MX2008013769A

MX2008013769A - Uso de factores antisecretores para el tratamiento de hipertension intraocular.

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Publication number: MX2008013769A
Application number: MX2008013769A
Authority: MX
Inventors: Hans-Arne Hansson; Stefan Lange; Eva Jennische
Original assignee: Lantmaennen As Faktor Ab
Priority date: 2006-04-27
Filing date: 2007-04-27
Publication date: 2009-02-03
Also published as: DK2468292T3; WO2007126364A2; RU2458703C2; ES2561945T3; AU2007244004A1; US20090162296A1; JP2012153695A; US9000125B2; CN102633863B; PL2015767T3; WO2007126364A8; RU2008146733A; NZ572255A; EP2015767B1; PL2468292T3; SG171602A1; CA2771087A1; CA2771087C; AU2007244004B2; CA2650344A1

Abstract

La presente invención se relaciona con el uso de factores antisecretores, tales como, proteínas antisecretoras, homólogos, derivados y/o fragmentos de las mismas que tengan actividad antisecretora, para la elaboración de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión intraocular. La invención de esta forma se relaciona con el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden factores antisecretores en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión intraocular, lo cual de preferencia se caracteriza por un flujo de salida impedido de fluido corporal que resulta en presión elevada en el ojo. La invención proporciona un procedimiento novedoso para el tratamiento y/o prevención de esta condición regresando la presión intraocular a un nivel aceptable, opcionalmente 21 mm Hg, o menos.

Description

USO DE FACTORES ANTISECRETORES PARA TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN INTRAOCULAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden factores antisecretores en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión infraocular, que de preferencia se caracteriza por un flujo de salida impedido de fluido corporal que resulta en presión elevada en el ojo. La invención proporciona un procedimiento novedoso para el tratamiento y/o prevención de esta condición, regresando la presión infraocular a un nivel aceptable, opcionalmente 21 mm Hg, o menos. La invención, también se relaciona con un método para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión infraocular mediante la administración y composiciones farmacéuticas que comprenden factores antisecretores.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los niveles elevados de presión en el ojo, se provocan ya sea por una producción elevada de fluido o un flujo de salida impedido de fluido proveniente del ojo, o alternativamente por combinaciones de los mismos. La presión infraocular (IOP, por sus siglas en inglés) en el ojo de un mamífero es similar para una amplia gama de especies y en orden de 11-21 mm Hg, tal como 10-20 mm Hg, tal como 12-18 mm Hg. Para seres humanos, una variación normal es de aproximadamente entre 1-21 mm Hg. Se considera elevada si excede 20 mm Hg, tal como 21 mm Hg, tal como 21-24 mm Hg, o 22-30 mm Hg durante un periodo de tiempo prolongado. El nivel de la IOP, se regula mediante la formación de un fluido, humor acuoso (AH, por sus siglas en inglés), que se origina de la sangre y se transfiere vía los procesos ciliares en la cámara posterior del ojo. El AH, pasa el cuerpo vitreo y la lente en la cámara posterior y luego a través de la pupila en la cámara anterior. A partir de ahí, la mayoría del AH, con el tiempo fluye hacia el ángulo irido-corneal y sale del ojo a través del retículo trabecular vía el canal de Schlemm, las venas acuosas y las venas escleral y episcleral. Existe un intercambio de fluido y metabolitos entre el AH y por ejemplo, la lente en la cámara posterior y la córnea en la cámara anterior. Una porción menor del AH entra a la vía uveoescleral , es decir, el iris, el músculo ciliar y la esclerótica y con el tiempo se mezcla con el fluido de tejido producido localmente antes de dejar el ojo (Jerndal, Hansson & Bill, 1990; Oyster, 1999) . La IOP, se supervisa en gran medida por el flujo de salida, mientras que la formación del AH en humanos adultos se considera que será menos variable. Los principales reguladores de la IOP son el endotelio del retículo trabecular, el retículo endotelial j uxtacanalicular y el endotelio en la pared interna del canal Schlemm (Lütj en-Drecoll 1998; Sacca et al 2005) . Lo último es de especial importancia en la rectificación y supervisión del flujo proveniente de la cámara anterior del sistema vascular. En las células endoteliales , se forman invaginaciones, denominadas caveolae, y se llenan con el con AH, y luego se transfieren principalmente como vacuolas gigantes a través de las células endoteliales para vaciar con el tiempo su contenido en el canal de Schlemm. La IOP aumentada, da por resultado en la formación de muchas de estas vacuolas gigantes y lo opuesto es verdad si se reduce la IOP (Jerndal, Hansson & Bill, 1990; Lütj en-Drecoll 1998) . Adicionalmente , estas células tentativamente pueden tener la capacidad de supervisar su volumen celular, influyendo adicionalmente con esto en la fuga paracelular del AH (Starner et al., 2001). La Figura la, muestra una figura esquemática del ojo humano y la Figura Ib, una micrografía electrónica de exploración en el ángulo irido-corneal de un ojo adulto humano . El término hipertensión infraocular en la práctica médica se utiliza como un diagnóstico para una enfermedad crónica con una IOP que exceda 20 mm Hg, tal como 21-24 mm Hg, tal como 22-30 mm Hg . Los pacientes con hipertensión intraocular pueden sufrir de esa condición sin desarrollar ninguna de las señales de secuela, tales como pérdida del campo visual y otras señales de anormalidades retínales y del nervio óptico. El surgimiento agudo en la IOP, se puede presentar transitoriamente en por ejemplo, al toser, con alta carga de trabajo, después de un trauma al bulbo ocular y la una maniobra de Valsalva. Normalmente existe una variación diurna de la IOP, que es mayor en seres humanos en las primeras horas del día. En un humano adulto, por minuto se forman aproximadamente 2-3 µ? del AH, dando por resultado en que el AH en el ojo se renueve en aproximadamente 1/4 de hora. Eso significa que la formación y flujo de salida se deben supervisar con límites estrechos para mantener la IOP dentro de la variación normal. La IOP, no debe ser demasiado alta ni demasiado baja. Las funciones principales del AH, son proporcionar nutrientes, oxígeno, iones y fluido a, por ejemplo, la lente y la córnea y drenar los metabolitos y desechos. Además, la IOP y el AH interactúan para mantener las propiedades ópticas y la forma del ojo. La producción del AH, se puede exponer mediante diversos métodos, tales como al determinar la producción del AH y su flujo de salida. La presión intraocular se determina de manera precisa mediante por ejemplo, tonometría. La presencia de IOP anormal, se puede demostrar en algunos pacientes con glaucoma. No obstante, no todos los pacientes con glaucoma muestran señales de hipertensión intraocular. El término, hipertensión intraocular, de esta forma no se debe confundir con el diagnóstico médico de glaucoma. En contraste con la hipertensión intraocular, glaucoma se define como una enfermedad caracterizada por un deterioro cada vez mayor con el tiempo y por último ceguera, debida a la pérdida progresiva de las células nerviosas de la retina y la degeneración del nervio óptico. Bajo el término glaucoma se incluyen una amplia gana de condiciones, todas teniendo en común que con el tiempo dan por resultado en el deterioro de la visión (Ritch et al., 1996) . De esta forma, el diagnóstico de glaucoma se relaciona con la pérdida visual y no con la presencia de una IOP anormal. La IOP, se regula principalmente por el flujo de salida del AH proveniente de la cámara anterior en el ojo hacia las venas a través del ángulo irido-corneal hacia el canal de Schlemm. Si la salida del AH del ojo se impide o incluso se bloqueada, la IOP se elevará. La resistencia al flujo de salida, da por resultado normalmente en una IOP en la variación de 10-20 mm Hg, tal como 12-18 mm Hg, se localiza principalmente hacia el retículo trabecular y el forro endotelial del canal de Schlemm. Las células endoteliales en el retículo trabecular y el canal de Schlemm interactúan en la regulación del flujo de salida del AH (Alvarado et al., 2005; Jerndal et al., 1991). No existe comunicación directa entre la cámara anterior por un lado y el canal de Schlemm, incluyendo las venas escleral y episcleral, en el otro. En sujetos con hipertensión infraocular, el retículo trabecular se caracteriza por la degeneración a un grado variable, la acumulación de material de placa derivado de cubierta y una resistencia aumentada al flujo de salida del AH (Rohen et al, 1993) . Además, la acumulación de pigmentos y material de exfoliación, así como también de células sanguíneas y coágulos en ciertos casos se pueden agregar también e impedir adicionalmente el flujo de salida, elevando la IOP. La hipersecreción, es decir, la formación excesiva del AH, es una causa rara única de la hipertensión infraocular. De esta forma, el control sostenido, mejorado, de la producción del AH, en especial el control del flujo de salida del AH a través del ángulo irido-corneal es de importancia clave en la disminución y normalización de la IOP, para supervisar la hipertensión infraocular. Terapias disponibles para el tratamiento de hipertensión infraocular en práctica clínica, se dirige de preferencia a aumentar el flujo de salida del AH, aunque algunos fármacos, tales como, por ejemplo, dorzolamida y brinzolamida, disminuye en la producción del AH . Unos cuantos de los fármacos actualmente influyen tanto en la formación como en las trayectorias del flujo de salida. Se debe subrayar que la composición asi como también la producción del AH es de importancia asi como también los suministros del ?? por ejemplo, la lente y la córnea con nutrientes, el fluido y oxigeno y se tiene cuidado de vastos productos formados. Son prevalentes, efectos segundarios con los fármacos utilizados actualmente y con frecuencia obstaculizan el tratamiento adecuado. Adicionalmente, hay sujetos con hipertensión infraocular, a quienes no es posible tratar adecuadamente mediante los fármacos disponibles. De esta forma, existe una necesidad por procedimientos terapéuticos para disminuir la IOP a niveles normales. La proteina antisecretora es una proteina 41 kDa, descrito originalmente para proporcionar protección contra enfermedades diarreicas e inflamación intestinal (para una revisión, véase Lange y Lónnroth, 2001) . La proteina antisecretora se ha secuenciado y se ha clonado su ADNc. La actividad antisecretora, parece que se ejerce principalmente mediante un péptido ubicado entre 1-163, o más específicamente, entre las posiciones 35 y 50 en la secuencia de aminoácidos de la proteína antisecretora. Investigaciones inmunoquímicas e inmunohistoquímicas , han revelado que la proteína antisecretora está presente y también se puede sintetizar mediante la mayoría de tejidos y órganos en un cuerpo. Los péptidos sintéticos, que comprenden la secuencia antidiarreica, se han caracterizado (WO 97/08202; O 05/030246) . Los factores antisecretores anteriormente se ha expuesto que normalizan el transporte de fluido patológico y/o las reacciones inflamatorias, tales como, en el intestino y el plexo coroidal en el sistema nervioso central después de la inoculación con la toxina de cólera (WO 97/08202). La adición de factores antisecretores a comida y alimento por lo tanto se sugirió que será útil para el tratamiento de edema, diarrea, deshidratación e inflamación en la WO 97/08202. La WO 98/21978, expone el uso de productos que tienen actividad enzimática para la producción de un alimento que induce la formación de proteínas antisecretoras. La WO 00/038535, expone adicionalmente los productos alimenticios enriquecidos en proteínas antisecretoras como tales. Las proteínas antisecretoras y fragmentos de las mismas, también han mostrado que mejoran la reparación del tejido nervioso, y la proliferación, apoptosis, diferenciación, y/o migración de hemocitoblastos y células progenitora y células derivadas de los mismo en el tratamiento de condiciones asociadas con la pérdida y/o ganancia de células (WO 05/030246) . Los inventores de la presente, actualmente han encontrado de manera sorprendente que la proteina con factor antisecretor, los homólogos y fragmentos peptídicos derivados de la misma, reducen la resistencia a al flujo de salida del AH a través del ángulo irido-corneal del ojo hacia el sistema venoso. Esto presenta una aplicación terapéutica novedosa para las proteínas antisecretoras, los homólogos y fragmentos de las mismas, es decir, el uso de estas proteínas y fragmentos en la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de hipertensión infraocular.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de composiciones farmacéuticas que comprenden factores antisecretores en el tratamiento y/o prevención de hipertensión infraocular. La invención se basa en el hallazgo de que los factores antisecretores, es decir, proteínas antisecretoras y péptidos, derivados, homólogos y fragmentos de las mismas que tienen actividad antisecretora, aumentan el flujo de salida de fluido en el ojo, reduciendo con esto la presión infraocular. En un primer aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de una proteína antisecretora o un homólogo, derivado o fragmento de la misma que tienen actividad antisecretora, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de hipertensión intraocular. En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar y/o prevenir la hipertensión intraocular en un mamífero, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una proteína antisecretora o un homólogo, derivado o fragmento de la misma que tenga actividad antisecretora, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un mamífero que necesita de la misma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura la, muestra una figura esquemática de un ojo humano (1-1). El canal de Schwann (Sch, por sus siglas en inglés) se observa a mayor aumento, separado de la cámara anterior (AC, por sus siglas en inglés) mediante retículo trabecular (T, por sus siglas en inglés) (1-2). También se expone que cada trabéculo (Tr, por sus siglas en inglés) está envuelto por células endoteliales (EC, por sus siglas en inglés) (1-3). El humor acuoso se forma en los procesos ciliares observados a la derecha de la zona enmarcada en la Figura 1-1. L = lente; C = córnea; I = iris; S = esclerótica; Modificado de: R.V. Krstic, 1991.

La Figura Ib, es una micrografia electrónica de exploración del ángulo irido-corneal de un ojo humano de un hombre de 55 año de edad, que tuvo el ojo con tumor extirpado, debido a un tumor retrobulbar. El retículo trabecular, marcado con U, se observa separado del canal de Schlemm mediante tejido denso completamente. C = córnea; Sp = espolón escleral; I = iris; Cp = procesos ciliares; S = línea de Schwalbe. El aire se encuentra en la parte superior a la derecha. De Jerndal et al., 1991. La Figura 2, muestra la presión intraocular en el tratamiento tópico de los ojos de conejos con AF-16 (triángulos al revés), el fármaco Timolol® (triángulos), y vehículo PBS (cuadrados), respectivamente, de acuerdo con el Ej emplo 7. La Figura 3, muestras la presión intraocular después de 5 días en el tratamiento tópico de los ojos de conejos con AF-16 (triángulos al revés), el fármaco Timolol® (triángulos), y vehículo PBS (cuadrados), respectivamente, de acuerdo con el Ejemplo 7.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones En la presente solicitud, la cámara [ocular] anterior se define como el espacio entre la superficie anterior del iris y la superficie endotelial de la córnea, conectado al ángulo irido-corneal . La cámara [ocular] posterior se define como el espacio entre la superficie anterior del cuerpo vitreo y la lente en la superficie posterior del iris. La cámara posterior y la cámara anterior se conectan a través de la pupila . Proteina antisecretora en el contexto de la presente se refiere, a una proteina con propiedades antisecretoras como se definió anteriormente en la WO 97/08202 y en la WO 00/38535. En el contexto de la presente, factor o factores antisecretores (AF, por sus siglas en inglés), se refiere a una proteina antisecretora o un péptido o un homólogo, derivado y/o fragmento de la misma, que tenga actividad antisecretora. En el contexto presente, este péptido, homólogo, derivado o fragmento tiene actividad biológica análoga en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión intraocular. Los factores antisecretores, se han expuesto anteriormente por ejemplo, en la WO 97/08202 y la WO 05/030246. En el contexto de la presente, los términos factor antisecretor, proteina del factor antisecretor, proteina antisecretora, péptido antisecretor, derivado antisecretor y fragmento antisecretor se utilizan indistintamente. También, se debe entender por el término factor antisecretor, la yema de huevo enriquecida en factores antisecretores como se expone en la SE 900028-2 y la WO 00/38535 como se describirá adicionalmente más adelante . Por humor acuoso, AH, se debe entender, un fluido acuoso formado de la sangre y los procesos ciliares, que fluye a través de la cámara posterior y la pupila en la cámara anterior y dejando la cámara anterior vía principalmente el retículo trabecular y el canal de Schlemm y con el tiempo los vasos sanguíneos venosos. CNS, es el sistema nervioso central, que comprende el cerebro y la médula espinal. Por edema, se debe entender la acumulación de una cantidad excesiva de fluido acuoso en las células, tejidos o cavidades serosas (véase por ejemplo, Stedman' s Medical Dictionary, 5th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2005) . Por glaucoma, se debe entender el grupo de enfermedades caracterizadas por daño progresivo a la retina y al nervio óptico, dando por resultado en pérdida y estrechamiento del campo visual y con el tiempo pérdida de la visión. Presión infraocular (IOP), es la presión ejercida por el humor acuoso en el globo ocular. Hipertensión infraocular, es una condición en la cual la presión en el globo acular excede 20 mm Hg, tal como 21 mm Hg, tal como 22-30 mm Hg en un sujeto despierto.

De esta forma, en el contexto de la presente, la reacción hipertensión intraocular, se utiliza indistintamente con la presión intraocular anormal. Por hipotensión intraocular, se debe entender la presión en el globo ocular menor a 11 mm Hg, tal como 10 mm Hg en un sujeto despierto. Ángulo irido-corneal , es la unión en la cámara anterior entre el iris y la parte posterior de la córnea. PBS es solución salina amortiguada con fosfato. En el contexto de la presente, los términos "tratamiento" o "tratar", se relaciona con el tratamiento terapéutico para curar o aliviar una condición de hipertensión intraocular. También se debe entender en la presente invención que es la "prevención" de la hipertensión intraocular, que pertenece al tratamiento profiláctico para evitar la presencia de hipertensión intraocular . Por retículo trabecular, se debe entender el retículo de las trabéculas y láminas de tejido conjuntivo colágeno revestido por células endoteliales , interpuestas en el ángulo irido-corneal entre la cámara anterior y el canal de Schlemm. Por canal de Schlemm, se debe entender el canal venoso circular en la porción externa del sulcus esclerótico interno en la región de limbo del ojo, conectada vía las venas del humor acuosas al sistema de drenaje venoso del ojo. El canal de Sclemm, es el sistema del flujo de salida principal para el humor acuoso proveniente de la cámara anterior del ojo. Las proteínas son macromoléculas biológicas constituidas por residuos de aminoácidos enlazadas conjuntamente mediante enlaces peptídicos. Las proteínas, como polímeros lineales de aminoácidos, también se denominan polipéptidos . Típicamente, las proteínas tienen 50-800 residuos de aminoácidos y por lo tanto tienen pesos moleculares que varían de aproximadamente 6,000 hasta aproximadamente varios cientos miles de Dalton o más. Se denominan proteínas pequeñas a los péptidos u oligopéptidos . El término "proteína" y "péptido", se pueden utilizar indistintamente en el contexto de la presente . Una "composición farmacéutica", en el contexto de la presente, se refiere a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente activa de una proteína antisecretora, opcionalmente en combinación con un excipiente farmacéuticamente activo, tal como un portador o un vehículo. La composición farmacéutica se formula para la vía adecuada de administración, que puede variar dependiendo de la condición del paciente, así como también de otros factores, tales como, la edad o elección preferida. Una composición farmacéutica que comprende una proteina antisecretora, sirve como un sistema para suministro de fármacos. La composición farmacéutica en el momento de la administración, presenta la sustancia activa al cuerpo de un ser humano o un animal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la presente invención, se describirán adicionalmente más adelante. La presente invención, se basa en el hallazgo sorprendente de que los factores antisecretores (AF) , tales como, proteínas antisecretoras y homólogos, derivados o fragmentos de las mismas, provocan una reducción de la resistencia al flujo de salida del humor acuoso a través del ángulo irido-corneal del ojo hacia el sistema venoso, lo cual aumenta el flujo de salida de fluido acumulado anormalmente en el ojo. Por lo tanto, se aumenta el flujo de salida del humor acuoso, conduciendo a una disminución de la presión infraocular en el ojo. Esto presenta una aplicación terapéutica novedosa para las proteínas antisecretoras y fragmentos de las mismas, es decir, el uso de estas proteínas y fragmentos en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión infraocular. El uso de la composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, probablemente será más útil a pacientes en riesgo por desarrollar o padecer de hipertensión intraocular . Como se describió anteriormente, el flujo de salida del humor acuoso se presenta principalmente a través del ángulo del iris y se regula por las células que forman el retículo trabecular. La mayoría del humor acuoso, se transporta fuera del ojo vía el canal de Schlemm. El humor acuoso, se transporta encerrado en pequeñas vesículas a través de las células del retículo trabecular hacia el canal de Schlemm, así como también, algún grado paracelularmente. Adicionalmente y a un grado menor, el AH deja el ojo a través de las estructuras angulares del iris y la esclerótica. El flujo de salida del ojo del humor acuoso en el cual "pequeñas porciones" de líquido se transportan a la vez, es radicalmente diferente del transporte de iones y agua en por ejemplo, el intestino, donde los iones y agua se bombean de las células epiteliales del transporte intestinal de una molécula al momento. Por lo tanto, aunque se han sugerido anteriormente factores antisecretores para utilizarse en el tratamiento de condiciones, tales como, edema, diarrea, deshidratación, glaucoma e inflamación ( O 97/08202), el mecanismo de acción de los factores antisecretores en el tratamiento de estas enfermedades es diferente de su mecanismo de acción de acuerdo con la presente invención, en donde la resistencia al flujo de salida del humor acuoso a través del ángulo irido-corneal del ojo al sistema venoso se reduce por los factores antisecretores. Sin embargo, se debe observar que la hipertensión infraocular a una etapa posterior puede o no dar por resultado en glaucoma. En un primer aspecto, la presente invención por lo tanto se relaciona con el uso de una proteina antisecretora y/o un homólogo, derivado o fragmento de la misma que tenga actividad antisecretora, es decir, un factor antisecretor, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de la hipertensión infraocular. El factor antisecretor es una proteina que se presenta naturalmente en el cuerpo. El factor antisecretor humano, es una proteina de 41 kDa, que comprende 382 aminoácidos cuando se aisla de la glándula pituitaria. El sitio activo con respecto a la presión intraocular que disminuye el efecto de acuerdo con la presente invención parece estar localizado en la región cercana a la N-terminal de la proteina, localizada en los aminoácidos 1-163 de la SEQ ID NO 6, o para los fragmentos de esta región. La secuencia de aminoácidos de una proteina antisecretora según la SEQ ID NO 6 de la presente invención. La secuencia corresponde a la SEQ ID NO 2 de la US 6344440. Los inventores de la presente, han mostrado que el factor antisecretor en algún grado es homólogo con la proteina S5a, también denominada Rpn 10, que constituye una subunidad de un constituyente prevalente en todas las células de vertebrados, el proteosoma 26S, más específicamente en el remate 19 S/PA 700. En la presente invención, las proteínas antisecretora se definen como una clase de proteínas homologas que tienen las mismas propiedades funcionales. Los proteosomas tienen una multitud de funciones relacionadas con la degradación de proteínas sobrantes así como también proteínas de corta vida, no deseadas, desnaturalizadas, sin pliegues y de otra manera anormales. Además, el factor antisecretor/S5a/Rpnl0 está implicado en la distribución celular y transporte de constituyentes celulares, de manera más evidentemente proteínas, como se describe adicionalmente en las literaturas disponibles en general. Los homólogos, derivados y fragmentos de proteínas antisecretoras y/o péptidos de acuerdo con la presente invención, todos tienen actividad biológica análoga y que son capaces de disminuir la presión infraocular. Los homólogos antisecretores, derivados y fragmentos, en el contexto de la presente, comprenden al menos 4 aminoácidos de una proteína antisecretoras que se presenta en la naturaleza, que se pueden modificar adicionalmente al cambiar uno o más aminoácidos para optimizar la actividad biológica del factor antisecretor en el tratamiento y/o prevención de la hipertensión infraocular. Un fragmento de una proteina antisecretora, en general comprende la secuencia peptidica/de aminoácidos o un fragmento de la misma en una preparación en la cual más del 90%, por ejemplo, 95%, 96%, 97%, 98% ó 99% de la proteina en la preparación es una proteina, péptido y/o fragmentos de la misma de la invención. Además, la secuencia de aminoácidos que será al menos el 70% idéntica, tal como, será al menos 72%, 75%, 77%, 80%, 82%, 85%, 87%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, ó 99% idéntica con la secuencia de aminoácidos de una proteina antisecretora, péptido, homólogo, derivado y/o el fragmento de acuerdo con la invención, también se considera que queda dentro del alcance de la presente invención. En el contexto de la presente, los términos homólogo e identidad se utilizan indistintamente, es decir, una secuencia de aminoácidos que tiene un grado especifico de identidad con otra secuencia de aminoácidos, tiene el mismo grado de homología que una secuencia de aminoácidos específica . Por un derivado en el contexto de la presente se debe entender una proteina que tenga actividad antisecretora como se define en la presente, que se derive de otras sustancia ya sea directamente o mediante modificación o sustitución parcial, en donde uno o más aminoácidos se han sustituidos por otro aminoácido, el aminoácido puede ser un aminoácido modificado o uno no natural. Estos aminoácidos modificados y/o no naturales, son bien conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, los derivados del factor antisecretor de acuerdo con la presente invención pueden comprender un grupo protector N-terminal y/o uno C-terminal. Un ejemplo de un grupo protector N-terminal incluye acetilo. Un ejemplo de un grupo C-término incluye amida. Por proteínas, homólogos, derivados, péptidos y/o fragmentos de las mismas que tengan una secuencia de aminoácidos al menos, por ejemplo 95% idéntica con una secuencia de aminoácidos de referencia, se debe entender que la secuencia de aminoácidos de por ejemplo, el péptido es idéntica a la secuencia de referencia, con excepción de que la secuencia de aminoácidos puede incluir hasta 5 mutaciones puntuales por cada 100 aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de referencia. En otras palabras, para obtener un polipéptido que tenga una secuencia de aminoácidos de al menos 95% idéntica a una secuencia de aminoácido de referencia, hasta el 5% de los aminoácidos en la secuencia de referencia se pueden suprimir o sustituir con otro aminoácido, o varios aminoácidos hasta el 5% de los aminoácidos totales en la secuencia de referencia se pueden insertar en la secuencia de referencia. Estas mutaciones de la secuencia de referencia, se pueden presentar en las posiciones amino o carboxi-terminales de la secuencia de aminoácidos de referencia o en cualquier lugar entre esas posiciones terminales, intercaladas ya sea individualmente entre los aminoácidos en la secuencia de referencia o en uno o más grupos contiguos dentro de la secuencia de referencia. En la presente invención, un programa algorítmico local es el más adecuado para determinar la identidad. Los programas algorítmicos locales, (tales como, Smith-Waterman) comparan una subsecuencia en una secuencia con una subsecuencia en una segunda secuencia, y encuentran la combinación de subsecuencias y en alineación de aquellas subsecuencias , lo que proporciona la mayor marca de similitud general. Las separaciones internas, en su caso, se penalizan. Los algoritmos locales, funcionan bien para la comparación de dos proteínas multidomino, que tienen un dominio individual o sólo un sitio de unión en común. Los métodos para determinar la identidad y similitud se codifican en programas disponibles al público. Los métodos de programación computarizada preferidos para determinar la identidad y similitud entre dos secuencias incluyen de manera enunciativa: el paquete de programación GCG paquete (Devereux, J et al (1994)) BLASTP, BLASTN, y FASTA (Altschul, S.F. et al. (1990)). El programa BLASTX está disponible al público de NCBI y otras fuentes (BLAST Manual, Altschul, S.F. et al. Altschul, S.F. et al (1990)). Cada programa para análisis de secuencias tiene una matriz de marcado por omisión y penalidades de separación por omisión. En general, se podría esperar que un biólogo molecular utilice los ajustes por omisión establecidos por el programa de software seleccionado. Las proteínas antisecretoras o un péptido o un homólogo, derivado o fragmento de las mismas que tienen actividad antisecretora de acuerdo con la presente invención, pueden ser de 4 aminoácidos o más, tal como, 5-16 aminoácidos, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 aminoácidos o más. En otras modalidades preferidas, el factor antisecretor consiste de 42, 43, 45, 46, 51, 80, 128, 129 ó 163 aminoácidos. En modalidades preferidas, el factor antisecretor consiste de 5, 6, 7, 8 ó 16 aminoácidos. En otra modalidad preferida, la proteína antisecretora, péptido y/u homólogo, derivado o fragmento de la misma que tenga actividad antisecretora de acuerdo con la presente invención, consiste de una secuencia de acuerdo con la siguiente fórmula: X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5 donde, XI es I, los aminoácidos 1-35 de la SEQ ID NO 6, o está ausente, X2 es H, R o K, X3 es S o L, X4 es T o A, X5 es los aminoácidos 43-46, 43-51, 43-80 ó 43-163 de la SEQ ID NO 6, o está ausente. El factor antisecretor de acuerdo con la presente invención, se puede producir in vivo o in vitro, por ejemplo, recombinantemente, sintetizado químicamente, y/o aislado de la fuente que se presenta en la naturaleza de factores antisecretores, tales como, de las glándulas de la pituitaria de cerdos o huevos de aves. Después de la producción, los factores antisecretores, se pueden procesar adicionalmente, tal como, mediante escisión química o enzimática a fragmentos activos antisecretores menores o mediante la modificación de los aminoácidos. Actualmente no es posible obtener un factor antisecretor en forma pura mediante purificación. Sin embargo, es posible producir recombinantemente una proteína del factor antisecretor biológicamente activo como se expuso anteriormente en la WO 97/08202 y la WO 05/030246. La WO 05/030246 y la WO 97/08202 también exponen la producción de los fragmentos biológicamente activos de esta proteína.

El factor antisecretor de acuerdo con la invención, puede comprender además un grupo protector N-terminal y/o uno C-terminal. Un ejemplo de un grupo protector N-terminal incluye acetilo. Un ejemplo de un grupo protector C-terminal incluye amida. El término "sal farmacéuticamente activa", se refiere a una sal de una proteina antisecretora, que puede ser cualquier sal derivada de la misma, con base en la denominada serie Hofmeiser. Debido a que las proteínas y péptidos son anfotéricas, sin limitar el alcance de la invención, el término "sal farmacéuticamente aceptable", de esta forma cuando se almacena, por ejemplo, como trifluoroacetato o acetato, también se refiere a una forma más estable de un factor antisecretor de acuerdo con la invención. La composición farmacéutica o medicamento de la invención, adicionalmente puede comprender uno o más portadores, excipientes, diluyentes farmacológicamente aceptables, tales como aquellos conocidos en la técnica. Las composiciones o medicamentos pueden estar en la forma de, por ejemplo, composiciones fluidas, semifluidas, semisólidas o sólidas, tales como pero ejemplo, de manera enunciativa, líquidos para transfusión disueltos, tales como, solución salina estéril, diversas soluciones salinas, soluciones de glucosa, solución salina amortiguada con fosfato, sangre, plasma o agua, polvos, microcápsulas, microesferas , nanoparticulas , atomizadores, aerosoles, dispositivos para inhalación, soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones y mezclas de los mismos. Las composiciones pueden tomar en consideración la estabilidad y reactividad de los péptidos o de la proteina. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional, por ejemplo de acuerdo con "Remington: The science and practice of pharmacy", 21th edition, ISBN 0-7817-4673-6 o "Encyclopedia of pharmaceutical technology", 2nd edition, ed. Swarbrick J. , ISBN: 0-8247-2152-7. En una modalidad preferida de la presente invención, el factor antisecretor es una proteina antisecretora con una secuencia de aminoácidos tal como se muestra en la SEQ ID NO 6 o un homólogo, derivado y/o fragmento de la misma que comprende los aminoácidos 38-42 de la SEQ ID NO 6. En una modalidad preferida de la presente invención, el factor antisecretor es uno seleccionado entre la SEQ ID NO 1-6, es decir VCHSKTRSNPENNVGL (SEQ ID NO 1, en este contexto también denominada AF-16) , IVCHSKTR (SEQ ID NO 2), VCHSKTR (SEQ ID NO 3), CHSKTR (SEQ ID NO 4), HSKTR (SEQ ID NO 5 ) , o la secuencia de aminoácidos de una proteina antisecretora de acuerdo con la SEQ ID NO 6 utilizando las abreviaturas comunes de una sola letra para los aminoácidos. Las SEQ ID NO 1, 2, y 3, se han expuesto anteriormente en por ejemplo, la WO 05/030246 y la SEQ ID NO 6 en la US 6344440. Como se especifica en el listado de secuencia anexo, algunos de los aminoácidos en las secuencias especificadas anteriormente se pueden reemplazar por otros aminoácidos. En lo siguiente en este párrafo, la posición de un aminoácido particular en una secuencia de aminoácidos particular se calcula desde la izquierda, denotando el aminoácido más N-terminal que está en la posición 1 y que en esa secuencia particular. Cualesquiera sustituciones de aminoácidos como se especificará más adelante se puede realizar independientemente de cualesquiera otras sustituciones de aminoácidos en esa secuencia. En la SEQ ID NO 1, el C en la posición 2 se puede reemplazar por S, H en la posición 3 se puede reemplazar con R o K, S en la posición 4 se puede reemplazar con L, y/o T en la posición 6 se puede reemplazar con A. En la SEQ ID NO 2, C en la posición 3 se puede reemplazar por S, H en la posición 4 se puede reemplazar por R o K, S en la posición 5 se puede reemplazar por L, y/o T en la posición 7 se puede reemplazar por A. En la SEQ ID NO 3, C en la posición 2 se puede reemplazar por S, H en la posición 3 se puede reemplazar por R o K, S en la posición 4 se puede reemplazar por L, y/o T en la posición 6 se puede reemplazar por A. En la SEQ ID NO 4, C en la posición 1 se puede reemplazar por S, H en la posición 2 se puede reemplazar por R o K, S en la posición 3 se puede reemplazar por L, y/o T en la posición 5 se puede reemplazar por A. En la SEQ ID NO 5, H en posición 1 se puede reemplazar por R o K, S en la posición 2 se puede reemplazar por L, y/o T en la posición 4 se puede reemplazar por A. En una modalidad preferida de la presente invención, el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 1. En una modalidad preferida de la presente invención, el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 2. En una modalidad preferida de la presente invención el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 3. En una modalidad preferida de la presente invención el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 4. En una modalidad preferida de la presente invención el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 5. También se pretende que la presente invención sea la combinación de dos o más de cualquiera de los factores antisecretores de acuerdo con la presente invención, opcionalmente también en combinación con yemas de huevo enriquecida en factores antisecretores. En una modalidad preferida de la presente invención, el factor antisecretor se utiliza para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención, o en un método para tratar o prevenir la hipertensión del infraocular en donde la tensión del infraocular es de 21 mm Hg, tal como 22 mm Hg o más. En otra modalidad preferida de la presente invención, la tensión del infraocular es normal o incluso baja, es decir por debajo de 21-24 mm Hg, de preferencia por debajo de 10-12 mm Hg, tal como, entre 11-21 mm Hg . Una IOP menor a 11 mm Hg, tal como menor a 10 mm Hg, tal como menor a 10-12 mm Hg, se considera más baja que la normal, es decir baja. Los efectos benéfico de la administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, también a mamíferos que tengan una presión infraocular que sea normal, incluso por debajo de la normal, es que también estos mamíferos tienen picos en la presión infraocular a través del día, entonces se pueden tratar y/o prevenir mediante las composiciones farmacéuticas de la invención. En otra modalidad preferida la tensión infraocular excede los 21 mm Hg, tal como, 21-24 mm Hg, tal como 22-30 mm Hg.

También se pretende por la presente invención, la posibilidad de tratar y/o prevenir la hipertensión intraocular y/o preparar una composición farmacéutica utilizando yema de huevo enriquecidas con factores antisecretores. La SE 9000028-2, expone el modo en que la formación de los factores antisecretores se pueden estimular en aves y los factores antisecretores entonces se recuperan o concentran de la digestión de la yema de huevo. La WO 00/38535, expone además, la forma en que estos factores antisecretores recuperados o concentrados se pueden administrar a animales o seres humanos con una comida, o alimento, o, como más o menos productos aislados, formulados en productos farmacéuticos. Por lo tanto, también se pretende en la presente solicitud la utilización de yema de huevo enriquecida con factores antisecretores para la preparación de productos, tales como composiciones farmacéuticas, para el tratamiento y/o prevención de la hipertensión intraocular o para utilizarse en este método o tratamiento. En una modalidad preferida, la proteína antisecretora se proporciona en una concentración de al menos 1000 unidades FIL/ml en la yema de huevo. En el contexto de la presente, la unidad FIL corresponde a una reducción del 50% del flujo de secreción en el intestino en comparación con el control sin el suministro de factores antisecretores, tal como se expone en la WO 00/38535 y la SE 9000028-2. Los factores antisecretores de acuerdo con la presente invención por lo tanto, también se pueden administrar en la forma de un "alimento médico". En el contexto presente, alimento médico, se refiere a una alimento, que se haya preparado con una composición con una proteina antisecretora. El alimento puede ser cualquier alimento adecuado, en forma fluida o sólida, tal como, un liquido o un polvo, o cualquier otro articulo alimenticio adecuado. Los ejemplos de este tema se pueden encontrar en WO 00/38535. En una modalidad preferida de la presente invención, la hipertensión infraocular que será tratada y/o evitada se calcula por una resistencia en el flujo de salida del humor acuoso proveniente de la cámara anterior del ojo. En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la presente invención, reduce la resistencia del flujo de salida del humor acuoso proveniente de la cámara anterior a través del retículo trabecular y el canal de Schlemm. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. La elección de los excipientes farmacéuticamente aceptables y su concentración óptima para utilizarse de acuerdo con la presente invención, se puede determinar fácilmente por el experto mediante experimentación. Los excipientes farmacéuticamente aceptables para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen solventes, agentes amortiguadores, conservadores, agentes quelantes, antioxidantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y/o diluyentes. Un excipiente farmacéuticamente aceptable, es una sustancia que sea prácticamente inocua para el individuo al cual se administrará la composición. Este excipiente por lo general, cumple con los requerimientos proporcionados por las agencias nacionales de fármacos. Las farmacopeas oficiales tales como, la United States of Aemrica Pharmacopoeia y la European Pharmacopoeia , establecen estándares para excipientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos . Lo siguiente, es una revisión de composiciones farmacéuticas relevantes para utilizarse de acuerdo con la invención. La revisión se basa en la vía de administración particular. Sin embargo, se aprecia que en aquellos casos donde un excipiente farmacéuticamente aceptable se pueda emplear en diferentes formas de dosificación o composiciones, la aplicación de un excipiente farmacéuticamente aceptable particular, no se limita a una forma de dosificación particular o a una función particular del excipiente.

Composiciones parenterales: Para aplicación sistémica, las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, incluyendo microesferas y liposomas. Las composiciones para utilizarse de acuerdo con la invención pueden incluir todos los tipos de composiciones sólidas, semisólidas y fluidas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir solventes, agentes amortiguadores, conservadores, agentes quelantes, antioxidantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y/o diluyentes. Los ejemplos de diferentes agentes se proporcionan enseguida.

Ejemplo de diversos agentes: Los ejemplos de solventes incluyen de manera enunciativa: agua, alcoholes, sangre, plasma, fluido espinal, fluido de ascitis y fluido linfático. Los ejemplos de agentes amortiguadores incluyen de manera enunciativa: ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido hidrogenfosfórico , bicarbontatos , fosfatos, dietilamina, etc.

Los ejemplos de agentes quelantes incluyen de manera enunciativa: EDTA de sodio y ácido cítrico. Los ejemplos de antioxidantes incluyen de manera enunciativa: hidroxilanisol butilado (BHA, por sus siglas en inglés), ácido ascórbico y derivados de los mismos, tocoferol y derivados del mismo, cisteína, y mezclas de los mismos . Los ejemplos de diluyentes y agentes desintegrantes incluyen de manera enunciativa: lactosa, sacarosa, emdex, fosfatos de calcio, carbonato cálcico, sulfato de calcio, manitol, almidones y celulosa microcristalina . Los ejemplos de agentes aglutinantes incluyen de manera enunciativa: sacarosa, sorbitol, goma acacia, alginato de sodio, gelatina, almidones, celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y polietilenglicol . La composición farmacéutica o la sustancia utilizada de acuerdo con la invención, de preferencia se administra vía infusión periférica intravenosa o vía inyección intramuscular o subcutánea en el paciente o vía las rutas bucal, pulmonar, nasal, cutánea u oral. Además, también es posible administrar la composición farmacéutica o la sustancia farmacéuticamente activa a través de un gen insertado quirúrgicamente en un ventrículo cerebral del paciente. En una modalidad, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, se formula para administración infraocular, intranasal, oral, subcutánea y/o sistémica. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar una o más veces al día. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica se formula para administración como un atomizador, aerosol, mediante un nebulizador o mediante un inhalador. En otra modalidad preferida, la composición de la invención se administrará mediante la aplicación como una suspensión o, incluso de mayor preferencia, un polvo para inhalación con un atomizador, aerosol o nebulizador nasalmente y/o al tracto respiratorio. Un nebulizador es un dispositivo médico que suministra un medicamento líquido en la forma de mixtura a las vías respiratorias. Los compresores nebulizadores fuerzan el aire a través de conductos en una ventosa para medicina, rellena con el medicamento líquido. La fuerza del aire descompone el líquido en diminutas partículas similares a niebla que se pueden inhalar profundamente en las vías respiratorias. El término "aerosol" en el contexto de la presente, se refiere a una suspensión gaseosa de partículas sólidas o líquidas finas. La composición farmacéutica en la forma de un polvo que comprende factores antisecretores, tiene las ventajas adicionales en los términos de estabilidad y dosificación y que el polvo deshidratado se puede administrar con un inhalador. La composición farmacéutica, también se puede aplicar tópicamente al ojo, intraocularmente , intranasalmente , oralmente, subcutáneamente y/o sistémicamente vía los vasos sanguíneos. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica se formula para la administración tópica al ojo. Típicamente, cuando se utiliza para aplicación tópica al ojo, la concentración aplicada al día en la composición de la invención es de 1 µg hasta 10 mg por aplicación, tal como, 1 ug hasta 1 mg por aplicación, de preferencia 50-1000 por día, tal como 50-500 ug al día, 50-250 ug al día, 100-250 g al día, 500-250 g al día, 500-750 g al día, o 50-100 g al día, ya sea como una sola dosificación al día o varias veces repetidas al día al ojo. Cuando se administra sistémicamente a la sangre, la dosificación típicamente está en la variación de 0.1 µg hasta 10 mg por aplicación y kg de peso corporal al día, tal como, 0.1 µq hasta 1 mg por aplicación y kg de peso corporal al día, de preferencia 1-1000 g/kg de peso corporal, de preferencia nuevamente 1-100 g/kg de peso corporal, ya sea como una dosificación individual al día o varias veces repetidas al día. Cuando se utiliza yema de huevo enriquecida con factores antisecretores de acuerdo con la presente invención, esto de preferencia se administra oralmente. Una característica importante de la proteína AF, péptido, fragmento y/o derivado de la misma es que no se han reconocido efectos secundarios locales o sistémicos, incluso a altas dosis, permitiendo un tratamiento intenso sin riesgos conocidos. La presente invención, también se relaciona con el uso de una proteína antisecretora o un homólogo, derivado y/o fragmento de la misma que tenga actividad antisecretora, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la mismo para la elaboración de una composición farmacéutica para administración infraocular. La presente invención, también se relaciona con un péptido como se muestra en la SEQ ID NO 4, un homólogo, derivado y/o fragmento del mismo per se. La invención también se relaciona con el uso de un péptido de acuerdo con la SEQ ID NO 4 para uso médico. La presente invención, también se relaciona con un péptido como se muestra en la SEQ ID NO 5, un homólogo, derivado y/o fragmento del mismo per se. La invención se relaciona además con el uso de un péptido de acuerdo con la SEQ ID NO 5 para uso médico. Este péptido también se expone en una solicitud copendiente del mismo solicitante para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para utilizarse en el tratamiento y/o prevención del síndrome del compartimiento.

La presente invención, también se relaciona con un método para tratar y/o prevenir la hipertensión intraocular en un mamífero que necesita del mismo, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una proteína antisecretora, un homólogo, derivado y/o fragmento de la misma que tenga actividad antisecretora, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Las composiciones farmacéuticas para utilizarse en este método son como se expuso anteriormente. La presente invención, por lo tanto se relaciona con un método para tratar y/o prevenir la hipertensión intraocular en un mamífero que necesita del mismo, el método comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una proteína antisecretora, un homólogo, derivado y/o fragmento de la misma que tenga actividad antisecretora y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, comprende administrar la composición farmacéutica intraocularmente . En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica comprende uno o más de los fragmentos que comprenden uno o más de los fragmentos que comprenden una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 1-6. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la proteina antisecretora consiste de una secuencia de acuerdo con lo siguiente formula: X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5 en donde, XI es I, los aminoácidos 1-35 de la SEQ ID NO 6, o está ausente, X2 es H, R o K, X3 es S o L, X4 es T o A, X5 es los aminoácidos 43-46, 43-51, 43-80 ó 43-163 de la SEQ ID NO 6, o está ausente. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la proteina antisecretora es una proteina con una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 6, un homólogo, derivado y/o fragmento de la misma que comprende los aminoácidos 38-42 de la SEQ ID NO 6. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, el fragmento de una proteina antisecretora comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 1. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, el fragmento de una proteina antisecretora comprende una secuencia de aminoácidos como en la SEQ ID NO 2. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, el fragmento de una proteina antisecretora comprende una secuencia de aminoácidos como en la SEQ ID NO 3. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, el fragmento de una proteina antisecretora comprende una secuencia de aminoácidos como en la SEQ ID NO 4. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, el fragmento de una proteina antisecretora comprende una secuencia de aminoácidos como en la SEQ ID NO 5. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica comprende dos o más de cualquiera de los factores antisecretores de acuerdo con la presente invención, opcionalmente también en combinación con yema de huevo enriquecida con factores antisecretores. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la tensión infraocular en el mamífero es de 21 mm Hg o más. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la tensión infraocular es normal o baja.

En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la proteina antisecretora se proporciona en yema de huevo enriquecida con la proteina antisecretora, y la proteina antisecretora de preferencia se proporciona a una concentración de al menos 1000 unidades FIL/ml en la yema de huevo. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la hipertensión infraocular se provoca por una resistencia en el flujo de salida del humor acuoso proveniente de la cámara anterior del ojo. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica reduce la resistencia del flujo de salida del humor acuoso proveniente de la cámara anterior a través del retículo trabecular y el canal de Schlemm. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se formula para administración infraocular, intranasal, oral, subcutánea y/o sistémica. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se formula como un atomizador, aerosol, o para administración mediante un nebulizador o un inhalador. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se administra sistémicamente a la sangre a una dosificación de 0.1 µ? hasta 10 mg por aplicación y kg de peso corporal al día, de preferencia 1-1000 g por aplicación y kg de peso corporal. Una característica importante de la proteína AF, péptido, fragmento y/o derivado de la misma es que no hay efectos secundarios locales o sistémicos que se hayan reconocido, incluso a altas dosis, permitiendo un tratamiento intenso sin riesgos conocidos. En una modalidad igualmente preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se administra sistémicamente a la sangre a una dosificación de 0.1 µg hasta 10 mg por aplicación y kg de peso corporal al día, tal como a una dosificación de 0.1 g hasta 1 mg por aplicación y kg de peso corporal al día, de preferencia 1-100 g por aplicación y kg de peso corporal. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se formula para la administración tópica al ojo. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se administra localmente a una dosificación de 1 g hasta 10 mg por aplicación, de preferencia 50-1000 g, al día.

En una modalidad igualmente preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se administra a una dosificación de 0.1 µ? hasta 10 mg por aplicación y kg de peso corporal al día, tal como a una dosificación de 1 µg hasta 1 mg por aplicación, de preferencia 50- 50 g, al día. En una modalidad preferida del método de acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica se administra una o más veces al día.

Sección experimental Ejemplo 1 Conejos adultos Young (New Zeland White, NZ ) tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a la oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM. Con esto, se conocieron las dinámicas de la IOP, ya que la IOP en conejos normales estuvo aumentado al inicio de la oscuridad. La deposición unilateral de 10-50 pg AF-16 (SEQ ID NO 1) (disuelto en PBS con 10 ó 50% de etanol agregado) entre el bulbo ocular y la cápsula de Tenon, dio por resultado en conejos anestesiados en una disminución transitoria de la IOP por 2.5 mm Hg en 2 horas, como se determinó con la ayuda de un TonoPen® (Medtronic Inc., Minneapolis MN, USA). Se inyectó intravenosamente tinte de fluoresceina ( Sigma-Aldrich, Inc, St., Louis, MO, USA; sal sódica, disuelta en PBS) y la aparición trazador se determinó con un microscopio en operación, equipado con una disposición de lámpara en el portaobjetos. No hubo diferencia con respecto al tiempo de aparición del tiente de fluoresceina entre el ojo tratado con AF-16 y el ojo opuesto, tratado sólo con el vehículo. El procedimiento descrito se repitió y se documentó el mismo resultado. El efecto reductor de la IOP similar se alcanzó con una mayor dosificación, 100 yg AF-16. De esta forma, se concluyó que la producción del AH obviamente no se vio afectado de manera notablemente por el tratamiento con AF-16, como se refleja por el hecho de que el trazador utilizado, fluoresceina, podría demostrar que aparece aproximadamente de manera concomitantemente en los ojos tratados con AF-16 y los tratados con el vehículo, respectivamente.

Ejemplo 2 Conejos NZ adultos Young, tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM .

Con esto, se conoció la dinámica de la IOP. La deposición unilateral mediante la inyección de 10-50 µq AF-16 (disuelto en 50 ó 100 µ? de PBS con 10 ó 50% de etanol agregado) entre el bulbo ocular y la cápsula la cápsula de Tenon temporalmente en dos conejos anestesiados dio por resultado en 2 horas en una disminución de la IOP por -2.5 mm Hg, como se determinó con la ayuda de un TonoPen®. Luego, 20 ó 50 µ? de una solución en PBS, que contuvo Evanz Blue al 3% (Merck, Sigma) y 2% de albúmina de suero bovino (Sigma), se inyectaron en ambos ojos a través de la porción plana en el borde entre la cámara posterior ocular y el cuerpo vitreo. Suturas oftálmicas estuvieron encerrando los sitios de inyección para evitar reflujo y fuga. Se observo que el tinte azul entra en la cámara anterior y deja al ojo a través de las venas episclerales, más rápidamente en el ojo pre-tratado con AF-16 que en el ojo opuesto que sólo se trató con el vehículo. El experimento se repitió una vez al siguiente día con el mismo resultado. De esta forma, el flujo de salida del AH, como se visualizó mediante el complejo de albúmina-tinte a través del ángulo irido-corneal en el canal de Schlemm y sus venas de conexión, se facilita aparentemente mediante la aplicación del péptido AF-16.

Ejemplo 3 Animales adultos anestesiados que tuvieron el flujo del AH y la resistencia al flujo de salida determinado de acuerdo con la técnica de ventosa perilímbica, un procedimiento establecido y publicado repetidamente. Se utilizarán procedimientos adicionales para determinar estos parámetros. Asi se obtendrán cifras cuantitativas y cualitativas con relación a los efectos de AF-16 sobre la dinámica del AH y la IOP en animales normales y animales con IOP experimentalmente elevada. Los mismo es verdad para animales con hipertensión intraocular congénita .

Ejemplo 4 Conejos NZW adultos Young, tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM. Con esto, la IOP se elevó a varios mm Hg durante las primeras horas de oscuridad. La inyección unilateral (50-250 µ?) de hasta 100 g de AF-16, disuelto en PBS, con etanol al 10% agregado, por debajo de la cápsula de Tenon a los animales anestesiados provocó en una hora una caída significativa de la IOP, en hasta 5 mm Hg, en comparación con la IOP en el ojo opuesto, que sólo tuvo el vehículo (PBS con etanol al 10%) depositado. La reducción en la IOP después del tratamiento con AF-16 persistió durante al menos 4 horas, y luego regresó igual al del ojo opuesto como se determinó al siguiente día. Fue posible repetir los resultados durante 3 días consecutivos, y en 3 conejos. Se concluyó que AF-16 redujo eficientemente la IOP en un ojo normal con unos cuantos mm Hg, que corresponde a lo que se había reportado que se alcanzó con otros fármacos propuestos para disminuir la IOP.

Ejemplo 5 Conejos NZW adultos Young, tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM. Con esto, se conoció la dinámica diurna de IOP. La deposición unilateral dos veces con un intervalo de 2 minutos de 25 µ? AF-16 (en todos 50 µ?) , en 25 µ? de solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés), en la fórnice conjuntival inferior (cul-de-sac, por sus siglas en inglés) a animales anestesiados resultó después de una hora en una disminución de la IOP en 1.5-2.5 mm Hg, en comparación con la IOP en el ojo opuesto, que sólo tuvo el vehículo PBS, depositado. La reducción en la IOP después del tratamiento con AF-16 persistió durante al menos 4 horas, y luego regresó igual al del ojo opuesto al siguiente día. Fue posible repetir estos resultados durante 2 días consecutivos, y en 2 conejos. De esta forma, estos experimentos demostraron que la deposición local de AF-16 en el cul-de-sac de conejos normales dio por resultado en una disminución transitoria de la IOP.

Ejemplo 6 Conejos NZW adultos Young tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM. Con esto, se conoció la dinámica diurna de la IOP. La deposición unilateral dos veces con intervalo de 2 minutos de 50 µ? AF-16 (en todos 100 µq) , en 50 µ? de PBS, en el cul-de-sac inferior (fórnice conjuntival inferior) a los animales anestesiados resultó después de una hora en una disminución en la IOP en 2-4 mm Hg, en comparación con la IOP en el ojo opuesto, que tuvo el vehículo depositado. La reducción en la IOP después del tratamiento con AF-16 persistió durante al menos 4 horas, y luego regresó igual al del ojo opuesto al siguiente día. Es posible repetir estos resultados durante 3 días consecutivos, y en 2 conejos. Se concluyó que el tratamiento local de un ojo normal con una doble dosificación de AF-16, como se estableció en el Ejemplo 5, redujo transitoriamente la IOP, sin efectos secundarios locales o sistémicos evidentes reconocidos.

Ejemplo 7 El objetivo de este experimento, realizado a nombre del solicitante por Visionar AB, Uppsala, Suecia, fue estudiar la dinámica de la IOP en conejos después del tratamiento tópico con AF-16, y comparar los efectos alcanzados con el fármaco Timolol® (2,5 mg/ml; Alcon Suecia AB, Estocolmo, Suecia) , que se sabe reduce la hipertensión infraocular, y vehículo, PBS . Veinte conejos NZ hembra albinos, pesando 2.1-2.4 kg, se adquirieron y alojaron individualmente en jaulas individuales con acceso libre a alimento (Kl, Lactamin, Estocolmo, Suecia) y agua de grifo. El ciclo de luz de día se reguló al tener la luz entre 9 AM y 9 PM. Durante 3 semanas de largo período de aclimatación, los animales se prepararon diariamente en agitación de pruebas al medir la IOP después de que se les aplicó anestesia local a las córneas. Los animales se dispusieron aleatoriamente en dos grupos : Grupo 1, (n=10) . A estos animales se les administraron 2 gotas de AF-16 (en todos 50 µg, en 50 µ? de PBS) en un ojo y volumen igual, 2 x 25 µ?, del vehículo, PBS, en el ojo opuesto. Grupo 2, (n=10) . A estos animales se les administraron 1 gota (50 µ? de Timolol®; 125 µq) en un ojo e igual volumen de PBS en el otro ojo. Se sabe que Timolol® reduce la presión infraocular en conejos y por lo tanto se utilizó para validar el modelo, como una referencia. La IOP se midió mediante un TonoPen XL® (Medtronic) después de aplicar 1 gota de Tetrakain Chauvin® (Novartis Ophthalmics , Taby, Suecia) en cada córnea como un anestésico local. En el protocolo final, de esta forma se programaron dos series de mediciones. Una series después de 5 días de tratamiento local con AF-16 y el vehículo, y otra serie después de 5 días de tratamiento local con Timolol® o el vehículo. En la primera medición, se espero encontrar una disminución de la IOP con Timolol® en la 5 y 6 medición debido a que se esperó que la IOP aumentara debido al ciclo diurno. En el último día se realizaron mediciones de la IOP durante un período prolongado (1, 2, 3.25, 4.25, 5.5, 6.5, 7.75, 9, y 10 horas después del inicio de la oscuridad en los animales en el cuarto) para asegurar que se podrían obtener los datos durante un período prolongado. Estos resultados se presentan en la Figura 3 anexa. La IOP al inicio del periodo de tratamiento de 5 días se muestra en la Figura 2. No se reconocieron efectos adversos o complicaciones en el tratamiento con AF-16, ya sea local o sistémicamente . Es evidente a partir de los datos de AF-16, que hubo un efecto de disminución en la IOP, que difiere significativamente de la IOP medida después del tratamiento sólo con el vehículo, PBS. Los efectos bastante significativos ejercidos por AF-16 fueron comparables con aquellos de Timolol® (Figura 3) . Se concluyó que estos datos indican que AF-16 puede efectivo para disminuir la IOP en conejos como el fármaco utilizado comúnmente (Timolol®) , que se sabe tiene estos efectos. De esta forma, AF-16 puede ser útil en el tratamiento de hipertensión infraocular en seres humanos.

Ejemplo 8 Dos conejos NZW adultos normales Young (2.4-2.9 kg, hembra) tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 A hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM . Con esto, se conoció la dinámica diurna de la IOP. La deposición unilateral dos veces con intervalo de 2 minutos de 50 hasta 100 µg del hexa-péptido sintético CHSKTR (en todos 100-200 µ?) , cada vez en 50 µ? de PBS, en el cul-de-sac inferior (fórnice conjuntival inferior) a los animales anestesiados resultó después de una hora en una disminución en la IOP en 2-3 mm Hg, en comparación con la IOP en el ojo opuesto, lo cual sólo tuvo el vehículo depositado. La reducción en la IOP después del tratamiento con el hexapéptido persistió durante al menos 2 horas, y luego regresó igual al del ojo opuesto según se determinó al siguiente día. Fue posible alcanzar estos resultados en 2 conejos. Se concluyó que un tratamiento local de un ojo normal con un péptido sintético, depositado en el saco lagrimal inferior, y que tiene porciones de la secuencia activa de la proteina antisecretora de la SEQ ID NO 6, CHSKTR (SEQ ID NO 4), redujo la IOP.

Ejemplo 9 Dos conejos NZW adultos Young normales, (2.4-2.9 kg, hembra) tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM. Con esto, se conoció la dinámica diurna de la IOP. Los animales anestesiados tuvieron unilateralmente 50 ó 100 g del hexa-péptido sintético CHSKTR, disuelto en 100 µ? de PBS con etanol al 10%, inyectado en una posición temporal por debajo de la cápsula de Tenon, lo que resultó después de 30 minutos en una disminución en la IOP en 2-4 mm Hg, en comparación con la IOP en el ojo opuesto que tuvo concomitantemente el vehículo depositado similarmente . La reducción de la IOP después del tratamiento con el hexa-péptido persistió durante al menos 2 horas. La IOP fue en ambos animales igual que la del ojo opuesto como se determinó al siguiente día. Fue posible alcanzar estos resultados en dos días posteriores. Se concluyó que el tratamiento local de un ojo normal al inyectar la sustancia de prueba a la parte exterior del glóbulo ocular, con un péptido sintético, que tiene porciones de la secuencia activa de la proteína antisecretora de la SEQ ID NO 6, CHSKTR (SEQ ID NO 4), redujo la IOP, sin inducir ninguno de los efectos secundrios locales o sistémicos.

Ejemplo 10 Conejos NZW adultos Young, tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a la oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 A . Con esto, se conoció la dinámica diurna de la IOP. La inyección intravenosa de AF-16, a ya sea dos niveles de dosis, 50 ó 100 ó 1000 µg/kg de peso corporal, disuelta en PBS con etanol al 10% agregado, a conejos anestesiados dio por resultado después de una hora en una disminución en la IOP en 2-3 mm Hg en cualquier ojo, en comparación con la IOP medida justo antes de la inyección del AF-16. La reducción de la IOP después del tratamiento con AF-16 persistió durante al menos 2 horas. No hubo diferencia evidente en la IOP entre el ojo izquierdo y derecho de estos animal. La IOP se midió en cualquier ojo una vez más al siguiente dia y tuvo un retroceso para cerrar a los valores del dia antes del tratamiento con AF-16. No se observaron efectos secundarios evidentes. Se concluyó que la inyección intravenosa de AF-16 ya sea en 50, 100 o, más eficientemente, 1000 g/kg de peso corporal dio por resultado en una reducción de la IOP, que se puede demostrar en una hora y persiste durante varias horas y que la IOP regresó al nivel original en un día. Ambos ojos de los conejos tratados mostraron el mismo patrón dinámico con respecto a los efectos de AF en la IOP. Se concluyó que el péptido AF-16 si administra intravenosamente, es decir, sistémicamente , disminuyó eficientemente la IOP, aunque a un grado aceptable, hasta la fecha sin provocar una disminución anormal de IOP.

Ejemplo 11 Conejos NZW adultos Young, tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM. Con esto, se conoció la dinámica diurna de la IOP. La deposición intranasal de AF-16, 50, 100 ó 1000 µg/kg de peso corporal, disuelto en PBS, se realizó en 3 conejos anestesiados y dio por resultado en una hora en una disminución en la IOP en al menos 2 mm Hg en cualquier ojo, en comparación con la IOP medida justo antes de la deposición de AF-16 en un orificio nasal. La reducción en la IOP después del tratamiento con una dosificación de AF-16 persistió durante 2 y 3 horas, los periodos de tiempo investigados. No hubo diferencia en la IOP entre el ojo izquierdo y el derecho del mismo animal. La IOP se midió en cualquier ojo una vez más al siguiente día y demostró que regreso a aproximadamente los valores del día antes del tratamiento con AF-16. No se observaron efectos secundarios evidentes. Se concluyó que la infusión intranasal de hasta 1000 µg/k:g de AF-16 dará por resultado en una reducción de la IOP, que se puede demostrar dentro de 1 hora y que persiste durante al menos 3 horas y que la IOP regresó al nivel original en un día. Ambos ojos en cada conejo mostraron los mismos patrones de presión. No se observaron efectos secundarios locales o sistémicos.

Ejemplo 12 Conejos NZ adultos Young, tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM. Con esto, se supervisó la dinámica diurna de la IOP que será conocida. Mientras que bajo anestesia general los conejo tuvieron 10 g de yema de hueco liofilizada enriquecida en la proteina AF (SalovumMR, disuelta en jugo de naranja comercial diluido) depositada en el estómago. Esta deposición intragástrica de las proteínas AF dio por resultado en una hora en la disminución de la IOP en cualquier ojo, en comparación con la IOP medida justo antes de la deposición de SalovumMR. No hubo diferencia en la IOP entre el ojo izquierdo y el derecho del animal. La IOP se midió en cualquier ojo una vez más al siguiente día y había regresado aproximadamente los valores del día antes del tratamiento con AF-16. No se observaron efectos secundarios evidentes. Se concluyó que la ingestión oral de yema de huevo que está enriquecida con proteínas antisecretoras, como por ejemplo, SalovumMR, dio por resultado en una reducción de la IOP, que se puede demostrar con aproximadamente una hora y persistió durante unas cuantas horas y que la IOP regresó al nivel original en un día. Ambos ojos mostraron el mismo patrón de IOP.

Ejemplo 13 Un conejo NZW adulto Young con buftalmos ligera unilateral (globo acular izquierdo agrandado) se anestesió y tuvo su IOP medida con la ayuda de un tonómetro TonoPen®. La IOP en el ojo buftálmico fue 30-32 mm Hg mientras que en el ojo opuesto normal fue 11-12 mm Hg, según se investigó repetidamente. La inyección unilateral de 50 g de AF-16 100 µ? de PBS con etanol al 10% temporalmente por debajo de la cápsula de Tenon a los animales anestesiados dio por resultado en una hora en una reducción de la IOP a 14-16 mm Hg . La inyección de la misma cantidad de AF-16 al ojo opuesto dio por resultado en una disminución de sólo aproximadamente 2 mm Hg, como se determina con un TonoPen®. La IOP en el ojo buftálmico izquierdo al siguiente día había aumentado sólo por encima de 30 mm Hg, es decir, regresó a su nivel original. La inyección una vez más de AF-16 dio por resultado en 2 horas nuevamente en una IOP de 15-16 mm Hg, mientras que la misma dosificación de AF-16 redujo la IOP en el ojo derecho solo 1-2 mm Hg. No se podrían reconocer reacciones adversas. De esta forma se concluyó que la deposición local mediante inyección en el globo ocular disminuyó transitoriamente la presión intraocular elevada a niveles normales en un ojo buftálmico .

Ejemplo 14 Conejos NZ adultos Young tuvieron su ritmo diurno ajustado al exponer los animales a oscuridad de 9 AM hasta 9 PM, mientras que la luz fue de 9 PM hasta 9 AM. Con esto, se sincronizó la dinámica de la IOP con las alteraciones diurnas en la IOP. La exposición de estos conejos a un impulso de aceleración giratoria sagital, como se describe en una publicación reciente en un diario internacional médico científico (Krave U, Hojer S & Hansson H.-A., J European Neuroscience , 21, 2867-2882, 2005) se ha expuesto durante la presente investigación que daña el ojo además de provocar una lesión cerebral difusa. La exposición de una cabeza de los conejos anestesiados a un impulso de aceleración giratoria sagital posterior o un impulso de aceleración giratoria sagital posterior o anterior a una fuerza de hasta 200 krad/s2, dio por resultado en una distorsión mecánica y una carga de fuerza en el ojo. La IOP, aumentó durante los siguientes 30 minutos a 35-40 mm Hg, como se determinó con un tonómetro TonoPen® en animales anestesiados y continuó elevada durante unas cuantas horas. La deposición de 100 g por kg de peso corporal de AF-16 al inyectar una solución de AF-16 (100 µ? de PBS con etanol al 10%) entre la cápsula de Tenon y la esclerótica de la región temporal del ojo 10-30 minutos después del impacto de aceleración giratoria sagital dio por resultado dentro de una hora en el regreso de la IOP a aproximadamente los niveles normales. La IOP en el ojo opuesto, que no recibió ningún AF-16 siguió elevada . La exposición de los conejos a este impulso de aceleración giratoria sagital, dio por resultado en alteraciones citoesqueléticas extensivas en por ejemplo, células nerviosas y células vasculares (Hamberger et al., 2003). Lo mismo se había demostrado anteriormente después de la exposición de cerebros de cerdos a altas cargas de energía (Suneson et al., 1990). Por lo tanto, se concluyó que los cambios en la membrana así como las alteraciones citoesqueléticas en las células en el retículo trabecular y el canal de Schlemm, se indujo por trauma de aceleración rotacional, dio por resultado en un flujo de salida dañado transitoriamente del AH de la cámara anterior, generando una IOP elevada transitoriamente. El tratamiento local con el péptido AF-16 pareció disminuir la IOP aumentada.

Ejemplo 15 Ratas tendrán 3 horas de sus 4 venas episclerales unilateralmente ocluidas. Con esto, la sangre venosa proveniente del segmento anterior del ojo operado tendrá sólo la vena individual para el flujo de sangre proveniente del segmento ocular anterior. Este tratamiento en unas cuantas semanas dará por resultado en una IOP elevada en el ojo tratado. Los ojos con IOP elevada se tratarán tópicamente y/o sistémicamente con AF-16 en PBS para determinar si ese tratamiento con AF-16 normalizará la IOP. Con estos resultados se obtendrá la capacidad de calcular la velocidad de formación del AH y las características del flujo de salida, haciendo posible con esto localizar el sitio de acción del AF-16 en la trayectoria del flujo del AH a través del ojo.

Ejemplo 16 Ratas adicionales tendrán solución salina hipertónica inyectada en la vena episcleral temporal mientras que las otras 3 venas episclerales tendrán el flujo sanguíneo bloqueado transitoriamente. Este tratamiento en unas cuantas semanas dará por resultado en una IOP elevada en los ojos tratados, de acuerdo con lo que se ha descrito en la literatura por orrison et al. Los ojos con IOP elevado se trataran tópicamente y/o sistémicamente con AF-16 en PBS para determinar si este tratamiento con AF-16 normalizará la IOP. Estos resultados tendrán la capacidad de calcular la velocidad de la formación del AH y las características del flujo de salida, haciendo con esto posible localizar el sitio de acción de AF-16 en la trayectoria del flujo del AH a través del ojo.

Ejemplo 17 Ciertas cepas de roedores, algunas de las cuales transgénicas , se han procreado para desarrollar presión infraocular aumentada en una alta frecuencia. Los efectos de AF-16, aplicado tópica, local y/o sistémicamente, sobre la IOP se evaluará. Estos resultados tendrán la capacidad de calcular la velocidad de formación del AH y las características del flujo de salida, haciendo con esto posible localizar el sitio de acción del AF-16 en la trayectoria del flujo del AH a través del ojo. El uso de estos animales se considera que constituye un procedimiento estándar para evaluar los fármacos destinados al tratamiento de una hipertensión infraocular.

Sumario y conclusiones Los experimentos descritos de manera desigual exponen que el tratamiento con los factores antisecretores reducen e incluso normalizan las presiones elevadas en el ojo de un mamífero. Esto muestra la utilidad de los fármacos que comprenden factores antisecretores, proteínas, péptidos, homólogos y fragmentos, en la práctica clínica para controlar la IOP elevada en pacientes con hipertensión intraocular. El factor antisecretor AF-16 se expuso experimentalmente para normalizar eficientemente la presión en los ojos con IOP elevado. El principal efecto de AF-16 se considera que se ejercerá por su capacidad para mejorar el flujo de salida del humor acuoso. De esta forma se concluye que AF-16 se ha revelado que disminuye y normaliza la hipertensión intraocular al facilitar la salida del AH a través de las células en el retículo trabecular y el canal de Schlemm.

Referencias Alvarado JA, Alvarado RG, Yeh RF, Franse-Carman L, arcellino GR, & Brownstein MJ. A new insight into the cellular regulation of aqueous outflow: how trabecular meshwork endothelial cells drive a mechanism that regulates the permeability of Schlemm' s canal endothelial cells. Brit. J Ophthalmol 89, 1500-1505, 2005. Hamberger A, Huang Y-L, Zhu H, Bao F, Ding M, Blennow K, Olsson A, Hansson H.-A., Viano D & Haglid KG. Redistribution of neurofilaments and accumulation of ß- amyloid protein after brain injury by rotational acceleration of a head. J Neurotrauma 20, 169-178, 2003. Hogan MJ, Alvarado JA & Weddell JE. Histology of the human eye. B Saunders Co . , Philadelphia , PA, USA, 1971. Jerndal T, Hansson H-A & Bill A. Goniodysgenesis; a new perspective on glaucoma. Scriptor, Copenhagen, Denmark, 1990 Krave U, Hojer S & Hansson H. -A. Transient powerful pressures are generated in the brain by a rotational acceleration impulse to the head. Europ. J Neuroscience, 21 , 2876-2882, 2005. 6. Krstic R V. Human microscopio anatomy. Springer Verlag, Berlín, 1991. 7. Lang GK: Ophthalmology . Thieme, Stuttgart, Germany, 2000. 8. Lange S, & L [omicron] nnroth I. The antisecretory factor: synthesis, anatomical and cellular distribution, and biological action in experimental and clinical studies. Intern Rev. Cytology 210, 39-75, 2001. 9. Lütj en-Drecoll E. Functional morphology of the trabecular meshwork in primate eyes. Progress Retinal Eye Research 18, 91-119, 1998. 10. Morrison JC, Johnson EC, Cepurna W, & Jia L. Understanding mechanisms of pressure-induced optic nerve damage. Progress Retinal Eye Research 24, 217- 240, 2005. 11. Oyster CW. The human eye; structure and function. Sinauer Associates Inc, Sunderland, Mass., USA, 1999. 12. Ritch R, Shields MB & Krupin T. The glaucomas, 2nd edition, Mosby, St . Louis . Miss . USA, 1996. 13. Rohen JW, Lütj en-Drecoll E, Flügel C, Meyer M & Grierson I. Ultrastructure of the trabecular meshwork in untreated cases of primary open-angle glaucoma (POAG) . Exp Eye Res., 56, 683-692, 1993. 14. Sacca SC, Pascotto A, Camicione P, Capris P, & Izzotti A. Oxidative DNA damage in the human trabecular meshwork. Arch Ophthalmology 123, 458-463, 2005. 15. Salmón JF & Kanski JJ. Glaucoma, 3rd ed. , Butterworth & Heinemann, Edinburgh, 2004. 16. Stamer WD, Peppel K, O' Donnell ME, Roberts BC, Wu F, & Epstein DL. Expression of aquaporin-1 in human trabecular meshwork cells: role in resting cell volume. Invest Ophthalmol. 42, 1803-1811, 2001. 17. Suneson A, Hansson H-A & Seeman T. Pressure wave injuries to the nervous system caused by high energy missile extremity impact. Part II. Distant effects on the central nervous system - a light and electrón microscopic study on pigs. J Trauma 30, 295-306, 1990. 18. WO 05/030246 19. WO 97/08202 20. WO 98/21978 21. US 6344440

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. El uso de una proteina antisecretora, un homólogo, un derivado y un fragmento de la misma que tiene actividad antisecretora, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de hipertensión intraocular. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la proteina antisecretora consiste en una secuencia de acuerdo con lo siguiente fórmula: X1-V-C-X2-X3-K-X4-R-X5 en donde, XI es I, los aminoácidos 1-35 de la SEQ ID NO 6, o está ausente, X2 es H, R o K, X3 es S o L, X4 es T o A, X5 es los aminoácidos 43-46, 43-51, 43-80 ó 43-163 de la SEQ ID NO 6, o está ausente. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la proteina antisecretora es una proteina con una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 6, un homólogo, derivado y/o fragmento de la misma que comprende los aminoácidos 38-42 de la SEQ ID NO 6. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 1. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 2. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 3. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ- ID NO 4. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fragmento comprende una secuencia de aminoácidos como se muestra en la SEQ ID NO 5. 9. El uso de de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende dos o más de los fragmentos de conformidad con las reivindicaciones 1-8. 10. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-9, en donde la presión infraocular es 22 mm Hg o más. 11. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-9, en donde la presión infraocular es 22-30 mm Hg. 12. El uso de conformidad con las reivindicación 1-9, en donde la tensión intraocular es normal o baja. 13. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-12, en donde la proteina antisecretora se proporciona en yema de huevo enriquecida con la proteina antisecretora, y en donde la proteina antisecretora de preferencia se proporciona a una concentración de al menos 1000 unidades FIL/ml en yema de huevo. 14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hipertensión intraocular se provoca por una resistencia en el flujo de salida del humor acuoso proveniente de la cámara anterior del ojo. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde la composición farmacéutica reduce la resistencia del flujo de salida del humor acuoso desde la cámara anterior a través del retículo trabecular y el canal de Schlemm. 16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la presión intraocular anormal se calcula mediante la formación desequilibrada del humor acuoso en el ojo. 17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. 18. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición se formula para administración tópico, infraocular, intranasal, oral, subcutánea, cutánea, mucosal y/o sistémica . 19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición se formula para administración como un atomizador, aerosol, mediante un nebulizador, o mediante un inhalador. 20. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-19, en donde la composición farmacéutica se administra sistémicamente a la sangre a una dosificación de 0.1 hasta 10 mg por aplicación y kg de peso corporal y dia, de preferencia 1-1000 g por aplicación y kg de peso corporal . 21. El uso de conformidad con las reivindicaciones 1-20, en donde la composición farmacéutica se formula para administración tópica al ojo. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde la composición farmacéutica se administra a una dosificación de 1 g hasta 10 mg por aplicación, de preferencia 50-1000 µ?, al dia. 23. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición farmacéutica se administra una o más veces al día. 24. El uso de una proteina antisecretora, un homólogo, derivado y/o fragmento de la misma que tiene actividad antisecretora, y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la elaboración de una composición farmacéutica para administración infraocular. 25. Un péptido según se muestra en la SEQ ID NO 4 o un homólogo, derivado y/o fragmento del mismo. 26. El péptido de conformidad con la reivindicación 25, para uso médico. 27. Un péptido según se muestra en la SEQ ID NO 5 o un homólogo, derivado y/o fragmento. 28. El péptido de conformidad con la reivindicación 27, para uso médico.