JP2018526350A - ヒドロキノン化合物、その調製方法、及び抗癌又は免疫調節療法における使用 - Google Patents
ヒドロキノン化合物、その調製方法、及び抗癌又は免疫調節療法における使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
式I中、Yは、NHであるか、Oであるか、又は存在せず;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖である)。
1)XがC=Oであるとき、YはNHである;
2)XがCH2であるとき、YはOである;
3)XがC=O又はCH2であるとき、Yは存在しない。
1)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−ベンジル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−benzyl)carbamate)、2)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−n−ブチル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−n−butyl)carbamate)、3)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−イソプロピル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−isopropyl)carbamate)、4)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−シクロヘキシル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−cyclohexyl)carbamate)、5)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−フェネチル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−phenethyl)carbamate)、6)ピバロイル(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール−オキシル)メチルエステル(pivaloyl(2−tert−butyl−4−methoxyphenol−oxyl) methyl ester)、7)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールベンゾアート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol benzoate)、8)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールアセタート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol acetate)、9)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールニコチナート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol nicotinate)、10)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールイソニコチナート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol isonicotinate)、11)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールシクロヘキセンカルボキシラート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol cyclohexenecarboxylate)、12)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールプロピオナート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol propionate)、13)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールアクリラート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol acrylate)、14)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3,4−ジメトキシフェニルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3,4−dimethoxyphenylacetate)、15)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールブチノアート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol butynoate)、16)ビス(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2,2’−ビフェニルジカルボキシラート(bis(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2,2’−biphenyldicarboxylate)、17)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−chloro−5−trifluoromethylbenzoate)、18)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−フルオロフェニルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−fluorophenylacetate)、19)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(1H−インドール−3−イル)アセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (1H−indole−3−yl)acetate)、20)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−(4−フルオロフェニル)−プロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−(4−fluorophenyl)−propionate)、21)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonylpiperidine−3−formate)、22)ジ(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)テレフタラート(di(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) terephthalate)、23)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−(3−ニトロフェニル)プロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−(3−nitrophenyl)propionate)、24)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−フェニルベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−phenylbenzoate)、25)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−メチルピリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−methylpyridine−3−formate)、26)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−メトキシピリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−methoxypyridine−3−formate)、27)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールヘキサデシラート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol hexadecylate)、28)N−tert−ブトキシカルボニルグリシン(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)エステル(N−tert−butoxycarbonylglycine(2−tert−butyl−4−methoxyphenol)ester)、29)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−フルオロ−4−クロロベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−fluoro−4−chlorobenzoate)、30)N−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロピロール,(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)ベンゾ複素環−3−ホルマート(N−tert−butoxycarbonyltetrahydropyrrole, (2−tert−butyl−4−methoxyphenol) benzoheterocycle−3−formate)、31)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−シアノベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−cyanobenzoate)、32)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニルアラニナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonylalaninate)、33)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−ナフトアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−naphthoate)、34)ジ(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)マロナート(di(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) malonate)、35)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3,6−ジクロロピリダジン−4−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3,6−dichloropyridazine−4−formate)、36)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)1−メチルシクロプロピルホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 1−methylcyclopropyl formate)、37)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−インドールホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−indoleformate)、38)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−クロロ−3−ピコリナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−chloro−3−picolinate)、39)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−チオフェンアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−thiopheneacetate)、40)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−(4−メチルフェニル)−プロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−(4−methylphenyl)−propionate)、41)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)プロピオラート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) propiolate)、42)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−フェニルプロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−phenyl propionate)、43)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−フルオロプロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−fluoropropionate)、44)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)シクロヘキシルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) cyclohexyl acetate)、45)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)シクロペンタンカルボキシラート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) cyclopentanecarboxylate)、46)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)アダマンタンアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) adamantaneacetate)、47)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)シクロプロピルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) cyclopropylacetate)、48)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonylpiperidine−4−formate)、49)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)オクタノアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) octanoate)、50)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)7−オキソオクタノアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 7−oxooctanoate)、51)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)シクロヘキセン−2−カルボキシラート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) cyclohexene−2−carboxylate)、52)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2,4,5−トリフルオロフェニルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2,4,5−trifluorophenylacetate)、53)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−ブロモ−5−ヨードベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−bromo−5−iodo benzo
ate)、54)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−フルオロ−4−ニトリルベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−fluoro−4−nitryl benzoate)、55)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonylpiperidine−3−formate)、56)ジ(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)p−フェニレンジアセタート(di(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) p−phenylenediacetate)、57)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−ベンゾイルブチラート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−benzoyl butyrate)、58)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3,5−ジメトキシフェニルプロペノアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3,5−dimethoxy phenylpropenoate)、59)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−クロロピリジン−2−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−chloropyridine−2−formate)、60)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−メチルピペリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−methylpiperidine−3−formate)、61)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニル−6−アミノペンタノアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonyl−6−amino pentanoate)、62)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3,3,3−トリフルオロプロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3,3,3−trifluoropropionate)、63)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)モルホリン−4−イルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) morpholin−4−yl acetate)、64)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)プロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−(3,5−di−tert−butyl−4−hydroxy−phenyl)propionate)、65)ジ(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)アジパート(di(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) adipate)、66)2−(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノキシ)エチルアセタート(2−(2−tert−butyl−4−methoxyphenoxy) ethyl acetate)。
(1)XがC=Oであり、YがNHであるとき、以下の工程を含む:
RCH2をトリホスゲンと反応させてR−N=C=Oを得;R−N=C=Oと2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介して式Iによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式I中、XはC=Oであり、YはNHである);
(2)XがCH2であり、YがOであるとき、以下の工程を含む:
2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式1によって示される化合物との縮合反応を介して、式Iによって示される化合物を得る工程:
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式I中、XはCH2であり、YはOである);
(3)XがC=Oであり、Yが存在しないとき、即ち、式IIによって示される化合物であるとき、以下の工程1)又は2)を含む:
1)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式2によって示される塩化アシルとの縮合を介して、式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式II中、XはC=Oである);
2)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式3によって示されるカルボン酸との縮合を介して、式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式II中、XはC=Oである);
(4)XがCH2であり、Yが存在しないとき、即ち、式IIによって示される化合物であるとき、以下の工程を含む:
2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式4によって示される化合物との縮合反応を介して、式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
XはCH2である)。
無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解している2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(0.9g、5mmol)を、0℃〜5℃で水素化ナトリウム(220mg、5.5mmol)/無水テトラヒドロフランの混合液(10mL)に滴下し、その後、その温度下で1時間反応させる。塩化ベンゾイル(0.58mL、5mmol)/ジクロロメタン(10mL)を、上記工程で得られた反応液に滴下し、その温度下で2時間反応させ、次いで、室温下で3時間反応させる。減圧下で溶媒を除去し、酢酸エチル(30mL)及び氷水(10mL)を残渣に添加し、透明になるまで撹拌し、液体を分離し、有機層を取り、10mL×3の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、カラムクロマトグラフィ(溶出剤は、4:1の酢酸エチル:石油エーテルである)に付して、白色の固体1.14gを得る。収率は80%である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.30(s,9H),3.78(s,3H),6.86−6.92(m,2H),7.09−7.11(d,J=8.4Hz,1H),7.62−7.66(m,2H),7.75−7.79(m,1H),8.15−8.17(d,J=7.2Hz,2H);13C NMR(100MHz,DMSO−d6)δ:29.8,34.2,55.3,111.1,113.1,125.2,129.2,129.3,129.7,134.1,141.9,142.3,156.6,165.0.
実施例1の調製方法に従って、2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールを水素化ナトリウムと反応させ、続いて、塩化アセチルと反応させて、実施例2の化合物を得る。次いで、エチルアルコールによる再結晶化を介して精製する。収率は90%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(s,9H),2.32(s,3H),3.79(s,3H),6.72−6.75(m,1H),6.91−6.93(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:21.6,30.1,34.6,55.6,110.6,113.9,124.6,142.4,142.7,156.9,170.2.
ナイアシン(0.62g、5mmol)をジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させ、次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1,200mg、6mmol)を添加し、5分間撹拌する。2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(900mg、5mmol)を添加し、温度を35℃〜40℃で一晩維持する。減圧下でジメチルホルムアミドを除去する。次いで、残渣を酢酸エチル(50mL)及び(2mL)で溶解させ、20分間撹拌する。吸引濾過した液体をカラムクロマトグラフィ(溶出剤は、酢酸エチル:石油エーテル=3:1である)で精製して、生成物を得る。収率は73%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.34(s,9H),3.81(s,3H),6.76−6.81(m,1H),6.97−7.03(m,2H),7.46−7.49(m,1H),8.44−8.47(dt,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),8.84−8.86(dd,J1=4.8Hz,J2=1.6Hz,1H),9.41−9.42(d,J=2.0Hz,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:30.2,34.7,55.6,110.8,114.1,123.7,124.7,125.9,137.7,142.5,142.7,151.5,154.1,157.3,164.6.
調製方法は、実施例3と同様であり、イソニコチン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介する。収率は75%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(3,9H),3.81(s,3H),6.76−6.80(m,1H),6.97−7.01(m,2H),8.00−8.02(d,J=6.2Hz,2H),8.86−8.87(d,J=6.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:30.4,34.9,55.6,110.8,114.3,123.5,124.5,137.0,142.4,151.0,157.4,164.9.
調製方法は、実施例3と同様である。シクロヘキセンカルボン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールエステルとを縮合させる。収率は75%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.83−1.87(m,1H),2.16−2.23(m,3H),2.43−2.45(m,2H),2.81−2.84(m,1H),3.79(s,3H),5.75(d,J=1.1Hz,2H),6.71−6.74(m,1H),6.85−6.87(d,J=8.8Hz,1H),6.92−6.93(d,J=3.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):24.5,24.9,27.4,30.0,34.5,39.9,55.4,110.5,113.7,124.4,125.0,126.8,142.2,142.9,156.7,174.8.
調製方法は、実施例3と同様であり、プロピオン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介する。収率は85%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.27−1.32(m,12 H),2.59−2.63(q,J=3.56Hz,2H),3.79(s,3H),6.77−6.75(m,1H),6.89−6.93(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):9.0,28.3,30.1,34.6,55.5,110.5,113.8,124.5,142.3,142.8,156.8,173.4.
調製方法は、実施例3と同様であり、アクリル酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介する。収率は55%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.94−6.97(m,2H),6.77−6.75(m,1H),6.60(m,1H),6.36(m,1H),6.03−6.06(d,J=24Hz,1H),3.81(s,3H),1.33(s,9H)13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):156.8,142.5,132.6,128.5,124.5,113.9,110.5,55.5,34.6,30.0.
調製方法は、実施例3と同様であり、3,4−ジメトキシフェニル酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介する。収率は83%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.92−6.84(m,5H),6.72−6.68(m,1H),3.88(s,6H),3.82(s,2H),3.78(s,3H),1.27(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):170.8,157.0,149.1,148.4,142.9,142.5,125.7,124.5,122.0,113.9,112.7,111.3,110.6,56.1,56.0,55.6,41.8,34.6,30.0.
調製方法は、実施例3と同様であり、ブチン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介する。収率は41%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.35(s,9H),2.07(s,3H),3.82(s,3H),6.77−6.75(m,1H),6.94−6.97(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):29.5,30.2,34.7,55.6,72.6,88.1,110.6,114.0,124.5,142.1,142.7,153.0,157.3.
調製方法は、実施例3と同様である。モル比1:2の供給比に基づいて2,2’−ビフェニルジカルボン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとを反応させる。収率は62%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(s,9H),3.76(s,6H),6.65−6.68(m,2H),6.77−6.79(m,2H),6.87−6.88(m,2H),7.26−7.29(m,2H),7.45−7.48(m,2H),7.55−7.58(m,2H),8.19−8.21(dd,J1=7.8Hz,J2=1.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):28.8,33.2,54.2,109.2,112.4,123.2,126.2,127.6,129.1,130.7,141.3,141.5,142.8,155.4,164.4.
調製方法は、実施例3と同様であり、2−クロロ−5−トリフルオロメチル安息香酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は74%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(s,9H),3.83(s,3H),6.80−6.82(m,1H),6.99(m,1H),7.06−7.08(m,1H),7.60−7.64(m,1H),7.74−7.78(m,1H),8.32(s,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.2,34.7,55.6,110.8,114.1,124.5,128.8,129.7,130.5,132.3,138.5,142.6,157.4,163.5.
調製方法は、実施例3と同様であり、3−フルオロフェニル酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は80%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(s,9H),3.78(s,3H),3.88(s,2H),6.68−6.71(m,1H),6.81−6.85(m,2H),6.90−7.10(m,1H),7.12−7.18(m,1H),7.32−7.38(m,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):29.9,34.5,41.7,55.5,110.5,113.8,114.3,114.5,116.6,124.3,125.3,130.1,130.2,135.3,135.4,142.3,142.6,156.9,161.9,164.1,169.8.
調製方法は、実施例3と同様であり、1H−インドール−3−酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は65%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),3.81(s,3H),6.66−6.70(m,2H),6.78−6.82(m,1H),6.85−6.90(m,1H),7.12−7.42(m,2H),7.67(m,1H),8.32(s,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.0,32.1,34.7,55.7,107.9,110.6,111.0,111.5,113.9,114.2,119.0,119.9,122.4,123.6,124.6,124.7,132.5,143.2,143.7,157.0,157.5,163.7,171.2.
調製方法は、実施例3と同様であり、3−(4−フルオロフェニル)−プロピオン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は64%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(s,9H),2.88(m,2H),3.06(m,2H),3.82(s,3H),6.52(m,1H),6.79(m,1H),6.91(m,1H),6.99(m,2H),7.25(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.0,34.4,36.6,55.4,110.5,111.7,113.7,115.2,115.4,124.4,129.9,135.7,142.2,142.5,156.8,160.3,162.8,171.6.
調製方法は、実施例3と同様であり、N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−ギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は60%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.47(s,9H),1.76−1.82(m,2H),2.22−2.26(m,1H),2.79(m,1H),2.84−2.88(m,1H),3.16−3.20(m,1H),3.82(s,3H),3.97−4.02(m,1H),4.33−4.36(m,1H),6.68(m,1H),6.83(m,1H),6.92(m,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):24.4,27.5,28.6,29.7,30.2,34.8,42.1,55.7,110.8,113.9,124.6,142.8,154.8,157.1,172.6.
調製方法は、実施例3と同様である。p−フタル酸(5mmol)と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(10mmol)とを縮合させ、収率は55%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(s,18H),3.83(s,6H),6.80−6.83(m,2H),7.00−7.05(m,4H),8.38(s,4H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.1,34.6,55.5,110.7,113.9,124.5,130.4,134.1,142.5,142.6,157.1,164.5.
調製方法は、実施例3と同様であり、3−(3−ニトロフェニル)プロピオン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は70%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(s,9H),2.94−2.99(t,J=7.2Hz,2H),3.14−3.20(t,J=7.2Hz,2H),3.78(s,3H),6.69−6.73(m,1H),6.80−6.83(d,J=8.8Hz,1H),6.89−6.90(d,J=2.1Hz,1H),7.45−7.50(m,1H),7.61−7.64(m,1H),8.08−8.11(m,1H),8.14−8.16(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.2,34.5,36.0,55.7,110.7,114.1,121.9,123.5,124.6,129.7,135.2,142.3,142.6,148.5,157.1,171.4.
調製方法は、実施例3と同様であり、4−フェニル安息香酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は80%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(s,9H),3.80(s,3H),6.78−6.80(m,1H),6.98−7.04(m,2H),7.18−7.22(m,2H),7.63−7.65(m,2H),7.72−7.74(m,2H),8.28−8.30(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.1,34.6,55.5,110.6,113.8,124.7,127.3,128.3,128.5,130.7,139.8,142.6,142.8,146.3,156.9,165.6.
調製方法は、実施例3と同様であり、4−メチルピリジン−3−ギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は80%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(s,9H),2.68(s,3H),3.82(s,3H),6.78−6.81(m,1H),6.98−6.99(m,1H),7.02−7.04(m,1H),7.33−7.35(m,1H),8.34−8.36(m,1H),9.31−9.32(d,J=1.68Hz,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:24.9,30.2,55.5,110.7,114.0,123.4,124.7,138.0,150.4,156.4,157.1,164.0,164.7.
調製方法は、実施例3と同様であり、4−メトキシピリジン−3−ギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は75%である。オルト−メトキシ基に起因して、キラル面から得られる立体異性体のピーク対をNMRにおいて見出すことができ、2つの立体異性体の比率は1:2である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.33(s,9H),3.81(s,3H),3.82 & 4.00(s,3H),6.76−6.81(m,1H),6.97−7.01(m,2H),7.47−7.48 & 8.04−8.05(m,1H),7.55−7.58 & 7.93−7.95(m,1H),8.35−8.37 & 8.63−8.64(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:30.0,34.5,53.8,55.3,110.5,111.6,113.8,115.9,124.3,139.9,142.3,147.9,150.8,152.6,157.1,157.3,163.1,164.1,164.8.
調製方法は、実施例3と同様であり、ヘキサデシル酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は75%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88(m,3H),1.25−1.33(m,34H),1.71−1.79(m,2H),2.55−2.59(m,2H),3.78(s,3H),6.71−6.74(m,1H),6.88−6.93(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.3,22.8,24.9,29.3,29.5,29.6,29.7,29.8,,30.1,32.034.8,35.0,55.5,110.5,113.9,124.6,142.3,142.8,156.8,172.9.
調製方法は、実施例3と同様であり、N−tert−ブトキシカルボニルグリシンと2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は45%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(s,9H),1.46(s,9H),3.83(s,3H),4.20(s,2H),5.2(br s,1H),6.71−6.73(m,1H),6.92−6.94(m,2H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):28.2,30.0,34.4,42.9,55.4,80.0,110.4,113.8,124.2,142.2,155.5,156.9,169.5.
調製方法は、実施例3と同様であり、3−フルオロ−4−クロロ安息香酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は78%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),3.82(s,3H),6.71−6.73(m,1H),6.98−7.00(m,2H),7.56−7.60(m,1H),7.96−7.97(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:30.2,34.7,55.6,110.8,114.1,118.4,124.6,126.6,130.4,131.2,142.6,156.9,157.3,159.4,164.1.
調製方法は、実施例3と同様であり、N−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロピロールと、ベンゾ複素環−3−ギ酸と、2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は70%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.46(s,9H),2.30−2.32(m,2H),3.28−3.34(m,1H),3.38−3.44(m,1H),3.52−3.58(m,1H),3.72−3.82(m,2H),3.82(s,3H),6.70−6.74(m,1H),6.85−6.88(m,1H),6.92−6.93(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):28.4,30.0,34.5,43.4,45.1,47.8,55.5,79.5,110.5,113.8,124.3,142.1,142.5,154.2,156.9,172.0.
調製方法は、実施例3と同様であり、3−シアノ安息香酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は70%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35(s,9H),3.82(s,3H),6.78−6.81(m,1H),6.99−7.01(m,2H),7.67−7.71(t,J=3.84Hz,1H),7.92−7.95(m,1H),8.44−8.47(m,2H),8.50(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.1,34.5,55.6,110.7,113.3,113.9,117.7,124.4,129.8,131.1,133.7,134.1,136.5,142.4,157.2,163.9.
調製方法は、実施例3と同様であり、N−tert−ブトキシカルボニルアラニンと2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は37%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.32(s,9H),1.40(s,9H),1.43(d,2H),3.73(s,3H),4.61(m,1H),6.99−7.01(m,2H),6.78−6.81(m,1H).
調製方法は、実施例3と同様であり、2−ナフトエ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は77%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),3.73(s,3H),6.84(m,1H),6.88−6.89(m,2H),7.46−7.49(m,3H),7.82−7.85(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.0,34.6,42.4,55.5,110.6,113.9,124.5,126.4,127.6,127.8,128.6,130.7,131.7,133.6,142.4,142.9,157.0,170.5.
調製方法は、実施例3と同様であり、マロン酸(5mmol)と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(10mmol)との縮合反応を介し、収率は70%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35(s,18H),3.80(s,6H),3.88(s,2H),6.75(m,2H),6.94(m,2H),6.99−7.01(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.2,34.7,42.6,55.5,110.8,114.0,124.4,142.5,142.6,157.3,165.4.
調製方法は、実施例3と同様であり、3,6−ジクロロピリダジン−4−ギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は77%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(s,9H),3.82(s,3H),6.76−6.79(m,1H),6.97−7.02(m,2H),7.99(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.2,34.7,55.6,110.8,114.1,124.4,131.5,137.8,138.8,142.3,142.6,157.5,158.0,161.4.
調製方法は、実施例1と同様であり、1−メチルシクロプロピルギ酸と塩化スルホキシドとを反応させ、次いで、2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムとの縮合反応を介することによる。収率は87%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83−0.85(m,2H),1.33(s,9H),1.40−1.42(m,2H),1.46(s,3H),3.78(s,3H),6.72−6.73(m,1H),6.84−6.87(m,1H),6.90−6.92(m,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):17.3,19.1,19.7,30.1,34.6,55.6,110.6,113.7,124.7,142.4,143.2,156.7,175.2.
調製方法は、実施例3と同様であり、2−インドールギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は67%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(s,3H),3.77(s,3H),7.08−7.11(m,1H),7.16−7.20(m,1H),7.32−7.40(m,2H),7.43−7.44(m,1H),7.74−7.77(m,1H),9.36(s,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.1,34.6,55.5,109.9,110.5,112.1,113.9,121.0,122.7,124.6,125.8,126.8,127.4,137.3,142.3,142.7,157.0,161.3.
調製方法は、実施例3と同様であり、2−クロロ−3−ピコリン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は87%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),3.83(s,3H),6.79−6.82(m,1H),6.98−6.99(m,1H),7.05−7.07(m,1H),7.43(m,1H),8.37−8.39(m,1H),8.61(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.2,34.7,55.6,110.9,114.1,122.4,124.5,126.7,140.5,142.5,142.6,150.7,152.5,157.4,163.7.
調製方法は、実施例3と同様であり、2−チオフェン酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は70%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),3.78(s,3H),4.10(s,2H),6.70−6.73(m,1H),6.87(m,1H),6.90−.92(m,2H),6.98−7.07(m,1H),7.04−7.06(m,2H),7.24(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.1,34.6,36.1,55.5,110.6,113.9,124.4,125.4,127.1,127.5,134.2,142.4,142.8,157.0,169.4.
調製方法は、実施例3と同様であり、3−(4−メチルフェニル)−プロピオン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は65%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),2.32(s,3H),2.88−2.90(t,J=8.2Hz,2H),3.03−3.05(t,J=8.2Hz,2H),3.78(s,3H),6.69−6.72(m,1H),6.81−6.84(m,1H),6.90−.92(m,1H),7.12−7.15(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):21.0,30.3,34.5,36.6,55.4,110.4,113.7,124.4,128.3,129.2,135.8,137.0,142.2,142.6,156.7,171.8.
調製方法は、実施例3と同様であり、2−フェニルプロピオン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は65%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.16(s,9H),1.63−1.67(d,J=8.8Hz,3H),3.76(s,3H),3.93−3.97(q,J=8.8Hz,1H),6.68−6.70(m,2H),6.75−6.77(m,1H),6.87−6.88(m,1H),7.20−7.45(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):18.1,29.7,34.4,46.1,55.4,110.4,113.6,124.1,127.4,127.8,128.7,139.5,142.3,142.9,156.7,173.3.
調製方法は、実施例3と同様であり、2−フルオロプロピオン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は60%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(s,9H),1.72−1.80(m,3H),3.80(s,3H),5.19−5.31(m,1H),6.73−6.76(m,1H),6.92−6.95(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):18.0,18.2,29.9,34.6,55.4,84.9,86.7,110.5,113.9,123.9,142.0,142.3,157.1,169.4.
調製方法は、実施例3と同様であり、シクロヘキシル酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は68%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.00−1.20(m,3H),1.20−1.40(m,11H),1.63−1.76(m,3H),1.90−2.00(m,1H),1.83−1.87(m,2H),2.44−2.46(m,2H),3.77(s,3H),6.70−6.73(m,1H),6.88−6.92(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):26.0,26.1,30.0,33.1,34.5,34.6,42.6,55.4,110.4,113.7,124.5,142.2,142.7,156.6,171.9.
調製方法は、実施例3と同様であり、シクロペンチルギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は78%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(s,9H),1.63−1.70(m,2H),1.74−1.82(m,2H),1.93−2.07(m,4H),3.78(s,3H),6.71−6.73(m,1H),6.86−6.88(d,J=8.8Hz,1H),6.91−6.92(d,J=2.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):25.7,29.9,34.5,44.4,55.4,110.4,113.6,124.4,142.2,142.9,156.6,175.6.
調製方法は、実施例3と同様であり、アダマンタン酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は70%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.66−1.76(m,12H),2.01(br s,3H),2.32(s,2H),3.79(s,3H),6.71−6.74(m,1H),6.91−6.94(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):28.7,30.1,33.3,34.6,36.8,42.6,49.2,55.6,110.5,113.8,124.6,142.4,142.7,156.8,170.8.
調製方法は、実施例3と同様であり、シクロプロピル酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は73%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.25−0.29(m,2H),0.61−0.66(m,2H),1.19−1.23(m,1H),1.33(s,9H),2.47−2.49(d,J=7.2Hz,2H),3.79(s,3H),6.72−6.75(m,1H),6.91−6.93(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):4.77,6.92,30.1,40.2,55.6,110.6,113.9,124.7,142.4,142.9,156.9,172.2.
調製方法は、実施例3と同様であり、N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−ギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は73%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.47(s,9H),1.73−1.84(m,2H),2.05−2.10(m,2H),2.66−2.73(m,1H),2.85−2.93(m,2H),3.79(s,3H),4.11−4.16(m,2H),6.71−6.74(m,1H),6.82−6.84(d,J=8.8Hz,1H),6.92−6.93(d,J=3.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):28.0,28.5,30.1,34.7,41.8,43.4,55.6,79.8,110.7,113.8,124.5,142.3,142.8,154.7,156.9,173.7.
調製方法は、実施例3と同様であり、オクタン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は63%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.87−0.91(m,3H),1.27−1.43(m,18H),1.73−1.81(m,2H),2.55−2.59(t,J=7.6Hz,2H),6.71−6.74(m,1H),6.88−6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.92−6.93(d,J=3.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.2,22.7, 24.9,29.0,29.3,30.1,31.8,34.7,35.0,55.6,110.5,113.8,124.6,142.3,142.8,156.8,172.9.
調製方法は、実施例3と同様であり、7−オキソオクタン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は60%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30−1.44(m,13H),1.60−1.66(m,2H),1.74−1.80(m,2H),2.16(s,3H),2.45−2.49(t,J=7.2Hz,2H),2.57−2.60(t,J=7.6Hz,2H),3.79(s,3H),6.71−6.74(m,1H),6.88−6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.92−6.93(d,J=3.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):23.4,24.6,28.7,29.5,30.1,34.6,34.7,43.5,55.6,110.6,111.8,124.6,142.3,142.7,156.8,172.6,209.0.
調製方法は、実施例3と同様であり、シクロヘキセン−2−カルボン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は57%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.31(s,9H),2.78−2.86(m,4H),3.36−3.41(m,1H),3.79(s,3H),5.72(s,2H),6.71−6.74(m,1H),6.88−6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.92−6.93(d,J=3.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.1,34.6,36.2,42.4,55.6,110.6,113.8,124.5,129.1,142.3,143.1,156.8,175.1.
調製方法は、実施例3と同様であり、2,4,5−トリフルオロフェニル酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は77%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(s,9H),3.78(s,3H),3.87(s,2H),6.71−6.74(m,1H),6.88−6.91(m,2H),6.95−7.01(m,1H),7.19−7.25(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):29.8,34.4,55.4,105.4,105.6,105.7,105.9,110.5,113.8,119.1,119.3,124.2,142.2,142.5,157.0,168.7.
調製方法は、実施例3と同様であり、2−ブロモ−5−ヨード安息香酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は87%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),3.82(s,3H),6.78−6.80(m,1H),6.97−6.98(d,J=2.8Hz,1H),7.05−7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.45−7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.69−7.71(dd,J1=8.4Hz,J2=2.0Hz,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.4,34.8,55.7,92.1,110.9,114.2,122.4,124.5,133.7,136.5,140.3,142.1,142.8,157.4,164.1.
調製方法は、実施例3と同様であり、2−フルオロ−4−ニトリル安息香酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は85%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),3.83(s,3H),6.78−6.81(dd,J1=8.4Hz,J2=3.2Hz,1H),6.98−6.99(d,J=3.2Hz,1H),7.02−7.05(d,J=8.4Hz,1H),8.09−8.12(dd,J1=9.6Hz,J2=2.0Hz,1H),8.15−8.18(m,1H),8.30−8.34(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.0,34.5,55.5,110.7,113.1,113.4,114.0,119.1,123.9,124.0,124.3,133.7,142.2,142.4,151.3,157.3,160.3,162.0,163.0.
調製方法は、実施例3と同様であり、N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−ギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は65%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.47(s,9H),1.50−1.67(m,2H),1.76−1.82(m,2H),2.22−2.26(m,1H),2.67−2.73(m,1H),2.82−2.89(m,1H),3.10−3.16(m,1H),3.79(s,3H),3.98−4.01(m,1H),4.33(br s,1H),6.71−6.74(dd,J1=8.8Hz,J2=2.8 Hz,1H),6.83−6.85(d,J=8.8Hz,1H),6.91−6.92(d,J=2.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):14.1,24.2,27.2,28.3,29.4,30.1,34.5,41.8,55.4,79.8,110.5,113.7,124.4,142.2,142.6,154.6,156.8,172.4.
調製方法は、実施例3と同様であり、p−フェニレンジ酢酸(5mmol)と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(10mmol)との縮合反応を介し、収率は65%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(s,18H),3.74(s,6H),6.67−6.71(dd,J1=8.8Hz,J2=3.2Hz,2H),6.83−6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.89−6.90(d,J=3.2Hz,2H),7.39(s,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.1,34.6,41.9,55.6,110.7,114.0,124.6,130.1,132.5,142.5,142.9,157.1,170.5.
調製方法は、実施例3と同様であり、4−ベンゾイル酪酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は75%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),2.20−2.23(m,2H),2.71−2.75(t,J=8.8Hz,2H),3.14−3.17(t,J=7.0Hz,2H),3.79(s,3H),6.72−6.75(m,1H),6.91−6.93(m,2H),7.44−7.49(m,2H),7.55−7.59(m,1H),7.97−7.99(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):19.4,30.2,34.1,34.7,37.6,55.7,110.7,114.0,124.7,128.2,128.9,133.4,136.9,142.4,142.8,157.0,172.5,199.6.
調製方法は、実施例3と同様であり、3,5−ジメトキシフェニルアクリル酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は60%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35(s,9H),3.81(s,3H),6.53−6.54(t,J=2.3Hz,1H),6.61−6.65(d,J=16Hz,1H),6.73−6.78(m,3H),6.95−7.00(m,2H),7.77−7.81(d,J=16Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.3,34.8,55.7,103.1,106.4,110.7,114.0,118.4,124.8,136.2,142.7,146.8,157.1,161.3,166.2.
調製方法は、実施例3と同様であり、4−クロロピリジン−2−ギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は65%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(s,9H),3.82(s,3H),6.78−6.81(dd,J1=9.2Hz,J2=3.0Hz,1H),6.98−6.99(d,J=3.0Hz,1H),7.04−7.06(d,J=9.2Hz,1H),7.56−7.58(dd,J1=5.2Hz,J2=2.3Hz,1H),8.27−8.28(m,1H),8.75−8.76(d,J=5.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.4,34.9,55.7,110.9,114.2,124.6,126.4,127.7,142.8,145.8,149.3,151.3,157.4,163.7.
調製方法は、実施例3と同様であり、N−メチルピペリジン−3−ギ酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は60%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,9H),1.51−1.61(m,1H),1.65−1.74(m,1H),1.80−1.85(m,1H),1.99−2.05(m,1H),2.13−2.18(m,1H),2.24−2.31(m,1H),2.34(s,3H),2.79−2.92(m,2H),3.14−3.16(br d,1H),3.78(s,3H),6.70−6.74(dd,J1=8.4Hz,J2=3.2Hz,1H),6.84−6.86(d,J=8.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):24.6,26.3,29.9,34.5,42.3,46.4,55.4,55.5,57.1,110.5,113.7,124.4,142.2,142.6,156.7,172.9.
調製方法は、実施例3と同様であり、N−tert−ブトキシカルボニル−6−アミノペンタン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は60%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,9H),1.45(s,9H),1.57−1.65(m,2H),1.75−1.83(m,2H),2.59(t,J=7.6Hz,2H),3.16−3.19(t,J=6.8Hz,2H),3.79(s,3H),6.71−6.74(dd,J1=8.8Hz,J2=2.8Hz,1H),6.87−6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.92−6.93(d,J=2.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):22.1,28.6,29.8,30.2,34.6,34.8,40.4,55.7,110.7,114.0,124.7,142.5,142.9,156.2,157.0,172.6.
調製方法は、実施例3と同様であり、3,3,3−トリフルオロプロピオン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は60%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(s,9H),3.41−3.48(q,J=19.9Hz,2H),3.79(s,3H),6.72−6.75(m,1H),6.91−6.94(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.2,34.8,40.3,55.7,110.9,114.2,124.4,142.5,157.5,163.5.
調製方法は、実施例3と同様であり、モルホリン−4−イル酢酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は68%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(s,9H),2.65−2.68(t,J=4.4Hz,4H),3.47(s,2H),3.75−3.79(m,7H),6.70−6.73(m,1H),6.89−6.92(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.3,34.7,53.5,55.7,60.2,67.0,110.7,114.1,124.6,142.4,157.1,169.2.
調製方法は、実施例3と同様であり、3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)プロピオン酸と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介し、収率は68%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.29(s,9H),1.45(s,18H),2.86−2.90(m,2H),2.99−3.03(m,2H),3.78(s,3H),5.10(br s,1H),6.69−6.72(m,1H),6.80−6.83(d,J=8.8Hz,1H),6.90−6.91(d,J=3.0Hz,1H),7.06(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):30.0,30.2,30.8,34.2,34.5,37.0,55.4,110.4,113.7,124.5,124.9,130.7,135.9,142.2,142.7,152.3,156.7,172.1.
調製方法は、実施例3と同様であり、アジピン酸(5mmol)と2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(10mmol)との縮合反応を介し、収率は65%である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(s,18H),1.89−1.93(m,4H),2.64−2.68(m,4H),3.79(s,6H),6.71−6.74(m,2H),6.89−6.93(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):24.3,30.1,34.6,55.6,110.6,113.9,124.6,142.4,142.7,156.9,172.3.
テトラヒドロフラン(15mL)に2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(5mmol)を溶解させ、水素化ナトリウム(5.5mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に滴下し、その後、30分間撹拌する。クロロメチルイソプロピルカーボナート(5mmol)を滴下し、次いで、室温で24時間反応させる。カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:9)による精製を通して無色の油状物が得られ、収率は75%である。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):(ppm)1.32(s,9H),1.35(d,J=6.4Hz,6H),3.78(s,3H),4.31(m,1H),5.26(s,2H),6.71−6.74(m,1H),6.90−6.91(d,J=3.0Hz,1H),6.96−6.97(d,J=8.6Hz,1H).
ジクロロメタン100mLにグリシンエチルエステル(5.10mmol)を溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、氷水浴中で5分間撹拌する。次いで、トリホスゲン(530mg、1.786mmol)を添加し、15分間激しく撹拌する。ジクロロメタンで4回抽出し、無水Na2SO4で1時間乾燥させ、減圧下で蒸留することによって濃縮乾固することにより、D−アスパラギン酸ベンジルエステルイソシアナート(1−1)が得られる。2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(1.28mmol)を無水テトラヒドロフラン100mLに添加し、トリエチルアミン(386mg、3.83mmol)を添加し、室温で30分間撹拌し、上記で調製したイソシアナート(1−1)をジクロロメタン2mLで溶解させ、反応液に添加し、温度を40℃に上昇させ、一晩撹拌する。反応をクエンチし、シリカゲルと直接混合し、次いで、蒸留によって蒸発乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)によって精製する。無色の油状物が得られ、収率は56.8%である。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):(ppm)1.28−1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.34(s,9H),3.79(s,3H),4.06−4.08(d,J=5.3Hz,2H),4.22−4.28(q,J=7.0Hz,2H),5.53−5.56(t,J=5.3Hz,1H),6.71−6.74(m,1H),6.90−6.91(d,J=3.0Hz,1H),6.96−6.97(d,J=8.6Hz,1H).
テトラヒドロフラン(15mL)に2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(5mmol)を溶解させ、次いで、水素化ナトリウム(5.5mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に滴下し、次いで、30分間撹拌する。ブロモ酢酸エチル(5mmol)を滴下し、次いで、室温で24時間反応させる。カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:9)による精製を通して無色の油状物が得られ、収率は75%である。1H−NMR(CDCl3)δ:(ppm)1.28−1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.40(s,9H),3.77(s,3H),4.24−4.30(q,J=7.2Hz,2H),4.59(s,2H),6.65−6.66(m,2H),6.88−6.91(m,1H).
ジクロロメタン(15mL)に2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(0.9g、5mmol)を溶解させ、トリエチルアミン(0.1mL)を添加し、ベンジルイソシアナート(5mmol)/ジクロロメタン(10mL)の溶液を滴下し、次いで、4時間〜10時間撹拌及び反応させ、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィから白色の固体を得ることができ、収率は85%である。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)1.32(s,3H),3.78(s,3H),4.47−4.48(d,J=2.2Hz,2H),5.32−5.34(br t,J=2.2Hz,1H),6.71−6.74(m,1H),6.89−6.90(d,J=3.2Hz,1H),6.98−7.01(d,J=8.4Hz,1H),7.30−7.38(m,5H).
調製方法は、実施例62と同様であり、これは、2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとブチルイソシアナートとの反応から調製され、収率は90%である。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)0.92−0.95(t,J=8.0Hz,3H),1.32−1.41(m,11H),1.51−1.58(m,2H),3.25−3.30(q,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),4.99(br t,1H),6.70−6.73(m,1H),6.88−6.89(d,J=3.2Hz,1H),6.94−6.97(d,J=8.8Hz,1H).
調製方法は、実施例62と同様であり、収率は85%である。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)1.21−1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.32(s,9H),3.78(s,3H),3.88−3.93(m,1H),4.82−4.84(br d,J=8.0Hz,1H),6.70−6.73(m,1H),6.88−6.89(d,J=3.2Hz,1H),6.94−6.97(d,J=8.8Hz,1H).
調製方法は、実施例62と同様であり、収率は87%である。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)1.13−1.25(m,2H),1.32−1.42(m,12 H),1.60−1.64(m,1H),1.72−1.75(m,2H),1.99−2.03(m,2H),3.54−3.61(m,1H),3.78(s,3H),4.87−4.89(d,J=8.4Hz,1H),6.70−6.73(m,1H),6.88−6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.95−6.97(d,J=8.4Hz,1H).
調製方法は、実施例62と同様であり、収率は87%である。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)1.30(s,9H),2.87−2.90(t,J=6.4Hz,2H),3.52−3.57(m,2H),3.77(s,3H),5.03(m,1H),6.69−6.72(m,1H),6.88−6.94(m,2H),7.22−7.25(m,3H),7.30−7.34(m,2H).
テトラヒドロフラン(15mL)に2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール(5mmol)を溶解させ、次いで、水素化ナトリウム(5.5mmol)/テトラヒドロフラン(10mL)の溶液を滴下し、次いで、30分間撹拌する。ピバロイルクロリドメチルエステル(5mmol)を滴下し、次いで、室温で24時間反応させる。カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:石油エーテル=1:9)で精製することによって、オフホワイトの固体を得ることができ、収率は75%である。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)1.24(s,9H),1.32(s,9H),3.78(s,3H),5.30(s,2H),6.69−6.72(m,1H),6.88−6.94(m,2H).
1.分析条件
移動相:勾配溶出;A:水;B:メタノール;
クロマトグラフィカラム:CAPCEL PAK MF PH−1;
検出機器:TQ−S;イオン源:APCI;イオン検出モード:MRM;
2.PBS(pH=7.4)における標的化合物の放出試験
特定の量の化合物をPBSに溶解させ、ボルテックスでブレンドし、0.3mLずつ10等分する。37℃でインキュベートし、様々な時点(0h、1h、2h、6h、12h、24h、及び48h等)でサンプルを採取し、続いて、HPLCで検出する。0時間における標的化合物のピーク面積を標準として、薬物の放出速度を計算する。他の時点における化合物のピーク面積を標準ピーク面積と比較する。実験結果は、全ての実施例の化合物が水溶液中で安定なままであることを示し、BHAは検出されなかった。
3.ヒト血漿における標的化合物の放出実験
標的化合物をDMSOで溶解させ、次いで、0.9%の通常生理食塩水で5μg/mLに希釈する。分注後のヒトブランク血漿を−70℃で保存し、使用するときに4℃の冷蔵庫で解凍する。ブランク血漿を20μL取り、上記の通り調製した標的化合物溶液20μLを添加し、15秒間ボルテックスし、それを37℃の水浴中で放置する。それぞれ5分間、20分間、40分間、1.5時間、3時間、6時間、及び9時間の時点でサンプルを採取し、各時点で3つの並列サンプルを採取する。水浴の様々な時点におけるサンプルにメタノール100μLを添加し、タンパク質を沈殿させ、1分間ボルテックスし、13,000r/分で15分間低温で遠心分離する。上清を取り、検出用に10μL注入する。
結果は、全ての化合物がBHAを放出させ得ることを示すが、図3に示す通り、放出速度及び持続時間は異なる。
1.実験方法
体重180g〜200gのラットに薬物を胃内投与する;投与量:100mg/kg;投与溶液:2.5mg/mL(リアーゼはコーン油である);投与前12時間絶食;飲水自由。様々な血液回収点でラットの血漿20μLを採取する。脱イオン水20μL、続いて、メタノール100μLを添加し、1分間ボルテックスし、13,000rpmで15分間遠心分離し、LC−MS/MS分析用に10μL取る。合計11個の血液回収点が存在する:0分間、5分間、20分間、40分間、1時間、1.5時間、2時間、4時間、8時間、12時間、24時間。
2.試験条件の分析
移動相:A:水;B:メタノール(バイナリー勾配);
溶出条件を表1に示す。
インビボにおける代謝実験を確実にするために、血漿に放出されたBHAの実験結果に従って、高品質の代謝特性を有する化合物を本発明において選択する。結果は、本発明におけるプロドラッグがインビボにおいてBHAを連続的に放出することができ(図4)、血漿濃度が12時間に亘って安定に維持され得ることを示す。
不死化マウス骨髄マクロファージ(IBMM)、マウス胚線維芽細胞(NIH3t3)、及びヒト化胚腎細胞においてMTS法を用いて化合物の毒性を検出する。結果は、実施例の化合物の細胞毒性は全て軽度であり、そのIC50は20mmolを超え、特に、マクロファージに対する毒性はより低く、マクロファージの分化を調整するための薬物の安全域はより大きい(SI>1,000)ことを示す。また、実施例における化合物の抗腫瘍効果が細胞毒性とは無関係であり、既存の抗腫瘍薬の機序とは完全に異なることも証明することができる。結果を以下の通り表2に示す。
1.実験方法
アップダウン法を用いることによって一部の化合物の急性毒性を検出する。
20g〜22gのマウスに薬物を胃内投与する;リアーゼはコーン油である;投与前12時間絶食;飲水自由。
2.実験結果
結果を表3に示し、これは細胞毒性の実験結果と一致していた。本発明によって調製された例示的な化合物XH2006、XH2010、XH2011、及びXH2044−2の急性毒性は全て2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール−オキシル(BHA)の急性毒性よりも低く、このことは安全性がより優れていることを示す。
(1)XがC=Oであり、YがNHであるとき、以下の工程を含む:
RNH2をトリホスゲンと反応させてR−N=C=Oを得;R−N=C=Oと2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介して式Iによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式I中、XはC=Oであり、YはNHである);
(2)XがCH2であり、YがOであるとき、以下の工程を含む:
2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式1によって示される化合物との縮合反応を介して、式Iによって示される化合物を得る工程:
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式I中、XはCH2であり、YはOである);
(3)XがC=Oであり、Yが存在しないとき、即ち、式IIによって示される化合物であるとき、以下の工程1)又は2)を含む:
1)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式2によって示される塩化アシルとの縮合を介して、式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式II中、XはC=Oである);
2)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式3によって示されるカルボン酸との縮合を介して、式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式II中、XはC=Oである);
(4)XがCH2であり、Yが存在しないとき、即ち、式IIによって示される化合物であるとき、以下の工程を含む:
2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式4によって示される化合物との縮合反応を介して、式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
XはCH2である)。
Claims (9)
- 式Iによって示される化合物、その薬学的に許容し得る塩、及びその水和物又は溶媒和物:
- Rにおける置換基が、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖である請求項1に記載の化合物、塩、水和物、又は溶媒和物。
- 式I中、X及びYが、以下の1)〜3)のうちのいずれか1つから選択される請求項1から2のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、又は溶媒和物:
1)XがC=Oであるとき、YはNHである;
2)XがCH2であるとき、YはOである;
3)XがC=O又はCH2であるとき、Yは存在しない。 - 前記式Iによって示される化合物が、以下の化合物1)〜66)のうちのいずれか1つを含むが、これらに限定されない請求項3に記載の化合物、塩、水和物、又は溶媒和物:
1)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−ベンジル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−benzyl)carbamate)、
2)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−n−ブチル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−n−butyl)carbamate)、
3)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−イソプロピル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−isopropyl)carbamate)、
4)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−シクロヘキシル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−cyclohexyl)carbamate)、
5)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(N−フェネチル)カルバマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (N−phenethyl)carbamate)、
6)ピバロイル(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール−オキシル)メチルエステル(pivaloyl(2−tert−butyl−4−methoxyphenol−oxyl) methyl ester)、
7)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールベンゾアート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol benzoate)、
8)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールアセタート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol acetate)、
9)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールニコチナート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol nicotinate)、
10)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールイソニコチナート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol isonicotinate)、
11)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールシクロヘキセンカルボキシラート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol cyclohexenecarboxylate)、
12)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールプロピオナート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol propionate)、
13)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールアクリラート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol acrylate)、
14)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3,4−ジメトキシフェニルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3,4−dimethoxyphenylacetate)、
15)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールブチノアート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol butynoate)、
16)ビス(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2,2’−ビフェニルジカルボキシラート(bis(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2,2’−biphenyldicarboxylate)、
17)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−クロロ−5−トリフルオロメチルベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−chloro−5−trifluoromethylbenzoate)、
18)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−フルオロフェニルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−fluorophenylacetate)、
19)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)(1H−インドール−3−イル)アセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) (1H−indole−3−yl)acetate)、
20)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−(4−フルオロフェニル)−プロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−(4−fluorophenyl)−propionate)、
21)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonylpiperidine−3−formate)、
22)ジ(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)テレフタラート(di(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) terephthalate)、
23)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−(3−ニトロフェニル)プロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−(3−nitrophenyl)propionate)、
24)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−フェニルベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−phenylbenzoate)、
25)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−メチルピリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−methylpyridine−3−formate)、
26)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−メトキシピリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−methoxypyridine−3−formate)、
27)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールヘキサデシラート(2−tert−butyl−4−methoxyphenol hexadecylate)、
28)N−tert−ブトキシカルボニルグリシン(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)エステル(N−tert−butoxycarbonylglycine(2−tert−butyl−4−methoxyphenol)ester)、
29)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−フルオロ−4−クロロベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−fluoro−4−chlorobenzoate)、
30)N−tert−ブトキシカルボニルテトラヒドロピロール,(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)ベンゾ複素環−3−ホルマート(N−tert−butoxycarbonyltetrahydropyrrole, (2−tert−butyl−4−methoxyphenol) benzoheterocycle−3−formate)、
31)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−シアノベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−cyanobenzoate)、
32)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニルアラニナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonylalaninate)、
33)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−ナフトアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−naphthoate)、
34)ジ(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)マロナート(di(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) malonate)、
35)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3,6−ジクロロピリダジン−4−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3,6−dichloropyridazine−4−formate)、
36)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)1−メチルシクロプロピルホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 1−methylcyclopropyl formate)、
37)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−インドールホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−indoleformate)、
38)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−クロロ−3−ピコリナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−chloro−3−picolinate)、
39)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−チオフェンアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−thiopheneacetate)、
40)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−(4−メチルフェニル)−プロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−(4−methylphenyl)−propionate)、
41)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)プロピオラート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) propiolate)、
42)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−フェニルプロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−phenyl propionate)、
43)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−フルオロプロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−fluoropropionate)、
44)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)シクロヘキシルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) cyclohexyl acetate)、
45)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)シクロペンタンカルボキシラート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) cyclopentanecarboxylate)、
46)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)アダマンタンアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) adamantaneacetate)、
47)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)シクロプロピルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) cyclopropylacetate)、
48)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonylpiperidine−4−formate)、
49)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)オクタノアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) octanoate)、
50)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)7−オキソオクタノアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 7−oxooctanoate)、
51)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)シクロヘキセン−2−カルボキシラート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) cyclohexene−2−carboxylate)、
52)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2,4,5−トリフルオロフェニルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2,4,5−trifluorophenylacetate)、
53)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−ブロモ−5−ヨードベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−bromo−5−iodo benzoate)、
54)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)2−フルオロ−4−ニトリルベンゾアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 2−fluoro−4−nitryl benzoate)、
55)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonylpiperidine−3−formate)、
56)ジ(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)p−フェニレンジアセタート(di(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) p−phenylenediacetate)、
57)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−ベンゾイルブチラート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−benzoyl butyrate)、
58)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3,5−ジメトキシフェニルプロペノアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3,5−dimethoxy phenylpropenoate)、
59)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)4−クロロピリジン−2−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 4−chloropyridine−2−formate)、
60)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−メチルピペリジン−3−ホルマート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−methylpiperidine−3−formate)、
61)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)N−tert−ブトキシカルボニル−6−アミノペンタノアート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) N−tert−butoxycarbonyl−6−amino pentanoate)、
62)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3,3,3−トリフルオロプロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3,3,3−trifluoropropionate)、
63)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)モルホリン−4−イルアセタート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) morpholin−4−yl acetate)、
64)(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)プロピオナート((2−tert−butyl−4−methoxyphenol) 3−(3,5−di−tert−butyl−4−hydroxy−phenyl)propionate)、
65)ジ(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノール)アジパート(di(2−tert−butyl−4−methoxyphenol) adipate)、
66)2−(2−tert−ブチル−4−メトキシフェノキシ)エチルアセタート(2−(2−tert−butyl−4−methoxyphenoxy) ethyl acetate)。 - 式Iによって示される化合物を調製する方法であって、以下の工程(1)、(2)、(3)、又は(4)を含むことを特徴とする方法:
(1)XがC=Oであり、YがNHであるとき、以下の工程を含む:
RCH2をトリホスゲンと反応させてR−N=C=Oを得;R−N=C=Oと2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールとの縮合反応を介して前記式Iによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式I中、XはC=Oであり、YはNHである);
(2)XがCH2であり、YがOであるとき、以下の工程を含む:
2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式1によって示される化合物との縮合反応を介して、前記式Iによって示される化合物を得る工程:
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式I中、XはCH2であり、YはOである);
(3)XがC=Oであり、Yが存在しないとき、即ち、式IIによって示される化合物であるとき、以下の工程1)又は2)を含む:
1)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式2によって示される塩化アシルとの縮合を介して、前記式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式II中、XはC=Oである);
2)2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式3によって示されるカルボン酸との縮合を介して、前記式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
式II中、XはC=Oである);
(4)XがCH2であり、Yが存在しないとき、即ち、前記式IIによって示される化合物であるとき、以下の工程を含む:
2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールナトリウムと式4によって示される化合物との縮合反応を介して、式IIによって示される化合物を得る工程;
Rにおける置換基は、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、エステル基、カルボニル基、アミノ酸誘導体、天然フラボン、天然アルカロイド、ポリエチレングリコール、ポリグルタミン酸、又は多糖であり;
XはCH2である)。 - 抗腫瘍又は免疫調節のための薬物の調製における、式Iによって示される化合物、その薬学的に許容し得る塩、その水和物又は溶媒和物の使用。
- 前記式Iによって示される化合物が、2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールを放出する請求項6に記載の使用。
- 2−tert−ブチル−4−メトキシフェノールを放出するためのプロドラッグの調製における、式Iによって示される化合物、その薬学的に許容し得る塩、その水和物又は溶媒和物の使用。
- 式Iによって示される化合物、その薬学的に許容し得る塩、その水和物、その溶媒和物、又はその医薬組成物を活性成分として含むことを特徴とする抗腫瘍薬又は免疫調節薬。
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