことを明瞭に示す。
食物アレルギーの発症に対して保護的であることが本明細書において示されるコンソーシアムによる処置の前に食物アレルゲンに対して感作された動物はアレルギー感受性が治癒され得るかどうかを調べるために、通常飼育の(すなわち、非無菌の)IL4RA F709マウスを、上記で記載される実験において行われるようにOVA-SEBによる8回の週1回の処置によってオボアルブミンに対して感作した(実験予定表については図23Aを参照のこと)。その後、動物を抗生物質により処置して、動物の平常時腸内細菌を無力化し、その後、4回の週1回の用量を使用して、GP-Iコンソーシアム、GP-IIコンソーシアムまたはNCCコンソーシアムにより処置した。試験コンソーシアムの4回目の週1回の用量の後、動物をOVAにより抗原刺激した。データは、実施例4および実施例5において調べられる同じ判定基準を試験したものであり、GP-I(クロストリジウム目)コンソーシアムおよびGP-II(バクテロイデス門)コンソーシアムにより処置される動物はアレルギー反応から実質的に保護され、一方、陰性対照(プロテオバクテリア)コンソーシアムを受ける動物は保護されなかったことを示す(図23B〜図23Hを参照のこと)。これらのデータは、食物アレルギーが、本明細書において記載される微生物コンソーシアムの投与により発症から保護され得るだけでなく、確立された食物アレルギーもまた、同じ保護的コンソーシアムの投与によって処置され得ることを明らかにする。
保護を通常飼育のマウスにおいて得るために平常時腸内微生物叢を抗生物質処置により最初に抑制することが必要であるかどうかを調べるために、そのような動物に、GP-IコンソーシアムおよびGP-IIコンソーシアムの8回の週1回の用量を投与したか、または、さらなる細菌処置を施さず、その一方で、マウスを週1回のOVA-SEB処置により8週間にわたってOVAに対して感作した(実験予定表については図24Aを参照のこと)。OVAによるその後の抗原刺激により、GP-IまたはGP-IIによる処置に先立つ平常時フローラの抑制がない場合、バクテロイデス門コンソーシアム、すなわち、GP-IIは、食物アレルギーの発症からの保護をもたらしたことが明らかにされた(図24B〜図24Lを参照のこと)。GP-IIと、GP-Iの種の1種または複数種、あるいはそれどころかすべてとの組合せを投与することにより、改善された効果が初期の応答もしくは保護に関して、かつ/またはそのような保護の持続性にもたらされるであろうことが、特に意図される。
通常飼育のマウスにおいて食物アレルギーを治癒するために、平常時腸内微生物叢を抑制することが必要であるかどうかを調べるために、通常飼育の野生型マウスおよびIL4RA F709変異マウスを、OVA-SEBの8回の週1回の用量によりオボアルブミンに対して感作し、続いて、平常時腸内微生物叢を抗生物質により事前に抑制することなく、GP-I(クロストリジウム目)コンソーシアムを4週間にわたって週2回投与した(実験予定表については図25Aを参照のこと)。抗原刺激を4週間のGP-I投与の後で行ったとき、データは、GP-Iコンソーシアムが、野生型動物およびアレルギー易発性動物の両方において調べられるすべての尺度によってアレルギー症状を軽減させるために効果的であったことを示す(図25B〜図25Iを参照のこと)。データは、GP-Iコンソーシアムの投与により、平常時腸内フローラの存在下において食物アレルギーを治癒することができること、すなわち、保護的な微生物コンソーシアム(例えば、GP-Iコンソーシアムなど)を使用して食物アレルギーを効果的に処置するために平常時腸内微生物叢を最初に抑制することは必要でないことを示している。
Claims (159)
- (i)その必要性のある個体に投与されたときに食物アレルギーを処置または防止するのに十分な量で、4菌株〜11菌株の生存可能な腸内細菌から本質的になる最小の微生物コンソーシアムを含む調製物、および
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 培養可能な種の最小の微生物コンソーシアムと、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、
前記コンソーシアムが、以下:
(i)調節性T細胞(Treg)の発達を促進させる菌体外多糖、リポテイコ酸(LTA)、リポ多糖(LPS)または他の微生物アジュバント分子を発現する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(ii)発酵産物である酪酸および/またはプロピオン酸を炭水化物および他の炭素源の発酵により腸管内腔において産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(iii)胆汁酸変換の完全な補完を単独または組合せで行う、1つまたは複数の生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(iv)アリール炭化水素受容体(AhR)受容体経路を腸上皮細胞、抗原提示細胞および/またはT細胞において刺激して、調節性T細胞応答の発達を刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(v)有益な効果を腸管バリア機能に対しておよび/または調節性T細胞応答の発達に対して有するプレグナンX受容体を刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(vi)RORガンマ(RAR関連オーファン受容体ガンマ)経路を刺激して、直接的な刺激またはRORガンマ活性化経路を介する調節性T細胞応答の発達を、調節性T細胞応答を結果的には刺激する腸管の抗原提示細胞および/または上皮細胞において刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(vii)腸管バリア機能および保護的な共生種によるコロニー形成を改善するムチン類および複合糖質の宿主産生を刺激する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(viii)腸管内腔の環境を変化させて、食物抗原に対する健康に良くないアレルギー性T細胞応答の発達を促進させるディスバイオティック(dysbiotic)種の有害な活性を低下させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(ix)腸管内腔の環境を変化させて、上記効果のいずれかのための前記投与されたコンソーシアムの他のメンバーによる改善されたコロニー形成、および/または、患者の基礎となる微生物叢における現存する有益な種によるコロニー形成を促進させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(x)上記の(i)〜(ix)の調製物における細菌菌株のコロニー形成または成長をインビボにおいて促進させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物
からなる群より選択される調製物のうちの少なくとも4つに含まれる、薬学的組成物。 - 調節性T細胞(Treg)の発達を促進させる菌体外多糖を発現する前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、ユーバクテリウム・レクタレ(Eubacterium rectale)、クロストリジウム・ラモスム(Clostridium ramosum)、ブチロビブリオ・クロッサツス(Butyrovibrio crossatus)、ロセブリア・インテスチナリス(Roseburia intestinalis)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、クロストリジウム・ヒレモナエ(Clostridium hylemonae)、フンガテラ・ハタワイ(Hungatella hathawayi)、クロストリジウム・シンビオスム(Clostridium symbiosum)、フェカリバクテリウム・プラウスニッチイ(Faecalibacterium prausnitzii)、スブドリグラヌルム・バリアビレ(Subdoligranulum variabile)、バクテロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・オバツス(Bacteroides ovatus)、パラバセトロイデス・ゴルドステイニイ(Parabacetroides goldsteinii)、パラバクテロイデス・メルダエ(Parabacteroides merdae)、パラバクテロイデス・ジスタソニス(Parabacteroides distasonis)およびプレボテラ・タンネラエ(Prevotella tannerae)からなる群より選択される、請求項2記載の薬学的組成物。
- 発酵産物である酪酸、プロピオン酸および/またはコハク酸を炭水化物の発酵により腸管内腔において産生する前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、クロストリジウム・サルジニエンシス(Clostridium sardiniensis)、クロストリジウム・ヒラノンシス(Clostridium hiranonsis)、フェカリバクテリウム・プラウスニッチイ、ブチロビブリオ属菌種(Butyrovibrio spp.)、ユーバクテリウム・レクタレおよびロセブリア・インテスチナリスからなる群より選択される、請求項2記載の薬学的組成物。
- 胆汁酸変換の完全な補完を単独または組合せで行う前記1つまたは複数の生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・サルジニエンシスおよび/またはバクテロイデス属菌種(Bacteroides spp.)である、請求項2記載の薬学的組成物。
- 宿主アリール炭化水素受容体経路を刺激するのに十分であるアリール炭化水素受容体アゴニストを産生する前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、トリプトファン、チロシンの合成、またはキノン分子の合成に関連する少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項2記載の薬学的組成物。
- 請求項2に記載される調製物における細菌菌株のコロニー形成または成長を促進させる前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、バクテロイデス・テタイオタオミクロンまたはバクテロイデス・フラギリスである、請求項2記載の薬学的組成物。
- 有益な効果を腸管バリア機能に対しておよび/または調節性T細胞応答の発達に対して有するプレグナンX受容体を刺激することができる、摂取された前駆体を代謝することによってまたは内因的に化合物を産生する前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、デスモラーゼおよび/またはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを発現する菌株である、請求項2記載の薬学的組成物。
- RORガンマ(RAR関連オーファン受容体ガンマ)経路を刺激して、調節性T細胞応答の発達を刺激することができる、摂取された前駆体を代謝することによってまたは内因的に化合物を産生する前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、ステロール化合物を代謝することができる少なくとも1つのコレステロールレダクターゼまたは他の酵素を発現する菌株である、請求項2記載の薬学的組成物。
- 腸管バリア機能および保護的な共生種によるコロニー形成を改善する宿主のムチン類および複合糖質を刺激することができる前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、バクテロイデス・テタイオタオミクロンまたはバクテロイデス・フラギリスである、請求項2記載の薬学的組成物。
- 腸管内腔の環境を変化させて、食物抗原に対する病原性アレルギー性T細胞応答の発達に寄与するディスバイオティック種の有害な活性を低下させる前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・フラギリスまたはバクテロイデス属菌種である、請求項2記載の薬学的組成物。
- 腸管内腔の環境を変化させて、上記効果のいずれかのための前記投与されたコンソーシアムの他のメンバーによる改善されたコロニー形成、および/または、患者の基礎となる微生物叢における現存する有益な種によるコロニー形成を促進させる前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株が、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・フラギリスおよびバクテロイデス属菌種である、請求項2記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、前記最小の微生物コンソーシアムまたは前記生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株をカプセル封入する腸溶性被覆組成物を含む、請求項1または請求項2記載の薬学的組成物。
- 前記生存可能な細菌を小腸に送達するために配合される、請求項1または請求項2記載の薬学的組成物。
- 前記腸溶性被覆組成物が、カプセル、ゲル、香錠、錠剤または丸剤の形態である、請求項13記載の組成物。
- 生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌の前記菌株、または前記最小の微生物コンソーシアムの菌株がヒト腸内細菌である、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌の前記菌株、または前記最小の微生物コンソーシアムの菌株が、クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス(Clostridium bifermentans)、クロストリジウム・レプツム(Clostridium leptum)、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ(Parabacteroides goldsteinii)、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ(Clostridum hathewayi)、クロストリジウム・ネキシレ(Clostridum nexile)、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム(Clostridium glycyrrhizinilyticum)、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・フィメタリウム(Clostridum fimetarium)、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス(Clostridium sporosphaeroides)、ジアリスター・プロプリオニクファセインス(Dialister proprionicfaceins)、ジアリスター・スクシナチフィルス(Dialister succinatiphilus)、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス(Peptostreptococcus anaerobius)、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチ(Veilonella ratti)からなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌の前記菌株、または前記最小の微生物コンソーシアムの菌株が、クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツム、C. サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌の前記菌株、または前記最小の微生物コンソーシアムの菌株が、
(i)クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシス、または
(ii)バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエ
からなる群より選択される、請求項18記載の組成物。 - 生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌の前記菌株、または前記最小の微生物コンソーシアムの菌株が、実質的に等しいバイオマスにおいて存在する、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 少なくとも1×109コロニー形成単位(CFU)の用量を送達するために配合される、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 1回の用量あたり30個未満のカプセルにおいて少なくとも1×109 CFUを送達するために配合される、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 貯蔵のために凍結される、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌の前記菌株、または前記最小の微生物コンソーシアムの菌株が嫌気性条件のもとでカプセル封入される、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 嫌気性条件が以下の1つまたは複数を含む、請求項24記載の組成物:
(i)酸素不透過性カプセル、
(ii)N-アセチルシステイン、システインまたはメチレンブルーを含む還元剤を前記組成物に加えること、あるいは
(iii)胞子形成する生物については胞子の使用。 - 前記組成物が、クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシスからなる群より選択される参照菌株の操作的分類単位において存在する16S rDNA配列に対して少なくとも97%同一である16S rDNA配列を含む少なくとも1つの細菌菌株を含む、または
前記コンソーシアムが、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される参照菌株の操作的分類単位において存在する16S rDNA配列に対して少なくとも97%同一である16S rDNA配列を含む少なくとも1つの細菌菌株を含む、請求項1または請求項2記載の組成物。 - 大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、エンテロバクター・クロアカ(Enterobacter cloacae)、ビロフィラ・ワズウォルチア(Bilophila wadsworthia)、アリスチペス・オンデルドンキイ(Alistipes onderdonkii)、デスルホビブリオ属菌種(Desulfovibrio species)、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)またはパラスッテレラ・エクスクレメンチホミニス(Parasutterella excrementihominis)である種のどれも含まない、請求項26記載の組成物。
- ビロフィラ属(Bilophila)、エンテロバクター属(Enterobacter)、大腸菌属(Escherichia)、クレブシエラ属(Klebsiella)、プロテウス属(Proteus)、アリスチペス属(Alistipes)、ブラウチア属(Blautia)、デスルホビブリオ属(Desulfovibrio)Iおよびパラスッテレラ属(Parasutterella)の細菌を含まない、請求項26記載の組成物。
- デスルホビブリオ科(Desulfovibrionaceae)、エンテロバクター科(Enterobacteriaceae)、リケネラ科(Rikenellaceae)およびスッテレラ科(Sutterellaceae)の細菌を含まない請求項26記載の組成物。
- ラクトバチルス科(Lactobacillaceae)またはエンテロバクター科(Enterbacteriaceae)の細菌を含まない、請求項26記載の組成物。
- ブルクホルデリア目(Burkholdales)、デスルホビブリオ目(Desulfovibrionales)またはエンテロバクター目(Enterobacteriales)の細菌を含まない、請求項26記載の組成物。
- 少なくとも5菌株の生存可能な非病原性腸内細菌を含む、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 11菌株までの生存可能な非病原性腸内細菌を含む、請求項1または請求項2記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシスを含む、請求項1または請求項2記載の組成物。
- バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエを含む、請求項1または請求項2記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツム、C. サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエを含む、請求項1または請求項2記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシスから本質的になる、請求項1または請求項2記載の組成物。
- バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエから本質的になる、請求項1または請求項2記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツム、C. サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエから本質的になる、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 前記腸溶性被覆が、ポリマー、ナノ粒子、脂肪酸、シェラックまたは植物繊維を含む、請求項13記載の組成物。
- プレバイオティック組成物をさらに含む、請求項1または請求項2記載の組成物。
- カプセル封入されている、再構成された凍結乾燥物である、食品である、あるいは、液状物、ゲル、流動ゲル、または液状物におけるナノ粒子として配合される、請求項1または請求項2記載の組成物。
- (i)その必要性のある個体に投与されたときに食物アレルギーを処置または防止するのに十分な量で、クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される少なくとも4菌株の生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌を含む調製物、および
(ii)薬学的に許容される担体
含む、薬学的組成物。 - 40菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43記載の薬学的組成物。
- 30菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43記載の薬学的組成物。
- 20菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43記載の薬学的組成物。
- 15菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43記載の薬学的組成物。
- 11菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43記載の薬学的組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される少なくとも5菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43〜48のいずれか一項記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される少なくとも6菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43〜48のいずれか一項記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される少なくとも7菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43〜48のいずれか一項記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される少なくとも8菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43〜48のいずれか一項記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される少なくとも9菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43〜48のいずれか一項記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される少なくとも10菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43〜48のいずれか一項記載の組成物。
- 生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌の前記菌株が、
(i)クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシス、または
(ii)バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエ
からなる群より選択される、請求項43〜54のいずれか一項記載の組成物。 - クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシスのそれぞれを含む生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43記載の組成物。
- バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエのそれぞれを含む生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43記載の組成物。
- クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツム、C. サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエのそれぞれを含む生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項43記載の組成物。
- (i)以下:
クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシスからなる群より選択される参照菌株の操作的分類単位において存在する16S rDNA配列に対して少なくとも97%同一である16S rDNA配列を含む少なくとも1つの細菌菌株;または
バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される参照菌株の操作的分類単位において存在する16S rDNA配列に対して少なくとも97%同一である16S rDNA配列を含む少なくとも1つの細菌菌株
を含む、少なくとも4菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌であって、その必要性のある個体に投与されたときに食物アレルギーを処置または防止するのに十分な量で存在する、少なくとも4菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌、ならびに
(ii)薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 40菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 30菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 20菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 15菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 11菌株以下の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 少なくとも5菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 少なくとも6菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 少なくとも7菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 少なくとも8菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 少なくとも9菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 少なくとも10菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 11菌株の生存可能かつ嫌気性の培養可能な腸内細菌を含む、請求項59記載の薬学的組成物。
- 前記微生物菌株が、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカ、ビロフィラ・ワズウォルチア、アリスチペス・オンデルドンキイ、デスルホビブリオ属菌種、ラクトバチルス・ジョンソニイおよびパラスッテレラ・エクスクレメンチホミニスである種のどれも含まない、請求項59〜71にのいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記微生物菌株が、ビロフィラ属、エンテロバクター属、大腸菌属、クレブシエラ属、プロテウス属、アリスチペス属、ブラウチア属、デスルホビブリオ属およびパラスッテレラ属の細菌を含まない、請求項59〜71のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記微生物菌株が、デスルホビブリオ科、エンテロバクター科、リケネラ科およびスッテレラ科の細菌を含まない、請求項59〜71のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記微生物菌株が、ラクトバチルス科またはエンテロバクター科の細菌を含まない、請求項59〜71のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記微生物菌株が、ブルクホルデリア目、デスルホビブリオ目またはエンテロバクター目の細菌を含まない、請求項59〜71のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 培養可能な種の微生物コンソーシアムと、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物であって、以下:
(i)調節性T細胞(Treg)の発達を促進させる菌体外多糖、リポテイコ酸(LTA)、リポ多糖(LPS)または他の微生物アジュバント分子を発現する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(ii)発酵産物である酪酸および/またはプロピオン酸を炭水化物および他の炭素源の発酵により腸管内腔において産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(iii)胆汁酸変換の完全な補完を単独または組合せで行う、1つまたは複数の生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(iv)アリール炭化水素受容体(AhR)受容体経路を腸上皮細胞、抗原提示細胞および/またはT細胞において刺激して、調節性T細胞応答の発達を刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(v)有益な効果を腸管バリア機能に対しておよび/または調節性T細胞応答の発達に対して有するプレグナンX受容体を刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(vi)RORガンマ(RAR関連オーファン受容体ガンマ)経路を刺激して、直接的な刺激またはRPRガンマ活性化経路を介する調節性T細胞応答の発達を、調節性T細胞応答を結果的には刺激する腸管の抗原提示細胞および/または上皮細胞において刺激することができる化合物を産生する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(vii)腸管バリア機能および保護的な共生種によるコロニー形成を改善するムチン類および複合糖質の宿主産生を刺激する、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(viii)腸管内腔の環境を変化させて、食物抗原に対する健康に良くないアレルギー性T細胞応答の発達を促進させるディスバイオティック(dysbiotic)種の有害な活性を低下させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;
(ix)腸管内腔の環境を変化させて、上記効果のいずれかのための前記投与されたコンソーシアムの他のメンバーによる改善されたコロニー形成、および/または、患者の基礎となる微生物叢における現存する有益な種によるコロニー形成を促進させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物;ならびに
(x)上記の(i)〜(ix)の調製物における細菌菌株のコロニー形成または成長をインビボにおいて促進させる、生存可能かつ培養可能な嫌気性腸内細菌菌株の調製物
からなる群より選択される調製物のうちの少なくとも4つを含み、かつ
最大で40種の微生物種を含む、薬学的組成物。 - 最大で30種の微生物種を含む、請求項77記載の薬学的組成物。
- 最大で20種の微生物種を含む、請求項77記載の薬学的組成物。
- 最大で15種の微生物種を含む、請求項77記載の薬学的組成物。
- 最大で11種の微生物種を含む、請求項77記載の薬学的組成物。
- 前記調製物(i)〜(x)の少なくとも5つを含む、請求項77〜81のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記調製物(i)〜(x)の少なくとも6つを含む、請求項77〜81のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記調製物(i)〜(x)の少なくとも7つを含む、請求項77〜81のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記調製物(i)〜(x)の少なくとも8つを含む、請求項77〜81のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記調製物(i)〜(x)の少なくとも9つを含む、請求項77〜81のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記調製物(i)〜(x)のそれぞれを含む、請求項77〜81のいずれか記載の薬学的組成物。
- 調節性T細胞(Treg)の発達を促進させる菌体外多糖を発現する前記嫌気性腸内細菌菌株が、ユーバクテリウム・レクタレ、クロストリジウム・ラモスム、ブチロビブリオ・クロッサツス、ロセブリア・インテスチナリス、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒレモナエ、フンガテラ・ハタワイ、クロストリジウム・シンビオスム、フェカリバクテリウム・プラウスニッチイ、スブドリグラヌルム・バリアビレ、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・オバツス、パラバセトロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、パラバクテロイデス・ジスタソニスおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 発酵産物である酪酸、プロピオン酸および/またはコハク酸を炭水化物の発酵により内腔である腸管内腔において産生する前記嫌気性腸内細菌菌株が、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、クロストリジウム・サルジニエンシス、クロストリジウム・ヒラノンシス、フェカリバクテリウム・プラウスニッチイ、ブチロビブリオ属菌種、ユーバクテリウム・レクタレおよびロセブリア・インテスチナリスからなる群より選択される、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 胆汁酸変換の完全な補完を単独または組合せで行う前記嫌気性腸内細菌菌株が、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・サルジニエンシスおよび/またはバクテロイデス属菌種である、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 宿主アリール炭化水素受容体経路を刺激するのに十分であるアリール炭化水素受容体アゴニストを産生する前記嫌気性腸内細菌菌株が、トリプトファン、チロシンの合成、またはキノン分子の合成に関連する少なくとも1つの遺伝子を含む、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 請求項2に記載される調製物における細菌菌株のコロニー形成または成長を促進させる前記嫌気性腸内細菌菌株が、バクテロイデス・テタイオタオミクロンまたはバクテロイデス・フラギリスである、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 有益な効果を腸管バリア機能に対しておよび/または調節性T細胞応答の発達に対して有するプレグナンX受容体を刺激することができる、摂取された前駆体を代謝することによってまたは内因的に化合物を産生する前記嫌気性腸内細菌菌株が、デスモラーゼおよび/またはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを発現する菌株である、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- RORガンマ(RAR関連オーファン受容体ガンマ)経路を刺激して、調節性T細胞応答の発達を刺激することができる、摂取された前駆体を代謝することによってまたは内因的に化合物を産生する前記嫌気性消化細菌菌株が、ステロール化合物を代謝することができる少なくとも1つのコレステロールレダクターゼまたは別の酵素を発現する株である、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 腸管バリア機能および保護的な共生種によるコロニー形成を改善する宿主のムチン類および複合糖質を刺激することができる前記嫌気性腸内細菌菌株が、バクテロイデス・テタイオタオミクロンまたはバクテロイデス・フラギリスである、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 腸管内腔の環境を変化させて、食物抗原に対する病原性アレルギー性T細胞応答の発達に寄与するディスバイオティック種の有害な活性を低下させる前記嫌気性腸内細菌菌株(「例には、腸内細菌科またはデスルホノビブリオ科におけるディスバイオティック種のバイオマスを減少させる、かつ/あるいは、これらの種によって発現されるディスバイオティックな生化学的活性または微生物学的活性の完全な発現を妨げる、バクテロイデス属のコロニー形成から生じる腸内環境の変化が含まれる」)、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記嫌気性腸内細菌菌株が腸管内腔の環境を変化させて、上記効果のいずれかのための前記投与されたコンソーシアムの他のメンバーによる改善されたコロニー形成、および/または、患者の基礎となる微生物叢における現存する有益な種によるコロニー形成を促進させる(「例には、腸内pHに、酸素分圧の低下に、または腸管内腔の還元電位を改善することに、ならびに、望ましいクロストリジウム綱菌種および他の非病原性共生種を含む他の種によるコロニー形成を改善するグリコシダーゼの分泌に影響を与えるためのバクテロイデス属菌種によるコロニー形成が含まれる」)、請求項77〜87のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的に許容される担体が、前記最小の微生物コンソーシアムをカプセル封入する腸溶性被覆組成物を含む、請求項43〜97のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記生存可能な細菌を小腸に送達するために配合される、請求項43〜97のいずれか記載の薬学的組成物。
- 前記腸溶性被覆組成物が、カプセル、ゲル、香錠、錠剤または丸剤の形態である、請求項98記載の組成物。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株がヒト腸内細菌である、請求項43〜97のいずれか記載の組成物。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される、請求項43〜97のいずれか記載の組成物。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツム、C. サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される、請求項43〜97のいずれか記載の組成物。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、
(i)クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシス、または
(ii)バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエ
からなる群より選択される、請求項43〜97のいずれか記載の組成物。 - 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモサム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシスから本質的になる、請求項43〜97のいずれか記載の組成物。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエから本質的になる、請求項43〜97のいずれか記載の組成物。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエから本質的になる、請求項43〜97のいずれか記載の組成物。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、実質的に等しいバイオマスにおいて存在する、請求項43〜107のいずれか記載の組成物。
- 少なくとも1×109コロニー形成単位(CFU)の用量を送達するために配合される、請求項43〜107のいずれか記載の組成物。
- 1回の用量あたり30個未満のカプセルにおいて少なくとも1×109 CFUを送達するために配合される、請求項43〜107のいずれか記載の組成物。
- 貯蔵のために凍結される、請求項43〜107のいずれか記載の組成物。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が嫌気性条件のもとでカプセル封入される、請求項43〜107のいずれか記載の組成物。
- 嫌気性条件が以下の1つまたは複数を含む、請求項112記載の組成物:
(i)酸素不透過性カプセル、
(ii)N-アセチルシステイン、システインまたはメチレンブルーを含む還元剤を前記組成物に加えること、あるいは
(iii)胞子形成する生物については胞子の使用。 - 前記腸溶性被覆が、ポリマー、ナノ粒子、脂肪酸、シェラックまたは植物繊維を含む、請求項98記載の組成物。
- プレバイオティック組成物をさらに含む、請求項43〜114のいずれか一項記載の組成物。
- カプセル封入されている、再構成された凍結乾燥物である、食品である、あるいは、液状物、ゲル、流動ゲル、または液状物におけるナノ粒子として配合される、請求項43〜114のいずれか一項記載の組成物。
- 食物アレルギーの発症を対象において防止するための方法であって、請求項1〜116のいずれか一項記載の組成物を対象に投与し、それにより、食物アレルギーの発症を前記対象において防止することを含む、方法。
- 投与される前記少なくとも4菌株の腸内細菌が、クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される、請求項117記載の方法。
- 投与される腸内細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツム、C. サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される、請求項117記載の方法。
- 投与される腸内細菌の前記菌株が、
(i)クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシス、または
(ii)バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエ
からなる群より選択される、請求項117記載の方法。 - 前記組成物が、経口投与、浣腸、坐薬または経口胃チューブによって投与される、請求項117記載の方法。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、選択された食物アレルゲンに対して寛容であることが既知の対象から単離および/または精製される、請求項117記載の方法。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が嫌気性条件のもとで培養される、請求項117記載の方法。
- 嫌気性条件が以下の1つまたは複数を含む、請求項123記載の方法:
(i)酸素不透過性カプセル、
(ii)N-アセチルシステイン、システインまたはメチレンブルーを含む還元剤を前記組成物に加えること、あるいは
(iii)胞子形成する生物については胞子の使用。 - 投与される前記組成物が、プレバイオティック組成物をさらに含む、請求項117記載の方法。
- 前記組成物が腸溶性被覆されている、請求項117記載の方法。
- 施される前記処置が、Tregおよび他の粘膜T細胞集団のTH2プログラミングを妨げ、かつ/または逆行させる、請求項117記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項117記載の方法。
- 前記対象を、食物アレルギーを発症する可能性が高いとして診断する工程をさらに含む、請求項117記載の方法。
- 前記対象からの便サンプルを前記最小の微生物コンソーシアムにおける前記細菌の存在および/またはレベルについて試験する工程をさらに含む、請求項117記載の方法。
- 前記食物アレルギーが、ダイズ、コムギ、卵、乳製品、ピーナッツ、堅果、甲殻類、魚類、キノコ、核果および他の果実に対するアレルギーを含む、請求項117記載の方法。
- 前記組成物が、潜在的な食物アレルゲンに対する最初の曝露の前に投与される、請求項117記載の方法。
- 前記組成物がアトピー症状の臨床徴候の際に投与される、請求項117記載の方法。
- 前記組成物が、診断された食物アレルギーを有する個体に投与される、請求項117記載の方法。
- 前記対象が抗生物質による前処置を受ける、請求項117記載の方法。
- 食物抗原に対する対象の免疫反応を軽減するためのまたは排除するための方法であって、請求項1〜116のいずれか一項記載の組成物を対象に投与し、それにより、食物アレルゲンに対する対象の免疫反応を軽減することまたは排除することを含む、方法。
- 投与される細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモスム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ヒラノンシス、クロストリジウム・ビフェルメンタンス、クロストリジウム・レプツム、クロストリジウム・サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、プレボテラ・タンネラエ、クロストリジウム・ハテワイ、クロストリジウム・ネキシレ、クロストリジウム・ヒレモナエ、クロストリジウム・グリシルリジニリチクム、クロストリジウム・シンデンス、クロストリジウム・ラバレンス、クロストリジウム・フィメタリウム、クロストリジウム・シンビオスム、クロストリジウム・スポロスフェロイデス、ジアリスター・プロプリオニクファセインス、ジアリスター・スクシナチフィルス、パラバクテロイデス・ジスタソニス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイ、パラバクテロイデス・メルダエ、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス、スブドリグラヌルム・バリアビレおよびベイロネラ・ラッチからなる群より選択される、請求項136記載の方法。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツム、C. サルジニエンシス、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される、請求項136記載の方法。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、
(i)クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシス、または
(ii)バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエ
からなる群より選択される、請求項136記載の方法。 - 前記組成物が、経口投与、浣腸、坐剤または経口胃チューブによって投与される、請求項136記載の方法。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が、選択された食物アレルゲンに対して寛容であることが既知の対象から単離および/または精製される、請求項136記載の方法。
- 生存可能な腸内細菌の前記菌株が嫌気性条件のもとで培養および/または維持される、請求項136記載の方法。
- 嫌気性条件が以下の1つまたは複数を含む、請求項142記載の方法:
(i)酸素不透過性カプセル、
(ii)N-アセチルシステイン、システイン、メチレンブルーもしくは還元性因子を前記組成物に加えること、または
(iii)胞子形成する生物については胞子の使用。 - 投与される前記組成物が、プレバイオティック組成物をさらに含む、請求項136記載の方法。
- 前記組成物が腸溶性被覆されている、請求項136記載の方法。
- 前記処置がTregのTH2プログラミングを妨げ、かつ/または逆行させる、請求項136記載の方法。
- 前記対象がヒト対象である、請求項136記載の方法。
- IgE媒介食物アレルギーを有するとして前記対象を診断する工程をさらに含む、請求項136記載の方法。
- 前記対象からの便サンプルを前記最小の微生物コンソーシアムにおける前記細菌の存在および/またはレベルについて試験する工程をさらに含む、請求項136記載の方法。
- 前記食物アレルギーが、ダイズ、コムギ、卵、乳製品、ピーナッツ、堅果、甲殻類、魚類、キノコ、核果または他の果実に対するアレルギーを含む、請求項136記載の方法。
- 前記組成物が、潜在的な食物アレルゲンに対する最初の曝露および/または反応の後に投与される、請求項136記載の方法。
- 前記投与された組成物における前記微生物のそれぞれのバイオマスが、参照物に対する前記微生物のそれぞれのバイオマスよりも大きい、請求項136記載の方法。
- 前記対象が抗生物質による前処置を受ける、請求項136記載の方法。
- 前記対象が24時間以下の絶食期間による前処置を受ける、請求項136記載の方法。
- 対象のミクロビオームをモニターする方法であって、
対象から得られる生物学的サンプルにおける最小の微生物コンソーシアムの少なくとも1つのメンバーの存在および/またはバイオマスを明らかにする工程を含み、
前記少なくとも1つのメンバーが存在しないか、または、前記少なくとも1つのメンバーの前記バイオマスが参照物に比べて少ないならば、前記対象が、請求項1〜116のいずれか一項記載の組成物により処置される、方法。 - 前記少なくとも1つのメンバーが存在しないとき、前記少なくとも1つのメンバーの前記バイオマスが参照物に比べて少ないとき、または、ディスバイオティック種の少なくとも1つのメンバーが存在するかもしくは参照物に比べて増大しているとき、対象は食物アレルゲンに対する免疫応答を有するであろうと予測する工程をさらに含む、請求項155記載の方法。
- 少なくともさらに1回繰り返される、請求項155記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが便サンプルである、請求項155記載の方法。
- (a)4菌株〜6菌株の生存可能な腸内細菌から本質的になる第1の微生物コンソーシアムであり、生存可能な腸内細菌の前記菌株が、クロストリジウム・ラモスム、C. シンデンス、C. ヒラノンシス、C. ビフェルメンタンス、C. レプツムおよびC. サルジニエンシスからなる群より選択される、第1の微生物コンソーシアムと
(b)4菌株〜5菌株の生存可能な腸内細菌から本質的になる第2の微生物コンソーシアムであり、生存可能な腸内細菌の前記菌株が、バクテロイデス・フラギリス、B. テタイオタオミクロン、B. オバツス、パラバクテロイデス・ゴルドステイニイおよびプレボテラ・タンネラエからなる群より選択される、第2の微生物コンソーシアムと
を含む、相乗的な微生物組成物であって、
前記第2の微生物コンソーシアムの1つまたは複数のメンバーが哺乳動物宿主における前記第1の微生物コンソーシアムの1つまたは複数のメンバーのコロニー形成および/または持続性を増大させる、相乗的な微生物組成物。
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