JP2018531007A - インスリンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Gly‐Ile‐Val‐Glu‐Gln‐Cys‐Cys‐Thr‐Ser‐Ile‐Cys‐Ser‐Leu‐Tyr‐Gln‐Leu‐Glu‐Asn‐Tyr‐Cys‐Asn(配列番号1)
B鎖:
Phe‐Val‐Asn‐Gln‐His‐Leu‐Cys‐Gly‐Ser‐His‐Leu‐Val‐Glu‐Ala‐Leu‐Tyr‐Leu‐Val‐Cys‐Gly‐Glu‐Arg‐Gly‐Phe‐Phe‐Tyr‐Thr‐Pro‐Lys‐Thr(配列番号2)
Xaa1 は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa2 は、イソロイシンまたはアラニンであり、
Xaa3 は、チロシン、グルタミン酸、アスパラギン、ヒスチジン、リジン、アラニンまたはアスパラギン酸であり、
Xaa4 は、チロシン、グルタミン酸、セリン、トレオニンまたはアラニンである。
Xaa5 は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa6 は、チロシン、グルタミン酸、セリン、トレオニンまたはアスパラギン酸であり、
Xaa7 は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa8は、フェニルアラニンまたはアラニンであり、
Xaa9は、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニンまたは欠失である。
i)前記一般式(1)でXaa1はアラニンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はチロシンであり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9はフェニルアラニンであるB鎖を含むか;
ii)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はアラニンであり、Xaa3はチロシンであり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9はフェニルアラニンであるB鎖を含むか;
iii)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はグルタミン酸、アスパラギン、ヒスチジン、リジン、アラニンまたはアスパラギン酸であり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9はフェニルアラニンであるB鎖を含むか;
iv)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はチロシンであり、Xaa4はアラニン、グルタミン酸、セリンまたはトレオニンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9はフェニルアラニンであるB鎖を含むか;
v)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はチロシンであり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はアラニンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9はフェニルアラニンであるB鎖を含むか;
vi)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はチロシンであり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はグルタミン酸、セリン、トレオニンまたはアスパラギン酸であり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9はフェニルアラニンであるB鎖を含むか;
vii)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はチロシンであり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はアラニンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9はフェニルアラニンであるB鎖を含むか;
viii)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はチロシンであり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はアラニンであり、Xaa9はフェニルアラニンであるB鎖を含むものであってもよい。
ix)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はチロシンであり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9はアラニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸であるB鎖を含むものであってもよい。
x)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はグルタミン酸であり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はチロシンであり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9は欠失されたものであるB鎖を含むものであってもよい。
xi)前記一般式(1)でXaa1はグリシンであり、Xaa2はイソロイシンであり、Xaa3はアラニンであり、Xaa4はチロシンであるA鎖及び前記一般式(2)でXaa5はグリシンであり、Xaa6はグルタミン酸であり、Xaa7はグリシンであり、Xaa8はフェニルアラニンであり、Xaa9は欠失されたものであるB鎖を含むものであってもよいが、これに制限されない。
A、B23G → A、B24F → A、B25F → A、A19Y → E、A19Y →
N、A14Y → H、A14Y → K、A19Y → E、A19Y → S、A19Y →
T、B16Y → E、B16Y → S、B16Y → T、A14Y → A、A14Y →
D、B16Y → D、B25F → D、B25F → E、A14Y → D/B25F → 欠失及び/またはA14Y → D/B16Y → E/B25F → 欠失のような変異を有してもよいが、これに制限されない(ここで、一番前端に記載されたAもしくはBはインスリンA鎖またはB鎖をいい、記載された数字は該当の鎖におけるアミノ酸番号をいう。後ろに記載されたアルファベットはIUPACに従って命名されるアミノ酸の略語を称する。例えば、G → Aの場合、グリシンがアラニンに置換されたことをいう。)。
(CM)、ポリアスパラギン酸、スルホエチル(SE)、スルホプロピル(SP)、ホスフェート(P)またはスルホネート(S)などを有するカラムを用いてもよい。
以下、下記実施例により本発明をより詳細に説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するためのもので、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
T7プロモーター調節下の組み換えプロインスリンアナログの発現を行った。各アナログのインスリンに該当する部分の配列を表1に示した。
前記実施例1で発現させた組み換えプロインスリンアナログを可溶性の形態に変えるために細胞を破砕してリフォールディングした。細胞ペレット170g(wet weight)を1L溶解緩衝液(50mM Tris−HCl(pH9.0)、1mMEDTA(pH8.0)、0.2M NaCl及び0.5%トリトンX-100)に再浮遊した。微細溶液化プロセッサM−110EH(AC Technology Corp. Model M1475C)を用いて15,000psiの圧力で行い、細胞を破砕した。破砕された細胞溶解物を12,000g、4℃で30分遠心分離して上清液を捨てて、1L洗浄緩衝液(0.5%トリトンX−100及び50mM Tris−HCl(pH8.0)、0.2M NaCl、1mMEDTA)に再浮遊した。12,000g、4℃で30分間遠心分離してペレットを蒸留水に再浮遊した後、同様な方法で遠心分離した。ペレットを取り600mlの緩衝液(1Mグリシン、3.78gシステイン−HCl、pH10.6)に再浮遊し、常温で1.5時間攪拌した。再浮遊された組み換えプロインスリンアナログの回収するためにウレアを添加した後、常温で攪拌した。 可溶化された組み換えプロインスリンアナログをリフォールディングのために4℃で40分遠心分離して上清液を取った後、3〜12Lの蒸留水に蠕動ポンプ(peristaltic pump)を用いて入れながら4〜8℃で17時間以上攪拌した。
エタノールが含まれた20mMクエン酸ナトリウム(pH3.0)緩衝液で平衡化されたSP−FF(GE healthcare、米国)カラムにリフォールディングが終わった試料をpH調整した後に結合させた後、塩化カリウム0.5Mとエタノールが含まれた20mMクエン酸ナトリウム(pH3.0)緩衝液を用いて濃度が0%から100%になるように線形硬度勾配でプロインスリンアナログタンパク質を溶出した。
実施例1で記載されたアナログの中で8番のアナログを代表として用いて酵素処理によるプロインスリンのインスリンへの転換実験を行った。SP−FFカラムにより溶出されたプロインスリンアナログ試料を最終pH7.0〜8.5に調節した後、濃縮してタンパク質の濃度が5〜300mg/mlがなるようにする。本酵素反応はメーカーのプロトコルに基づいて行われた。500mM Tris−HClに添加されたタンパク質試料にタンパク量の約1/3,900〜1/62,400重量比に該当するトリプシン(Rocheドイツ)と1/644〜1/19,300重量比に該当するカルボキシペプチダーゼB(Roche、ドイツ)を添加した後、約4〜25℃で0〜55時間攪拌した。酵素反応を終了するためにpHを3.5以下に下げた。
前記実施例4では、Des-Thr(B30)インスリンアナログ不純物を最小化するための最適化された高濃度の条件を確立した。プロインスリンを5mg/ml、50mg/ml、100mg/ml、200mg/ml、300mg/mlの各濃度の条件下で、タンパク量の1/3,900〜1/62,400重量比に該当するトリプシンと1/644〜1/19,300重量比に該当するカルボキシペプチダーゼBを添加した後、実施例4で言及した攪拌及び反応終了方法に従って実施し、RP−HPLC(C4)分析法を用いて、各濃度条件下でのDes-Thr(B30)インスリン不純物含有量を確認した。
反応が終わった試料を20mMクエン酸ナトリウム(pH3.0)緩衝液で平衡化されたSP−HP(GE healthcare、米国)カラムに再び結合させた後、塩化カリウム0.5Mとエタノールが含まれた20mMクエン酸ナトリウム(pH3.0)緩衝液を用いた線形濃度勾配を用い、インスリンアナログのタンパク質を溶出した。
前記実施例6で得られた試料からインスリンアナログを純粋分離するためにリン酸ナトリウムとイソプロパノールとを含む緩衝液で平衡化された逆相クロマトグラフィーSource30RPC(GE healthcare、米国)に結合させた後、リン酸ナトリウムとイソプロパノールとを含む緩衝液を用いて線形濃度勾配でインスリンアナログのタンパク質を溶出した。
Claims (26)
- 50mg/ml以上の濃度のプロインスリンを酵素分解してインスリンに転換させる段階を含む、プロインスリンからインスリンを製造する方法。
- 前記酵素が、トリプシン、カルボキシぺプチダーゼBまたはこれらの組み合わせである、請求項1に記載の方法。
- 前記プロインスリンの濃度が、50mg/ml〜300mg/mlである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記プロインスリンの濃度が、100mg/ml〜300mg/mlである、請求項3に記載の方法。
- 前記プロインスリンの濃度が、200mg/ml〜300mg/mlである、請求項3に記載の方法。
- 前記トリプシンの比率が、プロインスリンに比べて1/7,500〜1/40,000(weight/weight)である、請求項2に記載の方法。
- 前記トリプシンの比率が、プロインスリンに比べて1/15,000〜1/40,000(weight/weight)である、請求項2に記載の方法。
- 前記トリプシンの比率が、プロインスリンに比べて1/20,000〜1/40,000(weight/weight)である、請求項2に記載の方法。
- 前記トリプシンの比率が、プロインスリンに比べて1/30,000〜1/40,000(weight/weight)である、請求項2に記載の方法。
- 前記カルボキシぺプチダーゼBの比率が、プロインスリンに比べて1/600〜1/20,000(weight/weight)である、請求項2及び請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記カルボキシぺプチダーゼBの比率が、プロインスリンに比べて1/600〜1/15,000(weight/weight)である、請求項2及び請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 酵素反応におけるpHが、6.5〜9.0である、請求項1または2に記載の方法。
- 酵素反応におけるpHが、7.0〜8.5である、請求項1または2に記載の方法。
- 酵素反応における温度が、4.0℃〜25.0℃である、請求項1または2に記載の方法。
- 酵素反応における時間が、4.0時間〜55時間である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記プロインスリンまたはインスリンが、アナログ形態である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、プロインスリンから転換されたインスリンを含む試料をクロマトグラフィーに適用してインスリンを精製する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーが、陽イオン交換クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーである、請求項17に記載の方法。
- 逆相クロマトグラフィーまたは陰イオン交換クロマトグラフィーを行う段階をさらに含む、請求項18に記載の方法。
- 前記プロインスリンが、陽イオン交換カラムまたは逆相カラムにより部分精製されたものである、請求項1に記載の方法。
- 前記方法で製造されたインスリンを含む試料が、Des-Thr(B30)インスリン不純物の含量が5%未満である、請求項1に記載の方法。
- 酵素反応の緩衝液が、1mM〜100mMのTris-HClである、請求項1に記載の方法。
- 酵素反応の緩衝液が、金属イオンを含まないものである、請求項1に記載の方法。
- (a)請求項1に記載の方法により、インスリンを含む試料を製造する段階;及び
(b)前記試料をクロマトグラフィー工程に適用する段階を含む、インスリンの精製方法。 - 前記クロマトグラフィーが、陽イオン交換クロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーである、請求項24に記載の方法。
- 前記試料を逆相クロマトグラフィーまたは陰イオン交換クロマトグラフィーに適用する段階をさらに含む、請求項25に記載の方法。
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