JP5323682B2 - コンパートメント症候群の治療における使用のための抗分泌性タンパク質 - Google Patents
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Description
略語
ICP:頭蓋内圧;CSF:脳脊髄液;CNS:中枢神経系、すなわち脳及び脊髄;IFP:間質液圧;HSV:単純ヘルペスウイルス;PBS:リン酸緩衝化生理食塩水;CP:コンパートメント圧;CC:閉ざされたコンパートメント;CS:コンパートメント症候群;AF:抗分泌性因子、AF−16:アミノ酸VCHSKTRSNPENNVGLから構成されるペプチド;オクタペプチドIVCHSKTR;セプタペプチドVHCHSKTR;ヘキサペプチドCHSKTR;ペンタペプチドHSKTR。
本明細書で、「コンパートメント症候群」とは、圧力抵抗構造によって範囲を定められた細胞、組織、規定された構造及び/又は器官における規定された空間内で代謝障害及び最終的には損傷を結果として生じる上昇した圧力として定義される。コンパートメント症候群という用語は、特定され規定された容積を通る、例えば血液及び/又はリンパの流れの低下又は遮断さえ引き起こす、閉ざされた容積、すなわちコンパートメント内での異常に上昇した圧力によって特徴付けられる病理学的状態を特徴付けるために、医療診察において使用される。コンパートメント症候群は、本明細書に開示されるように、ウイルス及び微生物感染、腫瘍、出血、虚血、外傷、過剰な及び/又は異常な機能又は負荷のような多様な状態を引き起こし、及びそれによって引き起こされる可能性がある。本文脈において、「閉ざされたコンパートメント」という用語は、圧力抵抗構造によって範囲を定められた細胞、組織、器官及び/又は解剖学的構造における規定された空間を指す。
X1−V−C−X2−X3−K−X4−R−X5
に従った配列からなり、式中、X1は、Iであり、配列番号6のアミノ酸1〜35であり、又は欠失しており、X2は、H、R又はKであり、X3は、S又はLであり、X4は、T又はAであり、X5は、配列番号6のアミノ酸43〜46、43〜51、43〜80又は43〜163であり、又は欠失している。
全身的適用のため、本発明組成物は、マイクロスフェア及びリポソームを含む従来の非毒性の医薬的に許容される担体及び添加剤を含有し得る。経皮送達は、全身投与のための代替的な経路を構成する。
溶剤の例には、水、アルコール、血液、血漿、髄液、腹水及びリンパ液が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
X1−V−C−X2−X3−K−X4−R−X5
に従った配列からなり、式中、X1は、Iであり、配列番号6のアミノ酸1〜35であり、又は欠失しており、X2は、H、R又はKであり、X3は、S又はLであり、X4は、T又はAであり、X5は、配列番号6のアミノ酸43〜46、43〜51、43〜80又は43〜163であり、又は欠失している。別の実施態様において、本発明は、配列番号1に示されるアミノ酸配列を含む抗分泌性タンパク質の使用に関する。別の実施態様において、本発明は、配列番号2に示されるアミノ酸配列を含む抗分泌性タンパク質の使用に関する。さらに別の実施態様において、本発明は、配列番号3に示されるアミノ酸配列を含む抗分泌性タンパク質の使用に関する。さらに別の実施態様において、本発明は、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含む抗分泌性タンパク質の使用に関する。なおもさらなる実施態様において、本発明は、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含む抗分泌性タン
パク質の使用に関する。
実施例1
単純ヘルペスウイルス1型の溶液(HSV−1;2762菌株、バッチ041028;1.7×107PFU/mL;25μL)を右の鼻孔中に注入することによって、成体ラットを感染させた。動物の1群(n=6)には、感染10分後に、右の鼻孔中にAF−16を25μL(10μg)を投与した後、実験が6日目に終了するまで、1日に2回、毎朝午前8時及び毎晩午後6時にAF−16の同一用量を注入した。HSV−1感染したさらなるラット(n=6)には、同じ時間間隔で、ビヒクルであるリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)25μLを経鼻で投与した。第6日目に、動物を麻酔し、頭部の皮膚を通して外科的に切開し、頭蓋骨を骨膜及び結合組織からはずした。直径約1mmの孔を右頭頂骨にドリルで開け、微小圧力センサーを脳中へ又は側脳室中へ3〜5mm挿入した。非常に小さな直径(約0.4mm)の光ファイバー圧力測定システム(Samba System 3200 & Samba Preclin 420センサー;Samba Sensors AB,V Frolunda,Sweden)を使用した。非感染性の正常ラットは、4〜8mmHgの範囲の頭蓋内圧(ICP)を有しており、時には12mmHgにまで達した(図2c)。ビヒクルのみで処理されたHSV−1感染ラットは、30〜45mmHGまでと同程度の高圧を有しており(図2a)、増大する重症度の神経学的機能障害の症状を反映するように、動物にかなり影響を及ぼしていると測定された。対照的に、感染時からAF−16で1日2回処置されたHSV−1感染ラットは、8〜14mmHgのほぼ正常なICPを有していた(図2b)。重要な観察は、AF−16による1日2回の鼻腔内処置が、濡れた鼻、赤眼、唾液分泌過多、呼吸困難、運動の不安定性、激越、攻撃性、嗜眠、気分の急速な変化、反復運動、痙攣、不全麻痺の徴候及び最終的には意識消失に至るなどの神経学的機能障害の発症を予防することであった。
第二の実験において、本発明者は、実施例1において示されたように、高いICPを低下させる用量で、AF−16が、HSV−1感染した成体齧歯類の生存も改善するかどうかを調査した。従って、右の鼻孔内に単純ヘルペスウイルス1型の溶液25μL(HSV−1;2762菌株、バッチ041028;1.7×107PFU/mL)を注入することによって、ラットを感染させた。動物の半分には、右の鼻孔中にAF−16の15μL(1、10又は25μg)を10分後に投与した後、実験が14日目に終了するまで、毎朝午前8時及び毎晩午後6時にAF−16の同一用量を注入した。HSV−1感染したラットの群のもう半分には、ビヒクルであるPBS25μLを同じ時刻のスケジュールで投与した。行動学的機能障害又は一般的な病気の徴候に関して、動物を毎日幾度も入念に観察した。そのような場合、動物を犠牲にした。図3は、全てHSV−1に感染している動物に関する生存率を示している。1μgのAF−16で処置したラット(n=15;上側の線)は、実験が進行している2週間の終了時に、有意に、より高い程度まで、すなわち約60%生存していた(図3)。対照的に、ビヒクルのみを与えたHSV−1感染したラット(n=15)は、大部分が死亡し、10%のみが、検査期間の終了時、すなわち第14日目になおも生存していた(図3)。ビヒクル処理された感染ラットは全て、神経学的機能障害の徴候を発症させた。10μg又は25μgのAF−16で毎日2回ずつ鼻腔内処置すると、感染した動物は全て生存し、神経学的機能障害の何れの徴候も示さなかった。ホルマリン中で固定され、組織病理学的及び免疫組織化学的調査に関する所定の手法(Zhu,Wang & Hansson 2003参照)に従って処理された検体の光学顕微鏡による観察により、感染させた後ビヒクルで処理した動物において最も明白に、海馬、小脳及び脳幹における炎症性変化、変性変化及び反応性変化が明らかであった。損傷の範囲及び重症度が、高いICPのレベル及び生存時間への曝露持続期間に依存していることは強調されるべきであった。感染し、ビヒクル処理されたラット由来の脳の免疫組織化学的調査は、例えば、脈絡叢において免疫応答性のあるフロティリン1及びアクアポリン1が、もはやほとんど実証不可能であることを示した。対照的に、明確なフロティリン1及びアクアポリン1の免疫応答性は、正常な非感染性の非処理のラットの脳と同様に、AF−16で処置された感染動物における脈絡叢において容易に実証可能であった。従って、AF−16による処置は、細胞の喪失を妨げ、血管、シナプスを含むニューロン及び神経系中の支持細胞等の秩序だった構造の発生及び分布の正常化を促進した。さらに、脈絡叢におけるフロティリン1及びアクアポリン1の免疫応答性の免疫組織化学的に実証可能な喪失は、フロティリン1染色の消失によって示される脂質ラフトの広がり、分布及び組織化の重度の障害、並びにコンパートメント間の水の障害された分布、例えばアクアポリン1の低い免疫応答性によって明らかなCSFの生成、代謝回転及び流出を強力に示す。HSV−1脳炎を有する動物のAF−16処置が、中枢神経系において必須の機能を正常化し、それによりCSをもたらす高ICPの発症を取り除いている、と結論付けられた。
HSV−1感染した動物の改善された生存に対する代替的な説明は、脳中でウイルスが増殖する及び/蔓延するのを、AF−16による処置が予防するという可能性があった。このことは、以下の実験によって、真ではないことが示された。単純ヘルペスウイルス1型の溶液(HSV−1;2762菌株、バッチ041028;1.7×107PFU/mL)を右の鼻孔中に注入することによって、成体ラットを感染させた。動物の半分には、右の鼻孔中にAF−16の25μL(1又は10μg)を10分後に投与した後、実験が6日目に終了するまで、毎朝午前8時及び毎晩午後6時にAF−16の同一用量を注入した。HSV−1感染させたラットのその他の群には、ビヒクルであるPBS25μLを同じ時間間隔で与えた。一般的な病気の徴候並びに行動上の機能障害及び運動機能障害の徴候に関して、動物を入念に観察した。6日目に麻酔薬の過剰量によって動物を犠牲にし、頭蓋を開き、脳を摘出した。ホルマリン緩衝液中に嗅球を含む脳を少なくとも1日間浸漬することによって固定した。脳を解剖し、幾つもの検体に分割し、パラフィン包埋及び切片化した後、光学顕微鏡による調査用に処理した。所定の染色のために、及びHSV−1タンパク質の免疫組織化学的可視化のために、切片を処理した(図4)。印象的な発見は、HSV−1タンパク質を、神経細胞(図4a〜c)だけでなく、嗅脳中及び三叉神経節中を含む脳中のグリア細胞(図4d)においても証明し得ることであった。神経細胞の明確な染色に注目されたい(図4a〜c中の黒色)。しかしながら、ビヒクルのみで処理された動物と比較して、AF−16で処置された感染動物由来の脳におけるHSV−1タンパク質の蔓延及び分布に関して明確な差異がなかった。並行して、マウスをHSV−1で感染させ、AF−16又はビヒクルの何れかで、右の鼻孔中に毎日2回ずつ注入することによって処置し、6日後に犠牲にし、記載されるように、HSV抗原の提示に関して上述のとおり脳切片を処理した。ラットに関するのと同様に、処置と関連したウイルス抗原の分布又は範囲に明白な差異はなかった。
実施例2において説明されるように、HSV−1感染した齧歯類の改善された生存は、AF−16が、感染した脳中のHSV−1ウイルスの増殖を遮断し又は少なくとも低下させたことに起因すると仮定できた。従って、単純ヘルペスウイルス1型の溶液(HSV−1;2762菌株、バッチ041028;1.7×107PFU/mL)を右の鼻孔中に注入することによって、成体ラットを感染させた。感染した動物の半分には、右の鼻孔中にAF−16の25μL(1又は10μg)を10分後に投与した後、実験が6日目に終了するまで、毎朝午前8時及び毎晩午後6時にAF−16の同一用量を注入した。HSV−1感染させたラットのその他の群には、ビヒクルであるPBS25μLを同じ時間間隔で与えた。一般的な病気の徴候並びに行動上の機能障害及び運動機能障害の徴候に関して、動物を入念に観察した。6日目に麻酔薬の過剰量によって動物を犠牲にした後、頭蓋を迅速に開き、脳を摘出した。その後、Clinical Virology Laboratory,Sahlgrenska University Hospital,Goteborg,Swedenで使用される所定の手法に従って、脳組織中で実証可能なHSV−1複製数の評価のためのRT−PCRによって、脳組織の試料を処理した。印象に残る発見は、ビヒクルのみを受容した齧歯類と比較して、AF−16処置した齧歯類においてHSV−1 DNA複製物の蔓延及び分布に関して有意差がないことであった(図5)。並行して、マウスにおいても上述の実験を実施し、同様の結果を達成し、複数の種におけるAF−16の有効性を確認した。従って、AF−16は、PCRデータ(図5)によって示されるように、HSV−1ウイルスの増殖に有意な効果を何ら及ぼさなかった。有益な効果は、実施例1において開示されるように、頭蓋によって形成されるCCにおけるICPの異常な上昇を取り除いた(図2)ということに起因するらしく、これは未処理であれば、感染した動物のCNSを重度に損傷する有害なCSをもたらすはずであった。
HSV−1脳炎を罹患する動物に及ぼすAF−16の有益な効果は、AFが、CNSにおける炎症反応を低下させることに起因すると仮定できた。その仮説を検証するため、単純ヘルペスウイルス1型の溶液(HSV−1;2762菌株、バッチ041028;1.7×107PFU/mL)を右の鼻孔中に注入することによって、成体ラットを感染させた。動物の半分には、右の鼻孔中にAF−16の25μL(1又は10μg)を10分後に投与した後、実験が6日目に終了するまで、毎朝午前8時及び毎晩午後6時にAF−16の同一用量を注入した。HSV−1感染させたラットのもう半分には、ビヒクルであるリン酸緩衝塩類溶液25μLを同じ時間間隔で与えた。6日目に、Huang,Saljo and Hansson(1996)によって記載される手法に従って、AF−16処置された(n=3)又はビヒクル処理された(n=3)何れかの動物から、脳脊髄液(CSF)試料を採取した。炎症マーカーであるIL−1、IL−6及びTNF−αの濃度に関して分析すると、ビヒクルで処理された感染動物と比較して、AF−16で処置された感染動物由来のCSFにおいて何れの濃度にも有意差がないことが見出された。AF−16により処置が、炎症反応を変化させることによって、HSV−1脳炎を罹患する齧歯類の生存を改善しそうにないが、頭蓋内圧を正常化することによって改善し、それによりCC中の高いICPの蔓延を予防し、それによりCSの発症を予防すると結論付けられた。HSV−1脳炎によって生じる有害な効果は従って、AFが、CSの発達を妨害することによると考えられた。
脳浮腫の発症及び上昇したICPを生じることが文献から公知の手法である、くも膜下空間における非全血(antilogous whole blood)の注入によって、異なる種類の脳CSを誘発させた。麻酔した成体ラットには、後頭骨中に開けられた小孔を通じて、又は環椎後頭膜を通じて大槽中に注入することによって、くも膜下空間中に50〜350μLのヘパリン化自己血を与えた。頭蓋骨中に開けられた孔は、SuperBond(登録商標)接着剤で最終的に塞いだ。くも膜下に配置された血液を使用するこのような処理は、1日で又は1週間以内でCSの発症を誘発するICPを上昇させ、実際の時間は、医学的文献における報告と一致して、状態及び配置された血液量に依存した。本実験において、成体スプラーグ・ドーリーラットにおける大槽中の0.2〜0.3mLヘパリン化自己血の注入の結果、埋め込まれた微小圧力光誘導プローブ(Samba System 3200 & Samba Preclin 420センサー;Samba Sensors AB,Gruvgatan 6,SE 42130V.Frolunda,Sweden)を使用して評価して、1〜3日以内でICPが13〜30mmHgまで上昇した。非処理の又は代わりにリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を注入した正常成体ラットにおけるICPは、6〜9mmHgであった。25μgのAF−16で毎日2回ずつ鼻腔内処置すると、高いICPが低下し、1〜2時間でほぼ正常レベルにまで再現性良く回復した。AF処置した齧歯類は、くも膜下に血液を与えた後ビヒクルで処理された齧歯類とは対照的に、障害された脳機能の徴候も、行動機能又は運動機能の著しい明白な障害も示さなかった。AF−16による処置は、ビヒクルであるPBSを受容したのみの動物と比較して、血液のくも膜下配置によって誘発された脳損傷の範囲及び重症度を低下させたと結論付けられた。このことは、AF−16が、消滅しており、既に確立された脳CSの症例においてその重症度を低下させることを意味した。AF−16に対する迅速な反応は、AF−16によって発揮される有益な効果に関して決定的に重要であった。
関節は、腱、ノンコンプライアントなコラーゲン莢膜によって閉ざされ、さらに、低弾性ではあるが可塑性によって特徴付けられた。関節炎において、関節腔中の滑液の圧力は上昇し、炎症が、症状に加わる。CSは、蔓延している。AF−16による処置が、このようなCSの発症を予防し又は少なくとも低下させることが可能であるかどうかを調査するため、関節炎誘発性の黄色ブドウ球菌(SA;LS1系)の溶液の全身注入によって、成体ラットを感染させた。動物の1群(n=3)をAF−16で処置したのに対し、ラットの第二群(n=3)には、ビヒクルであるPBSを与えたのみであった。数日後、膝関節が、後にさらなる肢及び足の関節が、Samba Fibre Optic Pressureプローブ(Samba System 3200 & Samba Preclin 420センサー;Samba Sensors AB,Gruvgatan 6,SE 42130 V.Frolunda,Sweden)で測定して、関節腔において及びすぐ周辺の組織において、脆弱になり、腫脹し、上昇した圧力を受けた。正常な滑液の大関節における圧力は、0〜5mmHgであるが、感染し、炎症を生じた関節では、5倍を超えて増大する可能性があった。感染した関節からある程度離れた皮下組織における間質液圧を比較のために測定し、正常な限界内である±2mmHgのままであることが見出された。対照的に、SA感染した大関節を有し、AF−16で処置された齧歯類は、脆弱で腫脹した疼痛のある関節を有さず、関節において正常圧に近かった。ビヒクルであるPBSによる処理を受けただけの感染動物は、経時的に重症度が増大するCSを発症させた。何れかの群由来の細菌の蔓延に関して定量的に及び定性的に分析した滑液の試料は、ラットがAF−16で処置されたか否かに関わらず、黄色ブドウ球菌の数が、より大きな関節においてほぼ同一であることを明らかにした。
成体ラットに、骨格筋においてCC状態を誘発させ、評価した。後肢において、外部圧力負荷を適用することによって、長指伸筋(EDL)に入る大きな血管を1〜3時間閉塞した(Jennische & Hansson,1987;Jennische,Skottner & Hansson,1987参照)。その後、血流を再開させ、筋肉を閉鎖し、皮膚の切開を修復及び縫合した。この処理によって、EDL骨格筋線維の画分の壊死を生じる虚血性損傷が生じた。CSは、このような閉ざされたコンパートメントにおいて組織及び間質性組織が液体を蓄積するにつれて発症し、さらに、筋肉組織は、腫脹し、浮腫性となった。このような閉ざされたコンパートメント内での圧力は上昇し、結果的にCSの発症を引き起こした。さらなる処置がない場合、骨格筋組織の一部が壊死性となるのを防止するために、外科的介入が必要であった。しかしながら、AF−16で処置した場合、傷害された組織の反応性腫脹するにつれて閉ざされたコンパートメント症候群は発症せず、それにより、コンパートメント内での圧量は、Samba圧力センサーを使用して、ほぼ正常になると示される。EDL筋由来の試料の光学顕微鏡による観察により、AF−16による処置が、ビヒクル処置のものと比較して、組織損傷の範囲及び体積を低下させることが確認された。従って、AF−16による処置は、CSの発症を予防し、最終的には組織損傷及び喪失を低下させた。
心膜に影響を及ぼすCC状態に成体ラットを実験的に誘発し、ペプチドAF−16による処置の効果に関して評価した。心膜腔は、心臓の範囲を定めており、心臓の突発的かつ強力な収縮から生じる滑走運動の調節を可能にする液体の最小容積で満たされた嚢を形成した。心膜腔は、コラーゲンの豊富な壁側膜によって閉鎖された心膜腔周辺に向いていた。麻酔したラットにおいて、横隔膜及び縦隔において小さな「窓」を通じて、心膜を外科的に開いた。切開部を通じて外科的に心膜の内側を擦ることによって心膜の内側を傷つけた。これらの動物を2群に分け、1つは、AF−16で処置したのに対し、もう1つは、ビヒクルであるPBSのみを有した。AF−16で1週間処置したラットは、低圧で心膜腔中に液体のほんの少量しか蓄積しなかった。対照的に、擦った後にビヒクルで処理された動物の心膜は、圧力下において液体で満たされており、さらなる多くのフィブリン鎖及び炎症細胞を有した。さらに、壁側心膜外被は、数多くの拡張した、ところどころ新たに形成された血管によって、腫脹し、炎症を起こし、浸潤した。
脊椎中の椎体を分離する椎間板は、実際の負荷に従って椎間板の大きさを1日に何回も調整する。椎間板中の無血管性髄核及び線維輪における水分含有量は、流体、イオン、栄養分及び酸素の隣接する靭帯からの、及び椎骨の終板からの供給に依存する(Holm et al.2007参照)。無血管性椎間板からの多量の産物は、循環器系に到達する前に同一の障壁を通過しなければならない。従って、負荷時及び無負荷時に椎間板に及ぼす作用に関する、AFタンパク質及びAFペプチドの効果に関して、齧歯類、ウサギ及びブタで評価した。AF−16による処置が、傷害を受けた椎間板の腫脹及び炎症反応を低下させることを証明できた。さらに、光学顕微鏡によって調べると、このような椎間板から調製した染色済みの切片が、AF−16で処置した動物では髄核に対する損傷をほとんど受けておらず、もしそれがなければ線維輪及び囲まれている靭帯及び隣接する結合組織に認められると予想される顕著な反応性変化をほとんど有しないことが証明された。さらに、過最大の負荷後の及び椎間板に対する外傷後のAF及びAF−16dの効果は、椎間接続の剛性及び誘導された変形が、ビヒクル処理後に記録されるものよりも、AF−16処理後で正常に近いことを明らかにした。従って、AF化合物が、椎間板にかかる外傷又は変形及び/又は過剰な負荷での腫脹及び組織損傷を低下させる上で有益であることが明らかにされた。
成体ラットで、腱及び神経等の、柔らかいエンクロージャーによって囲まれる規定された構造において発症したCSを実験的に誘発させ、AF−16が、その最終結果に影響を及ぼすかどうかに関して調査した。末梢神経及び自律神経は全て、神経内膜、神経周膜及び最も外側の神経上膜によって範囲が定められている。複数の神経束が、1本の神経を形成する(Hansson et al.,1987参照)。身体の腱及び靭帯の幾つかは、柔らかいコラーゲン膜様構造である滑液鞘によって範囲が定められている。後者の内側の境界層は、腱をその滑液鞘(synovial vagina)と接続し、最小の摩擦での滑動を可能にする。後者の構造の周囲は、線維状の膜様層である線維鞘(fibrous vagina)によって囲まれている。囲まれている傍腱(paratendinium)は、幾つかの位置でしかるべき位置で保持され、腱間膜によって及びひも(vinculae)によって栄養を受け取る(Hansson et al.,1980参照)。さらに、別の潤滑装置は、包であり、流体の薄膜を有する閉鎖された線維状の嚢であり、隣接する膜構造に対する、及び該膜構造の間の、摩擦及び重度の負荷を防ぐ。過剰な負荷及び外傷による腫脹及び浮腫並びに炎症は、末梢神経、腱及び包の構造及び機能を障害する。
手術中及び外傷で、動脈が傷害される場合があり、これは血管壁が腫脹して引き起こす。これらの事象は、血管壁における高IFPの発症をもたらし、炎症性反応及び再建をもたらす(Hansson,Jennische & Skottner,1987)。一群のラットに、AF−16で満たしたあらかじめ開始しているAlza浸透圧小型ポンプを皮下に埋め込み、該ポンプを、薄いシリコーンチューブで傷害部位に接続し、ペプチドAF−16の外傷を受けた組織への直接送達を可能にした。さらなる動物には、ビヒクルで満たされたポンプを比較のために埋めた。傷害された動脈を3、5、7又は14日後の何れかで調査した。ビヒクル処理された動物から回収された血管は、脆弱であり、外径が増大し、腫脹していた。対照的に、AF−16で処置された動物は、腫脹及び炎症がほとんど認められなかった。開存率は、ビヒクル曝露のものと比較して、AF−16で処置されたものが高かった。14日後に、大腿動脈を染色し及び切片化した検体を調査すると、AF−16で処置されたラット由来のものは、単にビヒクルで処理されたものと比較して、損傷がほとんどなく、顕著な炎症性反応がほとんどなく、平滑筋細胞を含む新生内膜の形成等の広範な反応の変化がほとんどないことが明らかであった。さらに、マクロファージ、泡沫細胞及びリンパ球の数は、AF−16処置によって同様に減少した。AF−16は、傷害を受けた血管の治癒に及ぼす有益な効果を有していると結論付けられた。
悪性及び良性の腫瘍を、齧歯類において皮下で及び筋肉内で埋め込んだ。皮下で埋め込んだAlzet浸透圧小型ポンプを用いて、10〜15mmの範囲の直径を有する腫瘍を有する2匹のうちの1匹の動物に、腫瘍のところでの又は腫瘍内へのAF−16の注射によって、全身的にAFタンパク質又はAF−16で処置した。別の実験において、細いシリコーンチューブを使用して、埋め込んだAlzet 2001ポンプから腫瘍内に及び/又は腫瘍内に直接、AF−16ペプチドを送達させた。さらなるラットには、食餌によって又は卵黄中にAFを加えることによって誘導したAFタンパク質を与えた。比較のため、等しい数のラットに、同じ処理だがビヒクルによる処理を与えた。Sambaガラス繊維圧力センサー(直径0.4mm)を用いて、保護チューブありで及びなしで、及び「ウィック(wick)」技術による間質液圧の測定を可能にする装置を使用して、腫瘍中の及びその隣接領域の間質液圧(IFP)を測定した。ビヒクル処理された動物における腫瘍中のIFPは、有意に上昇し、12mmHgを超過した。隣接する結合組織中のIFPは、0〜4mmHgの範囲にあったが、時には一の場合もあった。上述のように10〜15mmの範囲にあり、AF−16で処置されたの腫瘍では、IFPが低下し、通常12mmHg又はそれ以下まで低下した。さらに、AF−16は、固定され処理された検体から調製された染色済みの薄い切片の光学顕微鏡で評価して、炎症性反応の強度及び範囲を減少させた。
複雑な細胞壁によって囲まれており、それにより障害された膜機能に起因して高い圧力の発症を容易に原核細胞において、AFの効果をさらに調査した。哺乳動物細胞に、従って身体に対する損傷を引き起こす可能がある広範な種類の物質を合成し及び放出する細菌でそれを実施した。このような生産物の例は、色素、酵素及び毒素であり、これは細菌外膜を通って細胞外環境へと転送される。このような膜の活性の阻害は、このような病原性物質の転送及び/又は放出を低下させ又は遮断することになる。ペプチドAF−16が、細菌における合成からの細菌生産物をその環境に転送させるのに影響するかどうかを調査するために、次の実験を実施した。黄色の色素を合成する細菌黄色ブドウ球菌を、ペプチドAF−16の存在下又は非存在下で一晩又は場合により2日間培養した。1日又は2日後、細菌培養物をすすいだ後、遠心分離により濃縮した。黄色ブドウ球菌によって形成される黄色の色素を、透過しペレット化した細菌からメタノールで抽出し、光の吸光度を分光法によって測定した。AF−16の存在下で増殖した細菌培養物では、細菌数の測定値の補正後、ビヒクルのみに曝露したもので行うよりも黄色の色素が非常に多かった。これらの結果は、AF−16による処置が、細菌において形成された成分の環境への転送及び放出を取り除くことを明解に証明した。
ペプチドAF−16による処置は、閉ざされたコンパートメント中における高い圧力の発症を取り除き又は少なくとも低下させた。AFによる処置はさらに、過剰の負荷、傷害、虚血、毒物、薬物への曝露での、及び感染での、有害な臨床的徴候を減少させた。AF−16で処置した場合、閉ざされたコンパートメント中の圧力は、動物をビヒクルのみで処理した場合に明白であるような予想された傷害レベルにまで上昇しなかった。処置された病理学的状態は、AFタンパク質及びペプチドによる分泌過多状態の何れの消滅とも関連していなかった。AFペプチド及びタンパク質の投与に関する記載した効果は通常、1時間以内で現れ、数時間持続した。AFの投与に対する反応は、即時的であり、閉ざされたコンパートメント中で上昇した圧力の有害な作用をかなり低下させた。従って、AFタンパク質及びペプチドは、もしそうでなければ影響を受けた組織及び器官の機能に対して有害であったはずの閉ざされたCSの発症を取り除き、生体におけるCSの治療において効果的であった。当業者であれば、閉ざされたコンパートメント中の圧力の正常化が、高い圧力の原因及びその合併症を低下させる目的で、及び標的に対してこれらの薬剤を向かわせる目的で、他の医薬製剤の投与を容易にすることを当然のことと理解する。
1. Hansson H.-A., Jennische E, & Skottner A. Regenerating endothelial cells express insulin-like growth factor-I immunoreactivity after arterial injury. Cell Tissue Res., 1987; 250: 499-505, 1987.
2. Hansson H.-A., Lundborg G & Rydevik B. Restoration of superficially damaged
flexor tendons in synovial environment. An experimental ultrastructural study in rabbits. Scand J Plast Reconstr Surg.14, 109-114, 1980.
3. Hansson H.-A., Rozell B, & Skottner A. Rapid axoplasmic transport of insulin-like growth factor I in the sciatic nerve of adult rats. Cell Tissue Res. 1987; 247:, 241-247, 1987.
4. Heldin CH, Rubin k, Pietras K & Oestman A. High interstitial fluid pressure− an obstacle in cancer therapy. Nature Reviews Cancer 4, 806-13, 2004.
5. Holm S, Baranto A, Kaigle Holm A, Ekstroem L, Sward L, Hansson T & Hansson H.-A. Reactive changes in the adolescent porcine spine with disc degeneration due to endplate injury. Vet Comp Orthop Traumatol 20, 12-17, 2007.
6. Jennische E & Hansson H.-A. Regenerating skeletal muscle cells express insulin-like growth factor I. Acta Physiol Scand. Jun;130, 327-332, 1987
7. Jennische E, Skottner A & Hansson H.-A. Satellite cells express the trophic
factor IGF-I in regenerating skeletal muscle. Acta Physiol Scand. 129, 9-15, 1987
8. Kumar V, Abbas, AK & Fausto N: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 7th ed., W.B.Saunders Co., Philadelphia, 2005.
9. Lange S, & Loennroth I. The antisecretory factor: synthesis, anatomical and
cellular distribution, and biological action in experimental and clinical studies. Intern Rev. Cytology 210, 39-75, 2001.
10. Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky SL & Darnell J. Molecular biology of the cell. 5th edit. WH Freeman & Co., New York, 2004.
11. Pollard TD & Earnshaw WC. Cell biology, Saunders, Philadelphia, 2002.
12. Ross MH & Pawlina W. Histology, a text and atlas. 5th edit., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2006.
13. Stemme S, Hansson H.-A., Holmgren A, & Rozell B. Axoplasmic transport of thioredoxin and thioredoxin reductase in rat sciatic nerve. Brain Res. 1985; 359
:140-146.
14. WO 05/030246
15. WO 97/08202
16. WO 98/21978
17. 米国特許第6344440号
Claims (22)
- コンパートメント症候群の治療及び/又は予防のための医薬組成物を製造するための、配列番号6に示されるアミノ酸配列からなる抗分泌性タンパク質、又は配列番号4に示されるアミノ酸配列を含み、かつ抗分泌性活性を有するその相同体及び/又は断片、及び/又は医薬的に活性のあるそれらの塩の使用。
- 抗分泌性タンパク質が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、及び配列番号4からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載の使用。
- 医薬組成物が、請求項1又は2に記載のタンパク質から選択される2つ又はそれ以上の抗分泌性タンパク質を含む、請求項1に記載の使用。
- 抗分泌性タンパク質が、このような抗分泌性タンパク質の豊富な卵黄で提供される、請求項1〜3の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、医薬的に許容される添加剤をさらに含む、請求項1〜4の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、体腔内に、眼内で、鼻腔内で、経口で、局所で、皮膚で、皮下で、筋肉内で及び/又は全身での投与のために製剤化される、請求項1〜5の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、吸入器により又は噴霧器により、スプレー、エアゾールとして投与するために製剤化される、請求項1〜6の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、1回の適用及び体重kg及び1日あたり、0.1μg〜10mgの用量で、血液に全身投与するために製剤化される、請求項1〜7の何れか一項に記載の使用。
- 医薬組成物が、1回の適用及び体重kg及び1日あたり、1〜1000μgの用量で、
血液に全身投与するために製剤化される、請求項8に記載の使用。 - 投与が、単回投与として又は複数回の毎日の適用としての何れかで実施される、請求項1〜9の何れか一項に記載の使用。
- 症候群が、細胞、組織及び/又は器官内で流体の異常な腫脹及び/又は蓄積を引き起こす、請求項1〜10の何れか一項に記載の使用。
- 症候群が、微生物によって、又はウイルス感染によって引き起こされる、請求項1〜11の何れか一項に記載の使用。
- ウイルス感染が、RNAウイルス及び/又はDNAウイルスによって引き起こされる、請求項12に記載の使用。
- 微生物が、原生生物界、原生動物亜界、蠕虫、真菌、及び細菌からなる群より選択されル、請求項12に記載の使用。
- 細菌が、マイコバクテリア、シュードモナス、球菌、クラミジア、ブルセラ及びリステリアからなる群より選択される、請求項12に記載の使用。
- 微生物が、1つ又はそれ以上の酵素、毒素及び/又は色素を放出し、及び/又は隣接する細胞、組織及び/又は器官によって1つ又はそれ以上の反応性因子の形成及び/又は放出を誘発する、請求項12に記載の使用。
- 症候群が、プリオンによって引き起こされる、請求項1〜11の何れか一項に記載の使用。
- 症候群が、泌尿生殖器路構成体、腺、筋肉、包、神経、血管、関節及び/又は腱と関連した非正常な負荷、損傷及び/又は疾患によって引き起こされる、又は薬物及び/又は治療上若しくは診断上の処置によって引き起こされる、又は細胞、組織又は器官において生産物の異常な負荷、輸送及び/又は蓄積によって引き起こされる、又は頭蓋中で、脳中で、脊椎、脊髄中で、動脈瘤、脳卒中及び/又は虚血由来の過剰な負荷、損傷、出血によって引き起こされる、又は莢膜、筋膜及び/又は膜によって囲まれた器官及び/又は構造のタンポナーデによって引き起される、又は皮膚、心臓、腎臓、精巣、卵巣、腺及び/又はリンパ系器官のタンポナーデによって引き起こされる、又は骨、軟骨及び/又は膜によって囲まれた器官又は構造のタンポナーデによって引き起こされる、又は身体に存在する良性及び/又は悪性の腫瘍によって引き起こされる、又は免疫応答及び/又は毒性化合物によって引き起こされる、請求項1〜11の何れか一項に記載の使用。
- 間質圧を低下させることによって、がん治療の有効性を改善するための、請求項1〜11の何れか一項に記載の使用。
- 症候群が、1つ又はそれ以上の椎間板に対して損傷を引き起こす、請求項1〜11の何れか一項に記載の使用。
- 症候群が、虚血を引き起こす、請求項1〜11の何れか一項に記載の使用。
- 症候群が、脳及び脊髄の異常な機能を引き起こす、請求項1〜11の何れか一項に記載の使用。
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Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH682716A5 (de) * | 1992-01-13 | 1993-11-15 | Christian Fricker | Benzo-Pyrone und/oder Dobesilat-Calcium enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung. |
US5585401A (en) | 1994-12-09 | 1996-12-17 | The Reents Of The University Of California | Method for enhancing outflow of aqueous humor in treatment of glaucoma |
SE508609C2 (sv) * | 1995-08-24 | 1998-10-19 | Rural Patent Svenska Ab | Antisekretorisk faktor - dess aminosyrasekvens, nubleinsyrasekvens och användning |
SE506486C2 (sv) * | 1996-11-20 | 1997-12-22 | Svenska Lantmaennen Riksfoerbu | Födoämne som vid förtäring inducerar antisekretoriska proteiner |
SE513496C2 (sv) * | 1998-12-17 | 2000-09-18 | Rural Patent Svenska Ab | NASP-berikad äggula samt dess användning |
US7662169B2 (en) * | 2000-09-05 | 2010-02-16 | Wittmann Dietmar H | Prosthesis and method for lowering abdominal pressure |
GB0322645D0 (en) * | 2003-09-26 | 2003-10-29 | Melacure Therapeutics Ab | Use of antisecretory factor peptides |
EP2040734B1 (en) | 2006-04-27 | 2011-09-28 | Lantmännen AS-Faktor AB | Antisecretory protein for use in the treatment of compartment syndrome |
PL2037950T3 (pl) | 2006-04-27 | 2014-09-30 | Lantmaennen As Faktor Ab | Dodatkowe zastosowania medyczne białka antysekrecyjnego |
WO2009052478A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Trustees Of Boston University | Metabolic and cardioprotection by the myokine follistatin-like 1 polypeptide |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014111623A (ja) * | 2006-04-27 | 2014-06-19 | Lantmaennen As-Faktor Ab | 脂質ラフトの調節 |
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