JP2018527372A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018527372A5 JP2018527372A5 JP2018513780A JP2018513780A JP2018527372A5 JP 2018527372 A5 JP2018527372 A5 JP 2018527372A5 JP 2018513780 A JP2018513780 A JP 2018513780A JP 2018513780 A JP2018513780 A JP 2018513780A JP 2018527372 A5 JP2018527372 A5 JP 2018527372A5
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- compound
- alkoxy
- compound according
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N dehydrobenzene Chemical group C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 Endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 Esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000232 Gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 210000002200 Mouth Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 Nasal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002471 spleen cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Description
[本発明1001]
以下の式：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X 1 、X 2 、X 3 、X 6 、およびX 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル (C≦12) 、置換エステル (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、または置換アルコキシ (C≦12) であり;
X 4 は、アシル (C≦18) または置換アシル (C≦18) であり;
X 5 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ (C≦12) 、または置換アルコキシ (C≦12) であり;
Y 1 、Y 2 、およびY 3 は、それぞれ独立して、O、S、またはNHであり;
Aは、OまたはSであり;
R 1 、R 1 ’、R 2 、R 2 ’、R 3 、およびR 3 ’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y 4 は、アレーンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X 8 は、独立して、-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) または置換-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) であり、ここで、
X 9 は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R 4 は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、アミド (C≦12) 、置換アルキルアミノ (C≦12) 、置換ジアルキルアミノ (C≦12) 、または置換アミド (C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。
[本発明1002]
前記式が、以下：
としてさらに定義される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X 2 、X 3 、X 6 、およびX 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル (C≦12) 、置換エステル (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、または置換アルコキシ (C≦12) であり;
X 4 は、アシル (C≦18) または置換アシル (C≦18) であり;
X 5 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ (C≦12) 、または置換アルコキシ (C≦12) であり;
Y 1 、Y 2 、およびY 3 は、それぞれ独立して、O、S、またはNHであり;
Aは、OまたはSであり;
R 1 、およびR 2 は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y 4 は、アレーンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X 8 は、独立して、-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) または置換-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) であり、ここで、
X 9 は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R 4 は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、アミド (C≦12) 、置換アルキルアミノ (C≦12) 、置換ジアルキルアミノ (C≦12) 、または置換アミド (C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。
[本発明1003]
前記式が、以下：
としてさらに定義される、本発明1001または本発明1002のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X 7 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ (C≦12) 、置換アルコキシ (C≦12) 、エステル (C≦12) 、置換エステル (C≦12) であり;
X 4 は、アシル (C≦18) または置換アシル (C≦18) であり;
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y 4 は、共有結合、アレーンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X 8 は、独立して、-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) または置換-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) であり、ここで、
X 9 は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R 4 は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、アミド (C≦12) 、置換アルキルアミノ (C≦12) 、置換ジアルキルアミノ (C≦12) 、または置換アミド (C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。
[本発明1004]
X 7 が、アルコキシ (C≦12) または置換アルコキシ (C≦12) である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
X 7 がメトキシである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
X 7 がハロである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1007]
X 7 がフッ素である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
X 4 が、アシル (C≦18) または置換アシル (C≦18) である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1009]
X 4 がアシル (C≦8) である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
X 4 が-C(O)CH 3 である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
X 4 が置換アシル (C≦8) である、本発明1008の化合物。
[本発明1012]
X 4 が-C(O)CH 2 OHである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
R 1 がアルキル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 1 がメチルである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
R 1 が置換アルキル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 1 が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルである、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
R 2 がヒドロキシである、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1018]
mが1である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Y 4 がアレーンジイル (C≦12) である、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Y 4 がベンゼンジイルである、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
Y 4 が共有結合である、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1022]
X 8 が-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) である、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
X 8 が-NHC(O)-ヘテロアレーンジイル (C≦12) である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
X 8 のヘテロアレーンジイル (C≦12) が、2,5-ピリジンジイル、2,4-ピロールジイル、または2,4-N-メチルピロールジイルである、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
X 8 が
である、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
X 8 が
である、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
X 8 が
である、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R 4 が水素である、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 4 がニトロである、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R 4 がアミド (C≦12) である、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1031]
R 4 が-NHC(O)Hである、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
薬学的に許容される塩として表される、本発明1001〜1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
無機酸付加塩として表される、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
HCl酸塩として表される、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
以下：
としてさらに定義される、本発明1001〜1034のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1036]
(a) 本発明1001〜1035のいずれかの化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1037]
動脈内投与用、静脈内投与用、または経口投与用に製剤化される、本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
単位用量として製剤化される、本発明1036または本発明1037のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
治療的有効量の本発明1001〜1038のいずれかの化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法。
[本発明1040]
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、胃腸管、生殖器、尿生殖路、頭、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、頸部、口腔もしくは鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸、または甲状腺のがんである、本発明1039の方法。
[本発明1041]
がんが、肺癌、脳がん、または膵臓癌である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
がんが脳がんである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
がんが膠芽腫である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
がんが脳への転移である、本発明1042の方法。
[本発明1045]
がんが、メラノーマ、リンパ腫、乳癌、または肺癌による脳への転移である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記化合物または組成物が血液脳関門を通過する、本発明1039〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記化合物を全身的に投与し、血液脳関門を通過する拡散によって該化合物が脳に進入することを可能にすることを含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
第二の抗がん療法を施すことを含む、本発明1039〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
第二の抗がん療法が、第二の化学療法化合物、放射線療法、外科手術、または免疫療法である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
患者が哺乳動物である、本発明1039〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
患者がヒトである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記化合物を1回投与することを含む、本発明1039〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記化合物を2回以上投与することを含む、本発明1039〜1051のいずれかの方法。
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。ただし、詳細な説明及び特定の例は、本発明の好ましい態様を示す一方で、例示として与えられるものに過ぎないということが理解されるべきである。というのも、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変化及び変更は、当業者にとってこの詳細な説明から明らかとなるであろうからである。
以下の式：
式中、
X 1 、X 2 、X 3 、X 6 、およびX 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル (C≦12) 、置換エステル (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、または置換アルコキシ (C≦12) であり;
X 4 は、アシル (C≦18) または置換アシル (C≦18) であり;
X 5 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ (C≦12) 、または置換アルコキシ (C≦12) であり;
Y 1 、Y 2 、およびY 3 は、それぞれ独立して、O、S、またはNHであり;
Aは、OまたはSであり;
R 1 、R 1 ’、R 2 、R 2 ’、R 3 、およびR 3 ’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y 4 は、アレーンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X 8 は、独立して、-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) または置換-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) であり、ここで、
X 9 は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R 4 は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、アミド (C≦12) 、置換アルキルアミノ (C≦12) 、置換ジアルキルアミノ (C≦12) 、または置換アミド (C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。
[本発明1002]
前記式が、以下：
式中、
X 2 、X 3 、X 6 、およびX 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル (C≦12) 、置換エステル (C≦12) 、アルコキシ (C≦12) 、または置換アルコキシ (C≦12) であり;
X 4 は、アシル (C≦18) または置換アシル (C≦18) であり;
X 5 は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ (C≦12) 、または置換アルコキシ (C≦12) であり;
Y 1 、Y 2 、およびY 3 は、それぞれ独立して、O、S、またはNHであり;
Aは、OまたはSであり;
R 1 、およびR 2 は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y 4 は、アレーンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X 8 は、独立して、-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) または置換-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) であり、ここで、
X 9 は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R 4 は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、アミド (C≦12) 、置換アルキルアミノ (C≦12) 、置換ジアルキルアミノ (C≦12) 、または置換アミド (C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。
[本発明1003]
前記式が、以下：
式中、
X 7 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ (C≦12) 、置換アルコキシ (C≦12) 、エステル (C≦12) 、置換エステル (C≦12) であり;
X 4 は、アシル (C≦18) または置換アシル (C≦18) であり;
R 1 およびR 2 は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル (C≦8) 、アルコキシ (C≦8) 、アルキルチオ (C≦8) 、アルキルアミノ (C≦8) 、ジアルキルアミノ (C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y 4 は、共有結合、アレーンジイル (C≦12) 、ヘテロアレーンジイル (C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X 8 は、独立して、-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) または置換-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) であり、ここで、
X 9 は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R 4 は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ (C≦12) 、ジアルキルアミノ (C≦12) 、アミド (C≦12) 、置換アルキルアミノ (C≦12) 、置換ジアルキルアミノ (C≦12) 、または置換アミド (C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。
[本発明1004]
X 7 が、アルコキシ (C≦12) または置換アルコキシ (C≦12) である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
X 7 がメトキシである、本発明1004の化合物。
[本発明1006]
X 7 がハロである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1007]
X 7 がフッ素である、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
X 4 が、アシル (C≦18) または置換アシル (C≦18) である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1009]
X 4 がアシル (C≦8) である、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
X 4 が-C(O)CH 3 である、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
X 4 が置換アシル (C≦8) である、本発明1008の化合物。
[本発明1012]
X 4 が-C(O)CH 2 OHである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
R 1 がアルキル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R 1 がメチルである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
R 1 が置換アルキル (C≦8) である、本発明1001〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R 1 が、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルである、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
R 2 がヒドロキシである、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1018]
mが1である、本発明1001〜1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Y 4 がアレーンジイル (C≦12) である、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Y 4 がベンゼンジイルである、本発明1019の化合物。
[本発明1021]
Y 4 が共有結合である、本発明1001〜1018のいずれかの化合物。
[本発明1022]
X 8 が-X 9 -ヘテロアレーンジイル (C≦12) である、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
X 8 が-NHC(O)-ヘテロアレーンジイル (C≦12) である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
X 8 のヘテロアレーンジイル (C≦12) が、2,5-ピリジンジイル、2,4-ピロールジイル、または2,4-N-メチルピロールジイルである、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
X 8 が
[本発明1026]
X 8 が
[本発明1027]
X 8 が
[本発明1028]
R 4 が水素である、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R 4 がニトロである、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R 4 がアミド (C≦12) である、本発明1001〜1027のいずれかの化合物。
[本発明1031]
R 4 が-NHC(O)Hである、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
薬学的に許容される塩として表される、本発明1001〜1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
無機酸付加塩として表される、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
HCl酸塩として表される、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
以下：
[本発明1036]
(a) 本発明1001〜1035のいずれかの化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。
[本発明1037]
動脈内投与用、静脈内投与用、または経口投与用に製剤化される、本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
単位用量として製剤化される、本発明1036または本発明1037のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
治療的有効量の本発明1001〜1038のいずれかの化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるがんを処置する方法。
[本発明1040]
がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、子宮頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、胃腸管、生殖器、尿生殖路、頭、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、頸部、口腔もしくは鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、睾丸、または甲状腺のがんである、本発明1039の方法。
[本発明1041]
がんが、肺癌、脳がん、または膵臓癌である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
がんが脳がんである、本発明1041の方法。
[本発明1043]
がんが膠芽腫である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
がんが脳への転移である、本発明1042の方法。
[本発明1045]
がんが、メラノーマ、リンパ腫、乳癌、または肺癌による脳への転移である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記化合物または組成物が血液脳関門を通過する、本発明1039〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記化合物を全身的に投与し、血液脳関門を通過する拡散によって該化合物が脳に進入することを可能にすることを含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
第二の抗がん療法を施すことを含む、本発明1039〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
第二の抗がん療法が、第二の化学療法化合物、放射線療法、外科手術、または免疫療法である、本発明1048の方法。
[本発明1050]
患者が哺乳動物である、本発明1039〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
患者がヒトである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記化合物を1回投与することを含む、本発明1039〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記化合物を2回以上投与することを含む、本発明1039〜1051のいずれかの方法。
本発明の他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかとなるであろう。ただし、詳細な説明及び特定の例は、本発明の好ましい態様を示す一方で、例示として与えられるものに過ぎないということが理解されるべきである。というのも、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変化及び変更は、当業者にとってこの詳細な説明から明らかとなるであろうからである。
Claims (15)
- 以下の式：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
式中、
X1、X2、X3、X6、およびX7は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、エステル(C≦12)、置換エステル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、または置換アルコキシ (C≦12)であり;
X4は、アシル(C≦18)または置換アシル(C≦18)であり;
X5は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦12)、または置換アルコキシ(C≦12)であり;
Y1、Y2、およびY3は、それぞれ独立して、O、S、またはNHであり;
Aは、OまたはSであり;
R1、R1’、R2、R2’、R3、およびR3’は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、もしくはアルキル(C≦8)、アルコキシ(C≦8)、アルキルチオ(C≦8)、アルキルアミノ(C≦8)、ジアルキルアミノ(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
Y4は、アレーンジイル(C≦12)、ヘテロアレーンジイル(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
各X8は、独立して、-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)または置換-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)であり、ここで、
X9は、-NHC(O)-または-C(O)NH-であり;
R4は、水素、アミノ、ニトロ、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、置換アルキルアミノ(C≦12)、置換ジアルキルアミノ(C≦12)、または置換アミド(C≦12) であり;
mは0、1、2、または3であり;
nは、1、2、または3である。 - X7が、アルコキシ(C≦12)または置換アルコキシ(C≦12)である、請求項1記載の化合物。
- X4が、アシル(C≦18)または置換アシル(C≦18)である、請求項1または2記載の化合物。
- R1がアルキル(C≦8)である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R2がヒドロキシである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- mが1である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- Y4がアレーンジイル(C≦12)である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- Y4がベンゼンジイルである、請求項7記載の化合物。
- X8が-X9-ヘテロアレーンジイル(C≦12)である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- X8が-NHC(O)-ヘテロアレーンジイル(C≦12)である、請求項9記載の化合物。
- X8が
である、請求項10記載の化合物。 - R4が水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 以下：
としてさらに定義される、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - (a) 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物;および
(b) 薬学的に許容される担体
を含む、薬学的組成物。 - 請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物または組成物を含む、患者におけるがんを処置するための医薬。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562219380P | 2015-09-16 | 2015-09-16 | |
| US62/219,380 | 2015-09-16 | ||
| PCT/US2016/052144 WO2017049091A1 (en) | 2015-09-16 | 2016-09-16 | Dna binding agents with a minor groove binding tail |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018527372A JP2018527372A (ja) | 2018-09-20 |
| JP2018527372A5 true JP2018527372A5 (ja) | 2019-10-24 |
| JP6966428B2 JP6966428B2 (ja) | 2021-11-17 |
Family
ID=58289623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018513780A Active JP6966428B2 (ja) | 2015-09-16 | 2016-09-16 | 副溝結合テイルを有するｄｎａ結合物質 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10358439B2 (ja) |
| EP (1) | EP3350145B1 (ja) |
| JP (1) | JP6966428B2 (ja) |
| CN (1) | CN108368006B (ja) |
| AU (1) | AU2016323777B2 (ja) |
| CA (1) | CA2998867A1 (ja) |
| PL (1) | PL3350145T3 (ja) |
| WO (1) | WO2017049091A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023091993A1 (en) * | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Water-soluble salts of dna binding agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4288608A (en) | 1978-06-01 | 1981-09-08 | Research Corporation | Synthesis of anthracyclines |
| US4196127A (en) * | 1978-06-01 | 1980-04-01 | Research Corporation | Anthracyclines |
| CA1174669A (en) * | 1980-07-18 | 1984-09-18 | Michael J. Broadhurst | Anthracycline glycosides |
| GB9812937D0 (en) * | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Btg Int Ltd | Compounds |
| AU778910B2 (en) | 1999-03-19 | 2004-12-23 | Houston Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the manufacture of C-3' and C-4' anthracycline antibiotics |
| WO2003072058A2 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | The Government Of The United States Of America, Representated By The Secretary, Deparment Of Health And Human Services | Dna-binding polyamide drug conjugates |
| PL380561A1 (pl) | 2006-09-05 | 2008-03-17 | Szeja Wiesław Prochem Szeja | Sposób otrzymywania pochodnych antracyklin |
-
2016
- 2016-09-16 EP EP16847389.0A patent/EP3350145B1/en active Active
- 2016-09-16 PL PL16847389T patent/PL3350145T3/pl unknown
- 2016-09-16 CN CN201680066385.9A patent/CN108368006B/zh active Active
- 2016-09-16 US US15/759,884 patent/US10358439B2/en active Active
- 2016-09-16 WO PCT/US2016/052144 patent/WO2017049091A1/en active Application Filing
- 2016-09-16 AU AU2016323777A patent/AU2016323777B2/en active Active
- 2016-09-16 JP JP2018513780A patent/JP6966428B2/ja active Active
- 2016-09-16 CA CA2998867A patent/CA2998867A1/en active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2019519503A5 (ja) | ||
| RU2014153800A (ru) | Соединения 5-азаиндазола и способы их применения | |
| JP2020508310A5 (ja) | ||
| RU2014106966A (ru) | Пиразоло[3,4-с]пиридины и способы их применения | |
| JP2015520753A5 (ja) | ||
| JP2008536807A5 (ja) | ||
| TWI641374B (zh) | 含低用量伊立替康鹽酸鹽水合物之抗腫瘤劑 | |
| JP2009541223A5 (ja) | ||
| JP2010524957A5 (ja) | ||
| JP2018513832A5 (ja) | ||
| JP2014532751A5 (ja) | ||
| RU2010150964A (ru) | Произведенные из свр501 агенты и способы на их основе для ингибирования остановки клеточного цикла g2 и сенсибилизации клеток к повреждающим днк агентам | |
| JP2018527372A5 (ja) | ||
| RU2015114967A (ru) | Производные ингенола, применяемые для лечения рака | |
| JP2013525290A5 (ja) | ||
| JP2011500841A5 (ja) | ||
| RU2016137761A (ru) | Оксепан-2-ил-пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамиды и способы их применения | |
| JP2010500971A5 (ja) | ||
| RU2016116915A (ru) | Комбинация | |
| JP2020518649A5 (ja) | ||
| RU2009102241A (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
| ES2286280T3 (es) | Utilizacion de sustancias activas con un efecto agonista de receptores nu de opiodes y con un efecto antagonista de receptores de opiodes, como medicamentos combinados para el tratamiento de un cancer. | |
| US10111955B2 (en) | PEG derivative | |
| ZA202203203B (en) | Bicyclic agonists of stimulator of interferon genes sting | |
| RU2012140020A (ru) | Гетероциклические соединения и их применение в качестве противораковых средств |