JP2018531214A - 高含量のaf−16を有する卵黄の産生方法 - Google Patents
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Abstract
Description
タンパク質は、ペプチド結合によって一緒に連結されたアミノ酸残基によって構成される生物学的高分子である。アミノ酸の線状ポリマーとしてのタンパク質は、また、ポリペプチドとも称する。通常、タンパク質は50〜800個のアミノ酸残基を有し、従って約6、000〜約数十万ダルトン又はそれを超える範囲の分子量を有する。小さなタンパク質は、ペプチド、ポリペプチド、又はオリゴペプチドと称す。用語「タンパク質」、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」及び「ペプチド」は、本明細書において互換的に使用し得る。ペプチドは、2〜50個のアミノ酸残基(aa)のような非常に些少のアミノ酸残基を有していても良い。
AF:抗分泌性因子
全長AFタンパク質(配列番号1に示した)
AF−6:ヘキサペプチドCHSKTR(配列番号2に示した)
AF−16:アミノ酸VCHSKTRSNPENNVGLから構成されるペプチド(配列番号3に示した)
AF−8:セプタペプチドVCHSKTR(配列番号4に示した)
オクタペプチドIVCHSKTR(配列番号5に示した)
ペンタペプチドHSKTR(配列番号6に示した)。
SPC:特別に加工した穀類
RTT:AF(ASP)の含有量を測定するために特許文献4に掲載されたラット小腸における標準化された分泌反応を測定する方法。
特許文献5は、抗分泌性因子(AF)タンパク質の形成を誘導する食物の生産のための酵素活性を有する製品の使用を開示している。特許文献2は、更に、天然の抗分泌性因子(AF)タンパク質そのもので冨化した食物製品を開示している。
本明細書に記載の方法で産生した卵黄は、現時点で好ましい実施形態において、配列番号1及び/又は配列番号2に開示しているようなアミノ酸配列を有する抗分泌性因子(AF)タンパク質断片を少なくとも0.05ng/ml含むという特性を更に有する。
本発明は、一般に、極端な体液排出により、起こる異常な生理学的状態の治療及び予防のための、抗分泌性因子(AF)タンパク質、特にAF−16を富化した機能性食品、及び医薬品を調整するための、卵黄の使用に関する。
卵黄中で産生される抗分泌性因子(AF)タンパク質及びその断片、特にAF−16及び/又はAF−8は、例えば特定の吸着カラム上で濃縮し、溶離し、回収し、および/または濃縮しても良く、その後、それぞれ飼料または食品と混合し、動物またはヒトに投与しても良く、又は、多かれ少なかれ単離した製品として、医薬品またはその他の健康製品として調製し、及び製剤しても良い。そのような医薬品を、担体及び希釈剤等を含む許容される賦形剤を用いて当業者既知の方法で調製し、企図する投与経路に依存する固体又は液状形態として製剤する。
ISBN:0−8247−2152−7.」により、製剤し得る。医薬的に許容される賦形剤とは、その組成物を投与される個体に対して実質的に無害な物質である。そのような賦形剤は、通常、国の保健当局が付与する要件を満たしている。公的薬局方、例えば、英国薬局方、米国薬局方及び欧州薬局方は、医薬的に許容し得る賦形剤の基準を定めている。
全身適用のために、本発明の組成物は、従来の無毒性の、微小球体及びリポソームを含む、医薬的に許容し得る担体及び賦形剤を含み得る。
抗分泌性因子は、体内で自然に生じるタンパク質の一種である。抗分泌因子(AF)は、41kDaのタンパク質であり、最初に、記載されたのは下痢症及び腸炎症に対しての防護を提供するためであった(概説については、Lange andLonnroth、2001、参照のこと)。抗分泌性因子(AF)タンパク質は配列決定され、そのcDNAがクローニングされている。ヒト抗分泌性因子AFタンパク質は、41kDaのタンパク質であり、脳下垂体から単離した場合、382〜288個のアミノ酸を含む。本発明のグリア芽細胞腫の治療に及ぼす有益な効果に関する活性部位は、タンパク質のN末端に近い領域内のタンパク質に局在化し、特に、配列番号4のアミノ酸1〜163に、より具体的には抗分泌性因子(AF)タンパク質配列上のアミノ酸位置35〜50に局在し得る。AFの生物学的効果は、前記コンセンサス配列の少なくとも6個のアミノ酸、配列番号3(AF−6)、を含む任意のペプチド若しくはポリペプチド、又は、機能を変更すること無く、ポリペプチド及び/又はペプチドを改変したもの、により発現する。
特に、AF−16のような抗分泌性因子(AF)タンパク質は、生存細胞膜上を流れる体液を制御して効果を及ぼすことが一般に示され、そのため、下痢の状態のみならず、生理的不均衡による不快感、体液の極端な排出によって起こる炎症、浮腫、関節炎、緑内障及び片頭痛、体内及び体表での火傷及び外傷性傷害等の体内における他の変化をも軽減、治癒または予防出来る。
本発明の1つの態様は、極めて高含量の抗分泌性因子(AF)タンパク質を有する、特に、本質的に配列番号1(AF−16)及び/又は配列番号2(AF−8)で示されるアミノ酸配列からなる極めて高含量のAFタンパク質断片を有する鳥類の卵からの卵黄を提供する方法に関し、その方法とは、例えば雌鶏等の家禽に、少なくとも12週間、遊離トリプトファンを少なくとも0.14%、例として、遊離トリプトファンを少なくとも0.14%、を含み、AF−16及び/又はAF−8を誘導する、好ましくはペレット化した、家禽用飼料を給餌し、その後、その家禽から採卵し、卵白と卵黄とを分離し、或るいは、前記卵黄を、噴霧乾燥、流動床乾燥、粉砕、浸出、抽出、蒸発、膜ろ過し、及び/又は凍結乾燥させることを含む。
本明細書に記載した極めて高含量の抗分泌性因子(AF)タンパク質を有する、特に、本質的に配列番号1(AF−16)及び/又は配列番号2(AF−8)で示されるアミノ酸配列からなる極めて高含量のAFタンパク質断片を有する鳥類の卵からの卵黄を提供する方法において、その方法とは、例えば雌鶏等の家禽に、少なくとも4週間、例えば少なくとも12週間、遊離トリプトファンを少なくとも0.14%、又はトリプトファン1〜2グラム/kg飼料を含み、AF−16及び/又はAF−8を誘導するペレット化家禽用飼料を給餌することを含む。
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実験1
ELISA及びMALDI−MSの使用によるSalovum(登録商標)におけるAF−16の検出と相対的定量
方法及び材料
ラット結紮ループ法により、インビボで卵黄中のAF活性の適切な抗分泌性濃度を測定した後、卵を回収し、+4℃で保存した。次に卵黄を卵白から分離し、低温殺菌し、次いで滅菌チャンバーに貯蔵し、次いで、濾過済の空気を有する室内で噴霧乾燥した。全工程は、タンパク質変性を確実に排除した条件下で行った。卵黄は噴霧乾燥した最後の瞬間に、サシェに入れ、卵黄粉末を各々4グラムとした。Salovum(登録商標)は、室温で水又はジュース中に容易に溶解出来、好ましくは、卵の味を完全に消去したパイナップルジュースに入れて投与しても良い。
AFを連続して誘導した後のSalovum(登録商標)卵黄及び対照雌鶏から調製したAF含量の低い卵黄をリン酸緩衝食塩水(PBS)に溶解し(卵黄4個分の貯留)1000xgで5分間遠心し、上清を集めた。親和クロマトグラフィー(Bjorckら、2000)を用いて、卵黄からAFを精製した。つまり、卵黄上清を3mlのアガロースカラム(Sepharose 6B、GE Healthcare Bio−sciences AB社製)に通し、PBSで洗浄した後、アガロースに吸収されたAFをメチル−α−D−グルコシド1Mで溶離した。溶離液をPBSに対して4℃で24時間透析し、使用するまで−20℃で貯蔵した。
精製卵黄画分のAF活性を、コレラ毒素(CT)を分泌促進物質として使用し、ラット内結紮ループ法によって測定した(1)。従って、ラットの空腸ループにおいてCT誘導体液分泌の50%の阻害を介在するAF調製物に、「AF単位」0.5の値を割り当てた。ヒト(2)及び動物(3)に関する以前の研究では、AF値>0.5AF単位が下痢分泌の減少と相関することを示している(2)。
AFペプチド36−VCHSKTRSNPENNVGL−51に対する一次ポリクローナル抗体をウサギ中で産生した(aP8)。このペプチドは、固相上の有機化学合成によって生成し、以下の抗血清の産生は、Innovagen AB社(Lund、Sweden)により行った。
卵黄中のAF−16の含量を酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)で測定した。親和精製した卵黄試料をMaxisorpマイクロタイタープレート(Nunc社製)で滴定し、4℃で一晩インキュベートした。PBS中ウシ血清アルブミン(BSA)0.2%により、37℃で45分間遮断した後、プレートをPBSとTween20(PBS−T)0.05%とで洗浄した。AFペプチドAF−16、aP8(PBS 、Tween20 0.05%及びBSA0.2%の中で1/500に希釈)に対して産生したポリクローナル抗体を加え、プレートを室温(RT)下、2時間インキュベートした。洗浄後、アルカリ性リン酸塩(AP)結合ヤギ抗ウサギ免疫グロブリンIgG(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd.社製)をRTで1時間添加した。洗浄後、MgC12 1mM を有するジエタノールアミン緩衝液(pH9.8)中の基質、4−ニトロフェニルホスフェート(Sigma−Aldrich Sweden AB社製)をプレートに添加し、結合した酵素を405nmの吸光度を読み取ることによって明らかにした。ウサギ免疫前血清をバックグラウンドとして使用し、その値を差引き、正味の吸光度を得た。
親和精製した卵黄試料中のAF−16ペプチドの相対的定量を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析法(MALDI−MS)によって試験した。30000回及び10000回の良好なショットによる2種の異なる自動実行法(AutoXecute method)を使用して、レーザー強度80%及び六角ラスター移動を用いてMALDI基準鋼板上に付着した各サンプルからデータを収集した。HCCAをマトリックス溶液として使用し、AF−16のシグナル強度をマトリックスシグナル568.2(3HCCA+H)に対して正規化した。この方法を試験するために、親和クロマトグラフィー後の卵黄サンプルにAF−16の希釈系列を添加し、同様の方法を適用して30000回の良好なショットを収集した。
卵黄の生物学的活性試験
AF活性について、精製した卵黄試料を、ラット結紮ループ法により試験した。内生的に高いAF産生をするように刺激する食餌を雌鶏が摂取している間の卵から毎週、卵黄を集めた。表1の結果は、給餌を摂取した14−15週間迄の間はAF活性の増加を示し、その後は、AF活性のさらなる増加は、インビボ法によっては記録出来なかったことを示した。AFを刺激する飼料を18週間連続的に摂取した後、最終的な採卵を行った。これらの卵で、1:1000に希釈した卵黄試料中で有意なAF活性を測定することが出来た(表1)。
AF誘導した後の効果を評価するために、異なる時点でAF−16の含量をaP8で測定した。図1に示したように、誘導後調製した試料は、10週間迄はそのレベルが低いが、18週間後の増加レベルは2倍以上に達した。
抗分泌性因子による、副作用のない3時間未満内の下痢止め。
卵中の天然抗分泌性タンパク質の推定法。
乾燥した卵黄粉末1.75グラムをリン酸緩衝液(PBS)6.4mlに溶解し、これは卵黄乾燥物質の20%に相当する。この溶液4mlをPBS 6mlに添加した。(元のNASP含有量の50%)。希釈した試料を2000gで10分間遠心し、上清をアガロース(セファロース)カラムに移した。吸収したNASPをα−メチルグルコシドで溶離し、NASPを含有する溶離液1mlを回収し透析した。(収率100%)本特許出願は、以下に言明する
、家禽用AF−16及び/又はAF−8誘導ペレット化飼料を給餌し、その後、家禽から採卵し、卵白と卵黄を分離し、或るいは、前記卵黄を、噴霧乾燥、流動床乾燥、粉砕、浸出、抽出、蒸発、膜ろ過し、及び/又は凍結乾燥させることを含む。
本発明の1つの態様は、極めて高含量の抗分泌性因子(AF)タンパク質を有する、特に、本質的に配列番号1(AF−16)及び/又は配列番号2(AF−8)で示されるアミノ酸配列からなる極めて高含量のAFタンパク質断片を有する鳥類の卵からの卵黄を提供する方法に関し、その方法とは、例えば雌鶏等の家禽に、少なくとも12週間、遊離トリプトファンを少なくとも0.4%、例として、遊離トリプトファンを少なくとも0.14%、を含み、AF−16及び/又はAF−8を誘導する、好ましくはペレット化した、家禽用飼料を給餌し、その後、その家禽から採卵し、卵白と卵黄とを分離し、或るいは、前記卵黄を、噴霧乾燥、流動床乾燥、粉砕、浸出、抽出、蒸発、膜ろ過し、及び/又は凍結乾燥させることを含む。
Claims (27)
- 配列番号1、及び/又は配列番号2に開示される様なアミノ酸配列を有する抗分泌性因子(AF)タンパク質断片を少なくとも0.05ng/ml含む卵黄。
- 卵黄を噴霧乾燥した請求項1に記載の卵黄。
- 前記凍結乾燥卵黄を少なくとも4グラム摂取した後60〜120分の間に、それを必要とする患者に少なくともAF0.5単位を誘導することを更に特徴とする請求項2に記載の卵黄。
- 雌鶏を含むキジ類の鳥など、家禽の卵を由来とする請求項1〜3の何れか1項に記載の卵黄。
- 医薬中で使用するための請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載の卵黄。
- 極端な体液排出、生理学的不均衡による不快感、炎症、浮腫、関節炎、緑内障、偏頭痛、火傷、及び/又は身体の内外の損傷、に起因する疾患様症状の治療及び/又は予防投与に使用するための、請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載の卵黄。
- 下痢及び/又は脱水症の治療に使用するための、請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載の卵黄。
- 炎症性疾患、癌、グリア芽細胞腫、眼内高血圧症、コンパートメント症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病及び糖尿病からなる群から選択される疾患の何れか1種の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載の卵黄。
- 神経保護のための使用において、腫瘍細胞内への抗癌剤、免疫療法、放射線療法または遺伝子送達などの医薬物質および/または製剤の送達および/または細胞取り込みの最適化、神経組織の修復を改善、幹細胞及び前駆細胞の増殖を改善、アポトーシスの幹細胞及び前駆細胞の改善、分化幹細胞及び前駆細胞の改善、幹細胞及び前駆細胞並びにそれらに由来する細胞の移動の改善、並びに神経細胞の喪失及び/又は獲得に関連する状態の治療、からなる群から選択される使用のための請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載の卵黄。
- 例えば飼料、食物及び/又は補助食品等の抗分泌性因子(AF)タンパク質富化機能性食品の調製のための、請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載の卵黄の使用。
- 請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載の卵黄を含む食物、飼料及び/又は補助食品。
- パンケーキ、オムレツ、アイスクリーム、固茹で又は半熟卵、ソフトドリンク、ヨーグルト、パン、ビスケット、パスタ、穀物、フレーク、粥、雑炊、電解質を含むか又は、含まない飲料組成物、肉および肉製品、脂肪および脂肪製品、乳および乳製品を含む食品調製物、並びにブロック食品(foodbar)からなる群から選択される請求項11に記載の卵黄を含む食物。
- 請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載の卵黄及び適切な医薬担体を含む医薬組成物。
- 適切な薬学的担体が、水及びPBSからなる群から選択される、請求項13に記載の卵黄を含む医薬組成物。
- 配列番号1に開示されたアミノ酸配列を有する、抗分泌性因子(AF)タンパク質断片0.05ng/mlを含み、更に、それを必要とする患者内で少なくともAF0.5単位を誘導することを特徴とする請求項13又は14に記載の卵黄を含む医薬組成物。
- 少なくともトリプトファンを1〜2g/ kg飼料を含み、かつペレット状の形態で供与する、AF−16及び/又はAF−8を誘導する家禽用飼料。
- 前記飼料が、その飼料を摂取後の家禽内でAF−16の形成を刺激するような量および割合のアミノ酸、糖およびアミドを更に含む請求項16に記載のAF−16及び/又はAF−8を誘導する家禽用飼料。
- 前記飼料が、家禽内でAF−16及び/又はAF−8の形成を刺激するような量、及び割合の麦芽穀物を更に含む請求項16〜17の何れかに記載のAF−16及び/又はAF−8を誘導する家禽用飼料。
- 請求項1〜4の何れかに記載の卵黄の産生方法であり、その方法は
a 請求項16〜18の何れかに記載の家禽用AF−16及び/又はAF−8誘導飼料を少なくとも4週間、家禽類に給餌し、その後
b 前記家禽から採卵し、
c 卵黄と卵白とを分離し、及び、或いは、
d 凍結乾燥、流動床乾燥、粉砕、浸出、抽出、蒸発、膜ろ過、及び/又は前記卵黄の乾燥を含む。 - 請求項19に記載の卵黄の産生方法であり、その方法は
請求項16〜18の何れかに記載の家禽用AF−16及び/又はAF−8誘導飼料を、少なくとも12週間、家禽類に給餌することを含む。 - 前記家禽が、雌鶏を含むキジ類の鳥である、請求項19又は20に記載の卵黄の産生方法。
- 請求項19〜21の何れかに記載の方法により産生した卵黄。
- 前記卵黄が配列番号1、及び/又は配列番号2に開示される様なアミノ酸配列を有する抗分泌性因子(AF)タンパク質断片を少なくとも0.05ng/ml含む、請求項22に記載の卵黄。
- 極端な体液排出、生理学的不均衡による不快感、炎症、浮腫、関節炎、緑内障、偏頭痛、火傷、及び/又は身体の内外の損傷に起因する疾患様症状の治療及び/又は予防投与に使用するための、下痢及び/又は脱水症状の治療に使用するための、炎症性疾患、癌、グリア芽細胞腫、眼内高血圧症、コンパートメント症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病及び糖尿病からなる群から選択される疾患の何れか1種の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載した医薬品を調製するための卵黄の使用。
- 腫瘍細胞内への抗癌剤、免疫療法、放射線療法または遺伝子送達などの医薬物質および/または製剤の送達および/または細胞取り込みを最適化し、神経組織の修復を改善し、幹細胞及び前駆細胞の増殖を改善し、アポトーシスの幹細胞及び前駆細胞を改善し、分化幹細胞及び前駆細胞を改善し、幹細胞及び前駆細胞並びにそれらに由来する細胞の移動を改善して神経を保護し、並びに喪失及び/又は獲得に関連する神経細胞の状態を治療する請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載した医薬の調製のための卵黄の使用。
- 極端な体液排出、生理学的不均衡による不快感、炎症、浮腫、関節炎、緑内障、偏頭痛、火傷、及び/又は身体の内外の損傷に起因する疾患様症状の治療及び/又は予防投与に使用するための、下痢及び/又は脱水症状の治療に使用するための、炎症性疾患、癌、グリア芽細胞腫、眼内高血圧症、コンパートメント症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病及び糖尿病からなる群から選択される疾患の何れか1種の治療及び/又は予防するための方法であり、その方法は請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載した卵黄の医薬的有効量をそれを必要とする被験体に投与することを含む。
- 腫瘍細胞内への抗癌剤、免疫療法、放射線療法または遺伝子送達などの医薬物質および/または製剤の送達および/または細胞取り込みを最適化し、神経組織の修復を改善し、幹細胞及び前駆細胞の増殖を改善し、アポトーシスの幹細胞及び前駆細胞を改善し、分化幹細胞及び前駆細胞を改善し、幹細胞及び前駆細胞並びにそれらに由来する細胞の移動を改善し神経を保護するための、並びに喪失及び/又は獲得に関連する神経細胞の状態を治療するための方法であり、その方法は請求項1〜4又は請求項22〜23の何れかに記載した卵黄の医薬的有効量をそれを必要とする被験体に投与することを含む。
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