JP2009535329A - 眼内高血圧を治療するための新たなアプローチ - Google Patents
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Abstract
Description
本願において、前[眼]房は、虹彩角膜角でつながる虹彩の前部表面と角膜の内皮表面との間の空間として定義される。
X1−V−C−X2−X3−K−X4−R−X5
に従った配列からなり、式中、X1は、Iであり、配列番号6のアミノ酸1〜35であり、又は欠失しており、X2は、H、R又はKであり、X3は、S又はLであり、X4は、T又はAであり、X5は、配列番号6のアミノ酸43〜46、43〜51、43〜80又は43〜163であり、又は欠失している。
全身的適用のため、本発明組成物は、マイクロスフェア及びリポソームを含む従来の非毒性の医薬的に許容される担体及び添加剤を含有し得る。
溶剤の例には、水、アルコール、血液、血漿、髄液、腹水及びリンパ液が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
X1−V−C−X2−X3−K−X4−R−X5
に従った配列からなり、式中、X1は、Iであり、配列番号6のアミノ酸1〜35であり、又は欠失しており、X2は、H、R又はKであり、X3は、S又はLであり、X4は、T又はAであり、X5は、配列番号6のアミノ酸43〜46、43〜51、43〜80又は43〜163であり、又は欠失している。
実施例1
若齢成体ウサギ(New Zealand White,NZW)の日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、正常ウサギにおけるIOPが暗の開始時に増大しているので、IOPの動態を知った。眼球とテノン嚢(Tenon’s capsule)との間に10〜50μgのAF−16(配列番号1)(10又は50%エタノールを添加したPBS中に溶解)の片側デポジッション(unilateral deposition)の結果、TonoPen(登録商標)(Medtronic Inc.,Minneapolis MN,USA)を用いて測定して、麻酔したウサギにおいて、IOPが2時間で2.5mmHgほど一過性に降下した。色素フルオレセイン(Sigma−Aldrich,Inc,St.Louis,MO,USA;PBS中に溶解したナトリウム塩)を静脈注射し、スリットランプ配置を装備した手術用顕微鏡でトレーサーの出現を測定した。AF−16で処置した眼と、ビヒクルだけで処置した反対の眼との間に色素フルオレセインの出現時間に関する差はなかった。記載した手法を反復し、同一の結果を実証した。同様のIOP低下効果は、より高用量である100μgのAF−16で達成された。従って、使用されたトレーサーであるフルオレセインが、AF−16処置された眼とビヒクル処置された眼とでそれぞれほぼ同時に出現することが示され得たという事実によって反映されているように、AHの産生は明らかに、AF−16処置によって顕著には影響を受けなかったと結論付けられた。
若齢成体NZWウサギの日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの動態を知った。2羽の麻酔したウサギの眼球とテノン嚢との間の耳側に10〜50μgのAF−16(10又は50%エタノールを添加したPBS中に溶解)を注入することによる片側デポジッションの結果、TonoPen(登録商標)を用いて測定して、IOPが2時間で約2.5mmHgほど低下した。次に、3%エバンスブルー(Merck,Sigma)及び2%ウシ血清アルブミン(Sigma)を含有するPBS中の溶液20又は50μLを両眼内に、毛様体扁平部を通って後眼房と硝子体との間の境界中に注射した。灌流及び漏出を防止するために、眼の縫合により注射部位を封鎖した。青色の色素が前房に入り、強膜上静脈を通って眼から離れるのを観察し、ビヒクルのみで処置された反対の眼においてよりもAF−16で前処置された眼においてより迅速であった。翌日に、実験を1回反復し、同一の結果であった。従って、虹彩角膜角を通ってシュレム管及びそれに隣接している静脈に至るアルブミン−色素複合体によって可視化されるAHの流出は、ペプチドAF−16の適用によって見かけ上促進された。
麻酔された成体動物は、確立され繰り返し発表されるアプローチである強膜吸引キャップ技術に従って決定されるAHの流量及び流出に対する抵抗を有した。さらなるアプローチを使用することにより、これらのパラメータを測定することになる。それにより、正常動物及び実験的に高IOPを有する動物におけるAH及びIOPの動態に及ぼすAF−16の効果に関して、定量的及び定性的なデータを得ることになる。同じことが、先天性の眼内高血圧を有する動物についてもいえる。
若齢成体NZWウサギの日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、暗の最初の数時間に、IOPが数mmHgほど上昇する。ビヒクル(10%エタノールを有するPBS)のみをデポジットした(deposit)反対の眼におけるIOPと比較して、テノン嚢の真下に、10%エタノールの添加されたPBS中に溶解した最高100μgのAF−16を麻酔した動物へ片側デポジッションすると、1時間でIOPが最大5mmHgほど有意な降下を引き起こした。AF−16による処置後のIOPの低下は、少なくとも4時間持続した後、翌日測定して、反対の眼のIOPと同等の値に戻った。これらの結果は、3羽のウサギで3日連続して反復することが可能であった。AF−16は、正常な眼でIOPを数mmHg効率的に低下させており、IOPを低下させることを目的とした他の薬物で達成されたと報告されているものに相当していると結論付けられた。
若齢成体NZWウサギの日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの日内動態を知った。ビヒクルであるリン酸塩類緩衝溶液(PBS)のみをデポジットした反対の眼におけるIOPと比較して、下結膜円蓋(結膜嚢)において、麻酔した動物に対し、25μLのPBS中の(全体で50μg中の)25μgのAF−16を、2分間隔で2回片側デポジッションすると、1時間後にIOPが1.5〜2.5mmHgほど降下した。AF−16による処置後のIOPの低下は、少なくとも4時間持続した後、翌日、反対の眼のIOPと同等の値に戻った。これらの結果は、2羽のウサギで2日連続して反復することが可能であった。従って、これらの実験は、正常ウサギの結膜嚢におけるAF−16の局所デポジッションの結果、IOPが一過性に低下することを示した。
若齢成体NZWウサギの日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの日内動態を知った。ビヒクルをデポジットした反対の眼におけるIOPと比較して、下結膜嚢(下結膜円蓋)において、麻酔した動物に対し、50μLのPBS中の(全体で100μg中の)50μgのAF−16を、2分間隔で2回片側デポジッションすると、1時間後にIOPが2〜4mmHgほど降下した。AF−16による処置後のIOPの低下は、少なくとも4時間持続した後、翌日、反対の眼のIOPと同等の値に戻った。これらの結果は、2羽のウサギで3日連続して反復することが可能であった。実施例5において記載したように、AF−16の2倍用量による正常眼の局所処置は、同様にIOPを一過性に低下させ、明らかな局所的又は全身的な副作用が認められなかったと結論付けられた。
出願人に代わってVisionar AB,Uppsala,Swedenによって実施された本実験の目的は、AF−16による局所処置後のウサギにおけるIOPの動態を研究すること、及び達成された効果を、眼内高血圧を低下させることが公知である薬物Timolol(登録商標)(2,5mg/mL;Alcon Sweden AB,Stockholm,Sweden)の効果及びビヒクルであるPBSと比較することであった。体重2.1〜2.4kgの20羽のアルビノ雌NZWウサギを購入し、単一ケージで個々に、自由摂餌(K1,Lactamin,Stockholm,Sweden)及び自由摂水(常水)で飼育した。午前9時と午後9時の間点灯することによって、明暗サイクルを調節した。3週間の長期順化の間、角膜に麻酔を局所適用した後のIOPを測定する検査状況で動物を毎日訓練した。
第1群(n=10)。これらの動物に、単眼で(全体で50μg、50μLのPBS中の)AF−16を2滴デポジッションし、等容量のビヒクルPBS2×25μLを反対の眼にデポジッションした。
第2群(n=10)。これらの動物に、単眼で1滴(Timolol(登録商標)50μL;125μg)デポジッションし、等容量のPBSを反対の眼にデポジッションした。Timolol(登録商標)は、ウサギにおいて眼内圧を低下させることが公知であり、それゆえ、基準としてモデルを検証するために使用した。局所麻酔剤として各角膜にTetrakain Chauvin(登録商標)(Novartis Ophthalmics,Taby,Sweden)を1滴適用した後、TonoPen XL(登録商標)(Medtronic)によってIOPを測定した。従って、最終プロトコールにおいて、測定の2つのシリーズをスケジュール化した。1つのシリーズは、AF−16及びビヒクルで5日間局所処置した後のものであり、別のシリーズは、Timolol(登録商標)又はビヒクルで5日間局所処置した後のものであった。
2羽の若齢成体NZWウサギ(2.4〜2.9kg、雌)の日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの日内動態を知った。ビヒクルのみをデポジットした反対の眼におけるIOPと比較して、麻酔した動物に対し、下結膜嚢(下結膜円蓋)に、各回50μLのPBS中の合成ヘキサペプチド CHSKTR 50又は100μg(全体で100〜200μg中の)を、2分間隔で2回片側デポジッションすると、1時間後にIOPが2〜3mmHgほど降下した。ヘキサペプチドによる処置後のIOPの低下は、少なくとも2時間持続した後、翌日測定して、反対の眼のIOPと同等の値に戻った。これらの結果は、2羽のウサギで達成することが可能であった。下位涙嚢にデポジットした、配列番号6の抗分泌性タンパク質の活性配列の一部であるCHSKTR(配列番号4)を有する合成ペプチドによる正常眼の局所処置は、IOPを低下させると結論付けられた。
2羽の正常な若齢成体NZWウサギ(2.4〜2.9kg、雌)の日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの日内動態を知った。麻酔した動物に、テノン嚢の下の耳側の位置で、10%エタノールを有する100μLPBS中に溶解した合成ヘキサペプチド CHSKTR 50又は100μgを片側デポジットすると、ビヒクルを同様に併せてデポジットした反対の眼におけるIOPと比較して、30分後にIOPが2〜4mmHgほど低下した。ヘキサペプチドによる処置後のIOPの低下は、少なくとも2時間持続した。翌日測定して、IOPは、両動物において、反対の眼のIOPと同等の値に戻った。これらの結果は、その後2日間達成することが可能であった。配列番号6の抗分泌性タンパク質の活性配列の一部を有する合成ペプチドCHSKTR(配列番号4)とともに、眼球の外側に試験物質を注射することによる正常眼の局所処置は、何れの局所的又は全身的副作用を誘導することなく、IOPを低下させると結論付けられた。
若齢成体NZWウサギの日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの日内動態を知った。麻酔したウサギに、10%エタノールを添加したPBS中に溶解した50又は100又は1000μg/体重kgのうちの2つの用量レベルの何れかで、AF−16を静脈内注射すると、AF−16の注射直前に測定したIOPと比較して、1時間後に、IOPが何れかの眼で2〜3mmHgほど低下した。AF−16による処置後のIOPの低下は、少なくとも2時間持続した。これらの動物の左眼と右眼との間で、IOPにおける明白な差はなかった。IOPは、翌日もう一度何れかの眼で測定され、AF−16処置の前日の値近くにまで戻った。明白な副作用は、認められなかった。50、100又は最も効率的には1000μg/体重kgの何れかでAF−16を静脈内注射すると、IOPの低下を1時間で証明可能であり、IOPの低下が数時間持続し、IOPが、1日で元のレベルに回復したと結論付けられた。処置したウサギの両眼は、IOPに及ぼすAFの効果に関して、同一の動的パターンを示した。静脈内投与の場合、すなわち、全身的に投与する場合、ペプチドAF−16は、IOPを効率的に低下させるが、異常に低いIOPを引き起こすことがない程、許容される程度までであると結論付けられた。
若齢成体NZWウサギの日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの日内動態を知った。PBS中に溶解した50、100又は1000μg/体重kgのAF−16の経鼻デポジッションを、麻酔された3羽のウサギで実施し、その結果、外鼻孔にAF−16をデポジッションする直前に測定されたIOPと比較して、1時間で、IOPが、何れかの眼で少なくとも2mmHgほど降下した。AF−16の高用量による処置後のIOPの低下は、調査し時間の2時間及び3時間持続した。同一動物の左眼と右眼との間でIOPに差はなかった。IOPを、翌日もう一度何れかの眼で測定し、AF−16処置の前日の値にまでほぼ戻っていたことが示された。明白な副作用は、認められなかった。AF−16の1000μg/kgまでの鼻腔内注入の結果、1時間以内でIOPの低下を証明可能であり、IOPの低下が少なくとも3時間持続し、IOPが1日で元のレベルに回復すると結論付けられた。各ウサギの両眼は、同一の圧力パターンを示した。局所的又は全身的な副作用は認められなかった。
若齢成体NZWウサギの日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの日内動態をモニターして知った。全身酔下だが、このようなウサギの胃に、AFタンパク質の豊富な凍結乾燥卵黄(SalovumTM、希釈された市販のオレンジジュース中に溶解)10gをデポジットした。AFタンパク質のこのような胃内デポジッションにより、SalovumTMを入れる直前に測定されたIOPと比較して、1時間で、何れかの眼のIOPが低下した。動物の左眼と右眼との間でIOPに差はなかった。IOPを、翌日もう一度何れかの眼で測定し、AF−16処置の前日の値にまでほぼ戻っていた。明白な副作用は、認められないようである。抗分泌性タンパク質の豊富な卵黄、例えばSalovumTMを経口消化すると、ほぼ1時間以内でIOPの低下を証明可能であり、IOPの低下が持続し、IOPが1日で元のレベルに回復すると結論付けられた。両眼は、同一のIOPパターンを示した。
片側にわずかな牛眼症(左眼球膨大)を有する若齢成体NZWウサギを麻酔し、TonoPen(登録商標)眼圧計を用いて、該ウサギのIOPを測定した。反復して調査して、牛眼症の眼のIOPは、30〜32mmHgであったのに対し、正常な反対の眼においては、11〜12mmHgであった。10%エタノールを有する100μLのPBS中の50μgのAF−16を、麻酔された動物に対し、テノン嚢の真下で耳側で片側注射すると、1時間でIOPが14〜16mmHgにまで低下した。反対の眼に対してAF−16の同一量を注射すると、TonoPen(登録商標)で測定して、ちょうど約2mmHgの低下が生じた。翌日、牛眼症の左眼におけるIOPは、30mmHgを丁度超過するまで増大し、すなわち、左眼の元のレベルに戻った。AF−16をさらに一度注注射すると、2時間で再度IOPが15〜16mmHgになったのに対し、AF−16の同一用量で、右眼ではIOPが1〜2mmHgだけ低下した。不都合な作用は認められ得なかった。従って、眼球での注射による局所デポジッションは、牛眼症の眼において高眼内圧を通常レベルにまで一過性で低下させると結論付けられた。
若齢成体NZWウサギの日内リズムを、午前9時から午後9時まで暗にさらし、それに対して午後9時から午前9時まで点灯することによって調整した。これにより、IOPの動態を、IOPにおける日内変動と同調させた。科学的な国際医学雑誌における最近の刊行物(Krave U,Hojer S & Hansson H.−A.,European J Neuroscience,21,2867−2882,2005)において記載されているように、矢状面回転加速インパルスにこのようなウサギを曝露することにより、びまん性脳損傷を生じさせることに加え眼を損傷させることが本調査の間に発表された。麻酔したウサギを前部から後部への矢状面回転加速インパルスに、又は後部から前部への矢状面回転加速インパルスに、最大200krad/秒2の力で曝露すると、眼において機械的な歪み及び力負荷が生じた。次の30分間で、麻酔された動物においてTonoPen(登録商標)眼圧計で測定して、IOPは、35〜40mmHgにまで増大し、数時間上昇したままであった。矢状面回転加速衝撃の10〜30分後に、眼の耳側の領域のテノン嚢と強膜との間にAF−16(10%エタノールを有する100μLのPBS)の溶液の注射によって、AF−16を体重kgあたり100μgデポジッションすると、1時間以内で、IOPがほぼ正常レベルに回復した。何れのAF−16も与えていない反対の眼のIOPは、上昇したままであった。
ラットの4つの強膜上静脈のうちの3つが片側だけ閉塞した。これにより、手術された眼の前セグメントからの静脈血には、眼の前セグメントからの血液の流出にとって唯一の単一静脈しか有していないことになった。その処置によって、数週間で、処理された眼のIOPが上昇する。高IOPの眼を、PBS中のAF−16で局所的に及び/又は全身的に処置して、AF−16によるこのような処置が、IOPを正常化するかどうかを測定する。このような結果によって、AH形成速度及び流出特性の算出が可能となり、それにより、眼を通してのAH流れの経路におけるAF−16の作用部位をつきとめることが可能となる。
さらなるラットの耳側の強膜上静脈に高張生理食塩水注射し、一方その他の3つの強膜上静脈の血流を一過性で遮断した。Morrisonらの文献における記載によればその処理の結果、処理された眼において数週間で高IOPが生じる。高IOPの眼を、PBS中のAF−16で局所的に及び/又は全身的に処置して、AF−16によるこのような処置が、IOPを正常化するかどうかを測定する。このような結果によって、AH形成速度及び流出特性の算出が可能となり、それにより、眼を通してのAH流れの経路におけるAF−16の作用部位をつきとめることが可能となる。
高頻度で高眼内圧を発症させる、その幾つかがトランスジェニックである一定の齧歯類の系続が交配されている。局所適用の、局所的に及び又は全身的にAF−16がIOPに及ぼす効果が評価される。このような結果によって、AH形成速度及び流出特性の算出が可能となり、それにより、眼を通してのAH流れの経路におけるAF−16の作用部位をつきとめることが可能となる。このような動物の使用は、眼内高血圧の治療を目的とした薬物を評価するための標準的なアプローチを構成するとされる。
記載した本実験により、抗分泌性因子による処置が、哺乳動物の高眼圧を低下させ、及び正常化しさえすることを不均一ながら開示した。これは、眼内高血圧を有する患者において高IOPを制御するための臨床診察における抗分泌性因子、タンパク質、ペプチド、相同体及び断片を含む薬物の有用性を示している。抗分泌性因子AF−16が、IOPの高眼圧を効率的に正常化することを実験的に開示した。AF−16の主要な効果は、房水の流出を改善する能力によって発揮される。従って、AF−16が、線維柱帯網及びシュレム管の細胞を通してAHの放出を促進することによって、眼内高血圧を低下させ及び正常化することが明らかであると結論付けられた。
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19. WO 97/08202
20. WO 98/21978
21. 米国特許第6344440号
Claims (28)
- 眼内高血圧の予防及び/又は治療のための医薬組成物を製造するための、抗分泌性タンパク質、抗分泌性活性を有するその相同体、誘導体及び/又は断片、及び/又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用。
- 抗分泌性タンパク質が、次式:
X1−V−C−X2−X3−K−X4−R−X5
に従った配列からなり、式中、X1が、Iであり、配列番号6のアミノ酸1〜35であり、又は欠失しており、X2が、H、R又はKであり、X3が、S又はLであり、X4が、T又はAであり、X5が、配列番号6のアミノ酸43〜46、43〜51、43〜80又は43〜163であり、又は欠失している、請求項1に記載の使用。 - 抗分泌性タンパク質が、配列番号6に示されるアミノ酸配列を有するタンパク質、配列番号6のアミノ酸38〜42を含むその相同体、誘導体及び/又は断片である、請求項1に記載の使用。
- 断片が、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の使用。
- 断片が、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の使用。
- 断片が、配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の使用。
- 断片が、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の使用。
- 断片が、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の使用。
- 医薬組成物が、請求項1〜8に記載の断片の2つ又はそれ以上を含む、請求項1〜8の何れか一項に記載の使用。
- 眼内圧が、22mmHg又はそれ以上である、請求項1〜9の何れか一項に記載の使用。
- 眼内圧が、22〜30mmHgである、請求項1〜9の何れか一項に記載の使用。
- 眼内張力が、正常であるか又は低い、請求項1〜9の何れか一項に記載の使用。
- 抗分泌性タンパク質が、このような抗分泌性タンパク質の豊富な卵黄で提供され、そしてここで好ましくは該抗分泌性タンパク質が該卵黄中少なくとも1000FIL単位/mLの濃度で提供される、請求項1〜12の何れか一項に記載の使用。
- 眼内高血圧が、眼の前房からの房水の流出における抵抗によって生じる、請求項1〜13の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、線維柱帯網及びシュレム管を通る前房からの房水の流出における抵抗を低下させる、請求項14に記載の使用。
- 異常な眼内圧が、眼の房水の妨げられた形成によって生じる、請求項1〜15の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、医薬的に許容される添加剤をさらに含む、請求項1〜16の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、局所、眼内、鼻腔内、経口、皮下、皮膚、粘膜及び/又は全身の投与のために製剤化される、請求項1〜17の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、噴霧器により、又は吸入器により、スプレー、エアゾールとして投与するために製剤化される、請求項1〜18の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、1回の適用及び体重kg及び1日あたり、0.1μg〜10mgの用量で、好ましくは、1回の適用及び体重kgあたり1〜1000μgで血液に全身的に投与される、請求項1〜19に記載の使用。
- 医薬組成物が、眼に対する局所投与のために製剤化される、請求項1〜20に記載の使用。
- 医薬組成物が、1回の適用あたり1μg〜10mgの用量で、好ましくは1日あたり50〜1000μgで投与される、請求項21に記載の使用。
- 医薬組成物が、1日あたり1回又はそれ以上投与される、請求項1〜22の何れか一項に記載の使用。
- 眼内投与のための医薬組成物の製造のための、抗分泌性タンパク質、抗分泌性活性を有するその相同体、誘導体及び/又は断片、及び/又は医薬的に許容されるそれらの塩の使用。
- 配列番号4に示されるペプチド又はその相同体、誘導体及び/又は断片。
- 医学的使用のための、請求項25に記載のペプチド。
- 配列番号5に示されるペプチド又はその相同体、誘導体及び/又は断片。
- 医学的使用のための、請求項27に記載のペプチド。
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