TW201339141A - 一組提高高密度脂蛋白（ｈｄｌ－ｃ）水平的化合物及其應用 - Google Patents

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Xin-Shan Kang
Wei Long
yan-ping Wang
Yun-Yan Hu
yin-xiang Wang
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Zhejiang Beta Pharma Inc
Xin-Shan Kang
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Abstract

本發明涉及一種具有抑制膽固醇酯轉運蛋白(CETP)活性的化合物及其應用。所述化合物包括結構式(I)的化合物，及所述化合物藥學上可接受的形式，包括鹽、溶劑化物、非共價複合物、螯合物或其前體藥物、或上述所有形式的任意混合物。本發明還涉及所述化合物在製備預防和/或治療動物的動脈粥樣硬化、升高HDL-C水平和/或降低LDL-C水平的藥物中的應用。□

Description

一組提高高密度脂蛋白(HDL-C)水平的化合物及其應用
本發明涉及一種抑制膽固醇酯轉運蛋白(CETP)活性的化合物，及這些化合物用於製備提高動物體中，特別是人體中，的HDL-C水平的藥物組合物的應用。
動脈粥樣硬化及其臨床症狀、冠心病(CHD)、中風和外周血管病變，都給世界範圍的衛生保健系統帶來了極大的負擔。僅在美國，就有近1300萬被診斷為患有CHD的患者，並且每年有超過50萬的人死於該種疾病。然而，伴隨著肥胖症和糖尿病等流行病的持續增長，預計在未來的25年內上述人數還會不斷增加。
在哺乳動物中，迴圈的脂蛋白譜的變化與患動脈粥樣硬化和CHD的風險有關，這一點一直為人們所公認。羥甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，特別是他汀類藥物，在降低冠狀動脈發病率上取得的臨床成功，是基於其降低了迴圈的低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)的水平。而LDL-C水平又與患冠狀動脈粥樣硬化的風險直接相關。近來的流行病學研究表明高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平與動脈粥樣硬化反相關，從而得到結論，較低的血清HDL-C水平伴有較高的患CHD風險。
脂蛋白水平的代謝調控是個複雜的、動態的過程，涉及許多因素。人類的一個重要代謝調控因數是膽固醇脂轉移蛋白(CETP)，它是一種血漿糖蛋白，可催化HDL上的膽固醇酯轉運到含有脂蛋白的載脂蛋白(apoB)尤其是VLDL上(見Hesler,C.B.,等人，Purification and Characterization of Human Plasma Cholesteryl Ester Transfer Protein(《人類血漿膽固醇酯轉移蛋白的純化及表徵》)，J. Biol. Chem. 1987年，第262卷(第5期)第2275-2282頁)。在生理條件下，上述反應是一個通過CEPT將甘油三酯從apoB脂蛋白上轉運到HDL上，再將膽固醇酯從HDL上轉運至apoB脂蛋白上的異體交換過程。
人類的CETP在逆向膽固醇轉運的過程中發揮著作用，通過該過程膽固醇可從周圍組織返回到肝臟。有趣的是，包括那些具有高水平HDL並且已知的抗冠心病的動物在內的許多動物並不具備CETP，如齧齒類動物(見Guyard-Dangremont,V.,等人，Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species(《14種脊椎動物血液中磷脂和膽固醇酯的轉運活動》)，Relation to atherogenesis susceptibility(《關於動脈粥樣硬化的易感性》)，Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. MoI. Biol. 1998年，第120卷(第3期),第517-525頁)。目前，已經進行了大量有關CETP活性自然變異的後果與心臟病風險相關性的流行病學研究，包括少量已知的人無效突變的相關研究(見Hirano,K.-L,Yamashita,S.和Matsuzawa,Y.Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein(《抑制膽固醇酯轉移蛋白的兩面性》)，Curr. Opin. Lipidol. 2000年，第11卷(第6期),第589-596頁)。這些研究已經清楚的表明血漿HPL-C濃度與CETP活性之間呈負相關(見Inazu,A.,等人，Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis(《膽固醇酯轉移蛋白和動脈粥樣硬化》)，Curr. Opin. Lipidol. 2000年第11卷(第4期)，第389-396頁)，由此可以推導出這樣的假設，藥理學上，通過抑制CETP的脂轉移活性，能夠增加HDL-C水平並同時降低LDL水平，從而使人體受益。
儘管，如辛伐他汀(ZOCOR)等的他汀類藥物治療效果顯著，但其在治療和預防動脈粥樣硬化及其繼發性疾病方面，也僅能將此疾病的風險降低約三分之一。當前，少有藥理學的治療方法能夠順利提高HDL-C的迴圈水平。特定的他汀類藥物和一些貝特類藥物僅能提供非顯著性的HDL-C水平提高。煙酸(Niacin)，已被臨床證明可對提高HDL-C水平提供最有效的治療，但因其有諸如潮紅等的副作用，而一直存在患者依存性的問題。因此，找到一種能夠安全並有效地提高HDL膽固醇水平的藥物，將是現有治療方法的一個重要補充，以解決迄今為止仍未滿足的醫學需要。
儘管有製藥企業正在研發或者臨床試驗新型抑制CETP的化合物，但當前市場上還沒有CETP抑制劑。托徹普的臨床試驗被終止，因為此研究結果顯示，使用托徹普增加了患者的死亡率。因此需要找到一種新的化合物，且其必須是安全和有效的。本發明提供了一種能夠有效抑制膽固醇酯轉運蛋白(CETP)活性的新型化合物，從而提供了一種能夠安全有效的提高HDL膽固醇水平的藥物組合物和方法。
本發明的目的在於提供一種噻唑啉酮衍生物，用於抑制膽固醇酯轉移蛋白(CETP)的活性。
本發明所述的噻唑啉酮衍生物是結構式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、非共價複合物、螯合物、藥物前體及以上所述形式的任意混合物。
其中，X選自含有k個A1取代基的芳基；R1選自含有m個A2取代基的芳基；R2選自含有n個A3取代基的芳基，或含有n個A3取代基的環烷基；其中，k、m和n分別獨立的選自從1、2、3或4；A1選自氫、鹵素、氰基、硝基、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、環烷基、取代的環烷基；A2選自氫、鹵素、氰基、硝基、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、環烷基、取代的環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；其中R4和R5分別獨立地選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基或取代的低級烷氧基；A3獨立地選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基；R3選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、環烷基或取代的環烷基；在一些實施方案中，X選自含有k個A1取代基的C6-C20芳基。在進一步的實施方案中，X選自含有k個A1取代基的C6-C14芳基。在進一步優選的實施方案中，X選自含有K個A1取代基的C6-C10芳基。
在一些實施方案中，選自含有m個A2取代基的C6-C20芳基。在進一步的實施方案中，選自含有m個A2取代基的C6-C14芳基。在進一步優選的實施方案中，R1選自含有m個A2取代基的C6-C10芳基。
在一些實施方案中，R2選自含有n個A3取代基的C6-C20芳基，或含有n個A3取代基的C3-C20環烷基。在進一步的實施方案中，R2選自含有n個A3取代基的C6-C14芳基，或含有n個A3取代基的C3-C10環烷基。在其他實施方案中，R2選自含有n個A3取代基的C6-C10芳基，或含有n個A3取代基的C3-C6環烷基。在更進一步的實施方案中，R2選自被n個A3取代基任意取代的苯基、萘基、聯苯基、蒽基、菲基、環戊基或環己基。
在一些實施方案中，X選自含有k個A1取代基的C6-C20芳基；R1選自含有m個A2取代基的C6-C20芳基；R2選自含有n個A3取代基的C6-C20芳基，或含有n個A3取代基的C3-C20環烷基。在進一步的實施方案中，X選自含有k個A1取代基的C6-C14芳基；R1選自含有m個A2取代基的C6-C14芳基；R2選自含有n個A3取代基的C6-C14芳基，或含有n個A3取代基的C3-C10環烷基。在其他實施方案中，X選自含有k個A1取代基的C6-C10芳基；R1選自含有m個A2取代基的C6-C10芳基；R2選自含有n個A3取代基的C6-C10芳基，或含有n個A3取代基的C3-C6環烷基。在更進一步的實施方案中，R2選自被n個A3取代基任意取代的苯基、萘基、聯苯基、蒽基、菲基、環戊基或環己基。
在一些實施方案中，本發明所述噻唑啉酮類衍生物如結構式(Ia)所示：
其中，k、m、n和取代基A1、A2、A3和R3在前文中已有明確的定義。
在一些實施方案中，k是1。在進一步的實施方案中，A1選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基。
在一些實施方案中，m=3。在進一步的實施方案中，至少有一個A2是選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4。
在更進一步的實施方案中，其中一個A2選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4另外兩個A2是氫；或者是兩個A2獨立地選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4。另一個A2是氫；或者是三個A2均獨立地選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4。
在一些實施方案中，n是2。在進一步的實施方案中，至少一個A3選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基。
在更進一步的實施方案中，其中一個A3選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基，另一個A3是氫；或者是兩個A3分別獨立地選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基。
在一些實施方案中，k是1；m是3；n是2；A1選自選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代化烷基；至少一個A2是選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3是選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基。
在進一步的實施方案中，A1選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C14環烷基或C3-C14鹵代環烷基；至少一個A2是選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C14環烷基、C3-C14鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3是選自C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C14環烷基或C3-C14鹵代環烷基。
在更進一步的實施方案中，A1選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C10環烷基或C3-C10鹵代環烷基；至少一個A2是選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C10環烷基、C3-C10鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3是選自C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C10環烷基或C3-C10鹵代環烷基。
在又進一步的實施方案中，A1選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵代環烷基；至少一個A2是選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3是選自C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵代環烷基。
在又更進一步的實施方案中，A1選自鹵素，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；至少一個A2是選自鹵素，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，或者-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或被鹵素任意取代的上述基團。
在又更進一步的實施方案中，A1選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3。
在一些實施方案中，k是1；m是3；n是2；A1選自選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基；至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3是選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基；R4和R5獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基或C1-C4鹵代烷氧基。
在進一步的實施方案中，R4和R5獨立地選自氫，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。
在進一步優選的實施方案中，R4和R5獨立地選自氫，或者被F、Cl、Br任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。
在更進一步的實施方案中，R4和R5獨立地選自氫或甲基。
在一些實施方案中，k是1；m是3；n是2；A1選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵代環烷基；至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵代環烷基；R4和R5獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，k是1；m是3；n是2；A1選自鹵素，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；至少一個A2選自鹵素，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或者-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或被鹵素任意取代的上述基團；R4和R5獨立地選自氫，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。
在進一步的實施方案中，至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3、磺醯基或乙醯基。
在一些實施方案中，本發明所述噻唑啉酮類衍生物如結構式(Ib)所示：
其中，R3選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵代環烷基；R6選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R7和R8獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3，且R7和R8中至少有一個選自甲基、乙基、丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R9、R10和R11分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3、磺醯基或乙醯基；其中R9、R10和R11中至少有一個選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3、磺醯基或乙醯基。
在一些實施方案中，R3選自氫；或被F、Cl或Br任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在進一步的實施方案中，R3選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、-CF3或-OCF3。
在更進一步的實施方案中，R3是甲基。
在一些實施方案中，R3是甲基，R6選自-F、-Cl、-Br、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3。
在一些實施方案中，R7和R8獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3。
在一些實施方案中，R9、R10和R11中有兩個是氫。
在一些實施方案中，R9、R10和R11中至少有兩個是選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3或磺醯基。
在一些實施方案中，R9、R10和R11均為氫。
在一些實施方案中，R9、R10和R11獨立地選自是選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3或磺醯基。
在一些實施方案中，R7和R8獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R9、R10和R11獨立地選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、-SCH3或磺醯基。
在一些實施方案中，R3是甲基；R6選自-F、-Cl，-Br、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R7和R8獨立地選自甲基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R9、R10和R11獨立地選自-F、-Cl，-Br、氰基、硝基、甲基、異丙基、甲氧基、氨基或磺醯基。
在一些實施例中，本發明所述噻唑啉酮類衍生物如結構式(Ic)所示：
其中，R3、R6、R7、R8、R9、R10和R11在上文中均已定義。
更具體地，本發明所述化合物優選：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；(4S,5R)-5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-異丙基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-硝基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-氨基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-甲硫基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-甲磺醯基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-氟聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-環丙基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-氰基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-甲基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；3-((4'-氟-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-5-環己基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5-三氟甲基-2-(萘基-2-基)-苯基甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(萘基-2-基)-3-((5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3-甲基苯基)-3-((5'-異丙基-4'-氟-2'-甲氧基-4(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；或5-(3-甲氧基苯基)-3-((5'-異丙基-4'-氟-2'-甲氧基-4(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮。
在一些實施例中，本發明所述抑制膽固醇酯轉移蛋白的化合物採用的IC50值為50μM和/或以下。
本發明還提供了一種藥物組合物，包括治療有效量的至少一種本發明所述化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑、輔藥或載體。
本發明還提供了所述化合物用於製備藥物的用途。
本發明還提供了至少一種所述化合物或至少一種所述藥物組合物用於製備治療和/或預防動脈粥樣硬化，提高動物HDL-C水平和/或降低動物LDL-C水平的藥物的應用。
本發明還提供了至少一種所述化合物或至少一種所述藥物組合物在治療和/或預防動脈粥樣硬化，提高動物HDL-C水平和/或降低動物LDL-C水平中的應用。
在一些實施方案中，本發明所述動物包括人類和哺乳類動物。
在進一步實施方案中，所述動物是指人類。
本發明還提供了聯合治療方法，包括：(1)本發明所述化合物或所述藥物組合物，和(2)至少一種選自HMG-CoA還原酶抑制劑、其他降LDL-C的藥物、其他升HDL-C的藥物、抗糖尿病藥物、抗血小板的藥物、抗氧化劑、維生素類、葉酸及相關的藥物。
術語“烷基”指飽和的、支鏈的或直連的一價碳氫基團，所述基團通過從一個母鏈烷烴的一碳原子上移走一個氫原子得到。典型的烷基基團包括，但不限於，甲基、乙基、丙基如丙烷-1-基、丙烷-2-基、丁基如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2基、叔丁基等。在一些實施方案中，烷基基團由1到20個碳原子組成。本發明所述術語“低級烷基”是指包含1-6個碳原子的烷基基團。典型的低級烷基基團包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基或己基。
“芳基”是指一價的芳烴基團，所述基團通過從一個母芳環系統的一碳原子上移走一個氫得到。芳基包括含5-和6-元碳環的芳香環，如：苯；至少有一個環是碳環或芳香環的雙環系統，如：萘、二氫化茚和四氫萘；和至少一個環是碳環或芳環的三環系統，如：芴。例如，芳基包括5-和6-元的碳環的芳香環稠合包含至少一個選自N、O或S的雜原子的5-到7-元雜環烷基。具體的，芳基基團可以包含6到10個碳原子。
“雜環芳基”是指一價的雜原子基團，所述基團通過從一個母雜環系統的一碳原子上移走一個氫得到。雜芳環包括：5-到7-元芳香、單環包括至少一個，例如，1到4個，或在一些具體實施方案中1到3個選自N、O和S的雜原子，環上的其他原子為碳；多雜環烷基環包括至少一個，例如，從1、2、3或4個，或在特定的實施方案中，1、2或3個，選自N、O和S的雜原子，環上的其他原子為碳，且其中至少一個雜原子在芳環上。特別優選的雜芳基基團是C3-C10的雜芳基，包括但不限於，吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、惡唑基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、哢唑基、喹啉基、異喹啉基或嘌呤基等。
但是，在任何情況下，雜芳基和芳基都不會彼此交叉或相互包含。因此，根據以上定義，如果至少一個全碳芳香環與一個雜環相稠合即是雜芳環，而不是芳環。
“環烷基”是指飽和的或不飽和的但不芳香的環烷基基團。術語“環烷基芳基”或“環烯基”用於特殊飽和度的基團。典型的環烷基基團包括，但不限於，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等。具體的，環烷基基團可以是C3-10的環烷基，優選C3-6環烷基。
“雜環烷基”是指飽和或不飽和的非芳香的環烷基基團，其中至少有一個碳原子(任一個連有氫原子的碳原子)被相同或不同的雜原子取代，典型的取代碳原子的雜原子包括，但不限於，N、P、O、S和/或Si。術語“雜環烷基”和“雜環烯基”是指特定飽和度的基團，典型的雜環烷基基團包括，但不限於，環氧化合物、咪唑烷、嗎啉、呱嗪、呱啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環、四氫呋喃或四氫吡喃等。取代的雜環烷基也包含環系統被至少一個含氧的(=O)或氧化物(-O-)取代基取代，如呱啶基的氮氧化物、嗎啉基的氮氧化物、1-氧代-1-硫嗎啉基和1,1-二氧-1-硫嗎啉基。
但是，在任何情況下，雜環烷基和環烷基都不會彼此交叉或相互包含。因此，根據上述定義，如果至少一個全碳環與一個雜環烷基稠合形成一個二-、多-或螺-環，將仍然定義為雜環烷基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代基團。
“取代的”是指一個基團的至少一個氫原子被相同或不同的取代基分別獨立的取代。典型的取代基包括，但不限於，X、C3-C20環烷基、-OR13、SR13、=O、=S、-C(O)R13、-C(S)R13、=NR13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、氰基、硝基、-S(O)2R13、-OS(O2)OR13、-OS(O)2R13或-OP(O)(OR13)(OR14)；其中任一個X是一個獨立的鹵素(F、Cl、Br或I)，R13和R14獨立地選自氫、低級烷基、低級鹵代烷基。在一些實施方案中，取代基獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、巰基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基團、-C(OCH3)、氰基、硝基、CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、甲硫基、磺醯基和乙醯基。特別優選的取代基是-F、-Cl或-Br。
本發明所述的“化合物”包括結構式為(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)所示的化合物，及其所有藥學上可接受的形式。所述化合物的藥學上可接受的形式包括鹽、溶劑化物、非共價複合物、螯合物、前體藥物或以上所述形式的任意混合物。
所述“藥學上可接受的”是指公知的可用於動物的，特別是可用於人體的。
“治療有效量”是指一個化合物施用于治療主體時治療並且預防和/或抑制一種疾病、病情、症狀、適應症和/或不適的至少一種臨床症狀時，足以對這種疾病、病情、適應症、不適或症狀的治療產生一定效果的劑量。具體的“有效治療劑量”可以根據化合物、用藥途徑、患者年齡、患者體重、所治療的疾病或不適的類型、症狀和嚴重程度等變化。任何實施方案中合適的劑量都可以根據本領域常用技術手段及公知常識方便的得到。
“HMG-CoA還原酶抑制劑”，即羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑，包括但不限於，他汀類藥物，如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀及它們的衍生物和類似物。
“其他降LDL-C劑”包括但不限於，他汀類藥物，如辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀及它們的衍生物和類似物，非他汀類藥物，如膽固醇抑制劑例如依澤替米貝等。
“其他升HDL-C劑”包括包括但不限於，煙酸、他汀類藥物如洛伐他汀等、托徹普、莫格他唑、替格列紮(tesaglitazar)、那格列紮(naveglitazar)，貝特類藥物如非諾貝特，和健擇、苯紮貝特等。
“抗糖尿病藥物”選自，包括但不限於，抗高血糖藥物，如TZD、雙胍類、α-配糖類酶抑制劑等；降血糖藥物，如磺醯脲類、苯甲酸類衍生物、氨基酸類衍生物或GLP-1類似物等。
“血小板抑制劑”選自，包括但不限於，阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、肝素、華法林、右旋糖酐-10、右旋糖酐-40、奧紮格雷、奧紮格雷鈉、曲克蘆丁、安妥明、達唑氧苯、貝前列素、伊洛前列素、依前列醇、吲哚布芬、西洛他唑、雙嘧達莫或磺吡酮等。
“抗氧化劑”選自，包括但不限於，生物黃銅，如原花青素(OPCs)、輔酶Q10、鋅、硒、鍺、銅、錳、硫辛酸、β-胡蘿蔔素、番茄紅素、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)、α-脂肪酸、半胱氨酸、麩胺基硫(gluthione)或N-乙醯-L-半胱氨酸(NAC)。
“維生素”選自，包括但不限於，維生素A、維生素C、維生素D或維生素E等及它們的衍生物或類似物。
CETP試驗
檢測CETP的抑制(IC50)的體外連續試驗是在參照Epps等人方法的基礎上改進的。(見Epps等人Methοd for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein(lipid transfer protein(《膽固醇酯(脂)轉運蛋白活性的測定方法》)Chem. Phys. Lipids. 1995年，第77卷，第51-63頁)。
本試驗所用微粒來源如下：基本上按照由Epps等人描述的探針超聲法來製備包含二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)、DODIPY＠-CE(分子探針c-3927)、三油醯甘油酯(甘油三酯)和HDL載脂蛋白的合成供體HDL微粒，只是添加了一種不擴散的淬滅分子，dabcyl dicetylamide，以減弱背景螢光。Dabcyl dicetylamide是在以二異丙胺為催化劑由dabcyl n-succinimide和dicetylamine在DMF中95℃條件下的反應過夜制得。來源於人類血漿的天然脂蛋白用作受體微粒。採用超速離心法收集了密度小於1.06g/ml的微粒。所述微粒包含VLDL、IDL和LDL。微粒的含量用通過BCA試驗(Pierce,USA)檢測的蛋白質濃度來表示。所制得的微粒在4℃條件下保存。
本試驗的反應液1由CETP、1X的CETP緩衝液(50mM Tris,pH7.4,100mM NaCl,1mM EDTA)、和含有相當於一半終濃度的受體微粒混合而成。在96孔板的每個孔中加入100μL的此反應液1，然後加入3μL待測化合物的二甲亞碸溶液。將板置於振搖機上混合均勻，然後於25℃下放置一小時。本試驗的反應液2由供體微粒、剩餘的受體微粒和1X的CETP緩衝液組成。將47μL的反應液2加入到孔中啟動測試。試驗在溫度25℃、終體積150μL條件下進行。最終各反應物的濃度是：5 ng/μL供體微粒、30 ng/μL受體微粒(均用蛋白質含量表示)、1X CETP緩衝液、0.8 nM重組人CETP(在中國倉鼠卵巢細胞中表達並部分精製)以及在檢測化合物時不高於2%的DMSO。本反應開始後，放置於螢光板讀數器上檢測45min的動力學過程，具體設置為在25℃條件下，Ex=480 nm,Em=511 nm，495nm光柵，每45s讀取樣品一次，6次/孔。
資料處理首先要估算起始速率，表示為每秒鐘相對增加的螢光強度，根據動力學曲線的起始近似線性部分，一般在0-500或1000秒。百分比抑制率通過比較樣品的起始速率與無抑制(僅DMSO)的陽性對照的起始速率來計算。
IC50值通過百分比抑制率-抑制劑濃度的對數曲線來計算。
本發明用包括但並不僅限於以下實施例來進一步說明本發明所述化合物的製備。
下述實施例僅用於說明本發明的具體實施方式，可以使本領域技術人員更加全面地理解本發明，但並不限制本發明的保護範圍。本發明的保護範圍由申請專利範圍定義。本發明的具體實施方式中，未作特別說明的技術手段或方法等為本技術領域的常規技術手段或方法等。採用上述試驗測試，本發明所述化合物的抑制IC50值小於50μM。優選化合物的抑制IC50的範圍是5nM到10μM，再優選的範圍是5nM到1μM，更優選的範圍是5nM到200nM,最優選的範圍是5nM到100nM。
實施例1
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮
步驟A：將50g 3,5-二-三氟甲基-苯甲醛、56.5g硝基乙烷和100ml無水乙醇加入到500ml的三頸燒瓶中。在0℃、氮氣條件下，加人86ml10% NaOH水溶液(m/v)。將反應混合物攪拌1小時，然後加人650ml2%乙酸水溶液(m/v)，在室溫下攪拌1小時。加人1.2L水和1.2L乙酸乙酯。將水相和有機相分離，將水相用乙酸乙酯(2×1.2 L)進一步萃取。有機相合併並用1L飽和NaHCO3溶液和500mlNaCl溶液洗滌，然後用Na2SO4乾燥並過濾。濾液經減壓蒸餾得到無色的油狀物，為外消旋產物1-(3,5-二-三氟甲基苯基)-2-硝基-1-羥基丙烷，35g。
步驟B：在-10℃下，將2.6g三苯基膦和35ml四氫呋喃加入到100ml的圓底燒瓶中。向混合物中加入1.74g二乙基偶氮二羥酸二乙酯(DEAD)。反應混合物在-10℃條件下攪拌8小時，形成米色的懸浮液。
在-10℃條件下，向反應混合物中加入0.61g1-(3,5-二-三氟甲基苯基)-2-硝基-1-羥基丙烷，0.78g乙硫羥酸和7.5ml四氫呋喃，並在室溫下攪拌20小時。將反應混合物濃縮，然後用正己烷稀釋並過濾。濾液用飽和NaCl溶液洗滌，再用無水硫酸鎂乾燥，然後過濾。減壓蒸發除去溶劑得到粗產物，並用中壓快速色譜法進一步純化得到0.35g類白色固體，即產物1。
步驟C：將氫化儀中加入50mg雷尼鎳、50mg產物1、0.75ml30%的甲酸溶液(v/v)和10ml甲醇混合並攪拌以形成懸浮液。在室溫下，通人15psi氫氣，反應過夜，或至用薄層色譜法(TLC)檢測原料反應完全。通過過濾除去催化劑，減壓蒸餾除去甲醇，然後加入28%的NH4OH溶液，調節pH值至9-10，再加入20ml水稀釋。通過減壓蒸餾除去溶劑，得到類白色固體，即產物2。
步驟D：在氮氣保護下，將39.1g的產物2和100ml乾燥的二氮甲烷加入到200ml的三頸燒瓶中，然後將混合物中緩慢加入106mg N,N-二異丙基乙胺和20.2mg三光氣。用冰浴將反應混合物冷卻至0℃，反應攪拌1小時，然後減壓濃縮至溶液體積約5ml。加入50mL水和50mL乙酸乙酯。分離後，水相用250ml乙酸乙酯進一步萃取。將有機相合併並用無水Na2SO4乾燥然後採用減壓蒸餾得到粗產物。將粗產物用快速製備色譜法進一步分離純化得到32.1mg的產物3。
步驟E：將10g(0.0405mol)反應物4、11.05g(0.04455mol)2-甲氧羰基-4-三氟甲基苯硼酸、2.45g四-(三苯基膦)鈀、16g無水碳酸鉀和100ml四氫呋喃加入到250ml三頸燒瓶中形成懸浮液。將混合物加熱回流反應，過夜，然後冷卻至室溫，過濾，注人到300ml水中，用3×300 mL乙酸乙酯萃取。有機相用飽和NaC溶液洗滌，用無水Na2SO4乾燥並減壓蒸餾得到一種黃色固體。在乙酸乙酯中重結晶得到7.82g的淺黃色產物5。
步驟F：在氮氣保護下，將5.0g(0.0283 mol)產物5溶解在裝有200mL乙醚的500mL三頸燒瓶中。冰浴下將2.16g(0.0566 mol)氫化鋁鋰分批加入到燒瓶中，攪拌並加熱回流反應10小時，至TLC檢測反應完全。然後將反應液緩慢加入水中淬滅，過濾並旋轉蒸發，得到粗產物。將粗產物用矽膠柱色譜進一步分離純化得到7.76g的產物6。
步驟G：將7.76g產物6溶於二氯甲烷並加人到100mL燒瓶中，冰浴條件下滴加硫酸，冷卻後，混合物中滴加氫溴酸(2.75g)的醋酸溶液。滴加完畢後撤去冰浴。將反應混合物加熱回流反應2小時，至TLC檢測反應完全。反應溶液用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，用水洗滌並乾燥。旋轉蒸發得到6.43g產物7。產物7不需純化即可用於下一步反應。
步驟H：將6.43g的產物7溶解在80mL的DMF中，再和0.37g的NaH(70%)一起加人到250mL的燒瓶中。逐滴加人5.23g產物3的DMF(30mL)溶液。滴加完畢後混合物在80℃回流加熱並攪拌反應5小時，至TLC檢測反應完全。反應混合物進一步過濾，旋轉蒸發濃縮。用二氯甲烷和水分液。有機相用水洗滌，乾燥，減壓蒸發除去溶劑，得到粗產物。粗產物用柱色譜分析法進一步分離純化得到6.22g類白色固體，即產物8，LC-MS[M+H]-m/z是655。
實施例2
合成化合物：(4S,5R)-5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為655。
實施例3
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似電施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為637。
實施例4
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-異丙基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為607。
實施例5
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-硝基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為640。
實施例6
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-氨基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為610。
實施例7
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-甲硫基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為641。
實 施例8
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-甲磺醯基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為673。
實施例9
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-氟聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為605。
實 施例10
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-環丙基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為627。
實施例11
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-氰基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為612。
實施例12
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-甲基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為601。
實施例13
合成化合物：3-((4'-氟-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-5-環己基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為438。
實施例14
合成化合物：5-(萘基-2-基)-3-((5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為551。
實施例15
合成化合物：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5-三氟甲基-2-(萘基-2-基)-苯基甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為615。
實施例16
合成化合物：5-(3-甲基苯基)-3-((5'-異丙基-4'-氟-2'-甲氧基-4(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為533。
實施例17
合成化合物：5-(3-甲氧基苯基)-3-((5'-異丙基-4'-氟-2'-甲氧基-4(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；
採用類似實施例1的步驟得到目標化合物，LC-MS[M+H]-m/z為549。
上述實施例僅為充分說明本發明而列舉的具體實施例，本發明的保護範圍以申請專利範圍的內容為准，而不限於上述具體實施方式。
本發明中公開的所有內容，包括摘要和附圖，以及公開的任何方法或過程中的所有步驟，均可以任意組合，除非某些特徵和/或步驟是相互排斥的組合。本發明公開的每一種特徵，包括摘要和附圖，可以被可達到相同、等同或類似目的的替代特徵所替換，除非另有明確闡明。因此，除非另有明確闡明，本發明公開的每一種特徵只是一個具有等同或相似特徵的通用系列的一個具體實例。除了本文中已描述的之外，對於本領域專業技術人員來講，基於本文的描述內容基礎上的對本發明的各種修飾可以是顯而易見的。這些修飾也應落在本附加申請專利範圍的範圍內。
本文中所引用的每一篇參考文獻，均應全文作為參考。

Claims (62)

  1. 一種具有如下式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、非共價複合物、螯合物、上述化合物的前體藥物或以上所述形式的任意混合物， 其中，X選自含有k個A1取代基的芳基；R1選自含有m個A2取代基的芳基；R2選自含有n個A3取代基的芳基或含有n個A3取代基的環烷基；其中，k、m和n分別獨立的選自1、2、3或4；任一A1獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、環烷基或取代的環烷基；任一A2獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、環烷基、取代的環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；其中，R4和R5分別獨立地選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基或取代的低級烷氧基；任一A3獨立地選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基或取代的低級烷氧基；R3選自氫、低級烷基、取代的低級烷基、低級烷氧基、取代的低級烷氧基、環烷基或取代的環烷基；
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，X選自含有k個A1取代基的C6-C20芳基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其特徵在於，X選自含有k個A1取代基的C6-C14芳基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，其特徵在於，X選自含有k個A1取代基的C6-C10芳基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，R1選自含有m個A2取代基的C6-C20芳基。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，其特徵在於，R1選自含有m個A2取代基的C6-C14芳基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物，其特徵在於，R1選自含有m個A2取代基的C6-C10芳基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，R2選自含有n個A3取代基的C6-C20芳基或含有n個A3取代基的C3-C20環烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的化合物，其特徵在於，R2選自含有n個A3取代基的C6-C14芳基或含有n個A3取代基的C3-C10環烷基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其特徵在於，R2選自含有n個A3取代基的C6-C10芳基或含有n個A3取代基的C3-C6環烷基。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的化合物，其特徵在於，R2選自被n個A3取代基任意取代的苯基、萘基、聯苯基、蒽基、菲基、環戊基或環己基。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，X選自含有k個A1取代基的C6-C20芳基；R1選自含有m個A2取代基的C6-C20芳基；R2選自含有n個A3取代基的C6-C20芳基或含有n個A3取代基的C3-C20環烷基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的化合物，其特徵在於，X選自含有k個A1取代基的C6-C14芳基；R1選自含有m個A2取代基的C6-C14芳基；R2選自含有n個A3取代基的C6-C14芳基或含有n個A3取代基的C3-C10環烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的化合物，其特徵在於，X選自含有k個A1取代基的C6-C10芳基；R1選自含有m個A2取代基的C6-C10芳基；R2選自含有n個A3取代基的C6-C10芳基或含有n個A3取代基的C3-C6環烷基。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的化合物，其特徵在於，R2選自被n個A3取代基任意取代的苯基、萘基、聯苯基、蒽基、菲基、環戊基或環己基。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述化合物結構如式(Ia)所示，
  17. 如申請專利範圍第16項所述化合物，其特徵在於，k=1。
  18. 如申請專利範圍第17項所述化合物，其特徵在於，所述A1選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基。
  19. 如申請專利範圍第16項所述的化合物，其特徵在於，m=3。
  20. 如申請專利範圍第19項所述的化合物，其特徵在於，至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4。
  21. 如申請專利範圍第19項所述的化合物，其特徵在於，一個A2選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4，且另外兩個A2是氫。
  22. 如申請專利範圍第19項所述的化合物，其特徵在於，兩個A2均獨立地選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4，且另外一個A2是氫。
  23. 如申請專利範圍第19項所述的化合物，其特徵在於，三個A2均獨立地選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4-SO2R4或-C(=O)R4。
  24. 如申請專利範圍第16項所述的化合物，其特徵在於，n=2。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的化合物，其特徵在於，至少一個A3選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基。
  26. 如申請專利範圍第24項所述的化合物，其特徵在於，一個A3選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基，且另外一個A3是氫。
  27. 如申請專利範圍第24項所述的化合物，其特徵在於，兩個A3均獨立地選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基。
  28. 如申請專利範圍第16項所述的化合物，其特徵在於，k=1；m=3；n=2；A1選自選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代化烷基；至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基、C3-C20鹵代烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O) R4；至少一個A3選自低級烷基、低級鹵代烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、C3-C20環烷基或C3-C20鹵代環烷基。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的化合物，其特徵在於，A1選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C14環烷基、C3-C14鹵代環烷基；至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C14環烷基、C3-C14鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O) R4；至少一個A3選自C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C14環烷基或C3-C14鹵代環烷基。
  30. 如申請專利範圍第28項所述的化合物，其特徵在於，A1選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C10環烷基或C3-C10鹵代環烷基；至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C10環烷基、C3-C10鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3選自C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C10環烷基或C3-C10鹵代環烷基。
  31. 如申請專利範圍第28項所述的化合物，其特徵在於，A1選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵代環烷基；至少一個A2是選自鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵代環烷基、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O)R4；至少一個A3是選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵代環烷基。
  32. 如申請專利範圍第31項所述的化合物，其特徵在於，A1選自鹵素，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基；至少一個A2選自鹵素，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基驗或環己基，或者-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O) R4；至少一個A3選自被鹵素任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  33. 如申請專利範圍第32項所述的化合物，其特徵在於，A1選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、-NR4R5、-SR4、-SO2R4或-C(=O) R4；至少一個A3選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3。
  34. 如申請專利範圍第32項所述的化合物，其特徵在於，R4和R5獨立地選自氫，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。
  35. 如申請專利範圍第34項所述的化合物，其特徵在於，至少一個A2選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3、磺醯基或乙醯基。
  36. 如申請專利範圍第31項所述的化合物，其特徵在於，R4和R5獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基。
  37. 如申請專利範圍第28項所述的化合物，其特徵在於，R4和R5獨立地選自氫，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基。
  38. 如申請專利範圍第37項所述的化合物，其特徵在於，R4和R5獨立地選自氫，或者被鹵素任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。
  39. 如申請專利範圍第38項所述的化合物，其特徵在於，R4和R5獨立地選自氫，或者被F、Cl、Br任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或仲丁氧基。
  40. 如申請專利範圍第39項所述的化合物，其特徵在於，R4和R5獨立地選自氫或甲基。
  41. 如申請專利範圍第16項所述的化合物，其特徵在於，所述化合物結構如式(Ib)所示， 其中，R3選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環烷基或C3-C6鹵代環烷基；R6選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R7和R8獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3，,且至少有一個R7和R8選自甲基、乙基、丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3;R9、R10和R11均獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3、磺醯基或乙醯基；且R9、R10或R11中至少有一個選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3、磺醯基或乙醯基。
  42. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R3選自氫，或者被F、Cl或Br任意取代的或不含取代基的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
  43. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R3選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基、-CF3或-OCF3。
  44. 如申請專利範圍第43項所述的化合物，其特徵在於，R3是甲基。
  45. 如申請專利範圍第44項所述的化合物，其特徵在於，所述化合物結構如式(Ic)所示：
  46. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R3是甲基；R6選自-F、-Cl、-Br、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3。
  47. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R7和R8獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3。
  48. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R9、R10和R11中有兩個是氫。
  49. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R9、R10和R11中有兩個選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3或磺醯基。
  50. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R9、R10和R11均為氫。
  51. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R9、R10和R11獨立地選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲胺基、-SCH3或磺醯基。
  52. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R7和R8獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R9、R10和R11獨立地選自鹵素、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3、-OCF3、氨基、-SCH3或磺醯基。
  53. 如申請專利範圍第41項所述的化合物，其特徵在於，R3是甲基；R6選自-F、-Cl，-Br、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R7和R8獨立地選自甲基、甲氧基、環丙基、-CF3或-OCF3；R9、R10和R11獨立地選自-F、-Cl，-Br、氰基、硝基、甲基、異丙基、甲氧基、氨基或磺醯基。
  54. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其特徵在於，所述化合物選自：5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；(4S,5R)-5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-異丙基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-硝基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-氨基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-甲硫基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5'-甲磺醯基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-氟聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-環丙基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-氰基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((4'-氟-5'-異丙基-2'-甲氧基-4-甲基聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；3-((4'-氟-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-5-環己基-2-噻唑啉酮；5-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5-三氟甲基-2-(萘基-2-基)-苯基甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(萘基-2-基)-3-((5'-異丙基-2'-甲氧基-4-(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；5-(3-甲基苯基)-3-((5'-異丙基-4'-氟-2'-甲氧基-4(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮；或5-(3-甲氧基苯基)-3-((5'-異丙基-4'-氟-2'-甲氧基-4(三氟甲基)聯苯基-2-基)甲基)-4-甲基-2-噻唑啉酮。
  55. 如申請專利範圍第1-54項任一項所述的化合物，其特徵在於，所述化合物對膽固醇酯轉移蛋白的抑制活性IC50值為50 μM或以下。
  56. 一種藥物組合物，其特徵在於，包含有治療有效量的至少一種如申請專利範圍第1-55項所述的化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑、輔藥或載體。
  57. 如申請專利範圍第56項所述的藥物組合物在製備藥物中的應用。
  58. 至少一種如申請專利範圍第1-55項所述的化合物或至少一種如申請專利範圍第56項所述的藥物組合物在製備治療和/或預防動物的動脈粥樣硬化、提高HDL-C水平和/或降低LDL-C水平的藥物中的應用。
  59. 至少一種如申請專利範圍第1-55項所述的化合物或至少一種如申請專利範圍第56項所述的藥物組合物用於治療和/或預防動物的動脈粥樣硬化、提高HDL-C水平和/或降低LDL-C水平的應用。
  60. 如申請專利範圍第58或59項所述的應用，其特徵在於，所述動物包括人和哺乳類動物。
  61. 如申請專利範圍第60項所述的應用，其特徵在於，所述動物是人。
  62. 一種聯合治療方法，其特徵在於，包括(1)如申請專利範圍第1-55項任一項所述的化合物或如申請專利範圍第56項所述的藥物組合物，和(2)至少一種選自HMG-CoA還原酶抑制劑、其他降LDL-C的藥物、其他升HDL-C的藥物、抗糖尿病藥物、抗血小板的藥物、抗氧化劑、維生素類、葉酸及相關的藥物。
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