JP2018525372A - 呼吸器合胞体ウイルス阻害剤 - Google Patents

呼吸器合胞体ウイルス阻害剤 Download PDF

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Abstract

式（I）の化合物（式中、Z1は、NR1A、CHR1A、またはCR1BR1Bであり；Z2及びZ3のうちの一方は、CHまたはCR1A'であり、他方はN、CH、またはCR1A'であり；nは、0、1、または2であり；qは、0、1、または2であり；R1A、R1A'、R1B、R2、及びR3は、本明細書に定義したとおりである）と、RSVの阻害剤及び関連する態様としてのその使用。【選択図】なし

Description

本発明は、イソキノリン類似体、及び呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の複製阻害剤としてのイソキノリン類似体の使用、こうした類似体を含有する医薬組成物、ならびにこれらの類似体をRSV感染症の治療及び予防において使用する方法に関する。
RSVによる年間死亡率は世界で160,000超と推定されており、RSV感染症は、インフルエンザと同等の臨床的負荷を持つ（Bourgeois ら、 2009；Boyceら、 2000；Hallら、2009；Stockmanら、 2012）。RSVの流行期は、晩秋から早春にかけてである。転帰不良のリスクがある主な集団は、5歳未満の小児、免疫不全患者、及び高齢者であり、特に入院しているか、または慢性基礎疾患を持つ集団である（Hallら、2009；Falseyら、2005）。一般的に、RSV感染症には利用できる治療法がなく、対症療法があるだけである。吸入リバビリンが、検査診断されたRSV感染症の治療用に承認されているが、その限定された有効性、投与の複雑性、ならびに患者及び医療従事者に対する変異誘発の可能性により、その投与は一部の骨髄移植患者及び免疫不全患者に限られている。RSV感染症に対する有効な治療法がないことや、リスクが高い集団においてRSVの罹患率及び／または死亡率に有意性があることから、有効なRSV薬剤を導入すれば、患者の治療に大きな進展をもたらすと考えられる。
本発明は、RSVの複製に阻害活性を示す新規な一連の化合物を提供する。
本発明のさらなる目的は、以下の説明及び実施例から当業者に明らかとなる。
本発明の一態様は、式（I）で表される化合物、またはそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体を提供する：
一実施形態では、本発明は、式（I）を有する化合物、またはそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体に関し
Figure 2018525372
 （式中、
Z1は、NR1A、CHR1A、CR1BR1Bであり；
Z2及びZ3のうちの一方は、CHまたはCR1A'であり、他方はN、CH、またはCR1A'であり；
R1Aは、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、-S(=O)2R1C、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そこで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各基は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-NHR1C、-NR1DR1D'、-C(=O)OH、
-C(=O)R1C、-C(=O)C1-C6アルキレンNH2、-C(=O)OR1C、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、-S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、-OC(=O)R1C、-OC(=O)NHR1C、-NHC(=O)R1C、-NHC(=O)NHR1C、-NHC(=O)OR1C、または-NHS(=O)2R1Cからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されており；
2つのR1Bは、それらに結合した炭素原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、そこで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-NHR1C、-NR1DR1D'、-C(=O)OH、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、-S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、-OC(=O)R1C、-OC(=O)NHR1C、-NHC(=O)R1C、-NHC(=O)NHR1C、-NHC(=O)OR1C、または-NHS(=O)2R1Cからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されており；
各R1A'は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシから独立して選択される。
R1Cは、C1-C6アルキル、またはC3-C7シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルアミノ及びC1-C3ジアルキルアミノから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R1D及びR1D'は、それぞれ独立にHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1D及びR1D'は、それらに結合した窒素原子と共に4員〜6員環を形成し、その環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びアミノから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NHR2A、-NR2BR2B'、C1-C3アルコキシ、S(=O)2R2A、C3-C4シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されたC1-C6アルキルであり、そこで、該アルコキシ、シクロアルコキシ及びヘテロシクロオキシの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、及びS(=O)2R2Aからそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、もしくは三置換されているか、または
R2は、C2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C5アルキル、ヘテロシクリルC0-C5アルキル、アリールC0-C5アルキルもしくはヘテロアリールC0-C5アルキルであり、そこで、ヘテロシクリルは、4員〜8員の飽和単環、二環、もしくはスピロ環であり、ならびに該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、及びS(=O)2R2Aからそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、もしくは三置換されており；
R2Aは、C1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
R2B及びR2B'は、それぞれ独立にC1-C3アルキルであるか、または
R2B及びR2B'は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、4員〜6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、アミノ、ハロ、C1-C3アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルC0-C2アルキル、またはヘテロシクリルC0-C2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、そこで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、-NR3AR3B、ハロ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されており；
R3A及びR3Bは、それぞれ独立にHまたはC1-C6アルキルであり、そこで、該アルキルは、1つまたは2つのハロで任意選択的に置換されており；
nは、0、1、または2であり；
qは、0、1、または2であり；
ヘテロシクリルは、別段の指定がない限り、O、S、及びNからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含む4員〜7員の飽和単環、二環、またはスピロ環である）；
あるいはその塩に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、式（I）を有する化合物、または、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体に関し
Figure 2018525372
 （式中、
Z1は、NR1A、CHR1A、CR1BR1Bであり；
Z2及びZ3のうちの一方は、CHまたはCR1A'であり、他方はN、CH、またはCR1A'であり；
R1Aは、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、S(=O)2R1C、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、そこで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各基は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-NHR1C、-NR1DR1D'、-C(=O)OH、
-C(=O)R1C、-C(=O)C1-C6アルキレンNH2、-C(=O)OR1C、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、-S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、-OC(=O)R1C、-OC(=O)NHR1C、NHC(=O)R1C、NHC(=O)NHR1C、-NHC(=O)OR1C、または-NHS(=O)2R1Cからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されており；
2つのR1Bは、それらに結合した炭素原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、そこで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-NHR1C、-NR1DR1D'、-C(=O)OH、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、-OC(=O)R1C、-OC(=O)NHR1C、-NHC(=O)R1C、-NHC(=O)NHR1C、NHC(=O)OR1C、またはNHS(=O)2R1Cからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されており；
各R1A'は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシから独立して選択される。
R1Cは、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、そのうちのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルアミノ、及びC1-C3ジアルキルアミノから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R1D及びR1D'は、それぞれ独立にHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1D及びR1D'は、それらに結合した窒素原子と共に4員〜6員環を形成し、その環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びアミノから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NHR2A、-NR2BR2B'、C1-C3アルコキシ、S(=O)2R2A、S(=O)2NH2、C3-C4シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されたC1-C6アルキルであり、そこで、該アルコキシ、シクロアルコキシ、及びヘテロシクロオキシの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、S(=O)2R2A、及びS(=O)2NH2からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、もしくは三置換されているか、または
R2は、C2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C5アルキル、ヘテロシクリルC0-C5アルキル、アリールC0-C5アルキルもしくはヘテロアリールC0-C5アルキルであり、そこで、ヘテロシクリルは、4員〜8員の飽和単環、二環、またはスピロ環であり、ならびに該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C3-C4シクロアルキル、オキセタニル、S(=O)2R2A、S(=O)2NH2、NHS(=O)2R2A、及びC(=O)NH2からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、もしくは三置換され、該シクロアルキル及びオキセタニルは、アミノ基もしくはメチル基で任意選択的に置換されており；
R2Aは、C1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
R2B及びR2B'は、それぞれ独立にC1-C3アルキルであるか、または
R2B及びR2B'は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、4員〜6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、アミノ、ハロ、C1-C3アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルC0-C2アルキル、またはヘテロシクリルC0-C2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、そこで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、-NR3AR3B、ハロ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されており；
R3A及びR3Bは、それぞれ独立にHまたはC1-C6アルキルであり、そこで、前記アルキルは、1つまたは2つのハロで任意選択的に置換されており；
nは、0、1、または2であり；
qは、0、1、または2であり；
ヘテロシクリルは、別段の指定がない限り、O、S、及びNからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含む4員〜7員の飽和単環、二環、またはスピロ環である）；
あるいはその塩に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、式（I）を有する化合物、または、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体に関し
Figure 2018525372
 （式中、
Z1は、NR1A、CHR1A、CR1BR1Bであり；
Z2及びZ3のうちの一方は、CHまたはCR1A'であり、他方はN、CH、またはCR1A'であり；
R1Aは、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、S(=O)2R1C、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または7員もしくは8員のスピロヘテロシクリルであり、そこで、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びスピロヘテロシクリルの各基は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-NHR1C、-NR1DR1D'、
-C(=O)OH、-C(=O)R1C、-C(=O)C1-C6アルキレンNH2、-C(=O)OR1C、-C(=O)NHR1C、
-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、-OC(=O)R1C、
-OC(=O)NHR1C、-NHC(=O)R1C、-NHC(=O)NHR1C、-NHC(=O)OR1C、または-NHS(=O)2R1Cからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されており；
2つのR1Bは、それらに結合した炭素原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、そこで、該シクロアルキル及びヘテロシクリルは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-NHR1C、-NR1DR1D'、-C(=O)OH、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、-OC(=O)R1C、-OC(=O)NHR1C、-NHC(=O)R1C、-NHC(=O)NHR1C、-NHC(=O)OR1C、または-NHS(=O)2R1Cからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されており；
各R1A'は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシから独立して選択され；
R1Cは、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、そのうちのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルアミノ、及びC1-C3ジアルキルアミノから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R1D及びR1D'は、それぞれ独立にHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
R1D及びR1D'は、それらに結合した窒素原子と共に4員〜6員環を形成し、その環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びアミノから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NHR2A、-NR2BR2B'、C1-C3アルコキシ、S(=O)2R2A、C3-C4シクロアルコキシ、及びヘテロシクロオキシからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されたC1-C6アルキルであり、そこで、該アルコキシ、シクロアルコキシ、及びヘテロシクロオキシの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、及び-S(=O)2R2Aからそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、もしくは三置換されているか、または
R2は、C2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C5アルキル、ヘテロシクリルC0-C5アルキル、アリールC0-C5アルキルもしくはヘテロアリールC0-C5アルキルであり、そこで、ヘテロシクリルは、4員〜8員の飽和単環、二環、もしくはスピロ環であり、ならびに該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C3-C4シクロアルキル、オキセタニル、-S(=O)2R2A、-S(=O)2NH2、-NHS(=O)2R2A、及び-C(=O)NH2からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、もしくは三置換され、該シクロアルキル及びオキセタニルは、アミノ基もしくはメチル基で任意選択的に置換されており；
R2Aは、C1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
R2B及びR2B'は、それぞれ独立にC1-C3アルキルであるか、または
R2B及びR2B'は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、4員〜6員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、アミノ、ハロ、C1-C3アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルC0-C2アルキル、またはヘテロシクリルC0-C2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、そこで、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、-NR3AR3B、ハロ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されており；
R3A及びR3Bは、それぞれ独立にHまたはC1-C6アルキルであり、そこで、前記アルキルは、1つまたは2つのハロで任意選択的に置換されており；
nは、0、1、または2であり；
qは、0、1、または2であり；
ヘテロシクリルは、別段の指定がない限り、O、S、及びNからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含む4員〜7員の飽和単環または二環である）；
あるいはその塩に関する。
本発明の別の態様は、医薬として使用するための式（I）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
また、ヒトにおけるRSV感染症の治療または予防用医薬を製造するための式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が、本発明の範囲内になる。
式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が、本発明の範囲内に含まれる。
この実施形態のさらなる態様によると、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの他の抗ウイルス剤の治療有効量をさらに含む。
本発明はまた、RSV感染症に感染しているまたは感染する恐れがあるヒトにおいてRSV感染症を治療するための、上述の医薬組成物の使用を提供する。
本発明の別の態様は、抗RSVウイルス有効量の、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、または上述の組成物を、単独で、または一緒にもしくは別々に投与される少なくとも1つの他の抗ウイルス剤との併用でヒトに投与することによって、ヒトにおいてRSV感染症を治療または予防する方法を包含する。
本発明のさらなる態様は、RSV感染症を治療するのに有効な組成物と、該組成物がRSVによる感染を治療するのに使用され得ることを示すラベルを備えた包装材料と、を含む製造品に言及し、そこで該組成物は、本発明による式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
本発明のさらに別の態様は、RSVの複製が阻害される条件下、該ウイルスを式（I）の化合物またはその塩の有効量に曝露することを含む、RSVの複製を阻害する方法に関する。
さらに、RSVの複製を阻害するための、式（I）の化合物またはその塩の使用が、本発明の範囲内に含まれる。
定義
本明細書に具体的に定義されていない用語には、本開示とその文脈に鑑みて、当業者が付与するはずである意味を付与すべきである。しかしながら、本明細書において使用される際に、別段の指定がない限り、以下の用語は提示された意味を有し、以下の慣例に従う。以下に定義される基、遊離基、または部分において、炭素原子の数は該基に先行して指定されていることが多く、例えば、C1-C6アルキルは、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基または遊離基を意味する。一般的に、2つ以上の部分基（subgroups）を含む基に対して、最後に呼称される部分基が遊離基の付加点である。例えば、置換基「アリールC1-C3-アルキル」は、C1-C3アルキル基に結合しているアリール基を意味し、該C1-C3アルキル基はコア部に結合している。
遊離基の定義の前の符号「-」は、遊離基がコア部へ付加する箇所を示している。例えば、表記「-C(=O)NHC1-C6アルキル」は、カルボニル炭素を介してコア部に連結した第1アミドを表し、「-C(=O)OC1-C6アルキル」は、カルボニル炭素を介してコア部に連結したエステルを示し、-NHC(=O)C1-C6アルキルは、窒素原子を介して連結した第1アミドを表し、「-OC(=O)C1-C6アルキル」は酸素原子を介してコア部に連結したエステルを示す。
本発明の化合物が、化学名の形態で及び式として示される場合、矛盾がある際には式が優先されるものとする。表示、
Figure 2018525372
 、は、定義されたコア分子と連結した結合を示すのに、部分式で用いられ得る。
特に指定されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または化学名は、互変異性体と、全ての立体異性体、光学異性体、及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、E／Z異性体、アトロプ異性体）と、それらのラセミ体とを包含し、ならびに個々の鏡像異性体の異なる比率での混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはこうした異性体及び鏡像異性体が存する前述した形態のうちのいずれかの混合物を包含し、さらにはそれらの薬学的に許容される塩と、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などの、それらの溶媒和物とを包含するものとする。
当業者は、本発明の化合物の鏡像異性体を分離、濃縮、または選択的に調製する方法を知っているはずである。純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、または所望の鏡像体過剰率（ee）もしくは鏡像異性体純度の混合物）の調製は、（a）鏡像異性体の分離もしくは分割、もしくは（b）当業者に既知のエナンチオ選択的合成、またはこれらの組み合わせといった様々な方法のうちの1つ以上によって行われる。これらの分割法は、一般にキラル認識に依拠しており、以下に限定されないが、キラル固定相を用いたクロマトグラフィ、エナンチオ選択性ホストゲスト錯体形成、キラル補助剤を用いた分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素及び非酵素の速度論的分割、または自発性エナンチオ選択的結晶化を含む。こうした方法は、概して、Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000；T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999；及びSatinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am.Chem.Soc., 2000に開示されている。さらに、鏡像体過剰率または純度の定量法には、同程度に周知の方法があり、以下に限定されないが、GC、HPLC、CE、またはNMRが挙げられ、絶対配置及び立体配座の決定法には、以下に限定されないが、CD、ORD、X線結晶解析、またはNMRが挙げられる。
用語「ハロ」は、一般に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
用語「C1-Cnアルキル」（nは2〜nの整数）は、単独でまたは別の遊離基との組み合わせのいずれかにおいて、1個〜n個のC原子を有する、非環式、飽和、分岐鎖または直鎖の一価の炭化水素遊離基を意味する。例えば、用語C1-3アルキルには、遊離基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、及びH3C-CH(CH3)-が含まれる。
用語C1-Cnアルキレン（nは2〜nの整数）は、1個〜n個のC原子を有する、非環式、飽和、分岐鎖または直鎖の二価の炭化水素遊離基を意味する。例えば、用語C1-C3アルキレンには、遊離基-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、及び-CH(CH3)CH2-が含まれる。用語C1-Cnハロアルキルは、少なくとも1つのC原子がハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロで置換されたC1-Cnアルキルを意味する。例示的なC1-Cnハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
用語C1-CnアルコキシまたはC1-Cnアルキルオキシは、酸素原子を介して連結した遊離基-O-C1-Cnアルキル（C1-Cnアルキルは上記に定義したとおりである）を意味し、特にメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、t-ブトキシ、n-ブトキシ、及びイソブトキシなどを含む。
用語「アミノ」はNH2を意味する。
用語「アミノC1-Cnアルキル」は、NH2で置換されたC1-Cnアルキル（C1-Cnアルキルは上記に定義したとおりである）を意味する。
用語「C1-Cnアルキルアミノ」は、C1-Cnアルキル（C1-Cnは上記に定義したとおりである）で置換されたアミノ基を意味する。
用語「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の遊離基との組み合わせのいずれかにおいて、3個〜14個の炭素原子からなる単環、二環、または三環構造を意味する。用語「カルボシクリル」または「炭素環」は、完全飽和環系及び芳香環系、ならびに部分飽和環系を意味する。用語「カルボシクリル」または「炭素環」には、縮合系、架橋系、及びスピロ環系が含まれる。
用語「C3-Cmシクロアルキル」（mは3〜mの整数）は、単独でまたは別の遊離基との組み合わせのいずれかにおいて、3個〜m個のC原子を有する環式、飽和、非分岐鎖の炭化水素遊離基を意味する。例えば、用語C3-7シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
用語「C3-Cmシクロアルコキシ」は、酸素原子を介して連結した遊離基-O-C3-Cmシクロアルキル（C3-Cmシクロアルキルは上記に定義したとおりである）を意味する。
用語「オキソ」または（=O）は、炭素原子または硫黄原子に二重結合し、したがってカルボニルC(=O)部分、スルホキシドS(=O)部分、またはスルホニルS(=O)2部分を提供する酸素原子を示すのに用いられる。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、単独でまたは別の遊離基との組み合わせのいずれかおいて、1つ以上の5員または6員の炭素環基（芳香、飽和、または不飽和であり得る）にさらに縮合され得る、6個の炭素原子を含む炭素環芳香単環基を意味する。アリールには、以下に限定されないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、及びジヒドロナフチルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、3個〜14個の環状原子からなり、かつN、O、及びSからそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含有する、芳香環系を含めた飽和または不飽和の単環、二環、または三環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、全ての考えられる異性形態と、全ての縮合形態、架橋形態、及びスピロ形態とを含むことが意図される。「ヘテロシクリル」は、任意選択的に1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクロオキシ」は、酸素原子を介して連結した遊離基-O-ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは上記に定義したとおりである）を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含有し、5個〜14個の環状原子からなる単環、二環、または三環系を意味する（ヘテロ原子のうちの少なくとも1つは芳香環の一部である）。用語「ヘテロアリール」は、全ての考えられる異性形態、ならびに全ての縮合形態、架橋形態、及びスピロ形態を含むことが意図される。典型的なヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリルである。「ヘテロアリール」は、任意選択的に1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
語句「C3-CmシクロアルキルC0-Cnアルキル」（mは3〜mの整数であり、nは1〜nの整数である）は、本明細書で使用する場合、直接結合しているか（C0）、または上記に定義した中間C1-Cnアルキレンリンカーを介して結合している、上記に定義したC3-Cmシクロアルキル部分を含むことが意図される。
語句「カルボシクリルC0-Cnアルキル」（nは1〜nの整数）は、本明細書で使用する場合、直接結合しているか（C0）、または上記に定義した中間C1-Cnアルキレンリンカーを介して結合しているカルボシクリル部分を含むことが意図される。
語句「ヘテロシクリルC0-Cnアルキル」（nは1〜nの整数）は、本明細書で使用する場合、直接結合しているか（C0）、または上記に定義した中間C1-Cnアルキレンリンカーを介して結合しているヘテロシクリル部分を含むことが意図される。
語句「ヘテロアリールC0-Cnアルキル」（nは1〜nの整数）は、本明細書で使用する場合、直接結合しているか（C0）、または上記に定義した中間C1-Cnアルキレンリンカーを介して結合しているヘテロアリール部分を含むことが意図される。
語句「アリールC0-Cnアルキル」（nは1〜nの整数）は、本明細書で使用する場合、直接結合しているか（C0）、または上記に定義した中間C1-Cnアルキレンリンカーを介して結合しているアリール部分を含むことが意図される。
上述した用語の多くは、式または基の定義において繰り返し用いられる場合があり、それぞれの場合において、上述した意味のうちの1つを相互に独立して有するものである。
句「薬学的に許容される」は、本明細書で使用する場合、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用することに適した、ならびに合理的な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物及び／または剤形を意味する。
句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾されている、本開示の化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。例えば、こうした塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩（estolates）、エシル酸塩（esylates）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（gluceptates）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsnilates）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩（hydrabamines）、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（mucates）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸 塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド塩、アンモニウム塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、及びプロカイン塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩が、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属由来のカチオンで形成され得る。（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. ら、 J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般的に、こうした塩は、前述の化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中でまたはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤中で、あるいはこれらの混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、上述した塩以外の他の酸の塩も、本発明の一部を包含するものである。
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、RSV疾患の症状を軽減するもしくは取り除くために、及び／または、患者の持つウイルス量を低減させるために、本発明の化合物または組成物を投与することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「予防」は、個体がウイルスに曝露された後であるが疾患の症状があらわれる前に、及び／またはウイルスの検出に先立って、その疾患の症状の発現を防ぐために、本発明の化合物または組成物を投与することを意味する。
用語「治療有効量」は、本発明の化合物がそれを必要とする患者に投与される際に、化合物が効用を持つ病態、病状、または障害に対して治療を行うのに十分である該化合物の量を意味する。こうした量は、研究者もしくは臨床医によって調べられる組織系または患者の生物学的応答または医学的応答を引き出すのに十分な量である。治療有効量を構成する本発明による化合物の量は、該化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排出速度、治療期間、治療される病態または障害の種類及びその重症度、本発明の化合物と併用してまたは同時的に使用される薬剤、ならびに患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事といった要因に応じて変動する。このような治療有効量は、当業者によって、自らの知識、最新の技術水準、及び本開示を考慮して、慣例的に算出され得る。
以下の実施形態では、本発明による式（I）の化合物の基及び置換基について詳細に説明する。以下の任意及び各々の定義は、互いに組み合わせられてもよい。
式（I）の化合物の一実施形態では、Z1はNR1Aであり、したがって式（Ia）の化合物を提供する：
Figure 2018525372
 一構成では、R1Aは、シクロプロピルなどの非置換のC3-C6シクロアルキルである。式（Ia）の化合物の別の構成では、R1Aは、メチルまたはフルオロで置換されたC3-C6シクロアルキルである。
式（Ia）の化合物のさらなる構成では、R1Aは、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR1C、
-C(=O)NR1DR1D'、及び-S(=O)2R1Cで任意選択的に置換された4員〜6員のヘテロシクリルであり；
R1Cは、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもがメチルまたはフルオロで任意選択的に置換されており；
R1D及びR1D'はC1-C4アルキルであるか、またはR1D及びR1D'は、それらに結合した窒素原子と共に4員〜6員のヘテロシクリルを形成する；
式（Ia）の化合物の典型的な構成では、R1Aは、N原子上で置換されたアゼチジニルまたはピペリジニルである。この構成における典型的な置換基には、-C(=O)OR1C及び-S(=O)2R1Cが含まれ、そこで、R1Cは、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもがメチルまたはフルオロで任意選択的に置換されている；
式（Ia）の化合物の代替的な構成では、R1AはC1-C6アルキルまたはC1-C6ハロアルキルである。
式（I）の化合物の代替的な実施形態では、Z1はCR1BR1Bである。この実施形態では、2つのR1Bが、それらに結合した炭素原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキル、または4員〜7員のヘテロシクリル（そのうちのいずれもが任意選択的に置換されている）を形成し、したがって式（Ib）の化合物を提供する：
Figure 2018525372
 環Wに対する代表的な置換基は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4アルコキシ、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、及び-S(=O)2R1Cから選択され、そこで、
R1Cは、C1-C4アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、メチル、フルオロ、アミノ、及びヒドロキシから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
R1D及びR1D'は、それぞれ独立にC1-C4アルキルであるか、またはR1D及びR1D'は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、4員〜6員の任意選択的に置換された環を形成する；
式（Ib）の化合物の一実施形態では、環Wは任意選択的に置換された4員〜6員のヘテロシクリルである。
式（Ib）の化合物の一実施形態では、環Wは非置換のヘテロシクリルである。
式（Ib）の化合物の一実施形態では、環Wは、任意選択的に置換されたC3-C6シクロアルキルである。この実施形態による代表的な置換基には、ヒドロキシ、NHR1C、-C(=O)OR1C、-OC(=O)NHR1C、及び-NHC(=O)OR1Cが含まれ；
R1Cは、フルオロで任意選択的に置換されたC1-C3アルキルであるか、またはメチルもしくはフルオロで任意選択的に置換されたシクロプロピルである。この実施形態では典型的には、R1Cはメチルである；
典型的には、式（Ib）の化合物におけるヘテロシクリルは、アゼチジンまたはピペリジンなどの窒素含有環であり、これは典型的には上記に定義したように窒素原子上で置換されており、したがって、構造（Ib'）及び構造（Ib"）をそれぞれ有する化合物を提供する：
Figure 2018525372
 この実施形態によるR1CCを代表的に表すものには、
-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、特に-C(=O)R1C、または-S(=O)2R1Cが含まれ、そこで、
R1Cは、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、メチル、アミノ、またはフルオロで任意選択的に置換されている。
R1D及びR1D'は、メチルなどのC1-C4アルキルである。
この実施形態によるR1CCを代表的に表すさらなる基には、
-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、特に-C(=O)R1C、C(=O)OR1C、または-S(=O)2R1Cが含まれ、そこで、
R1Cは、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、メチル、アミノ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されている。
R1D及びR1D'は、メチルなどのC1-C4アルキルである。
この実施形態によるR1CCを代表的に表すさらなる基には、
-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-S(=O)2R1Cが含まれ、そこで、
R1Cは、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、メチル、アミノ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されている。
式（Ib'）及び式（Ib"）の化合物の一実施形態では、R2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはチアゾリルなどのヘテロアリールである。この実施形態では典型的には、Z2はCHであり、Z3はNまたはCHである。
式（Ib'）及び式（Ib"）の化合物の一実施形態では、
Z2はCHであり；
Z3はNまたはCHであり；
R1CCは、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1Cであり、そこで、
R1Cは、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、メチル、アミノ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されている。
R2は、シアノ、1つもしくは2つのフルオロ、-C(=O)NH2、
-NHS(=O)2Me、または-S(=O)2NH2で任意選択的に置換されたヘテロアリールであり；
nは0または1であり；
qは0である；
式（Ib'）及び式（Ib"）の化合物の一実施形態では、
Z2はCHであり；
Z3はNまたはCHであり；
R1CCは、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1Cであり、そこで、
R1Cは、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、メチル、アミノ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されている。
R2はヘテロアリールであり；
nは0または1であり；
qは0である；
この実施形態で典型的には、R1CCは、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、または-S(=O)2R1Cであり、そこで、
R1Cはメチル、またはシクロプロピルであり、そこで、シクロプロピルはアミノまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されており；
R2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはチアゾリルである。
式Iの化合物のさらなる代替的な実施形態では、Z1はCHR1Aである；
本発明の一実施形態では、qは0である。
本発明の一実施形態では、Z2はCR1A'であり、Z3はNである。典型的には、Z2はCHであり、Z3はNである。
本発明の一実施形態では、Z2はCHであり、Z3はNであり、qは0である。
別の実施形態では、Z2及びZ3は両方CHである。
本発明の一実施形態では、Z2及びZ3は両方CHであり、qは0である。
式（I）の化合物または式（I）の任意の部分基の典型的な実施形態では、qは0である。
別の実施形態では、qは1または2である。
本発明の一実施形態では、R2は、C1-C6アルキルであり、これは、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、-NHR2A、
-NR2BR2B'、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、S(=O)2R2Aからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されており；
R2Aは、C1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキルであり；
R2B及びR2B'は、それぞれ独立にC1-C3アルキルである。
本発明の一実施形態では、R2は、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルで置換されたC1-C6アルキルである。
この実施形態によるR2の代表的な構成は、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、またはヒドロキシペンチル（典型的にはヒドロキシブチル）などのヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキルである。
この実施形態によるR2のさらなる代表的な構成は、1つ、2つ、または3つのフルオロ基で置換されたC1-C6アルキルである。
この実施形態によるR2のさらなる代表的な構成は、シアノ基で置換されたC1-C6アルキルである。
本発明の別の実施形態では、R2は、C2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C5アルキル、ヘテロシクリルC0-C5アルキル、アリールC0-C5アルキル、またはヘテロアリールC0-C5アルキルから選択され、そこで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、及び-S(=O)2R2A（R2Aは上記に定義したとおりである）からなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されている。この実施形態で典型的には、R2Aは、メチルなどのC1-C3アルキルである。
本発明の一実施形態では、R2は、イソキノリン部分に直接連結され、任意選択的に置換されたC3-C7シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、またはヘテロアリールである。
この実施形態によるR2の代表的な構成は、シアノ、C1-C3アルキル（メチルなど）で、または-S(=O)2R2A（R2Aは典型的にはメチルなどのC1-C3アルキルである）で置換されたフェニルである。
この実施形態によるR2のさらなる代表的な構成は、C3-C6シクロアルキル、または4員〜6員のヘテロシクリルであり、それらの各々は、オキソ、1つまたは2つのハロ、ヒドロキシ、C1-C3アルキル、または-S(=O)2R2A（R2Aは上記に定義したとおりである）で置換されている。この実施形態で典型的には、R2Aは、メチルなどのC1-C3アルキルである。
本発明の一実施形態では、R2は1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリールである。この実施形態による典型的なヘテロアリールには、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリルが含まれる。この実施形態による代表的な置換基として、シクロプロピルなどのC3-C4シクロアルキル、アミノ基またはフルオロ基で置換されたシクロプロピルなどの、アミノ基またはハロ基で置換されたC3-C4シクロアルキルが挙げられる。さらなる代表的な置換基として、フルオロなどのハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NHR2A、-NR2BR2B'、-S(=O)2R2A、-NHS(=O)2R2A、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHR2A、-C(=O)NHR2A、-C(=O)NR2BR2B'が挙げられ、
そこで、R2Aは、メチルまたはシクロプロピルなどのC1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキルであり；
R2B及びR2B'は、それぞれ独立にC1-C3アルキルである。
本発明の一実施形態では、R2はヘテロアリールである。
本発明の典型的な実施形態では、R2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリルから選択されるヘテロアリールである。通例、この実施形態によると、R2はピリミジニル、ピリジニル、またはピリダジニルである。
本発明の一実施形態では、R2はチアゾリル、または任意選択的に置換されたピリジニルである。
本発明の一実施形態では、R2は任意選択的に置換されたピリジニルである。
本発明の一実施形態では、R2はピリジニルである。
本発明の代表的な実施形態では、R2は、ピリド-3-イル、またはピリド-4-イルであり、そのうちのいずれもが任意選択的に置換されている。
この実施形態による代表的な構成では、R2はピリド-3-イルである。
この実施形態によるさらなる代表的な構成では、R2はピリド-4-イルである。
本発明の別の実施形態では、R2はチアゾリルである。通例、この実施形態によると、R2はチアゾール-5-イルである。
nが1または2である本発明の一実施形態では、各R3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキル、及びC1-C6ハロアルキルからなる群から独立に選択される。通例、この実施形態によると、R3はフルオロ、クロロ、またはシアノである。
本発明の一実施形態では、nは1であり、R3は、-NR3AR3Bで置換された、かつ1つ、2つ、もしくは3つのフルオロで、またはC1-C3アルコキシで任意選択的に置換された、C1-C3アルキルである。R3A及びR3Bは、独立にHまたは C1-C3アルキルである。通例、この実施形態によると、R3は、NH2で置換された、かつ1つのフルオロで任意選択的に置換されたメチルである。
nが1である本発明の別の実施形態では、R3は、C1-C3アルキルまたはハロである。通例、この実施形態によると、R3はメチル、クロロ、またはフルオロである。
nが1である本発明の一実施形態では、R3はC1-C3アルキル、ハロ、またはトリフルオロメチルである。通例、この実施形態によると、R3はメチル、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
本発明の一実施形態では、nは1であり、R3はイソキノリン部分の7位に位置し、したがって以下の一般式の化合物を提供する：
Figure 2018525372
 この実施形態によるR3を典型的に表すものは、アミノメチルである。
この実施形態によるR3をさらに典型的に表すものは、クロロまたはフルオロなどのハロであり、好ましくはクロロである。
この実施形態によるR3をさらに典型的に表すものは、メチルなどのC1-C3アルキルである。
本発明の一実施形態では、nは0である。本発明の別の実施形態では、nは1または2である。典型的には、nは0である。
本発明の一実施形態では、式Iの化合物は、式IIb'または式IIb"の化合物である：
Figure 2018525372
 （式中、
Z3はNまたはCHであり；
R1CCは、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-S(=O)2R1Cであり、そこで、
R1Cは、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、メチル、アミノ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されており；
R2は、チアゾリル、ピリジニル、またはシアノ、-NHS(=O)2Meもしくはフルオロで置換されたピリジニルであり；
R3は、C1-C3アルキル、ハロ、シアノ、またはC1-C3ハロアルキルであり；
nは0または1である）。
通例、この実施形態によると、R1Cは、メチル、シクロプロピル、またはメチル、アミノ、もしくはトリフルオロメチルで置換されたシクロプロピルである。
この実施形態によるR1CCを代表的に表すものには、-C(=O)Me、-S(=O)2Meが含まれる。
この実施形態による一構成では、nは1であり、R3はメチルであり、
この実施形態による別の構成では、nは1であり、R3はフルオロである。
この実施形態によるさらに別の構成では、nは1であり、R3はクロロである。
この実施形態による一構成では、R2はピリド-3-イルである。
この実施形態による別の構成では、R2はピリド-4-イルである。
この実施形態によるさらに別の構成では、R2はチアゾリル、典型的にはチアゾール-5-イルである。
式IIb'及び式IIb"の化合物の一実施形態では、
R1Cは、メチルまたはシクロプロピルであり、そこで、シクロプロピルは、メチル、アミノまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されており、
R2は、チアゾール-5-イル、ピリド-3-イル、またはピリド-4-イルであり；
R3は、メチル、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである。
式IIb'または式IIb"の化合物の代表的な構成では、Z3はNである。
一般合成法
本発明の化合物は、例えば、以下に提示し説明する例示的な合成スキームに示すように、種々の方法によって調製され得る。使用される出発物質及び試薬は、商業的供給元から入手可能であるか、または参考文献に記載された文献手順に従って、当業者に周知の方法を用いて調製され得る。
簡略化のため、後述の一般合成スキームでは、以下の表示が用いられることになる：
Figure 2018525372
本発明の化合物は、典型的には、イソキノリン部分（イソキノリン-bb）のクロロメチルまたはブロモメチルをR1構成要素（R1-bb）とカップリングすることによって得られる。カップリング工程は、通例、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、もしくはカリウムtert-ブトキシドなどの塩基を用いた塩基性条件下で行われるか、またはDMFもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒中で同様に行われる。その方策がスキーム1に概して示されている。
Figure 2018525372
コア構造に対する置換基が、カップリング先立ってイソキノリン構成要素及びR1構成要素上に導入されるか、またはカップリング工程の後に導入され得る。あるいは、最終置換基への前駆体が、構成要素上に存在し、最終化合物の合成における後半の段階で所望の置換基に変換されてもよい。
本発明の化合物の調製に有用である適切なイソキノリン構成要素は、4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリンである。この構成要素は市販されているものであるか、またはスキーム2で概説するように調製され得る。
Figure 2018525372
例えばJ.Org.Chem., 1991, 56(8), 2805-2809に記載された手順を用いた、臭化水素酸及び臭素で処理することにより行う市販の3-メチルイソキノリンの臭素化により、ブロモ誘導体（2A）を得、続いて、N-ブロモスクシンイミド及び四塩化炭素で処理するベンジル臭素化により、所望の構成要素（2B）を得る。
ハロ置換イソキノリン構成要素に対する別の方法が、スキーム3に説明されている。
Figure 2018525372
任意選択的に置換されたベンズアルデヒドを、ヒドロキシ基が保護され得るプロパ-2-イン-1-オールと、薗頭条件下（すなわち、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドなどのPd触媒または等価物と、ヨウ化銅などのハロゲン化銅とを用いて、トリエチルアミンまたは類似物などの塩基の存在下）でクロスカップリング反応させることにより、アセチレン誘導体（3A）を得る。硫酸マグネシウムまたは類似物の存在下、tert-ブチルアミンと反応させ、続いてヨウ素と反応させ、また任意選択的にヒドロキシ脱保護を行うことにより、イソキノリン誘導体（3B）を得る。次いで、ベンジルヒドロキシ基を、クロロまたはブロモなどの適切な脱離基に変換することができる。クロロ誘導体（3C）は典型的には、そのアルコールをホスゲンと処理することで得られ、ブロモ誘導体（3D）は典型的には、トリフェニルホスフィンの存在下、そのアルコールを四塩化炭素と処理することで得られる。あるいは、ヨード誘導体（3B）をさらに反応させて、所望のR2置換基または適切なその前駆体を導入することができる。
本発明の化合物（R2は任意選択的に置換アリールまたはヘテロアリールである）が、所望のR2基を持つイソキノリン部分を用いて、R1-構成要素とカップリングさせることで適宜調製される。こうしたイソキノリン類は、スキーム4で説明するように、例えば、パラジウム触媒クロスカップリング反応によって調製され得る。
Figure 2018525372
ハロ置換イソキノリン（4A）と、所望のアリールまたはヘテロアリールを持つボロン酸（4B）とを、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリドまたは等価物などの触媒を用いて、炭酸カリウムまたは類似物などの塩基の存在下で反応させることにより、ビアリール誘導体（4C）を得る。ベンジルヒドロキシ基を上述の条件を用いて塩化物または臭化物に変換することにより、R1構成要素とのカップリングに適した状態である所望のイソキノリン誘導体（4D）を得る。
イソキノリン類（R2はアルキルまたは置換アルキルである）が、スキーム5で示すように、例えば、ハロゲン化イソキノリンと、所望のオレフィンとをヘックカップリング条件下で反応させ、続いて二重結合を還元することによって得られる。
Figure 2018525372
別の方法として、イソキノリン構成要素（5C）は、9-BBNまたは類似物を用いてオレフィン（5B）をヒドロホウ素化し、続いて、得られたホウ酸塩を鈴木カップリング（すなわち、トリフェニルホスフィンまたは類似物とトリエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの塩基との存在下、パラジウム触媒を用いて）することにより得られ得る。
出発物質として任意選択的に置換されたベンズアルデヒドを用いて、本発明の化合物（R2はアルキルまたは置換アルキルである）を調製するのに有用であるイソキノリン類を得るまでのさらなる代替的な経路が、スキーム6で説明される。
Figure 2018525372
tert-ブチルアミンと反応させることによって任意選択的に置換されたベンズアルデヒドから調製されたイミン（6A）を、適切にヒドロキシ基が保護されたアセチレン誘導体と、ジブロモビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)または等価物などの触媒を用いてクロスカップリング反応させることによって、キノリン誘導体（6B）を得る。ヒドロキシ保護基を、使用する保護基に対して適切な条件を用いて（例えば、THP基の場合には酸で処理することにより）除去し、続いて上述のようにハロゲン化することにより、所望のR1構成要素とのカップリングに適した状態であるイソキノリン（6D）を得る。化合物6DのRがヒドロキシである場合、化合物6Aとのカップリングに用いられるアセチレンジオールのヒドロキシ基が適切に保護される。選択的な脱保護を可能にするために直交保護基を用いる場合には、好ましくは、例えば、シリル基（例としてTBDMS）及びテトラヒドロピラニル基などのアセタール基が使用され得る。
同様に、直接連結し任意選択的に置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを持つイソキノリン類が、スキーム7に示すように、置換されたアセチレン誘導体を用いて調製され得る。
Figure 2018525372
R1構成要素は、文献手順に従って、または以下本明細書に開示するように調製され得る。例えば、国際公開第2003/053344号及び国際公開第2013/186335号には、R1構成要素（Z1はNであり、Z2はCHであり、Z3はCHまたはNである）の調製が開示されている。J. Org. Chem. 60 (1995) 1565-1582には、R1'構成要素（qは0であり、Z1はNである）の調製方法が開示されている。スピロ環R1構成要素（すなわち、Z1はCR1BR1Bであり、2つのR1Bは、それらに結合した炭素原子と共にC3-C6シクロアルキル、または4員〜6員のヘテロシクリルを形成している）が、国際公開第2014/060411号及び国際公開第2015/022301号に開示されている。R1構成要素（Z2はCHであり、Z3はCHまたはNである）は、例えば国際公開第2014/009302号またはTetrahedron 70(2014) 8413-8418に記載された手順に従って調製され得る。
例えば、R1構成要素（Z1はCR1BR1Bであり、2つのR1Bは、それらに結合した炭素原子と共に4員〜6員のヘテロシクリルを形成している）が、スキーム8で説明するように調製され得る。
Figure 2018525372
所望のアミノ誘導体（8A）と酸（8B）とを、HATU、EDC、または類似物などのカップリング剤の存在下といったペプチドカップリング条件で、DIEAなどのアミンの存在下、カップリングすることにより、アミド（7c）を得る。アミド窒素を、例えば、炭酸カリウムまたは類似物などの塩基の存在下、p-メトキシベンジルクロリドと反応させることによって得られるp-メトキシベンジル基を用いて保護し、続いて、例えば酢酸パラジウム及びトリシクロヘキシルホスフィンまたは類似物と、ナトリウムtert-ブトキシドなどの塩基とを用いてパラジウム触媒閉環することにより、二環物（8E）を得る。2つのN-保護基を、使用される保護基応じた適正な条件（Boc及びp-メトキシベンジルの場合には酸処理など）を用いて除去することにより、脱保護されたスピロ二環物（8F）を得る。続いて、得られたアミンは、ペプチドカップリング条件下で酸R1CC(=O)OHと、もしくは酸塩化物R1CC(=O)Clと反応させることによって、アミド（8G）に転化され得るか、あるいはクロロホルメートR1COC(=O)Clもしくは無水R1COC(=O)OC(=O)R1Cまたは類似物と反応させることによって、カルバメート（8H）に転化され得る。アミンをスルホニルクロリドR1CS(=O)2Clと反応させることによってスルホンアミド（3i）を得るのに対し、カルボニルジイミダゾールもしくはホスゲンまたは類似物と反応させ、続いてアミンH2NR1CCまたはHNR1DR1D'Cと反応させることによって、それぞれウレア（8J）またはウレア（8K）を得る。
式Iの化合物（Z1はNR1Aであり、R1Aは4員〜6員の環状アミンである）を調製するのに有用であるR1構成要素を得るまでの経路が、スキーム9に示されている。
Figure 2018525372
ニトロ置換ハロゲン化アリール（9A）を、適切に保護されたヘテロシクリルアミン（9B）と、ジイソプロピルエチルアミンまたは類似物などの塩基の存在下、DMFなどの溶媒中で、典型的には高温で、といった条件を用いて置換反応で反応させることにより、置換アニリン誘導体（9C）を得る。生じたニトロ基を、例えばパラジウム炭素などの触媒を用いた接触水素化によって、MeOHもしくはEtOHなどの溶媒中で、または同様な条件で還元することにより、アニリン（9D）を得る。続いて、環形成を、トリエチルアミンまたは類似物などの塩基の存在下、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンもしくはトリホスゲンと反応させることによって行い、その結果、二環化合物（9E）を得る。
同様に、本発明の化合物（Z1はNR1Aであり、R1Aは任意選択的に置換されたC3-C7シクロアルキルである）が、ハロゲン化アリール（9A）とのカップリングに所望の置換シクロアルキルアミンを用いて、同様の方法で調製され得る。この構成要素への経路は、スキーム10に示されている。
Figure 2018525372
 本発明の化合物（Z1はNR1Aであり、R1Aは窒素原子上で置換された環状アミンである）への経路が、スキーム11で概して示されている。
Figure 2018525372
キノリン誘導体（11A）を、適切にN-保護された所与のR1-構成要素と、上述したようにCs2CO3で処理することによりカップリングし、続いてN-保護基を除去することにより、環状アミンを所望の基と置換するのに適した状態である化合物（11B）を得る。例えば、アミンを、ペプチドカップリング条件下で酸R1CC(=O)OHと、または酸塩化物R1CC(=O)Clと反応させることができ、その結果アミド（11C）を得る。スルホニルクロリドR1CS(=O)2Clと反応させることにより、スルホンアミド（11D）を得る一方、
クロロホルメートR1CC(=O)Clもしくは無水R1CC(=O)OC(=O)R1Cまたは類似物と反応させることにより、カルバメート（11E）を得る。カルボニルジイミダゾールもしくはホスゲンまたは類似物と反応させ、続いてアミンH2NR1CまたはHNR1DR1D'Cと反応させることにより、それぞれウレア（11F）またはウレア（11G）を得る。
式Iの化合物（n≧1であり、R3はアミノ置換C3-C6シクロアルキルまたは4員〜6員のヘテロシクリルである）への経路が、スキーム12に概して示されている。
Figure 2018525372
任意選択的に置換されたハロ置換イソキノリン（12A）を、n-BuLiまたはtert-BuLiを用いてリチオ化し、続いて所望のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを持つスルホンアミド誘導体と反応させることにより、アミド（12B）を得る。所望のR1構成要素は、次いで、上述のように導入され、すなわち、ヒドロキシ保護基を除去し、その結果として遊離されたヒドロキシ基を、上述したように例えばCBr4またはホスゲンを用いてそれぞれブロモまたはクロロに変換することにより、イソキノリン誘導体（12C）を得、最終的に所望のR1構成要素とのカップリング物を得る。
医薬組成物
本発明の化合物を投与するために適切な製剤は、当業者には明らかであり、製剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤、及び散剤などが含まれる。薬学的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の0.05〜90重量％の範囲にあり、好ましくは0.1〜50重量％の範囲にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、本発明の1つ以上の化合物と、既知の賦形剤（例えば、不活性希釈剤、担体、結合剤、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、及び／または潤滑剤）とを混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなってもよい。
適切な吸入剤は、例えば、本発明の1つ以上の化合物を溶液、乾燥粉末、または懸濁液の形態で投与することによって得ることができる。本発明の化合物は、噴霧化またはエアロゾル化された用量にて溶液の吸入を介して投与されてもよい。
1日あたり適用可能な本発明の化合物の用量は、通例、0.01〜100 mg/kg（体重1 kgあたり）、好ましくは、0.1〜50 mg/kg（体重1 kgあたり）の範囲である。各投与量は、適宜、5％〜95％の活性化合物（w/w）を含有し得る。好ましくは、こうした製剤は、20％〜80％の活性化合物を含有する。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然、患者の年齢及び体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に既知の要因に依存することになる。いかなる場合でも、この配合物は、薬学的有効量を患者特有の症状に基づいて送達できる投与量及び方法で投与される。
併用療法
本発明の組成物が、本発明の化合物と1つ以上の追加的な治療剤または予防剤との組み合わせを含む場合、該化合物と該追加剤の両方は、単独療法レジメンで通常投与される投与量の約10％〜100％、より好ましくは約10％〜80％の投与量レベルで含まれるべきである。したがって、一実施形態によると、本発明の医薬組成物は、さらに1つ以上の抗ウイルス剤を含む。
こうした併用療法の用途に検討される抗ウイルス剤として、ヒト内でのウイルスの産生及び／または複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられ、以下に限定されないが、ヒト内でのウイルスの産生及び／または複製に必要な宿主またはウイルスの機序のいずれかを妨げる薬剤が含まれる。こうした薬剤は、MDT-637（MicroDose）、BTA-9881（Biota）などのRSV融合阻害剤；ALS-8112（Alios）、ALS-8176（Alios）、及びビラゾール（Virazole）（リバビリン）などのRSVポリメラーゼ阻害剤；GS-5806（Gilead Sciences）及びRSV-604（ノバルティス）などの他の阻害剤；Synagis（登録商標）（パリミツマブ（palimizumab））、RespiGam（登録商標）（RSV-IG）、MEDI-557（MedImmune／AstraZeneca）、ALX-0171（Ablynx）、モタビズマブ（MedImmune／AstraZeneca）などの抗体；ALN-RSV-01（Alnylam）、及びMEDI-559（MedImmune／AstraZeneca）、RSV F（Novavax）、MEDI-534（MedImmune／AstraZeneca）などのワクチンといった他の生物製剤から選択され得る。
本発明の他の特徴が、本発明の原理を説明する以下の非限定的な実施例から明らかになるであろう。当業者に周知のように、反応は、反応成分を空気または湿気から保護することが必要な場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴンを含むが、これらに限定されない）で行われる。温度は摂氏温度（℃）で示される。溶液の百分率及び比率は、別段の記載がない限り、容量対容量の関係を表す。以下の実施例で使用される反応物は、市販品から入手可能であるか、または本明細書に記載のとおりに、もしくは当該技術分野で既知の方法により、市販の出発物質から調製されてもよい。
本発明の化合物の全てが、本明細書に記載の実施例に従って合成される。類似した合成経路を、適正な変更を伴って使用することで、本明細書に記載の本発明の化合物を調製可能であることは、当業者に明らかであろう。本明細書に記載された反応の進行を、例えば、LC、GC、またはTLCによって適宜追跡したが、当業者が容易に理解するように、反応時間と反応温度とを状況に応じて調整することができる。
上記の定義に加えて、以下の省略形が、上述の合成スキーム及び以下の実施例で使用される。本明細書で使用される省略形が定義されていない場合、省略形は一般的に受け入れられている意味を有するものとする
Figure 2018525372
表１に示す化合物は、文献に記載されており、本発明の化合物の合成においては中間体として使用され、以下のように表される
表１
Figure 2018525372
中間体の調製
中間体1
Figure 2018525372
ステップa）2-ニトロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アニリン（I-1a）
2,2,2-トリフルオロエチルアミン（1.0 g、7.38 mmol、1当量）のHCl塩のDMF（8.4 mL）溶液に、DIPEA（1.6 mL、9.2 mmol、1.25当量）と1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン（0.65 mL、6.15 mmol、0.83当量）とを加えた。混合物を80℃で16時間攪拌した後、クエン酸水溶液（10％）に注ぎ、5分間攪拌した。混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出し、ブライン（2×10 mL）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、20％EtOAc／ヘキサンを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（0.84 g、51.7％）を固形物として得た。
ステップb）N1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン-1,2-ジアミン（I-1b）
化合物I-1a（5.0 g、22.7 mmol）のエタノール溶液（50 mL）にPd/C（含水率50％、500 mg）を加え、混合物をパール（Parr）振盪器にて、室温で40 psiの水素圧下、4時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中30％EtOAcを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィ（100〜200メッシュシリカゲル）で精製して、表題化合物（2.8 g、65％）を得た。
ステップc）1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（I-1c）
化合物I-1b（4.5 g、23.5 mmol、1当量）のDCM（50 mL）攪拌溶液に、外界温度にて窒素雰囲気下で、DIPEA（12.3 mL、70 mmol、3当量）を加え、続いてCDI（6.1 g、37.7 mmol、1.6当量）を加えた。反応混合物を3時間攪拌した後、水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、ヘキサン中40％EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（1.2 g、23％）を固形物として得た。
1H NMR 400 MHz, DMSO-d6 δ 4.68-4.75 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.21- 7.22 (m, 1H), 11.11 (s, 1H)。
中間体2
Figure 2018525372
 ステップA）シクロプロピル(4-ニトロフェニル)カルボナート（I-2A）
シクロプロピルボロン酸（5 g、58 mmol）の10％NaOH水溶液の0℃での攪拌溶液に、50％H2O2を徐々に加え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出し、そのエーテル層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と水とブラインとで洗浄した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、真空中にて低温で濃縮して無色の液体を得、それをさらなる精製をせずに直接使用した。
得られた液体（4.17 g、ジエチルエーテルを含有）をアセトニトリル（40 mL）に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン（9.3 g、119 mmol）を加え、混合物を0℃で15分攪拌し、4-ニトロフェニルカルボノクロリダート（8 g、39.8 mmol）のアセトニトリル（40 mL）溶液をN2雰囲気下で加えた。続いて、反応混合物を外界温度で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機成分をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）及び減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。その粗化合物を、4％EtOAc／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（1.5 g）を固形物として得た。
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-((3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-2a）
4-クロロ-3-ニトロピリジン（15 g、94.9 mmol、1当量）のDMF（100 mL）攪拌溶液に、DIPEA（19.9 mL、114 mmol、1.2当量）を加え、続いてtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（18.9 g、94.9 mmol、1当量）を加え、得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。混合物を外界温度に冷却し、冷水で希釈及びEtOAcで抽出し、有機相を水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。有機層を減圧下で濃縮し、その残渣を、20％EtOAc／ヘキサンを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（10 g、33％）を固形物として得た。MS 323.3 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 4-((3-アミノピリジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-2b）
化合物I-2a（12 g、41.1 mmol）のメタノール（100 mL）攪拌溶液に、パラジウム活性炭（2.5 g、含水率50％）を加え、混合物を水素（バルーン圧）下で2時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮して、粗表題化合物（8 g）を固形物として得、それをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。MS 292.9 [M+H]+。
ステップc）tert-ブチル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-2c）
化合物I-2b（5 g、17.06 mmol、1当量）のDCM（60 mL）攪拌溶液に、窒素雰囲気下でDIPEA（4 mL、42.7 mmol、2.5当量）を加え、続いてCDI（4.3 g、26.6 mmol、1.6当量）を加え、得られた反応混合物を外界温度で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機成分をDCM中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を30％EtOAc／ヘキサンで30分間攪拌した後、濾過して、表題化合物（3.5 g、64％）を固形物として得た。MS 319.2 [M+H]+。
ステップd）1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（I-2d）
HCl（ジオキサン溶液中4M、50 mL）を0℃で化合物I-2c（8.5 g、26.7 mmol、1当量）のジオキサン（20 mL）攪拌溶液に加えた。その溶液を外界温度で16時間攪拌した後、真空中で濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで倍散して、表題化合物（4.8 g、82％）を固形物として得た。MS 219.3 [M+H]+。
ステップe）シクロプロピル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-2e）
TEA（4.17 mL、41.2 mmol、3当量）を、化合物I-2d（3.0 g、13.76 mmol、1当量）のDCM（50 mL）攪拌溶液に0℃で加え、続いて化合物I-2A（3.07 g、13.7 mmol、1当量）を加えた。混合物を外界温度で12時間攪拌した後、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、5％MeOH／DCMを溶離液として用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（1.8 g、43％）を固形物として得た。MS (ES+) 303.2 [M+H]+。
中間体3
Figure 2018525372
 ステップa）1-tert-ブチル 3-エチル 2-(3-ニトロピリジン-4-イル)マロナート（I-3a）
4-クロロ-3-ニトロピリジン（11g、69.6 mmol）のTHF（100 mL）攪拌溶液に、NaH（鉱油中60％、8.3 g、208.8 mmol）を0℃にてN2雰囲気下で加えた。混合物を15℃で1時間攪拌した後、0℃に冷却し、tert-ブチル エチルマロナート（14.5 g、76.5 mmol）のTHF（50 mL）溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を15℃で1時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（8 g）を油状物として得、それをさらなる精製をせずに次のステップに使用した。
ステップb）エチル 2-(3-ニトロピリジン-4-イル)アセテート（I-3b）
化合物I-3a（25 g、80.64 mmol）のDCM（150 mL）攪拌溶液に、0℃にてN2雰囲気下、TFA（25 mL）を滴下して加え、得られた混合物を60℃で16時間攪拌した。揮発物を完全に留出することにより反応混合物を濃縮し、氷冷水で徐々に希釈した。NaHCO3水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。続いて、有機層を水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、真空中で濃縮した。得られた粗化合物を、25％EtOAc／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（12.5 g、74％）を液体として得た。MS (ES+) 211.0 [M+H]+。
ステップc）エチル 2-(3-アミノピリジン-4-イル)アセテート（I-3c）
10％のPd/C（含水率50％）を、窒素下にて化合物I-3b（1g、4.7 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に加えた。その混合物を、水素雰囲気下（50 psi）で外界温度にて、パール（Parr）振盪器で4時間攪拌した後、セライトを通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮して、表題化合物（550 mg、64％）を油状物として得、それをさらなる精製をせずに次のステップに使用した。MS (ES+) 181.2 [M+H]+。
ステップd）1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2(3H)-オン塩酸塩（I-3d）
化合物I-3c（30 g、167 mmol）の1.4 NHCl攪拌水溶液に、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた混合物を外界温度で16時間攪拌した。その反応混合物から、ジイソプロピルエーテルを分離し、水性部分をDCMで洗浄した。水層を採取し、真空中で濃縮した。得られた粗化合物を酢酸エチルで倍散し、濾過して、表題化合物（15 g、67％）を固形物として得た。
ステップe）1-ベンジルスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（I-3e）
化合物I-3d（11 g、82 mmol）のTHF（200 mL）攪拌溶液に、1MのLiHMDS／THF溶液（234 mL）を-78℃で15分間にわたり加えた。得られた反応混合物を徐々に0℃まで温め、N-ベンジル-2-クロロ-N-(2-クロロエチル)エタンアミンを窒素雰囲気下にて0℃で加えた。続いて、得られた反応混合物を還流下にて12時間攪拌した。反応混合物を10％のNH4Cl水溶液でクエンチし、水で希釈し、有機成分をEtOAcで抽出した。有機部分を水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を淡褐色の固形物として得た。その粗化合物を、5％MeOH／DCMを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、化合物8（3g、12％）をオフホワイト色の固形物として得た。MS (ES+) 293.7 [M+H]+。
ステップf）スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（I-3f）
10％のPd/C（含水率50％）を、窒素下にて化合物I-3e（5 g、17 mmol）のメタノール（80 mL）溶液に加えた。得られた反応混合物を、水素雰囲気下（50 psi、50℃）にてパール（Parr）振盪器で15時間攪拌した後、セライトを通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮して、表題化合物（3 g、86％）を油状物として得た。その粗化合物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。MS (ES+) 204.3 [M+H]+。
ステップg）tert-ブチル 2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（I-3g）
化合物I-3f（3.5 g、17.2 mmol）のメタノール（40 mL）攪拌溶液にジ-tert-ブチルジカルボナート（3.9 g、17.2 mmol）を0℃で加え、混合物を外界温度で16時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質を、5％MeOH／DCMを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（3.9 g、75％）を固形物として得た。MS (ES+) 304.2 [M+H]+。
中間体4
Figure 2018525372
 ステップa）2-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド（I-4a）
2-ブロモベンズアルデヒド（20.0 g、108.11 mmol、1当量）と2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（17.90 g、129.73 mmol、1.2当量）とのEt3N（300 mL）溶液を、アルゴンで脱気し、続いて、PdCl2(PPh3)2（1.52 g、2.16 mmol、0.02当量）とCuI（0.205 g、1.08 mmol、0.01当量）とを加え、混合物を再度アルゴンで10分間脱気した後、Ar雰囲気下にて80℃に4時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（30 mL）に溶解し、酢酸エチル（2×250mL）で抽出した。混合有機層を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（21 g、80％）を得た。
ステップb）3-(ヒドロキシメチル)-4-ヨードイソキノリン 2-オキシド（I-4b）
化合物I-4a（0.5 g、2.05 mmol、1当量）のEtOH（10 mL）攪拌懸濁液に、NH2OH（0.213 g、3.07 mmol、1.5当量）とピリジン（0.24 mL、4.10 mmol、2.0当量）とを加え、反応混合物を外界温度にて40分間攪拌した。I2（2.6 g、10.2 mmol、5当量）を加え、攪拌を15分間続けた。TLCによって反応完了と見なされた後に、生成物をDCM中に抽出した。その粗生成物を、DCM中2％MeOHを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（240 mg、30％）を固形物として得た。
ステップc）3-(ヒドロキシメチル)-4-ヨードイソキノリン 2-オキシド（I-4c）
化合物I-4b（8.0 g、26.6 mmol、1当量）とTBDPSCl（9.82 g、31.9 mmol、1.2当量）とのTEA（50.0 mL）及びDMF（10.0 mL）の脱気溶液に、PdCl2(PPh3)2（0.187 g、0.266 mmol、0.01当量）とCuI（0.101 g、0.532 mmol、0.02当量）とを加え、再度アルゴンで10分間脱気した。得られた混合物をAr雰囲気下にて80℃に4時間加熱した。反応完了後（TLCによりモニター）、反応混合物をDCMで希釈し、水とブラインとで洗浄した。混合有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、ヘキサン中70％酢酸エチルを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（8.0 g、62％）を固形物として得た。
ステップd）3-(ヒドロキシメチル)-4-ヨードイソキノリン 2-オキシド（I-4d）
化合物I-4c（3.0 g、6.2 mmol、1当量）のMeOH（70 mL）アルゴン脱気攪拌溶液に、Pd活性炭（10％、4.2 g、含水率50％）を加えた。その混合物をバルーン圧による水素ガス下に置き、外界温度で攪拌した。14時間後、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、トルエンで共沸蒸留し、濃縮して、表題化合物（2.8 g、96％）を固形物として得た。

ステップe）4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-3-(クロロメチル)イソキノリン（I-4e）
ホスゲン（2.16 mL、29.81 mmol、2当量）を、化合物I-4d（7.0 g、14.9 mmol、1当量）のDCM（200 mL）攪拌溶液に0℃で滴下して加えた。続いて、反応混合物を外界温度にて17時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、DCMで希釈及び水とブラインとで洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、DCM中1％MeOHを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（5.5 g、76％）を固形物として得た。MS (ES+) 488.0 [M+H]+。
中間体5
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-((3-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-5a）
tert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（4.47 g、22.39 mmol）のDMF（60 mL）攪拌溶液に、DIPEA（4.68 mL、26.87 mmol）と3,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン（4.3 g、22.39 mmol）とを加え、得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、冷水で希釈し、有機成分をEtOAc中に抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。続いて、有機層を真空中で濃縮して、粗生成物を濃褐色の油状物として得た。その粗物質を、20％EtOAc／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（2 g、25％）を固形物として得た。
ステップb）tert-ブチル 4-((3-アミノ-5-クロロピリジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-5b）
化合物I-5a（5 g、14.1 mmol、1当量）のTHF（80 mL）と水（20 mL）との混合攪拌溶液に、NH4Cl（7.5 g、141mmol、10当量）とZn粉末（7.3 g、113 mmol、8当量）とを徐々に加え、得られた反応物を100℃で2時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した後、水とEtOAcとで希釈した。有機成分をEtOAc（3×150 mL）で抽出し、次いで水とブラインとで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（3.5 g、76％）として茶色の油状物を得、それをさらなる精製をせずに次のステップに使用した。
ステップc）tert-ブチル 4-(7-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-5c）
化合物I-5b（5 g、15.34 mmol、1当量）のDCM（150 mL）攪拌溶液に、DIPEA（21 mL、123 mmol、8当量）とCDI（9.9 g、61.3 mmol、4当量）とを外界温度にて窒素雰囲気下で加え、12時間攪拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、有機成分をDCM中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、30％EtOAc／ヘキサン中で30分間攪拌し、濾過して表題化合物（3 g、55％）を固形物として得た。
中間体6
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 6-((2-アミノフェニル)アミノ)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート（I-6a）
窒素雰囲気下のメタノール（50 mL）中1,2-フェニレンジアミン（1.54 g、14.2 mmol）に、tert-ブチル 6-オキソ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート（1.00 g、4.73 mmol）と、酢酸（0.38 mL、6.64 mmol）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（447 mg、7.11 mmol）とを連続して加えた。得られた混合物を室温で1時間10分攪拌した後、減圧下で濃縮した。その残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチル間に分配した。相を分離し、水相を新しい酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を相分離器に通し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン中0％〜100％酢酸エチル勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィで精製した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮し、その残渣を、フラッシュクロマトグラフィで、ジクロロメタン（2 CV）を用いた第1のイソクラティック溶離により、続いてジクロロメタン中5％メタノール（6 CV）を用いたイソクラティック溶離により、さらに精製した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物及び副生成物（957 mg、57％）を得、さらなる精製をせずに次のステップでそれ自体として使用した。
MS (ES+) m/z 304 [M+H]+, (ES-) m/z 362 [M+OAc]-。
ステップb）tert-ブチル 6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート（I-6b）
I-6a（957 mg、3.15 mmol）と1,1'-カルボニルジイミダゾール（613 mg、3.78 mmol）とのDCM（40 mL）混合液を、室温で5日間攪拌した。水を加え、層を分離した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を相分離器に通し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中0％〜70％酢酸エチル勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィで精製した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物（340 mg、31％）を得た。MS (ES-) m/z 328 [M-1]-。
中間体7
Figure 2018525372
 ステップa）(E)-N-(2-ブロモ-5-クロロベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-アミン
2-ブロモ-5-クロロベンズアルデヒド（7g、31.9 mmol）のtert-ブチルアミン（25 mL）溶液を封管内にて80℃に17時間加熱した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、表題化合物（8.5 g、97％）を得た。MS (ES+) 273.8 & 275.8 [M+H]+。
Figure 2018525372
 ステップb）tert-ブチルジフェニル((7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ヘプタ-5-イン-1-イル)オキシ)シラン（I-7b）
nBuLi（ヘキサン溶液中2.2 M、6.8 mL、1.05当量）を、tert-ブチル(4-ヨードブトキシ)ジフェニルシラン（6.25 g、14.3 mmol、1当量）の-78℃でのTHF（80 mL）攪拌溶液に滴下して加え、続いてDMPU（15 mL）を加えた。30分後に、反応混合物を2時間にわたって-10℃に温め、-10℃で20分間保持した。反応混合物を再度-78℃に冷却し、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（2 g、14.3 mmol、1当量）のTHF（10 mL）溶液を加えた。得られた混合物を徐々に室温に戻し、17時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、有機成分をジエチルエーテル中に抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中10％EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（5.5 g、85％）を得た。
ステップc）4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-7-クロロ-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)イソキノリン（I-7c）
Zn（43.6 mg、0.67 mmol、3当量）とNiBr2(PPh3)2（8.25 mg、0.011 mmol、0.05当量）とを入れた丸底フラスコを真空にし、アルゴンで再充填した。この工程を3回繰り返した後、化合物I-7b（0.1 g、450 mmol、0.22当量）と化合物I-7a（0.06 g、0.22 mmol、1当量）とのアセトニトリル（5 mL）脱気溶液を加えた。反応混合物をアルゴン下で80℃に3時間加熱した後、セライトを通して濾過した。その濾過液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中0％〜15％EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（60 mg、46％）を得、かつ別の位置異性体も得た。両方の異性体を次のステップへと進めて、その立体配置をその段階での1D NOEによって確認した。
ステップd）(4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-7-クロロイソキノリン-3-イル)メタノール（I-7d）
pTSA一水和物（77.6 mg、0.4 mmol、0.3当量）を、化合物I-7c（800 mg、1.36 mmol、1当量）のMeOH（10 mL）攪拌溶液に加えた。混合物を還流下で6時間攪拌した後、固体のNaHCO3を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液と、水とブラインとで洗浄した。混合有機層を乾燥（Na2SO4）し、真空中で濃縮した。その粗物質を、ヘキサン中30％EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（370 mg、54％）を固形物として得た。MS (ES+) 504.0 [M+H]+。
ステップe）4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-7-クロロ-3-(クロロメチル)イソキノリン（I-7e）
ホスゲン（0.76 mL、10.5 mmol、2当量）を、化合物I-7d（2.65 g、5.25 mmol、1当量）のDCM（15 mL）氷冷溶液に滴下して加えた。反応混合物を外界温度にて5時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、DCMで希釈及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水とブラインとで洗浄した。混合有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（2.7g、98％）を固形物として得た。MS (ES+) 522.1 [M+H]+。
中間体8
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-((4,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-8a）
K2CO3（4.9 g、35.6 mmol、1.26当量）を、1,2,4-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン（5 g、28.2 mmol、1当量）とtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（7.91 g、39.5 mmol、1.4当量）との1,4-ジオキサン（50 mL）攪拌溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を外界温度で12時間攪拌した後、水で希釈し、有機成分をEtOAc中に抽出した。有機層を、水とブラインとで洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、ヘキサン中10％EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（4.2 g、42 ％）を固形物として得た。MS (ES+) 358.2 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 4-((2-アミノ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-8b）
Pd/C（10％、350.0 mg、含水率50％）を、化合物I-8a（3.5 g、9.80 mmol、1.0当量）のMeOH（60.0 mL）アルゴン脱気攪拌溶液に加えた。その混合物を、外界温度で水素雰囲気下（50 psi）にて、パール（Parr）振盪器を用いて4時間振盪した後、セライトパッドを通して濾過し、MeOHで十分洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮して、表題化合物（2.21 g、69％）を固形物として得た。MS (ES+) 328.3 [M+H]+。
ステップc）tert-ブチル 4-(5,6-ジフルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-8c）
化合物I-8b（6.0 g、18.39 mmol、1当量）のDCM（50.0 mL）攪拌溶液に、外界温度にて窒素雰囲気下で、DIPEA（8.0 mL、45.87 mmol、2.5当量）を加え、続いてCDI（5.94 g、36.7 mmol、2.0当量）を加えた。混合物を外界温度で12時間攪拌した後、水で希釈し、有機成分をDCM中に抽出した。有機層を、水とブラインとで洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン中30％EtOAcに溶解し、30分間攪拌した後に濾過して、表題化合物（3.2 g、49％）を固形物として得た。MS (ES+) 352.3 [M-H]-。
1H NMR DMSO-d6 δ 1.426 (s, 9H), 1.644-1.670 (d, 2H), 2.146-2.240 (m, 2H), 2.828 (bs, 2H), 4.074-4.092 (m, 2H), 4.249-4.310 (m, 1H), 7.014-7.058 (t, 1H), 7.425-7.471 (t, 1H), 11.0393 (s, 1H)。
中間体9
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-((2-クロロ-6-ニトロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-9a）
1-クロロ-2-フルオロ-3-ニトロベンゼン（3.64 g、20.72 mmol、1当量）のDMF（42.0 mL）攪拌溶液に、DIPEA（8.7 mL、49.93 mmol、2.4当量）を加え、続いてtert-ブチル 4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート（5.0 g、24.96 mmol、1.2当量）を加えた。得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した後、10％クエン酸水溶液に注ぎ、有機成分をEtOAc中に抽出した。有機層を、水とブラインとで洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物3（4.2 g、47％）を固形物として得た。MS (ES+) 356.2 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 4-((2-アミノ-6-クロロフェニル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-9b）
化合物I-9a（10.0 g、28.16 mmol、1当量）のTHF：水（4：1）（90.0 mL）攪拌溶液に、NH4Cl（15.1 g、281.7 mmol、10当量）を加え、続いて亜鉛粉末（14.7 g、225 mmol、8当量）を加えた。混合物を80℃で1時間攪拌し、セライトを通して濾過して、そのセライトベッド（Celite bed）をEtOAcで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を水と酢酸エチル間に分配した。混合有機層を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（8.0 g、87％）を液体として得た。
ステップc）tert-ブチル 4-(7-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（I-9c）
化合物I-9b（8.0 mg、24.62 mmol、1当量）のDCM（80.0 mL）攪拌溶液に、外界温度にて窒素雰囲気下で、DIPEA（15.9 mL、123 mmol、5.0当量）を加え、続いてCDI（11.97 g、73.8 mmol、3.0当量）を加えた。その混合物を3時間攪拌した後、水で希釈し、有機成分をDCM中に抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中30％酢酸エチルを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して純生成物を得、これをジエチルエーテルとペンタンとで倍散して、表題化合物（5.6 g、65％）を固形物として得た。MS (ES+) 352.1 [M+H]+。1H NMR DMSO-d6 δ 1.421 (s, 9H), 1.719-1.749 (m, 2H), 2.413-2.438 (m, 2H), 2.796 (m, 2H), 4.071-4.091 (m, 2H), 5.0274 (bs, 1H), 6.931-7.023 (m, 3H), 11.1873 (s, 1H)。
中間体10
Figure 2018525372
 4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-3-(クロロメチル)イソキノリン-7-カルボニトリル（I-10）
表題化合物は中間体7について記載された手順に従って調製されたが、2-ブロモ-5-クロロベンズアルデヒドの替わりに4-ブロモ-3-ホルミルベンゾニトリルを使用した。MS (ES+) 513.1 [M+H]+。1H NMR DMSO-d6 δ 0.95 (s, 9H), 1.73 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 3.71(m, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 6H), 7.57-7.59 (m, 4H), 8.05-8.07 (d, 1H), 8.31-8.33 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)。
中間体11
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 3-((2-ブロモフェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート（I-11a）
2-ブロモアニリン（5 g、29.42 mmol、1当量）とDMAP（4.6 g、37.5 mmol、1.3当量）とのDCM（83 mL）攪拌溶液に、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸（5.85 g、29.10 mmol、1当量）、次いでEDCIxHCl（7.24 g、37.93 mmol、1.3当量）を23℃で加え、得られた反応混合物を外界温度で12時間攪拌した。続いて、反応混合物を10％クエン酸水溶液、水、飽和Na2CO3水溶液、及びブラインで洗浄し、有機成分をDCM中に抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で留去して、粗化合物を得た。その粗化合物を、ヘキサン中15％EtOAcを溶離液として用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（6 g、57.6％）をオフホワイト色の固形物として得た。
ステップb）tert-ブチル 3-((2-ブロモフェニル)(4-メトキシベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート（I-11b）
化合物I-11a（6 g、16.9 mmol、1当量）と1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン（4.02 g、25.7 mmol）とのアセトニトリル（80 mL）攪拌溶液に、K2CO3（7.24 g、50.72 mmol、3当量）を加え、得られた反応混合物を還流下で12時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体の残渣をアセトニトリルで洗浄した。濾過液を真空中で濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（30：1）で倍散して、表題化合物（6.5g、81.25％）をオフホワイト色の固形物として得た。
ステップc）tert-ブチル 1'-(4-メトキシベンジル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（I-11c）
化合物I-11b（0.5 g、1.27 mmol、1当量）とtBuONa（0.182 g、1.9mmol、1.5当量）とのジオキサン（4mL）アルゴン脱気攪拌溶液に、Pd(OAc)2（0.0071 g、0.03 mmol、0.025当量）とPCy3（0.0088 g、0.03 mmol、0.025当量）とを加え、得られた混合物をアルゴンで5分間さらに脱気した。次いで、反応混合物をマイクロ波下にて120℃で1時間攪拌した。続いて、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して粗製物を得、それを水とブラインとで洗浄した。有機成分をEtOAc中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾固するまで濃縮した。次いで、粗物質を、7％EtOAc−ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲル（230〜400メッシュ）自然落下式カラムで精製して、表題化合物を得た。
ステップd）スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（I-11d）
化合物I-11c（0.3 g、0.76 mmol、1当量）のTFA（1.2mL）溶液に、CF3SO3H（0.20 mL、2.28 mmol、3当量）を加え、得られた混合物を23℃で12時間攪拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、DCMで洗浄した。水層から、水を完全に留出して、表題化合物の対応する塩を得、それを次のステップで直接使用した。
ステップe）メチル 2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（I-11e）
化合物I-11d（0.167 g、0.96 mmol、1当量）のDMF攪拌溶液に、TEA（0.404 mL、2.89 mmol、3当量）とメチルクロロホルメート（0.075 mL、0.95 mmol、1当量）とを0℃で加え、得られた反応混合物を室温で4時間攪拌した。続いて、その反応混合物を水で希釈し、有機成分を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗表題化合物を得た。
中間体12
Figure 2018525372
 4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-3-(クロロメチル)-5-フルオロイソキノリン（I-12）
表題化合物は中間体7について記載された手順に従って調製されたが、2-ブロモ-5-クロロベンズアルデヒドの替わりに2-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒドを使用した。MS (ES+) 506.2 [M+H]+。1H NMR DMSO-d6 δ 0.954 (s, 9H), 1.73 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.72-3.73 (m, 2H),5.00-5.02 (s, 2H), 7.38-7.46 (m, 6H), 7.58-7.74 (m, 6H), 8.00-8.02 (d, 1H), 9.24 (d, 1H)。
中間体13
Figure 2018525372
 ステップa）N-(3-ニトロピリジン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド（I-13a）
化合物3-ニトロピリジン-4-アミン（3.0 g、24.8 mmol、1当量）のDMSO（45.0 mL）攪拌溶液に、NaH（60％、1.2 g、29.8 mmol、1.2当量）を加え、反応混合物を外界温度にて15分間攪拌した。その反応混合物に化合物シクロプロパンスルホニルクロリド（3.92 g、24.8 mmol、1当量）を加えた。その混合物を80℃で16時間攪拌した後、外界温度に冷却し、氷冷水を加え、有機成分をEtOAc中に抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中50％EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（2 g、33％）を固形物として得た。MS (ES+) 243.8 [M+H]+。
ステップb）N-(3-アミノピリジン-4-イル)シクロプロパンスルホンアミド（I-13b）
化合物I-13a（2.5 g、10.28 mmol、1当量）のMeOH（50 mL）アルゴン脱気攪拌溶液に、Pd/C（10％、300 mg、含水率50％）を加え、混合物を、水素雰囲気下（40 psi）にて、パール（Parr）振盪器を用いて外界温度で12時間振盪した。続いて、反応混合物をセライトを通して濾過し、MeOHで十分洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物4（2.1 g、96％）を固形物として得、それをいかなる精製もせずに次のステップで直接使用した。MS (ES+) 214.1 [M+H]+。
ステップc）1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（I-13c）
化合物I-13b（1.3 g、6.10 mmol、1当量）のDCM（30 mL）攪拌溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA（6.3 mL、65.4 mmol、8当量）を加え、続いてCDI（1.98 g、12.2 mmol、2.0当量）を加え、得られた混合物を外界温度で12時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、有機成分をDCM中に抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、アセトニトリルと共に30分間攪拌した後、濾過して、表題化合物（800 mg、55％）を固形物として得た。MS (ES+) 240.0 [M+H]+。1H NMR DMSO-d6 δ 1.20-1.21(m, 2H), 1.27-1.31 (m, 2H), 7.49-7.50 (d, 1H), 8.28-8.33 (m, 2H), 11.8836 (s, 1H)。
中間体14
Figure 2018525372
 4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-3-(クロロメチル)-8-フルオロイソキノリン（I-14）
表題化合物は中間体4について記載された手順に従って調製されたが、2-ブロモベンズアルデヒドの替わりのものから開始した。全収率：8.5％。MS (ES+) 506.2 [M+H]+。1H NMR DMSO-d6 δ0.87-0.96 (s, 9H), 1.75 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 5.02 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 6H), 7.50-7.60 (m, 5H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)。
中間体15
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 3-((3-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート（I-15a）
4-クロロ-3-ニトロピリジン（2.5 g、15.8 mmol、1当量）のエタノール攪拌溶液に、トリエチルアミン（4.4 mL、31.5 mmol、2当量）を加え、反応混合物を0℃に冷却した。続いて、その反応混合物にtert-ブチル 3-アミノアゼチジン-1-カルボキシレート（2.98 g、17.3 mmol、1.1当量）を0℃で滴下して加え、反応混合物を徐々に80℃まで温め、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、有機成分をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。その粗物質を、50％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（3.5 g、75％）を固形物として得た。MS (ES+) 294.8 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 3-((3-アミノピリジン-4-イル)アミノ)アゼチジン-1-カルボキシレート（I-15b）
化合物I-15a（13.5 g、45.9 mmol）のEtOAc（200 mL）攪拌溶液に、10％パラジウム活性炭（2.5g、含水率50％）を加え、水素雰囲気下（50 psi）で、パール（Parr）振盪器を用いて外界温度で2時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。得られた粗物質をMTBEで倍散し、表題化合物（12.1 g、99％）を固形物として得た。MS (ES+) 264.9 [M+H]+。
ステップc）tert-ブチル 3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート（I-15c）
CDI（2.38g、14.7 mmol、1.05当量）を0℃で化合物I-15b（3.7 g、14 mmol、1当量）のアセトニトリル（40 mL）攪拌溶液に加えた。反応混合物を外界温度で1時間攪拌した後、濾過し、固体の残渣をアセトニトリルで倍散し、減圧下で乾燥して、表題化合物（2.7 g、66％）を固形物として得た。MS (ES+) 291.2 [M+H]+。
ステップd）1-(アゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（I-15d）
HCl（ジオキサン溶液中4M、20 mL）を0℃で化合物I-15c（4.2 g、14.5 mmol、1当量）のジオキサン（5 mL）攪拌溶液に加えた。反応混合物を外界温度で1時間攪拌した後、濾過し、固体の残渣をMTBEで洗浄して表題化合物（3.6 g）を得た。
ステップe）1-(1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（I-15e）
DIPEA（2.5当量）を、外界温度にて、化合物I-15d（0.4 g、0.53 mmol）のDCM攪拌溶液に加えた。混合物を0℃に冷却した後、シクロプロパンスルホニルクロリドを徐々に加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（73 mg）を得た。
中間体16
Figure 2018525372
 ステップa）N-(1-メチルシクロプロピル)-3-ニトロピリジン-4-アミン（I-16a）
TEA（1.8 mL、12.66 mmol）を、4-クロロ-3-ニトロピリジン（1.0 g、6.32 mmol）のEtOH（20 mL）攪拌溶液に加えた後、N2雰囲気下にて氷冷された状態で、1-メチルシクロプロパンアミン（0.74 g、6.96 mmol）のHCl塩を加えた。得られた混合物を80℃で16時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中30％EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（410 mg、60％）を固形物として得た。MS (ES+) 193.6 [M+H]+。
ステップb）N 4 -(1-メチルシクロプロピル)ピリジン-3,4-ジアミン（I-16b）
Pd/C（10％、含水率50％、50 mg）を、化合物I-16a（0.38 g、1.96 mmol）のEtOH（10 mL）アルゴン脱気攪拌溶液に加えた。得られた反応混合物を、水素雰囲気下（40 psi）で外界温度にて、パール（Parr）振盪器で16時間振盪した後、セライトパッドを通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮して、表題化合物（290 mg、90％）を固形物として得た。MS (ES+) 164.0 [M+H]+。
ステップc）1-(1-メチルシクロプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（I-16c）
DIPEA（0.9 mL、5.34 mmol）を、窒素雰囲気下にて化合物I-16b（0.29 g、1.8 mmol）のDCM（10 mL）攪拌溶液に加え、続いてCDI（0.346 g、2.14 mmol）を加えた。その反応混合物を外界温度で16時間攪拌した後、水で希釈し、混合物をDCMで抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び減圧下で濃縮して、粗化合物を濃褐色の固形物として得た。その粗化合物を、DCM中4％MeOHを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、化合物RSV_BB132（150 mg、45％）をオフホワイト色の固形物として得た。MS (ES+) 189.09 [M+H]+。
中間体17
Figure 2018525372
 ステップa）3-((2-フルオロエチル)アミノ)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン（I-17a）
2-フルオロエタンアミン塩酸塩（691 mg、6.94 mmol）とTEA（1.94 mL、13.9 mmol）とを、窒素下にて室温で、スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2',3-ジオン（1.3 g、6.94 mmol）のMeOH（20 mL）攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（873 mg、13.9 mmol）を加え、得られた反応混合物を室温で12時間攪拌した。その反応混合物を水（50 mL）で希釈し、EtOAc（2×50 mL）で抽出し、混合有機層を水（20 mL）とブライン（10 mL）とで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中4％MeOHで溶離されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（1.3 g、60％）を固形物として得た。MS (ES+) 235.13 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル (2-フルオロエチル)(2'-オキソスピノ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-3-イル)カルバメート（I-17b）
Boc無水物（1.29 mL、5.64 mmol）を、I-17a（1.1 g、4.70 mmol）とTEA（1.31 mL）とのDCM（30 mL）攪拌溶液に窒素下にて0℃で加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した後、水（50 mL）で希釈し、DCM（2×50 mL）で抽出した。混合有機層を水（50 mL）とブライン（50 mL）とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中3％MeOHで溶離されるフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（650 mg、41％）を得た。
MS (ES+) 335.26 [M+H]+。
中間体18
Figure 2018525372
 1-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（I-18）
化合物I-3f（0.50 g、2.46 mmol）のピリジン（6 mL）攪拌溶液に、ピリジン（2 mL）中の1-メチルシクロプロパン-1-スルホニルクロリド（0.61 g、3.94 mmol）を窒素雰囲気下にて0℃で加えた。反応混合物を6時間室温にした後に、冷水（30 mL）で希釈し、EtOAc（2×50 mL）で抽出した。混合有機層をブラインと冷水（2×30 mL）とで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、2％MeOH：DCMで溶離される中性アルミナでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（110 mg、10％）を得た。MS (ES+) 322.98 [M+H]+。
中間体19
Figure 2018525372
 2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（I-19）
I-11d（1.1 g）のTFA塩のDCM（20 mL）攪拌溶液に、トリエチルアミン（1.9 mL）と(トリメチルシリル)イソシアナート（0.67 mL）とを室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、その後、形成された固形物を濾過し、乾燥させることで、表題化合物（400 mg、46％）を得た。MS (ES+) 218.26 [M+H]+。
中間体20
Figure 2018525372
 N-(tert-ブチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（I-20）
I-11d（300 mg、1.72 mmol）のTFA塩のDCM（10 mL）攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（0.266 mL）を0℃で加えた。その懸濁液を5分間攪拌した後、tert-ブチルイソシアナート（256 mg、2.58 mmol）を加え、攪拌を室温にて2時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮して、粗表題化合物（300 mg、73％）を得た。MS (ES+) 274.24 [M+H]+。
中間体21
Figure 2018525372
 1-(メチルスルホニル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（I-21）
I-11c（1.8 g）のDMF（15 mL）攪拌溶液に、トリエチルアミン（2.6 mL）とメタンスルホニルクロリド（0.48 mL）とを0℃で加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌した後、氷水で希釈し、10分間攪拌して、固体が形成され、この固体を濾過し乾燥させることで、表題化合物（480 mg、30％）を固形物として得た。MS (ES+) 253.14 [M+H]+。
中間体22
Figure 2018525372
 ステップa）4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-3-メチルイソキノリン（I-22a）
(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸（1.05 g、7.43 mmol）と炭酸ナトリウム（1.97 g、18.6 mmol）とを、アルゴン下にて、4-ヨード-3-メチルイソキノリン（2.00 g、7.43 mmol）の1,2-ジメトキシエタン（25 mL）と水（10 mL）との溶液に加えた。反応混合物をアルゴンで15分間脱気した後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン付加物（1.09 g、1.49 mmol）をアルゴン下にて室温で加えた。反応混合物を封管内にて100℃で攪拌した。TLCの判定により反応が完了したと見なされると（約6時間）、混合物を室温に冷却し、水（100 mL）を加え、その混合物をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。混合有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過及び濃縮した。得られた粗化合物を、石油エーテル中20％〜30％EtOAcで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（1.4 g、72％）を固形物として得た。MS (ES+) 239.43 [M+H]+。
ステップb）3-(ブロモメチル)-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン（I-22b）
アゾビスイソブチロニトリル（103 mg）とN-ブロモスクシンイミド（822 mg）とを、化合物I-22a（1.00 g）の四塩化炭素（50 mL）攪拌溶液に0℃で加えた。反応混合物を70℃で攪拌し、その進行をTLCでモニターした。6時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 mL）で希釈し、DCM（2×50 mL）で抽出した。混合有機層を乾燥（Na2SO4）し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、石油エーテル中24％EtOAcで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（700 mg、43％）を固形物として得た。MS (ES+) 318.85 [M+H]+。
以下のイソキノリン誘導体は、中間体22について記載された方法を用いて調製され、適正なボロン酸と、TLCにより判定される反応時間とを用いた。
Figure 2018525372
中間体31
Figure 2018525372
 スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2',3-ジオン（I-31）
3-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン（1.0 g、5.3 mmol、国際公開第2014/060411号に記載のとおりに調製）のTHF（30 mL）攪拌溶液に、TEA（1.48 mL、10.6 mol）を室温で窒素下にて加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、メチルクロロホルメート（493 μl、6.38 mmol）を加え、得られた反応混合物を室温で1時間攪拌し、水（100 mL）で希釈及びEtOAc（2×200 mL）で抽出した。混合有機層を水（100 mL）と飽和炭酸水素塩溶液（50 mL）とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：DCM中1％MeOH）で精製して、表題化合物（700 mg、49％）を固形物として得た。MS (ES+) 247.20 [M+H]+。
中間体32
Figure 2018525372
 tert-ブチル (1-(2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（I-32）
1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸（1.36 g、6.77 mmol）のDMF（20 mL）攪拌溶液に、EDAC（1.20 g、6.24 mmol）と、HOBt（0.960 g、6.24 mmol）と、Et3N（2.1 mL、20.8 mmol）と、I-11d（1.50 g、5.20 mmol）とを室温で加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した後、水（30 mL）で希釈し、EtOAc（2×30 mL）で抽出した。有機層を水（3×50 mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び減圧下で濃縮して、表題化合物（800 mg、41％）を固形物として得た。MS (ES+) 358.26 [M+H]+。
中間体33
Figure 2018525372
 tert-ブチル メチル(1-(2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（I-33）
化合物I-11d（536 mg、2.0 mmol）のTFA塩を、中間体32について記載された方法に従って1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸と反応させることで、表題化合物（350 mg、41％）を得た。MS (ES+) 372.27 [M+H]+。
中間体34
Figure 2018525372
 1-(モルホリン-4-カルボニル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（I-34）
モルホリン-4-カルボニルクロリド（519 mg）のDCM（10 mL）溶液を、化合物I-11d（500 mg）のDCM（10 mL）と10％水酸化ナトリウム（10 mL）との混合攪拌溶液に5分間添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、層を分離し、水酸化ナトリウム層をDCM（50 mL）で洗浄した。混合DCM層をブライン（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、及び真空中で乾燥した。得られた固体をMeCN（4 mL）で洗浄して、表題化合物（400 mg、収率69％）を固形物として得た。MS (ES+) 288.42 [M+H]+。
中間体35
Figure 2018525372
 ステップa）4-ヨード-3-メチルイソキノリン（I-35a）
7-クロロ-3-メチルイソキノリン（4.80 g、20.8 mmol）の酢酸（50 mL）攪拌溶液に、N-ヨードスクシンイミド（5.7 g、25.3 mmol）を加えた。その混合物を80℃で3日間加熱した後、室温に冷却し、反応を飽和水酸化ナトリウム溶液（100 mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×300 mL）で抽出した。混合有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、石油エーテル中10％EtOAcで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を採取し、減圧下で濃縮して、表題化合物（4 g、62％）を得た。その構造は、1H NMRによって確認された。
ステップb）4-ブロモ-3-(ブロモメチル)-7-クロロイソキノリン（I-35b）
化合物I-35a（4 g）のCCl4（400 mL）攪拌溶液に、アゾビスイソブチロニトリル（425 mg）とN-ブロモスクシンイミド（9.3 g）とを室温で窒素下にて加えた。得られた反応混合物を18時間還流した後、室温に冷却した。飽和Na2S2O3溶液（100 mL）を加え、混合物をDCM（2×250 mL）で抽出した。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中15％〜20％EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を分離不可能な副生成物と共に得た（2.1 g）。その物質を、さらなる精製をせずに次のステップでそれ自体として使用した。
中間体36
Figure 2018525372
 ステップa）N-(3-フルオロベンジル)-1,1-ジメトキシプロパン-2-アミン（I-36a）
(3-フルオロフェニル)メタンアミン（20.0 g）の1,2-ジクロロエタン（800 mL）攪拌溶液に、ピルビンアルデヒドジメチルアセタール（28.3 g）を室温で加え、続いてトリアセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム（67.7 g）を加えた。混合物を16時間攪拌した後、2 N NaOH水溶液（100 mL）を加え、混合物を有機層がほぼ透明になるまで攪拌した。層を分離し、水層をDCM（2×50 mL）で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮して、粗表題化合物（32 g）を得た。MS (ES+) 228.17 [M+H]+。
ステップb）7-フルオロ-3-メチルイソキノリン（I-36b）
化合物36a（32 g、141 mmol）を5℃未満でクロロスルホン酸（96.5 mL、1.41 mmol）に滴下して加えた。混合物を100℃に10分間加熱した後、冷却し、氷（700 g）に注いだ。混合物をMTBE（700 mL）で洗浄して、水層を5℃に冷却し、50％NaOH水溶液（400 mL）でpH14に塩基性化した。水層をDCM（2×100 mL）で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮して、粗表題化合物（11 g、34％）を得た。MS (ES+) 162.09 [M+H]+。
ステップc）3-(ブロモメチル)-7-フルオロ-4-ヨードイソキノリン（I-36c）
N-ヨードスクシンイミド（8.38 g）を、I-36b（5 g）の酢酸（50 mL）攪拌溶液に加えた。反応混合物を80℃に3日間加熱した後、室温に冷却した。水酸化ナトリウム溶液（150 mL）を加え、混合物を酢酸エチル（2×200 mL）で抽出した。混合有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、石油エーテル中10％EtOAcで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物（2,3 g、33％）を得た。MS (ES+) 288.01 [M+H]+。
ステップd）4-ブロモ-3-(ブロモメチル)-7-フルオロイソキノリン（I-36d）
アゾビスイソブチロニトリル（343 mg）とN-ブロモスクシンイミド（7.44 g）とを、化合物I-36c（3.0 g、10.4 mmol）のCCl4（300 mL）攪拌溶液に室温で窒素下にて加えた。得られた混合物を還流した状態で18時間攪拌した後、室温に冷却した。Na2S2O7溶液（100 mL）を加え、混合物をDCM（2×250 mL）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、予め調製されたバッチと混合し、石油エーテル中15％〜20％EtOAcで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。純粋な画分をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
中間体37
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 3-((4-ブロモピリジン-3-イル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート（I-37a）
3-アミノ-4-ブロモピリジン（5.05 g、29.2 mmol）とN-Boc-アゼチジン-3-カルボン酸（6.17 g、30.6 mmol）との乾燥DCM（100 mL）溶液に、DMAP（4.64 g、38.0 mmol）とEDC塩酸塩（7.27 g、38.0 mmol）とを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで2回洗浄した。水相を酢酸エチルで1回抽出し、混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと0％〜3％MeOHとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで単離して、表題化合物（9.6 g、92％）を得た。MS (ES+) 356.2 & 358.2 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 3-((4-ブロモピリジン-3-イル)(2,4-ジメトキシベンジル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート（I-37b）
I-37a（7.12 g、20.0 mmol）の乾燥DMF（25 mL）溶液に、炭酸セシウム（1.63 g、50.0 mmol）を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。1-(クロロメチル)-2,4-ジメトキシベンゼン（8.77 g、47.0 mmol）のベンゼン（約10 mL）溶液を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと10％〜50％のEtOAcとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物（10.1 g、79％）を得た。
ステップc）tert-ブチル 1'-(2,4-ジメトキシベンジル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（I-37c）
ナトリウム-tert-ブトキシド（2.28 g、23.7 mmol）と、酢酸パラジウム(II)（355 mg、1.58 mmol）と、トリシクロヘキシルホスフィン（443 mg、1.58 mmol）とを、I-37bの乾燥ジオキサン（85 mL）溶液にアルゴン下で加えた。混合物をアルゴン下にて95℃で2時間攪拌した後、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液に加えた。混合物をDCMで4回抽出し、混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと20％〜60％のEtOAcとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで単離して、表題化合物（6.72 g、80％）を得た。MS (ES+) 426.4 [M+H]+。
ステップd）tert-ブチル 2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（I-37d）
I-37c（3.22 g、7.58 mmol）のアセトニトリル（80 mL）溶液を、硝酸セリウムアンモニウム（3.29 g）の氷冷水溶液（40 mL）に加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、追加の硝酸セリウムアンモニウム（1.64 g）を加え、混合物を室温で2時間超攪拌した。5％の炭酸カリウム溶液（400mL）を加え、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと2％〜8％MeOHとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで単離して、表題化合物（1.05 g、50％）を得た。MS (ES+) 276.3 [M+H]+。
中間体38
Figure 2018525372
 ステップa）N-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（I-38a）
炭酸セシウム（2.5 g、7.68 mmol）を5-ブロモ-2-ピリジンカボンアルデヒド（pyridinecabonaldehyde）（1.19 g、6.4 mmol）と2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド（0.78 g、6.4 mmol）とのDCM（6 mL）混合物に加えた。混合物を室温で20時間攪拌した後、DCMで希釈し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。n-ヘプタン中0％〜51％EtOAcを用いた勾配溶離によるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物（1.76 g、95％）を得た。MS (ES+) 289.1; 291.1 [M+H]+。
ステップb）N-(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（I-38b）
N-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（1.91 g、6.6 mmol）とテトラメチルアンモニウムフルオリド（738 mg、7.93 mmol）との室温でのTHF（20 mL）溶液を、Arで15分間パージした。これに、トリフルオロメチルトリメチルシランTMSCF3（2.44 mL、16.5 mmol）を-55℃／-60℃で加えた。反応混合物を同一温度で1時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液（15 mL）を0℃で加えることで反応をクエンチした。有機層を分離し、水相をEtOAc（2×20 mL）で抽出して、混合有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧にて濃縮した。n-ヘプタン中EtOAcを用いた勾配溶離によるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物（1.80 g、76％）を得た。MS (ES+) 359.1; 361.2 [M+H]+。
ステップc）1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩（I-38c）
1,4-ジオキサン（0.52 ml）中の4M HClを、N-(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（148 mg、0.41 mmol）のMeOH（0.5 mL）溶液に加え、反応を2時間攪拌した。混合物を減圧にて濃縮し、トルエンと共蒸発させ、減圧にて18時間乾燥して、表題化合物（120 mg、99％）を得た。
MS (ES+) 255.1; 257.1 [M+H]+。
ステップd）tert-ブチル (1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)カルバメート（I-38d）
ジ-tert-ブチルジカルボナート（180 mg、0.82 mmol）を、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩（120 mg、0.41 mmol）とピリジン（0.07 ml、0.82 mmol）と4-4-ジメチルアミノピリジン（10.1 mg、0.08 mmol）との1,4-ジオキサン（3 mL）溶液に加えた。得られた反応混合物を24時間攪拌した。固形物を濾別し、濾過液を減圧下で濃縮した。n-ヘプタン中EtOAcを用いた勾配溶離によるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物（146 mg、99％）を得た。MS (ES+) 299.1; 301.1 [M+H]+。
ステップe）tert-ブチル (2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)カルバメート（I-38e）
tert-ブチル (1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)カルバメート（146 mg、0.41 mmol）と、ビス(ピナコラト)ジボロン（113 mg、0.44 mmol）と、Pd(dppf)Cl2（15.04 mg、0.02 mmol）と、酢酸カリウム（80.69 mg、0.82 mmol）との1,4-ジオキサン（3 mL）懸濁液を、N2ガスを通すことによって3分〜5分間脱気した。続いて、反応をマイクロ波照射により130℃で1時間加熱した。その後、混合物をEtOAcと5％NaHCO3間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。n-ヘプタン中EtOAcを用いた勾配溶離によるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物（140 mg、85％）を得た。MS (ES+) 403.4 [M+H]+。
中間体39
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-ブロモ-7-クロロイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（I-39a）
炭酸セシウム（2.1g、6.45 mmol）をI-3g（633mg、2.09 mmol）のDMF（20 ml）溶液に加えた。得られたスラリを室温で1時間攪拌した後、I-35b（700 mg、2.09 mmol）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物をEtOAcとH2O間で抽出した。水相をさらにEtOAc（×2）で抽出した。プールした有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、真空中で乾燥させた。粗物質を、DCM中0％〜5％MeOHで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィで精製して、表題化合物（843 mg、72％）を得た。MS (ES+) 559.33 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((4-ブロモ-7-クロロイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（I-39b）
化合物I-39a（501 mg、0.898 mmol）を、ジオキサン（6.75 mL）中の4M HCl、MeOH（3 mL）、及びDCM（11 mL）と共に、室温で1時間15分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した後、2回トルエンから共蒸発させることで、HCl塩の黄白色の固形物を得た。DCM（4 mL）を加え、次いで、DIEA（0.8 mL、4.6 mmol）とメチルクロロホルメートとを加えた。混合物を1時間45分攪拌した後、真空下にし、数回さらなるDCMと共蒸発させた。油状物が得られた。シリカクロマトグラフィ（DCM中1％〜7％MeOH勾配）で精製することにより、表題化合物を固形物（410 mg、88％）として得た。MS (ES+) 517.3 [M+H]。
中間体40
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-ブロモ-7-クロロイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（I-40a）
炭酸セシウム（7.2 g、22.1 mmol）を、I-37d（2.0 g、7.26 mmol）のアセトニトリル（30 mL）攪拌溶液に窒素下にて室温で加えた。反応混合物を15分間攪拌した後、I-35b（2.5 g、7.45 mmol）を加えた。得られた反応混合物を3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を水（80 mL）で希釈し、DCM中5％MeOH（3×100 mL）で抽出した。混合有機層を水（80 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（30 mL）で倍散し、15分間攪拌し、濾過して、表題化合物（2.9 g、68％）を固形物として得た。その化合物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。MS (ES+) 531.07 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((4-ブロモ-7-クロロイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（I-40b）
TFA（5 mL、64.9 mmol）を、I-40a（1.0 g、1.88 mmol）のDCM（5 mL）攪拌溶液に室温で加えた。混合物を2時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、DCM（80 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×30 mL）で洗浄した。有機層を水（15 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。残渣をDCM（20 mL）に溶解し、ET3N（2.6 mL、18.7 mmol）とメチルクロロホルメート（220 mg、2.33 mmol）とを0℃で窒素下にて加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、DCM（50 mL）で希釈し、水（30 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中5％MeOHで溶離されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（620 mg、57％）を固形物として得た。MS (ES+) 489.25 [M+H]+。
実施例１
Figure 2018525372
 ステップa）3-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（1a）
炭酸セシウム（2.44 g、7.50 mmol）を4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリン（755 mg、2.51 mmol）と1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（442 mg、2.52 mmol）とのDMF（24 mL）溶液に加え、混合物を室温で3時間攪拌した。冷水（150 mL）を加え、混合物を30分間攪拌した後、濾過し、形成された沈殿物を水で洗浄した。沈殿物をMeOHを用いてCH2Cl2に溶解し、溶媒を真空下で留去し、得られた粗生成物をシリカカラムで精製することで、表題化合物を固形物（0.542 g、55％）として得た。MS (ES+) 396.95 [M+H]+。
ステップb）1-シクロプロピル-3-((4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（1b）
ブロモイソキノリン1a（100 mg、0.254 mmol）のDMF（3 mL）懸濁液に、PPh3（14.2 mg、0.054 mmol）、CuI（7.40 mg、0.039 mmol）、Et2NH（276 mg、3.77 mmol）、ブタ-3-エン-1-オール（23.3 mg、0.333 mmol）、及び最後にPd(PPh3)2Cl2（18.7 mg、0.027 mmol）を連続的に加えた。懸濁液をマイクロ波反応器で120℃にて30分間加熱した後、室温まで冷却した。上述の手順を一度2倍規模で繰り返し、2つの溶液を合わせ、水で希釈及びEtOAc（3×30 mL）で抽出した。有機相を合わせ、水（2×20 mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、DCM中2％〜6％MeOHの勾配で溶離される35グラムのシリカでのフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（217.6 mg、74.5％）を得た。
LCMS (ES+) 385.06 [M+H]+。CDCl 3における1H NMRは、構造と符合する。
ステップc)1-シクロプロピル-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（1c）
アルキン1b（108 mg、0.282 mmol）の95％EtOH（19 mL）とMeOH（1 mL）との混合溶液を、バルーンでのH2（g）と10％のPd炭素（105 mg）とを用いて室温にて水素化した。18時間後、追加のPd/C（21 mg）、MeOH（1 mL）、及び95％EtOH（2 mL）を加え、混合物をさらに24時間攪拌した。混合物をひだ付き濾紙を通して濾過し、沈殿物を95％EtOH（20 mL）とMeOH（30 mL）とで数回洗浄した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物（76.2 mg、70％）を固形物として得た。MS (ES+) 389.1 [M+H]+。その構造は、1H NMR及び13C NMRによって確認された。
実施例２
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-(3-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2a）
炭酸セシウム（650 mg、1.99 mmol）を、4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリン（200 mg、0.665 mmol）とI-2c（212 mg、0.665 mmol）とのDMF（7.0 mL）溶液に加えた。得られたスラリーを室温で2時間攪拌した後、水（10 mL）とEtOAc（20 mL）とを加えた。水相をEtOAc（2×10 mL）で2回抽出し、有機相をブラインで2回洗浄した後、乾燥（Na2SO4）させ、濃縮した。得られた粗製物を、97：3のDCM：MeOHで溶離するシリカでのクロマトグラフィで精製して、表題化合物（210 mg、59％）を得た。MS (ES+) 540.15 [M+H]+。その構造は、1H NMRによって確認された。
ステップb）tert-ブチル 4-(3-((4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2b）
PdCl2(PPh3)2（13.7 mg、0.020 mmol）と、ヨウ化銅（14.9 mg、0.078 mmol）と、化合物2a（210 mg、0.390 mmol）とをマイクロバイアル中でDMF（3.0 mL）に溶解し、溶液が透明になるまで攪拌した。そのバイアルを窒素ガスを用いて排気した後、3-ブチン-1-オール（54.7 mg、0.78 mmol）とTEA（98.7 mg、0.975 mmol）とを加えた。バイアルを再度排気した後、マイクロ波照射を用いて110℃で75分間加熱し、次いで従来の加熱法で80℃にて16時間加熱した。別の1当量の3-ブチン-1-オールと、0.05当量のPdCl2(PPh3)2と、0.2当量のヨウ化銅とを加え、混合物をマイクロ波照射に110℃で120分間さらした。その混合物を
乾固するまで予め濃縮し、残渣を95：5のDCM：MeOHで溶離するシリカでのクロマトグラフィで精製して、表題化合物（151 mg、73％）を得た。MS (ES+) 528.21 [M+H]+。
ステップc）tert-ブチル 4-(3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2c）
化合物2b（40.0 mg、0.076 mmol）のMeOH（10 mL）溶液を、H-cube（1 mL/min、30℃、30 bar）で10％Pd/Cの2つのループの存在下にて水素化した。続いて、その混合物を次のステップで直接使用した。
ステップd）メチル 4-(3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（2d）
化合物2c（28 mg、0.053 mmol）をMeOH（2.0 mL）に溶解し、ジオキサン（3 mL）中の4M HClを加え、透明な溶液を室温で30分間攪拌した後に、濃縮した。粗HCl塩をDMFで希釈し、DIPEA（68.9 mg、0.533 mmol）を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した後、氷浴で冷却し、メチルクロロホルメート（10.1 mg、0.107 mmol）を加えた。その混合物を0℃で90分間攪拌した後、反応を1M NaOH水溶液2 mLでクエンチし、EtOAcで希釈及びNaHCO3とブラインとで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィで精製し、該当する画分を凍結乾燥して、表題化合物（3 mg、12％）を得た。MS (ES+) 490.2 [M+H]+。その構造は、1H NMR及び13C NMRによって確認された。
実施例３
Figure 2018525372
 ステップa）3-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（3a）
4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリン（300 mg、0.997 mmol）と、1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（217 mg、0.997 mmol）とを、実施例１のステップaの手順に従って反応させることで、表題化合物（305.7 mg、70％）を得た。MS (ES+) 436.94 & 438.92 [M+H]+。
ステップb）3-((4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（3b）
化合物3a（299 mg、0.684 mmol）と3-ブチン-1-オール（62.3 mg、0.889 mmol）とを、実施例１のステップbの手順に従って反応させることで、表題化合物（191 mg、66％）を得た。MS (ES+) 427.09 [M+H]+。
ステップc）3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（3c）
アルキン3bを実施例１のステップcの手順に従って水素化して、表題化合物（78 mg、41％）を得た。MS (ES+) 431.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.35 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.9, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.90 (q, J= 9.3 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 4H)。
実施例４
Figure 2018525372
 ステップa）3-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（4a）
1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（171 mg、0.757 mmol）とCs2CO3（728 mg、2.24 mmol）とをDMF（7.0 mL）中に懸濁し、室温で30分間攪拌した。続いて4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリン（228 mg、0.757 mmol）を固体として加え、攪拌を3時間続けた。氷水（50 mL）を反応に注ぎ込み、混合物を30分間攪拌した後、濾過した。沈殿物を総量50 mLの水で数回洗浄した後、DCMに溶解した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、固形物を真空下で乾燥させた。粗物質をDCM（5 mL）に溶解し、DCM中0.4％〜8％MeOHの勾配で溶離されるシリカでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（256 mg、75％）を得た。MS (ES+) 450.86 [M+H]+。
ステップb）1-(4-フルオロフェニル)-3-((4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（4b）
化合物4a（239 mg、0.532 mmol）と3-ブチン-1-オール（48.5 mg、0.692 mmol）とを、実施例１のステップbの手順に従って反応させることで、表題化合物（128 mg、55％）を得た。MS (ES+) 439.03 [M+H]+。その構造は、NMRによって確認された。
ステップc)1-(4-フルオロフェニル)-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（4c）
化合物4bを実施例１のステップcの手順に従って水素化させることで、表題化合物（51 mg、40％）を得た。MS (ES+) 443.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.09 (dd, J= 5.3, 0.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.47 (q, J= 5.8 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 3H)。
実施例５
Figure 2018525372
 ステップa）1-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（5a）
4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリン（300 mg、0.997 mmol）とI-1c（216 mg、1.00 mmol）とを、実施例１のステップaの手順に従って反応させることで、表題化合物（388 mg、89％）を得た。MS (ES+) 436.01 & 437.93 [M+H]+。
ステップb）1-((4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（5b）
化合物5aと3-ブチン-1-オールとを、実施例１のステップbの手順に従って反応させることで、表題化合物（69％）を得た。MS (ES+) 426.05 [M+H]+。
ステップc）1-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（5c）
アルキン5b（247 mg、0.58 mmol）を実施例１のステップcの手順に従って水素化して、表題化合物（141 mg、57％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.03 (dtd, J = 27.2, 7.7, 1.2 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 6.3, 5.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 1.64 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.53 (ddt, J = 9.4, 6.1, 3.2 Hz, 2H)。
実施例６
Figure 2018525372
 ステップa）5-フルオロ-2-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)ベンズアルデヒド（6a）
3-ブチン-1-オール（331 mg、5.91 mmol）を、PdCl2(PPh3)2（86.4 mg、0.123 mmol）と、ヨウ化銅（37.5 mg、0.197 mmol）と、2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒド（1.00 g、4.93 mmol）とのTEA（5 mL）及びDMF（5 mL）溶液に窒素下で加えた。溶液をマイクロ波照射により40℃で週末にわたって加熱した後、セライトパッドを通して濾過した。濾過液をEtOAcで約20 mLまで希釈した後に、NaHCO3とブラインとで洗浄した。有機層を乾燥（ Na2SO4）及び濃縮し、得られた粗化合物をヘプタン：EtOAC（4：1）で溶離するシリカで精製して、表題化合物を固形物（570 mg、65％）として得た。
ステップb）(4-ヨードイソキノリン-3-イル)メタノール N-オキシド（6b）
6a（550 mg、3.09 mmol）のエタノール（10 mL）溶液を、ヒドロキシルアミン（322 mg、4.63 mmol）のエタノール（10 mL）とピリジン（0.5 mL）との攪拌溶液に室温で滴下して加えた。溶液を室温で30分間攪拌した後、ヨウ素（3.13 g、12.4 mmol）を加え、攪拌を15分間続けた。チオ硫酸ナトリウム（飽和水溶液、10 mL）を加え、混合物を透明な溶液になるまで攪拌した。溶液をDCM（3×20 mL）で抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）及び濃縮した。
少量のDCMを加え、次いでEt2O（20 mL）を加えた。表題化合物が直ちに析出し、これを濾別した。（467 mg、47％）
LC-MS (ES+) 319.82 [M+H]+。
ステップc）(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタ-1-イン-1-イル)-7-フルオロイソキノリン-3-イル)メタノール N-オキシド（6c）
4-TBDMS-ブチン（260 mg、1.41 mmol）を、PdCl2(PPh3)2（19.8 mg、0.028 mmol）と、ヨウ化銅（8.95 mg、0.047 mmol）と、6b（300 mg、0.94 mmol）とのDMF／TEA（3＋3 mL）混合物に窒素下で加えた。混合物を50℃で窒素下にて24時間加熱した。混合物を濃縮し、EtOAc（10 mL）で希釈し、NaHCO3とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）及び濃縮した。得られた粗化合物を、1：1のEtOAc：ヘプタンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物を固形物（252 mg、71％）として得た。
LC-MS (ES+) 377.01 [M+H]+。
ステップd）(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-7-フルオロイソキノリン-3-イル)メタノール（6d）
化合物6c（252 mg、0.671 mmol）をEtOH（15 mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（250 mg、0.211 mmol）を加え、混合物を室温で3時間水素化させた後、追加のPd/C（50 mg）を加え、水素化をさらに2時間続けた。混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を濃縮し、残渣を1：1のEtOAc：ヘプタンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（113 mg、46％）を得た。
ステップe）3-(ブロモメチル)-4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-7-フルオロイソキノリン（6e）
トリフェニルホスフィン（111 mg、0.424 mmol）を、化合物6d（110 mg、0.303 mmol）の乾燥DCM（16 mL）溶液に0℃で加えた。5分後に、CBr4（151 mg、0.454 mmol）を加え、この溶液を0℃で10分間攪拌した後、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗製物を、1：9のEtOAc：ヘキサンで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（98 mg、76％）を得た。
ステップf）3-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-7-フルオロイソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（6f）
炭酸セシウム（103 mg、0.317 mmol）を1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（18.5 mg、0.106 mmol）のDMF溶液に加えた。得られたスラリを室温で15分間攪拌した後、0℃に冷却し、DMFに溶解された化合物6e（45 mg、0.106 mmol）を徐々に加えた。混合物を室温に戻し、16時間攪拌した。水（5 mL）とEtOAc（10 mL）とを加えた。水相をEtOAc（5×2 mL）で2回抽出した。混合有機相をブラインで2回洗浄した後、乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。得られた粗製物を、98：2のEtOAC：MeOHで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（43 mg、78％）を得た。
ステップg)1-シクロプロピル-3-((7-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（6g）
ジオキサン（2 mL）中の4M HClを化合物6e（43 mg、0.083 mmol）のMeOH（2 mL）溶液に加えた。溶液を30分間攪拌した後、1M NaOHを数滴添加することによりpHを約7に調整した。その溶液をEtOAcで希釈し、有機相をNaHCO3とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）及び濃縮した。得られた粗製物を、96:4のDCM：MeOHで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。該当する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色の粉末（26 mg、78％）として得た。MS (ES+) 407.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.98 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.48 (tt, J = 9.7, 6.1 Hz, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H)。
実施例７
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-(3-((4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-7-フルオロイソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（7a）
化合物6e（45 mg、0.106 mmol）を、実施例６のステップfに記載された方法に従って、I-2c（34 mg、0.106 mmol）と反応させることで、表題化合物（49 mg、70％）を得た。MS (ES+) 664.37 [M+H]+。
ステップb）メチル 4-(3-((7-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（7b）
ジオキサン中の4M HClを、化合物7a（35 mg、0.053 mmol）のMeOH（2 mL）溶液に加え、透明な溶液を室温で90分間攪拌した後に、濃縮した。残渣をDMF（3 mL）に溶解し、DIPEA（57.5 mg、0.445 mmol）を加え、混合物を室温で15分間攪拌した後、氷浴で冷却した。メチルクロロホルメート（8.41 mmol、0.089 mmol）を加え、攪拌を0℃で90分間続けた。1M NaOH（水溶液、2 mL）を加え、混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び濃縮した。得られた粗生成物を、96:4のDCM：MeOHで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。該当する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を固形物（14 mg、62％）として得た。MS (ES+) 508.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (dd, J= 9.4, 5.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.21 (qd, J = 12.5, 4.5 Hz, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.51 (ddt, J= 15.7, 9.8, 5.7 Hz, 2H)。
実施例８
Figure 2018525372
 ステップa） 2-((7,7,7-トリフルオロヘプタ-2-イン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（8a）
DMPU（1.10 g、8.56 mmol）、続いてn-BuLi（548 mg、8.56 mmol）を、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン（1.00 g、7.13 mmol）のTHF（20 mL）攪拌溶液に-78℃で滴下して加えた。溶液を-78℃で30分間攪拌した後、4-ブロモ-1,1,1-トリフルオロブタン（1.43 g、7.49 mmol）を滴下して加えた。冷浴を除去し、反応混合物を室温に戻した。18の後、NaHCO3を加え、混合物をEtOAc（30 mL）で希釈した。有機相を分離し、水とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び濃縮した。得られた粗製物を、4：1のヘプタン：EtOAcで溶離するシリカプラグを通して濾過して、表題化合物（1.29 g、72％）を得た。
ステップb）3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)イソキノリン（8b）
アルゴン下の(E)-N-(2-ブロモベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-アミンと化合物8a（1.25 g、5.00 mmol）とのアセトニトリル（100 mL）溶液に、亜鉛粉末（817 mg、12.5 mmol）を加え、次いでジブロモビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)（309 mg、0.416 mmol）を加えた。反応混合物を、アルゴン下にて凝縮器を用いて80℃で加熱した。3時間後、触媒をセライトの小パッドを通して濾別した。濾過液を濃縮し、残渣を9：1のヘプタン：EtOAcで溶離されるシリカを用いて精製して、表題化合物（505 mg、34％）を得た。
ステップc）(4-(4,4,4-トリフルオロブチル)イソキノリン-3-イル)メタノール（8c）
化合物8b（550 mg、1.56 mmol）の酢酸／水（8：2、10 mL）中混合液を60℃に16時間加熱した後、濃縮し、EtOAcで希釈した。1MのNaOHと、ブラインとで3回洗浄した。水相を、UV活性化合物が検出されなくなるまでEtOAcで抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過及び濃縮した。得られた粗化合物を、2：1のEtOAc：ヘプタンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（200 mg、48％）を得た。MS (ES+) 270.42 [M+H]+。
ステップd）3-(ブロモメチル)-(4-(4,4,4-トリフルオロブチル)イソキノリン（8d）
化合物8c（200 mg、0.743 mmol）を、実施例６のステップeに記載された方法に従って、対応するブロモ誘導体に転化させた。収量204 mg、83％。
ステップe）1-シクロプロピル-3-((4-(4,4,4-トリフルオロブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（8e）
化合物8d（30 mg、0.090 mmol）を、実施例６のステップfに記載された方法に従って、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（15.8 mg、0.090 mmol）と反応させることで、表題化合物（21 mg、55％）を得た。MS (ES+) 427.09 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.96 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H)。
実施例９
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-(2-オキソ-3-((4-(4-(4,4,4-トリフルオロブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（9a）
化合物8d（35.0 mg、0.105 mmol）を、実施例６のステップfに記載された方法に従って、I-2c（40.3 mg、0.126 mmol）と反応させることで、表題化合物（42 mg、70％）を得た。MS (ES+) 570.18 [M+H]+。
ステップb）メチル 4-(2-オキソ-3-((4-(4,4,4-トリフルオロブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（9b）
化合物9a（42 mg、0.074 mmol）を、実施例７のステップbに記載された手順に従って反応させることで、表題化合物（18 mg、46％）を得た。MS (ES+) 528.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.46 (tt, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.31 (d, J = 11.8 Hz, 6H), 2.96 (s, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.21 (qd, J = 12.5, 4.5 Hz, 2H), 1.74 (dq, J= 11.7, 4.0 Hz, 4H)。
実施例１０
Figure 2018525372
 1-シクロプロピル-3-((4-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（10）
化合物1a（110 mg、0.278 mmol）と、(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸（63.4 mg、0.417 mmol）と、炭酸カリウム（154 mg、1.11 mmol）と、PdCl2(PPh3)2（9.77 mg、0.014 mmol）との4：1のDMF：水の混合液 (2.5mL) を、80℃で18時間加熱した後、固形物を濾別し、EtOAc（10 mL）と水とを加えた。相を分離し、水相をEtOAc（5 mL）で1回抽出した。混合有機相を、飽和NaHCO3とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び濃縮した。得られた粗製物を、DCM：MeOH（98：2）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。該当する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（25 mg、21％）を得た。MS (ES+) 423.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (dddd, J = 16.5, 8.0, 6.9, 1.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 5.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.01 (dt, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H)。
実施例１１
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（11a）
炭酸セシウム（1.62 g、4.98 mmol）を真空下で5分間加熱した後、室温まで冷却し、フラスコを窒素でフラッシュした。MeCN（10 mL）とI-3g（504 mg、1.66 mmol）とを加え、溶液を室温で30分間攪拌した後、4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリン（500 mg、1.66 mmol）を滴下して加えた。反応混合物を18時間攪拌した後、水（5 mL）を加え、MeCNを留去により除去し、得られたスラリをEtOAcで希釈した。相を分離し、有機相をブラインと（Na2SO4）とで洗浄し、濾過及び濃縮した。得られた粗製物を、EtOAcで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（759 mg、87％）を得た。MS (ES+) 523.10 & 525.09 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 1'-((4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（11b）
3-(メチルスルホニル)プロパ-1-エン（33.5 mg、0.279 mmol）と0.5 Mの9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（0.56 mL、0.279 mmol）とのテトラヒドロフラン（2 mL）溶液を、室温で窒素下にて60分間攪拌した。水（100 μl）を加え、攪拌を10分間続けた後、2 Mの炭酸カリウム水溶液を加えた。溶液をさらに30分間攪拌した後、化合物11a（112 mg、0.214 mmol）とPd(PPh3)4（24.8 mg、0.021 mmol）とを加えた。窒素を溶液に通して15分間バブリングした後、バイアルをキャップし、マイクロ波反応器で120℃にて30分間加熱した。
水（5 mL）とEtOAc（10 mL）とを加え、相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮した。得られた粗製物を、NH4OAcを用いてpH 7において溶離する、C18、2cm、Geminiカラムでの分取HPLC（prep HPLC）により精製した。純粋な画分をプール及び濃縮し、1：1の水：MeCNに溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を固形物（29 mg、24％）として得た。MS (ES+) 566.23 [M+H]+。
ステップc）メチル 1'-((4-(3-(メチルスルホニル)プロピル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（11c）
ジオキサン中の4M HClを、化合物11bのMeOH溶液に加えた。溶液を室温で90分間攪拌した後に、濃縮した。得られた残渣をDMFに溶解し、DIPEA（55.6 mg、0.43 mmol）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した後に、氷浴で冷却し、メチルクロロホルメート（4.07 mg、0.043 mmol）を加え、攪拌を0℃で90分間続けた。反応を1M NaOH（2 mL水溶液）でクエンチし、EtOAcを加え、混合物をNaHCO3とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び濃縮した。得られた粗製物を、96：4のDCM：MeOHで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、表題化合物（8 mg、36％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.74 (tt, J = 13.5, 6.2 Hz, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.38 (dt, J = 19.1, 7.9 Hz, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.80 (tp, J = 13.5, 4.9 Hz, 4H)。
実施例１２
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-(4-シアノフェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（12a）
化合物11a（100 mg、0.191 mmol）と、(4-シアノフェニル)ボロン酸（42.1 mg、0.287 mmol）と、炭酸カリウム（106 mg、0.764 mmol）と、PdCl2(PPh3)2（13.4 mg、0.019 mmol）とをMeCN（2 mL）に溶解し、反応容器を密閉し、混合物を80℃に加熱した。TLCによる判定で反応が完了したと見なされると（約18時間後）、固形物を濾別し、EtOAc（10 mL）を加え、溶液を水で洗浄した。水相をEtOAc（5 mL）で1回抽出し、混合有機層を飽和NaHCO3とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び濃縮した。得られた粗製物を、1：1のEtOAc：ヘプタンに続いてEtOAcで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、表題化合物（78 mg、74％）を得た。MS (ES+) 546.25 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((4-(4-シアノフェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（12b）
ジオキサン（3 mL）中の4M HClを、化合物12a（78.0 mg、0.143 mmol）のMeOH（2 mL）溶液に加えた。溶液を室温で90分間攪拌した後に、濃縮した。得られた残渣をDMF（5 mL）に溶解し、DIPEA（186 mg、1.46 mmol）を加え、反応混合物を室温で15分間攪拌した後に、氷浴で冷却し、メチルクロロホルメート（13.8 mg、0.146 mmol）を加え、攪拌を0℃で90分間続けた。反応を1M NaOH（2 mL水溶液）でクエンチし、EtOAcを加え、混合物をNaHCO3とブラインとで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濾過及び濃縮した。得られた粗製物を、pH 7でNH4OAcを用いて溶離する、C18、2 cm、Geminiゲルでの分取HPLCによって精製した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して、表題化合物（32 mg、44％）を得た。MS (ES+) 504.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.79 - 7.68 (m, 5H), 7.61 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.64 (s, 4H), 1.76 (ddd, J = 13.2, 8.1, 4.9 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 2H)。
実施例１３
Figure 2018525372
 メチル 1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（13b）
表題化合物は、ステップaにおいて(6-シアノピリジン-3-イル)ボロン酸を用いたことを除き、実施例１２に記載されたように調製された。MS (ES+) 505 [M+H]+。その構造は、1H NMR及び13C NMRによって確認された。
実施例１４
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-(3-((4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-5,6-ジフルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（14a）
水素化ナトリウム（鉱油中60％分散、9 mg、0.23 mmol）を、化合物I-8c（66 mg、0.19 mmol）のDMF（1 mL）攪拌溶液に窒素下で加えた。得られた混合物を室温で30分間攪拌した後、温度を0℃に低下させ、化合物I-4e（100 mg、0.2 mmol）を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した後、水とDCM間に分配した。層を分離し、水相を新しいジクロロメタンで2回抽出し、酢酸エチルで3回抽出した。混合有機抽出物を、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物136 mg（90.4％）を得、それをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。MS (ES+) 805.37 & 806.30 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 4-(5,6-ジフルオロ-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（14b）
0℃でのTHF（1 mL）中の化合物14a（136 mg、0.17 mmol）に、THF（253 μl）中の1Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液を添加することにより反応をクエンチした。有機成分を酢酸エチル中に抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中0％〜100％酢酸エチル勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物（65 mg、62％）を得た。MS (ES+) 567.21 [M+H]+。
ステップc）メチル 4-(5,6-ジフルオロ-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（14c）
メタノール（0.5 mL）を、化合物14b（119 mg、0.19 mmol）のジオキサン（1.8 mL）中4M塩酸溶液に加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、トルエンを加え、混合物を減圧下で濃縮した。メタノールとトルエンとを残渣に加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。これを2回繰り返した。残渣を、DCM（1 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（187 μl、1.07 mmol）とメチルクロロホルメート（9 μl、0.12 mmol）とを窒素雰囲気下で連続的に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン中メタノールで溶離されたフラッシュクロマトグラフィで精製した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮し、水／MeCNで溶離される、C18、Phenomenex Kinetex 5μ XB-100A、150×21.20 mmカラムでの分取HPLCによりさらに精製した。所望の画分をプールし、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、4 mLバイアルに移した。水を加え、得られた混合物を凍結乾燥して、表題化合物（22 mg、37.6％）を得た。MS (ES+) m/z 525 [M+H]+; MS (ES-) m/z 583 [M+OAc]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 10.8, 7.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.20 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.25 (qd, J= 12.5, 4.5 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.52 (ddt, J = 15.4, 9.6, 5.7 Hz, 2H)。
実施例１５
Figure 2018525372
 メチル 4-(7-クロロ-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（15）
表題化合物は、I-8cの替わりにI-5cを用いたことを除き、実施例１４に記載されたように調製された。全収率40％。MS (ES+) m/z 524 [M+H]+; MS (ES-) m/z 582 [M+OAc]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 8.07 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.41 (qd, J = 12.6, 4.7 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 4H)。
実施例１６
Figure 2018525372
 メチル 4-(7-クロロ-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（16）
表題化合物は、I-8cの替わりにI-9cを用いたことを除き、実施例１４に記載されたように調製された。全収率42％。MS (ES+) m/z 523 [M+H]+, MS (ES-) m/z 581 [M+OAc]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J= 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.43 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.46 (td, J = 6.3, 5.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.45 (td, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.52 (s, 1H)。
実施例１７
Figure 2018525372
 メチル 6-(3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート（17）
表題化合物は、I-8cの替わりにI-6bを用いたことを除き、実質的に実施例１４に記載されたように調製された。全収率1.5％。MS (ES+) m/z 501 [M+H]+; MS (ES-) m/z 559 [M+OAc]-。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.93 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.78 (p, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 3.02 (td, J= 9.4, 2.9 Hz, 2H), 2.61 (ddd, J = 9.8, 8.3, 3.1 Hz, 2H), 1.61 (p, J= 6.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.33 (m, 2H)。
実施例１８
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 4-(3-((4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（18a）
tert-ブチル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（161 mg、0.506 mmol）とI-4e（184 mg、0.377 mmol）とを、実施例１４のステップaに記載されたように反応させることで、表題化合物（162 mg、56％）を得た。MS (ES+) 770.44 [M+H]+。
ステップb）3-((4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（18b）
TFAを、化合物18a（158 mg、0.205 mmol）のDCM（2 mL）溶液に滴下して加えた。溶液を室温で75分間攪拌した後に、真空下で濃縮し、DCM（5 mL）で希釈及び飽和NaHCO3（5 mL）で塩基性化した。水相をDCM（2×5 mL）で抽出した。有機相を合わせて、真空下で濃縮した。得られた残渣をDCM（5 mL）に溶解し、MsCl（35.1 mg、0.307 mmol）とDIEA（134 mg、1.04 mmol）とを加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、DCM（10 mL）で希釈し、飽和NaCl（2×15 mL）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。粗物質を、DCM（6 mL）とMeOH（0.8 mL）との混合液に懸濁し、DCM中MeOHの勾配で溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、完全には純粋ではない表題化合物（79 mg、52％）を得た。MS (ES+) 748.37 [M+H]+。
ステップc）3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（18c）
TBAF（THF中1M）を化合物18b（79 mg、0.106 mmol）のTHF（2 mL）溶液に加え、氷浴で冷却した。混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮し、飽和NH4Cl（5 mL）でクエンチし、EtOAc（3×5 mL）で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl（5 mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、真空中で濃縮した。得られた粗物質をMeCN（2.2 mL）と水（0.4 mL）との混合液に溶解し、
溶媒A：95/5のH2O-MeCN中10 mM NH4OAcと、溶媒B：90/10のMeCN-H2O中10 mM NH4OAcとの勾配で溶離される、Phenomenex Gemini-NX 5μ C18、110 A、AX、 100×30 mmカラムでの分取HPLCにより精製した。該当する画分を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（17.5 mg、32％）を得た。MS (ES+) 510.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.42 (tt, J = 12.3, 4.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.46 (dt, J = 10.3, 5.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.95 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.38 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.87 (dt, J = 12.9, 2.8 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.53 (ddt, J = 15.4, 9.7, 5.7 Hz, 2H)。
実施例１９
Figure 2018525372
 ステップa）3-((4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-7-クロロイソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（19a）
1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（65 mg、0.37 mmol、1当量）のDMF（7 mL）攪拌溶液に、Cs2CO3（362 mg、1.11 mmol、3当量）を加え、続いて化合物I-7e（194 mg、0.37 mmol、1当量）を加えた。反応混合物を外界温度で5時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで洗浄した。混合有機層を、乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（240 mg）を得、それをさらなる精製をせずに次のステップに使用した。MS (ES+) 661.0 [M+H]+。
ステップb）3-((7-クロロ-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（19b）
0℃での化合物19a（450 mg、0.68 mmol、1当量）のTHF（3.0 mL）攪拌溶液に、TBAF（THF中1 M 、1.02 mL、1.02 mmol、1.5当量）を滴下して加え、反応混合物を外界温度にて5時間攪拌した後、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、有機成分を酢酸エチル中に抽出し、水とブラインとで十分洗浄した。混合有機層を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。得られた粗製物をPrep HPLCにより精製して、表題化合物（50 mg、17％）を得た。MS (ES+) 423.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 3H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (s, 0H), 2.98 (tt, J= 7.1, 3.6 Hz, 1H), 1.62 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (d, J = 4.3 Hz, 0H), 1.06 (dt, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 0.91 (p, J= 5.3, 4.8 Hz, 2H)。
実施例２０
Figure 2018525372
 メチル 4-(3-((7-クロロ-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（20）
メチル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、実施例１９のステップaに記載された方法に従ってI-7eと反応させ、その後SiTBDP基を実施例１９のステップbに記載された方法に従って除去した。収率51％。MS (ES+) 524.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (td, J = 6.3, 5.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.21 (qd, J = 12.5, 4.5 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.52 (ddt, J = 15.4, 9.8, 5.7 Hz, 2H), 1.23 (s, 0H)。
実施例２１
Figure 2018525372
 ステップa）メチル 2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（21a）
化合物I-2d（0.5 g、2.46 mmol、1当量）のTHF（3 mL）攪拌溶液に、TEA（1 mL、7.38 mmol、3当量）を加え、続いてメチルクロロホルメート（0.2 mL、2.46 mmol、1当量）を加えた。混合物を外界温度で16時間攪拌した後、水で希釈し、有機成分を酢酸エチル中に抽出し、水とブラインとで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、DCM中5％MeOHを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（250 mg、39％）を固形物として得た。MS (ES+) 262.1 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（21b）
NaH（鉱油中60％分散、13.8 mg、0.345 mmol、1.5当量）を、化合物21a（60 mg、0.23 mmol、1当量）のDMF（4 mL）攪拌溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で15分間攪拌し、その後、化合物I-4e（123 mg、0.25 mmol、1.1当量）を加えた。反応混合物を外界温度に戻し、17時間攪拌した後、0℃に冷却し、冷水を加えた。有機成分をEtOAc中に抽出した。有機部分を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物（0.06 g、55％）を固形物として得た。MS (ES+) 475.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 11.2, 6.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.75 (qd, J= 16.6, 13.5, 8.7 Hz, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.50 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 4H), 1.65 (dq, J= 10.2, 6.1 Hz, 4H)。
実施例２２
Figure 2018525372
 ステップa）3-((4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（22a）
化合物1-(シクロプロピルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン I-13c（0.2 g、0.84 mmol、1当量）のDMF（8 mL）攪拌溶液に、K2CO3（0.173 g、1.2 mmol、1.4当量）とKI（1.6 mg、0.01 mmol、0.01当量）とを加え、続いて化合物I-4e（0.41 g、0.84 mmol、1当量）を加えた。混合物を外界温度で12時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物を、DCM中2％MeOHを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（150 mg、40％）を固形物として得た。MS (ES+) 691.3 [M+H]+。
ステップb)1-(シクロプロピルスルホニル)-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（22b）
化合物22a（200 mg、0.3 mmol）のMeOH（2 mL）攪拌溶液に、水（2 mL）中のHCl（0.5 mL）を0℃で加えた。その溶液を外界温度で12時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、NaHCO3水溶液を加えることにより、pHを8に調整し、その溶液をEtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物（29 mg、21％）を固形物として得た。MS (ES+) 453.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (tt, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 1.65 (dp, J = 14.1, 7.3, 6.8 Hz, 4H), 1.36 (dt, J = 6.9, 3.5 Hz, 2H), 1.24 (qd, J = 6.1, 5.7, 1.3 Hz, 2H)。
実施例２３
Figure 2018525372
 ステップa）メチル 4-(3-((4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-7-シアノイソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（23a）
メチル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（175 mg、0.63 mmol、1当量）のDMF（5.0 mL）攪拌溶液に、Cs2CO3（619 mg、1.9 mmol、3.0当量）を加え、続いて化合物I-10 （325 mg、0.63 mmol、1当量）を加えた。反応混合物を80℃で90分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで洗浄した。混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（475 mg、99 ％）を得た。MS (ES+) 753.5 [M+H]+。
ステップb）メチル 4-(3-((7-シアノ-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（23b）
氷冷条件下における化合物23a（475 mg、0.63 mmol、1当量）のMeOH（10.0 mL）攪拌溶液に、1:1のHCl水溶液（4.0 mL）を加えた。反応混合物を外界温度にて5時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、トルエンで共沸蒸留した。得られた粘着性の固体を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4 で乾燥し、濃縮して、表題化合物（320 mg、98％）を固形物として得た。MS (ES+) 515.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 8.18 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.46 (dt, J= 10.1, 4.5 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.46 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 5H), 3.24 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.21 (qd, J = 12.5, 4.6 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.55 (tq, J = 9.8, 6.5, 5.4 Hz, 2H)。
実施例２４
Figure 2018525372
 メチル 4-(3-((7-(アミノメチル)-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（24）
化合物23b（700 mg、1.36 mmol、1当量）のエタノール（2.0 mL）攪拌溶液に、Raneyニッケル（2.0 g）を加え、続いてエタノール性NH3（20 mL）を加え、混合物を外界温度で水素雰囲気下（バルーン圧）にて17時間攪拌した後、セライトを通して濾過し、DCM中10％MeOHで十分洗浄し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を逆相分取HPLCにより精製し、純粋な画分をプールし、濃縮した。得られた化合物を最小量のMeOHに溶解し、乾燥エーテル中のHClを加え、その溶液を凍結乾燥して、表題化合物のHCl塩（40 mg）を得た。MS (ES+) 519.34 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.67 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.49 (d, J = 11.7 Hz, 0H), 3.24 (dt, J = 8.1, 4.2 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.22 (qd, J = 12.4, 4.5 Hz, 2H), 1.83 (dd, J= 12.6, 3.6 Hz, 2H), 1.64 (dq, J = 6.6, 3.3 Hz, 4H), 1.23 (s, 1H)。
実施例２５
Figure 2018525372
 3-((1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-7-カルボニトリル（25）
表題化合物は、実施例２３に記載された方法に従って調製されたが、メチル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの替わりに1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オンを用いた。収率98％。MS (ES+) 414.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 0H), 3.24 (s, 1H), 3.22 (s, 0H), 2.98 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.63 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.06 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 0.91 (p, J= 5.3, 4.9 Hz, 2H)。
実施例２６
Figure 2018525372
 3-((7-(アミノメチル)-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（26）
化合物25（170 mg、0.41 mmol）を、実施例２４に記載された手順に従って還元して、表題化合物（40 mg）を固形物として得た。MS (ES+) 418.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.23 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.15 (tt, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 4H), 1.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.13 (dt, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 2H)。
実施例２７
Figure 2018525372
 3-((7-(アミノメチル)-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（27）
表題化合物（51 mg）は、実施例２３及び実施例２４に記載された方法に従って調製されたが、メチル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの替わりに1-シクロプロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを用いた。MS (ES+) 417.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 8.03 (dd, J= 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 7.2, 3.8, 2.7 Hz, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.25 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.92 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.57 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.23 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 1.05 (td, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 0.90 (p, J = 5.3, 4.8 Hz, 2H)。
実施例２８
Figure 2018525372
 ステップa）メチル 1'-((4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（28a）
化合物I-11e（0.222 g、0.96mmol、1当量）のDMF攪拌溶液に、0℃のCs2CO3（0.936 g、2.88 mmol、3当量）と、化合物I-4e（0.467g、0.96mmol、1当量）とを加えた。混合物を室温で12時間攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。
ステップb）メチル 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（28b）
化合物28a（0.3 g、0.44 mmol、1当量）のMeOH（2mL）攪拌溶液に、HCl水溶液（2 mL、3N）を0℃で加えた。得られた反応混合物を室温で12時間攪拌した後、真空中で濃縮し、残渣を水に溶解した。溶液のpHを、NaHCO3水溶液を添加することにより8に調整し、有機成分を酢酸エチル中に抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物（70 mg）を得た。MS (ES+) 446.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.21 (td, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 4H)。
実施例２９
Figure 2018525372
 ステップa)1-シクロプロピル-3-((8-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（29）
表題化合物は、実施例２８に記載された手順に従って、化合物I-14と、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オンとから調製された。収率20％。MS (ES+) 407.2 [M+H]+。その構造は、1H NMRによって確認された。
実施例３０
Figure 2018525372
 メチル 4-(3-((5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（30）
表題化合物は、実施例２８に記載された手順に従って、I-12と、メチル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートとから調製された。収率21％。MS (ES+) 508.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 13.9, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.47 (tt, J = 12.2, 4.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (dd, J= 15.6, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.22 (qd, J = 12.5, 4.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 4H)。
実施例３１
Figure 2018525372
 1-シクロプロピル-3-((5-フルオロ-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（31）
表題化合物は、実施例２８に記載された手順に従って、I-12と、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オンとから調製された。収率21％。MS (ES+) 407.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 13.9, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.41 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.44 (td, J= 6.4, 5.0 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 16.1, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.99 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.61 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.07 (td, J = 7.3, 5.2 Hz, 2H), 0.91 (qd, J = 5.1, 3.7 Hz, 2H)。
実施例３２
Figure 2018525372
 ステップa）(R)-tert-ブチル (1-(4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)-3-((1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)イソキノリン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート（32a）
マイクロ波管中の化合物19a（200 mg、0.302 mmol）と、(R)-(+)-3-(Boc-アミノ)ピロリジン（113 mg、0.605 mmol）と、炭酸セシウム（148 mg、0.454 mmol）と、酢酸パラジウム（6.79 mg、0.030 mmol）と、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（37.7 mg、0.060 mmol）との1,4-ジオキサン溶液（3 mL）を、少しの間超音波処理した後、Arガスで脱気（×3）し、約7 barの圧力にて200℃で50分間加熱した。反応スラリをセライトを通して濾過し、DCMで洗浄して、濾過液を真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で抽出し、DCM相を乾燥（Na2SO4）させ、濃縮した。得られた残渣を、勾配EtOH／DCMで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（17.4 mg、6.6％）を得た。MS (ES+) 811.42 [M+H]+。
ステップb）(R)-tert-ブチル (1-(3-((1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-7-イル)ピリジン-3-イル)カルバメート（32b）
THF中の1M TBAF水和物（44 μL）を、化合物32a（32.5 mg、0.040 mmol）のTHF（0.40 mL）溶液に加えた。溶液を室温で4時間攪拌した後に、濃縮した。
残渣を数mLのCHCl3に溶解し、10％MeOH／CHCl3で溶離される分取TLCにより精製して、表題化合物（18 mg、78％）を得た。MS (ES+) 573.26 [M+H]+。
ステップc）(R)-3-((7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（32c）
ジオキサン（393 μl）中の4M HClを化合物32b（18 mg、0.031 mmol）のMeOH（4 mL）溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、追加のジオキサン（80 μL）中4M HClを加え、溶液を18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、MeOHから共蒸発（×3）させた。得られた固形物を1：2の水：MeCNに溶解し、不溶性物質を綿プラグとセライトプラグとを通して濾別し、濾過液を凍結乾燥した。残渣を50％H2O／MeCN（1200 μL）に溶解し、バッファA（0.1％ NH4OH／水）とバッファB （0.1％ NH4OH／MeCN）との30％B〜40％Bの勾配で溶離されるGemini C18 20 mmカラムでの分取HPLCにより精製した。該当する画分を合わせ、濃縮した後、30％ H2O／MeCNから凍結乾燥させることで、表題化合物（9.34 mg、63％）を得た。MS (ES+) 473.25 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.62 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 3.09 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.76 (dq, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 1.58 (p, J= 6.7 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 9.4, 6.1, 5.6 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.06 (td, J = 7.3, 5.2 Hz, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 2H)。
実施例３３
Figure 2018525372
 (S)-3-((7-(3-アミノピロリジン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（33）
表題化合物は、実施例３２に記載された手順に従って調製されたが、(R)-(+)-3-(Boc-アミノ)ピロリジンの替わりに(S)-(-)-3-(Boc-アミノ)ピロリジンを用いた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.40 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.33 (m, 5H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.11 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.58 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.06 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 0.94 - 0.82 (m, 2H)。
実施例３４
Figure 2018525372
 1-(1-(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（34）
化合物I-4e（255 mg、0.52 mmol）とI-15e（0.14 g、0.48 mmol）とを、実施例２１のステップbに記載された方法に従って反応させることで、表題化合物（50 g、29％）を固形物として得た。MS (ES+) 508.0 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.89 (tt, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 1.63 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.10 (dt, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 2H)。
実施例３５
Figure 2018525372
 シクロプロピル 4-(3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（35）
化合物I-4e（248 mg、0.51 mmol）とI-2e（140 mg、0.46 mmol）とを、実施例２１のステップbに記載された方法に従って反応させることで、表題化合物（40 g、16％）を固形物として得た。MS (ES+) 515.25 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.02 (ddd, J = 9.3, 6.3, 4.2 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.21 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.52 (ddt, J = 9.3, 6.7, 4.1 Hz, 2H), 0.66 (s, 1H), 0.65 (s, 3H)。
実施例３６
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（36a）
化合物I-11c（449 mg、1.64 mmol）と炭酸セシウム（1.6 g、4.91 mol）とのアセトニトリル（10 mL）溶液を15分間攪拌した後、4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリン（493 mg、1.64 mol）を少量ずつ加えた。溶液を室温で16時間攪拌した後、
濃縮し、得られた粗生成物をヘプタン-EtOACの勾配で溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（750 mg、93％）を得た。MS (ES+) 494.1 & 496.1 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 1'-((4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（36b）
化合物36a（365 mg、0.738 mmol）と、CuI（21.1 mg、0.111 mmol）と、Pd(PPh3)2Cl2（51.8 mg、0.074 mmol）とを、DMF（5 mL）に溶解した。フラスコを真空引きし、N2下に置いた後に、Et3N（1.03 mL、7.38 mmol）と3-ブチン-1-オール（0.073 mL、0.960 mmol）とを加えた。再度、フラスコを真空引きし、窒素でフラッシュした。反応を70℃で一晩加熱した後、マイクロ波反応器で120℃にて1時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、EtOAcでリンスし、濃縮した。粗生成物を、DCM中MeOHで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（199 mg、55％）を得た。MS (ES+) 484.3 [M+H]+。
ステップc）tert-ブチル 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（36c）
化合物36bのMeOH（20 mL）とEtOAc（5 mL）とAcOH（0.5 mL）との溶液を、H-cube装置と、触媒カートリッジとして20％の水酸化パラジウムとを用いて、室温及び大気圧で水素化させた。H-cubeによる2回目の水素化を、40℃及び10 atmの圧力で行った。溶液を濃縮し、凍結乾燥して、表題化合物（89 mg、44％）を得た。MS (ES+) 488 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 0H), 8.17 - 8.11 (m, 0H), 8.09 - 8.03 (m, 0H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.20 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 0H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 0H), 5.21 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.48 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.37 (td, J= 6.6, 5.1 Hz, 4H), 3.18 (s, 1H), 1.62 (dt, J = 15.6, 8.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 4H), 1.39 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 1.26 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 5H)。
実施例３７
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-(4-ヒドロキシブタ-1-イン-1-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（37a）
化合物11a（500 mg、0.956 mmol）を、実施例３６のステップbに記載された方法に従って、3-ブチン-1-オール（87.1 mg、1.24 mol）と反応させることで、表題化合物（490 mg、84％）を得た。MS (ES+) 513.22 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（37b）
化合物37a（409 mg、0.798 mmol）をEtOH（19 mL）とMeOH（1 mL）とに溶解した。フラスコを真空引きし、続いて窒素ガスを加え、これを2回繰り返した後に、10％のPd/C（150 mg、1.27 mmol）を加えた。フラスコを真空引きし、水素ガス（バルーン）で充填し、反応を外界温度で一晩攪拌した。反応触媒を濾別し、濾過液を濃縮した。残ったものをEtOHとMeOHとに溶解し、上記に記載したように反応を再度開始させ、72時間反応を続けた。
反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を定量的収率で得た。得られた化合物をさらなる精製をせずに次のステップで使用した。MS (ES+) 517.21 [M+H]+。
ステップc）1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（37c）
TFA（1 mL、13.1 mol）を化合物37bのDCM（3 mL）溶液に加え、完全に脱保護されるまで溶液を室温で攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンで希釈し、2回濃縮した。得られた残渣と、DIPEA（47 μl、0.27 mmol）とを、MeCN（4 mL）に溶解し、溶液を15分間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド（10 μl、0.129 mmol）のMeCN（1mL）溶液を徐々に加えた。LCMSを用いた判定により反応が完了したと見なされると、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を、95％の水と5％のアセトニトリル（10mMの酢酸アンモニウム）との勾配、及び10％の水と90％のアセトニトリル（10mMの酢酸アンモニウム）との勾配を用いるGemini C18 100×30mmでの分取HPLCにより精製した。該当する画分を濃縮して、表題化合物（14.5 mg、38％）を得た。MS (ES+) 495.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.61 - 3.41 (m, 5H), 3.20 (d, J = 15.2 Hz, 0H), 3.20 (s, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.96 (dddd, J = 35.2, 13.7, 7.3, 4.0 Hz, 4H), 1.72 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.29 - 1.21 (m, 1H)。
実施例３８
Figure 2018525372
 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-N-メチル-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（38）
ジオキサン（2 mL）中の4M HClを化合物36b（35 mg、0.072 mmol）のDCM溶液に加えた。反応を1時間攪拌した後、真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。得られたHCl塩をMeCN（4 mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（12.1 mg、0.144 mmol）とDIEA（43.8 μl、0.251 mmol）とを加え、混合物を0℃で15分間攪拌した。4-ニトロフェニルクロロホルメートのMeCN（1 mL）溶液を徐々に加えた。2時間後、水中の40％メチルアミン（100 μl、1.00 mmol）を加え、混合物を室温で攪拌した後、真空中で濃縮した。粗生成物を、12分間にわたる25％B〜35％Bの勾配と流量40 mL/minとを用いるGemini C18 100×30mmでの分取HPLCにより精製した。溶媒A：95％の水、5％のアセトニトリル（10mMの酢酸アンモニウム）であり；溶媒B：10％の水、90％のアセトニトリル（10mMの酢酸アンモニウム）である。生成物に相当する画分を合わせてプールし、凍結乾燥した。得られた生成物をDCM-MeOHで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィでさらに精製し、該当する画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物を得た。（3.7 mg、12％）。MS (ES+) 445.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.48 (td, J = 6.2, 5.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.16 (s, 0H), 2.61 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 4H), 1.24 (s, 1H)。
実施例３９
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（39a）
TFA（1.0 mL、13.1 mmol）を、化合物37b（120 mg、0.232 mmol）のDCM（3.0 mL）溶液に加えた。完全に脱保護されるまで反応を室温で攪拌した後、真空中で濃縮し、トルエンで希釈及び濃縮（×2）した。残渣の一部（64 mg、0.15 mmol）と1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸（31 mg、0.15 mmol）とを、DMF（5.0 mL）に溶解し、DIPEA（99 mg、0.77 mmol）とHATU（76 mg、0.20 mol）とを0℃で加え、混合物を0℃で5分間攪拌した後に室温に戻し、30分間攪拌した。粗生成物を、12分間にわたる28％B〜38％Bの勾配と流量40 mL/minとを用いるGemini C18 100×30mmでの分取HPLCにより精製した。溶媒A：95％の水、5％のアセトニトリル（10mMの酢酸アンモニウム）であり；溶媒B：10％の水、90％のアセトニトリル（10mMの酢酸アンモニウム）である。該当する画分をプール及び濃縮して、表題化合物（14 mg、15％）を得た。MS (ES+) 600.4 [M+H]+。
ステップb）1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（39b）
ジオキサン（2.5 mL）中HClの4M溶液を、化合物39a（10 mg）のDCM（4 mL）とMeOH（2 mL）との溶液に加えた。反応を室温で1時間攪拌した後に、真空中で濃縮した。
残渣をMeOHに溶解し、水／アセトニトリルで溶離されるGemini-NX Prep C18 5 mm OBD 21×100 mmで、両方の溶離液中に0.1％NH4OHを用いるPrep LCMSによりpH 10にて精製した。該当する画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物（5.4 mg、65％）を得た。MS (ES+) 500.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J= 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.50 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 11H), 3.21 (d, J= 15.2 Hz, 0H), 3.21 (s, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.65 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 3H), 0.90 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 0.68 (t, J = 3.3 Hz, 2H)。
実施例４０
Figure 2018525372
 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（40）
TFA（0.5 mL）を、化合物36c（22 mg、0.045 mmol）のDCM（3 mL）溶液に加えた。溶液を室温で30分間攪拌した後に、濃縮した。残渣を、水（＋0.1％NH4OH）とMeCN（＋0.1％NH4OH）との勾配を用いる逆相分取LCMSで精製した。該当する画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物（11.4 mg、65％）を得た。MS (ES+) 388.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.45 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.39 (q, J = 6.7 Hz, 0H), 1.25 (q, J = 7.6, 6.4 Hz, 2H)。
実施例４１
Figure 2018525372
 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-メチルスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（41）
ホルムアルデヒド（0.041 mmol）の37％水溶液を、化合物40（8.0 mg、0.021 mmol）のDCM（5 mL）溶液に加え、続いて酢酸（7.0 μl、0.126 mol）とトリアセトキシヒドリドホウ酸ナトリウム（13 mg、0.062 mol）とを加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌した後、MeOHを加え、続いて溶液を真空中で濃縮した。残渣を、水（＋0.1％NH4OH）とMeCN（＋0.1％NH4OH）との勾配を用いてpH10で溶離されるPrep Gemini-NX C18 5 mm OBD 21×100 mmカラムでのPrep LCMSにより精製した。該当する画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物（5.0 mg、60％）を得た。MS (ES+) 402.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 7.3, 1.0 Hz, 2H), 7.16 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.16 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 4H), 1.61 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 13.6, 10.4, 5.4 Hz, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 1H)。
実施例４２
Figure 2018525372
 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（42）
TFA（0.5 mL）を化合物36cのDCM（3 mL）溶液に加えた。溶液を室温で30分間攪拌した後に、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。
残渣とDIEA（28 μl、0.16 mol）とを、MeCN（4 mL）に溶解し、溶液を0℃で15分間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド（40 μl、0.054 mmol）のMeCN（1 mL）混合液を徐々に加えた。出発物質がなくなると、溶液を真空中で濃縮し、粗生成物を、10 mMの酢酸アンモニウムを含む水とアセトニトリルとの勾配を用いるGemini C18 100×30mmでの分取HPLCによりさらに精製した。該当する画分をプール及び凍結乾燥し、0.1％のNH4OHを含有する水／アセトニトリルを用いてpH 10で溶離されるPrep LCMSによりさらに精製して、表題化合物（2.1mg、10％）を得た。MS (ES+) 466.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.24 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.45 (s, 0H), 4.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 11H), 3.20 (s, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.24 (s, 1H)。
実施例４３
Figure 2018525372
 ステップa）(E)-メチル 4-ブロモ-3-((tert-ブチルイミノ)メチル)ベンゾアート（43a）
アルゴン下のメチル 4-ブロモ-3-ホルミルベンゾアート（1.22 g、5.00 mmol）の乾燥ジエチルエーテル（7.5 mL）溶液に、tert-ブチルアミン（1.10 g、15.0 mmol）を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。懸濁液をDCM（25 mL）で希釈し、硫酸マグネシウム（9 g）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。塩を濾別し、DCMで洗浄した。溶液を真空中で濃縮し、ベンゼンと共蒸発させた。生成物を真空中で乾燥した。収量1.48 g、99％。MS (ES+) 299.52 [M+H]+。
ステップb）メチル 4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)イソキノリン-7-カルボキシレート（43b）
アルゴン下の化合物43a（1.38g、4.62 mol）とtert-ブチルジメチル((7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ヘプタ-5-イン-1-イル)オキシ)シラン（1.81 g、5.55 mmol）とのアセトニトリル（120 mL）溶液に、亜鉛粉末（907 mg、13.9 mmol）とNiBr2(PPh3)2（343 g、0.462 mmol）とを加え、反応を3時間還流した。さらにZn（450 mg）とNiBr2(PPh3)2（175 mg）とを加え、混合物を1時間超還流した。混合物を冷却し、アセトニトリルで希釈した。触媒を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。溶液を濃縮し、生成物をイソヘキサンと10％〜30％の酢酸エチルとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで単離して、表題化合物（735 mg、33％）を得た。
ステップc）(4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)イソキノリン-7-イル)メタノール（43c）
アルゴン下、-70℃での化合物43b（8700 mg、1.44 mmol）の乾燥DCM（25 mL）溶液に、1MのDIBAL（3.16 mmol）トルエン溶液を滴下して加えた。混合物を-70℃で1時間攪拌し、-50℃に戻した。反応を10％の塩化ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと0％〜5％のメタノールとで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離して、表題化合物（470 mg、71％）を得た。
ステップd）4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-7-(クロロメチル)-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)イソキノリン（43d）
四塩化炭素（108 mg、0.700 mmol）を、化合物43c（230 mg、0.500 mol）とトリフェニルホスフィン（171 mg、0.650 mmol）とのDCM（10 mL）氷冷溶液にアルゴン下で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。約10％のみ変換された。四臭化炭素（232 mg、0.700 mmol）を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。溶液をDCMが充填されたシリカゲルカラムに加え、生成物を2％〜6％のメタノールで溶離して、クロロ化合物とブロモ化合物との混合物を得、その混合物を次のステップでそのまま直接使用した。収率は50％と概算された。
ステップe）4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブチル)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)イソキノリン（43e）
N-メチルピペラジン（136 mg、1.36 mmol）を、化合物43d（130 mg、0.272 mmol）の溶液に加えた。混合物を72時間攪拌した後に濃縮し、生成物を、DCMと5％〜20％のメタノールとで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離して、表題化合物（160 mg、109％）を得た。MS (ES+) 542.35 [M+H]+。
ステップf）4-(7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)イソキノリン-4-イル)ブタン-1-オール（43f）
化合物43e（150 mg、0.277 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（0.831 mol）の1M溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、シリカ上に蒸着させた。生成物を、DCMと10％〜30％のメタノールとで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離して、テトラブチルアンモニウム塩が混入した表題化合物（120 mg、101％）を得た。
ステップg）4-(7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)イソキノリン-4-イル)ブチルアセテート（43g）
化合物43f（120 mg、0.281 mmol）の乾燥DCM（5 mL）溶液に、TEA（199 mg、1.96 mmol）と無水酢酸（142 mg、1.403 mmol）とを加えた。溶液を18時間攪拌した後に、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。生成物を、DCMと5％〜20％のメタノールとで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィで単離した。収量125 mg、95％。
MS (ES+) 470.33 [M+H]+。
ステップh）4-(3-(ヒドロキシメチル)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ブチルアセテート（43h）
化合物43g（120 mg、0.256 mmol）の80％酢酸（16 mL）溶液を80℃で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、生成物をHPLC（Gemini-NX 100×30mm、20〜40％アセトニトリル、流量40mL/min）で精製した。該当する画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物（95 mg、96％）を得た。MS (ES+) 386.2 [M+H]+。
ステップi）4-(3-((1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ブチルアセテート（43i）
化合物43h（90 mg）をジオキサン、トルエンから3回共蒸発させることで、70 mgの乾燥生成物を得た。乾燥生成物を乾燥DCMにアルゴン下で溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル（54.0 mg、0.454 mmol）を加え、混合物を氷浴中で2時間攪拌した。得られた懸濁液を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。固形物を略DMF（3 mL）に懸濁し、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（31.8 mg、0.182 mmol）と炭酸セシウム（177 mg、0.454 mmol）との予め攪拌された（30分間）DMF（3 mL）懸濁液に加えた。懸濁液を室温で18時間攪拌した後、さらなる炭酸セシウム（177 mg、0.454 mmol）を加え、攪拌を72時間続けた。反応を水でクエンチし、DCMで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
ステップj）1-シクロプロピル-3-((4-(4-ヒドロキシブチル)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（43j）
1Mのナトリウムメチラートのメタノール溶液を、化合物43i（90 mg、0.166 mmol）のTHF（1 mL）とメタノール（2 mL）との溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、メタノールで希釈し、酢酸で酸性化した。その溶液を減圧下で濃縮し、生成物をHPLCで単離した。
（Gemini-NX、100×20mm、水中20％〜40％アセトニトリル）。該当する画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物（55 mg、66％）を得た。MS (ES+) 501.23 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.06 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 1H)。
実施例４４
Figure 2018525372
 ステップa）ｔert-ブチル 1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（44a）
化合物36a（200 mg、0.405 mmol）と(6-シアノピリジン-3-イル)ボロン酸（89.8 mg、0.607 mmol）とを、実施例１２のステップaに記載された方法に従ってカップリングさせることで、表題化合物（130 mg、62％）を得た。
ステップc）メチル 1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（44b）
TFA（1 mL）を化合物44aのDCM（6 mL）溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、真空中で濃縮し、2回トルエンと共蒸発させ、真空下で乾燥した。残渣をDMF（20 mL）に溶解し、得られた溶液のうちの10 mLを0℃に冷却し、DIEA（151 mg、1.17 mmol）を加え、続いてメチルクロロホルメート（16.5 mg、0.175 mmol）を徐々に加えた。混合物を0℃で15分間攪拌した後、エタノールと水とを加えた。その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと3％のメタノールとで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。得られた生成物を、水と40％〜60％のアセトニトリルとの勾配で溶離されるGemini-NX 100×30mmカラムでのHPLCによりさらに精製した。該当する画分をプール及び濃縮し、アセトニトリル−水から凍結乾燥させることで、表題化合物（35 mg、63％）を得た。MS (ES+) 476.13 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 41.88, 44.21, 51.99, 57.36, 109.33, 117.42, 122.55, 123.18, 123.78, 126.06, 126.93, 127.68, 127.87, 128.60, 128.91, 129.12, 131.70, 132.08, 134.48, 135.32, 139.19, 142.88, 145.93, 151.52, 152.83, 156.09, 175.99。
実施例４５
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（45）
実施例４４のステップbからのDMF-溶液の10 mLをアルゴン下に置き、0℃に冷却し、DIEA（151 mg、1.17 mmol）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（20.5 mg、0.175 mmol）を徐々に加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した後、エタノールと水とを加えた。その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと3％のメタノールとで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。得られた生成物を、水と40％〜60％のアセトニトリルとの勾配で溶離されるGemini-NX 100×30mmカラムでのHPLCによりさらに精製した。該当する画分をプール及び濃縮し、アセトニトリル−水から凍結乾燥させることで、表題化合物（25 mg、43％）を得た。MS (ES+) 496.12 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.22 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.17 (s, 3H), 1.91 (s, 0H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 0H)。
実施例４６
Figure 2018525372
 ステップa）(E)-N-(5-ブロモ-2-ヨードベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-アミン（46a）
アルゴン下の5-ブロモ-1-ヨードベンズアルデヒド（1.00 g、3.22 mmol）の乾燥ジエチルエーテル（5 mL）溶液に、tert-ブチルアミン（1.01 mL、9.65 mmol）を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。懸濁液をDCM（16 mL）で希釈し、硫酸マグネシウム（4.5 g）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した後、塩を濾別し、DCMで洗浄した。その溶液を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。生成物を真空中で乾燥して、表題化合物（1.14 g、97％）を得た。MS (ES+) 367.84 [M+H]+。
ステップb）7-ブロモ-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブチル)イソキノリン（46b）
化合物46a（2.17 g、4.81 mmol）のDMF（40 mL）溶液を、Pd(OAc)2（29.2 mg、0.130 mmol）、Ph3P（63.1 mg、0.240 mmol）、及びNa2CO3（255 mg、2.40 mmol）に加えた。混合物を数分間攪拌した後、I-7b（880 mg、2.40 mmol）のDMF（8 mL）溶液を加えた。混合物を窒素下に置き、100℃で18時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、濃NH4Cl（約50 mL）とジエチルエーテル（50 mL〜60 mL）間に分配した。エーテル相を乾燥（Na2SO4）し、濾過及び濃縮した。得られた残渣を、EtOAc：ヘプタンで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。得られた生成物を、EtOAc：ヘプタンで溶離される第2のシリカゲルクロマトグラフィで再び精製した。得られた総量は、378 mg、25％であった。MS (ES+) 634.11 [M+H]+。
ステップc）N-(3-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブチル)イソキノリン-7-イル)オキセタン‐3‐イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（46c）
続いて、BuLiの1.5 Mヘキサン溶液（0.565 mmol）を、化合物46b（376 mg、0.594 mmol）の乾燥THF（1.4 mL）溶液に-78℃で滴下して加えた。混合物を-78℃で約30分間攪拌した後、3のTHF（0.24 mL）溶液を滴下して加え、混合物を-78℃で約20分間攪拌してから、室温に戻した。室温で30分後、濃NH4Cl（約0.5 mL）を加え、THFの大半を留去した。水を加え、混合物をDCM（×3）で抽出した。有機相をブライン（×1）で抽出し、乾燥（Na2SO4）させた。残渣を、EtOH：DCMの勾配で溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（46 mg、11％）を得た。MS (ES+) 729.4 [M+H]+。
ステップd）N-(3-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブチル)イソキノリン-7-イル)オキセタン‐3‐イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（46d）
TBAF水和物（73 μL、0.073 mmol）を、化合物46c（46.0 mg、0.063 mmol）のTHF（0.63 mL）溶液に加えた。溶液を室温で8時間振盪した後、乾固するまで濃縮した。モレキュラーシーブ（0.5 mL）と乾燥THFとを加え、混合物を3時間振盪した後、その溶液を濃縮し、得られた残渣をCHCl3中10％MeOHで溶離される分取TLCにより精製して、表題化合物（26 mg、84％）を得た。MS (ES+) 491.2 [M+H]+。
ステップe N-(3-(3-(ブロモメチル)-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブチル)イソキノリン-7-イル)オキセタン‐3‐イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（46e）
トリフェニルホスフィン（19.5 mg、0.074 mmol）を、化合物46d（26.0 mg、0.053 mmol）のDCM（1.3 mL）溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で15分間攪拌した後、四臭化炭素（26.4 mg、0.079 mmol）を加え、その溶液を室温に戻し、攪拌を60分間続けた。溶液を濃縮し、残渣を10％MeOH／CHCl3で溶離される分取TLC（1 mm）により精製した。該当するバンドを切り取り、そのゲルを10％MeOH／CHCl3で十分に洗浄し、濾過液を濃縮及びDCM／ヘプタンと共蒸発させることで、表題化合物（11 mg、38％）を得た。MS (ES+) 555.1 [M+H]+。
ステップf N-(3-(3-((1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)-4-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ブチル)イソキノリン-7-イル)オキセタン‐3‐イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド（46f）
化合物46e（11.0 mg、0.020 mmol）を、実施例４のステップaに記載された手順に従って、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（3.66 mg、0.021 mmol）とカップリングさせた。粗化合物の精製を、DCM中10％MeOHで溶離される分取TLCにより行うことで、表題化合物（8.5 mg、66％）を得た。MS (ES+) 648.4 [M+H]+。
ステップg）3-((7-(3-アミノオキセタン-3-イル)-4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（46g）
化合物46f（8.5 mg、0.013 mmol）のAcOH：THF：H2O（4：2：1 v/v/v）（約0.7 mL）溶液を40℃で16時間温めた後、50℃でさらに16時間温めた。溶液を濃縮し、THF（×3）で共蒸発させた。得られた残渣をMeOH（1mL）に溶解し、0℃に冷却した。HCl（ジオキサン中4M、250 μL）を加え、反応混合物を約1分間攪拌した後、出発物質が検出されなくなるまで冷却条件下で濃縮した。得られた粗製物をMeOHに溶解し、0.1％のNH4OHをそれぞれ含有する水とアセトニトリルとの勾配で溶離される、pH 10での分取LCMSで精製した。該当する画分を採取及び凍結乾燥して、表題化合物（4.5 mg、75％）を得た。LCMS：ES(+)：460.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 4H), 8.08 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.73 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.98 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.07 (td, J= 7.3, 5.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 2H)。
実施例４７
Figure 2018525372
 ステップa）4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタ-2-イン-1-オール（47a）
ブタ-2-イン-1,4-ジオール（20 g、233 mmol）のCH2Cl2（250 mL）攪拌溶液に、イミダゾール（9.5 g、140 mmol、0.6当量）を加え、続いてTBDPSCl（30.2 mL、116 mmol）のDCM（50 mL）溶液を外界温度にて徐々に加えた。反応混合物を16時間攪拌した後、CH2Cl2で希釈し、水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中10％EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（75.5 g、16％）を得た。
ステップb）(E)-N-(2-ブロモベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-アミン（47b）
2-ブロモベンズアルデヒド（5.0 g、27.0 mmol）とtert-ブチルアミン（25 mL）とを封管に採り、80℃で17時間加熱した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（5.5 g、85％）を液体として得た。MS (ES+) 241.7 [M+H]+。
ステップc）(4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)イソキノリン-3-イル)メタノール（47c）
丸底フラスコにZn（8.17 g、125 mmol、3当量）とNiBr2(PPh3)2（1.55 g、2.1 mmol、0.05当量）とを採り、真空引きし、アルゴンで充填した。この工程を3回繰り返した後、化合物47a（13.5 g、41.7 mmol、1当量）と化合物47b（10 g、41.7 mmol、1当量）とのアセトニトリル（200 mL）脱気溶液を加えた。反応混合物を80℃でアルゴン下にて4時間加熱した後、セライトを通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中0％〜20％EtOAcを用いるシリカゲル（100〜200メッシュ）カラムクロマトグラフィにより精製して、2つの単離された異性体を得た。所要の異性体を固形物として単離した（31％）。MS (ES+) 428.1 [M+H]+。
ステップd）4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-3-(クロロメチル)イソキノリン（47d）：
SOCl2（0.42 mL、5.85 mmol、5当量）を、化合物47c（0.5 g、1.17 mmol、1当量）のDCM（20 mL）氷冷溶液に滴下して加えた。反応混合物を外界温度にて5時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水とブラインとで洗浄した。混合有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（0.5 g、98％）を得た。MS (ES+) 445.9 [M+H]+。
ステップe）3-((4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（47e）
Cs2CO3（2.19 g、6.72 mmol、3当量）を、化合物47d（1.0 g、2.24 mmol、1当量）のDMF（15 mL）攪拌溶液に加え、続いて1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（0.39 g、2.24 mmol、1当量）を加えた。混合物を80℃で90分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水とブラインとで洗浄した。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物（1.3 g）を赤色の粘着性固形物として得、それをさらなる精製をせずに次のステップに使用した。
ステップf）1-シクロプロピル-3-((4-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（47f）
HCl水溶液（6M、2 mL）を、化合物47e（3.5 g、5.98 mmol、1当量）のMeOH（10 mL）攪拌氷冷溶液に加えた。溶液を外界温度で4時間攪拌した後、真空中で濃縮し、トルエンとの共沸蒸留によって完全に乾燥させた。得られた固形物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。NaHCO3を水層に加えた後、その水層を酢酸エチルで抽出した。混合有機層を水とブラインとで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、ペンタンと、ジエチルエーテルと、アセトンとで倍散して、純粋な表題化合物（0.68 g、33％）を固形物として得た。MS (ES+) 347.2 [M+H]+。その構造は、1H NMRによって確認された。
実施例４８
Figure 2018525372
 メチル 4-(3-((4-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（48）
表題化合物は、実施例４７のステップe及びステップfに記載された手順に従って、化合物47d（2.6 g、5.8 mmol）とメチル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート（1.6 g、5.8 mmol）とから調製された。収量：1.5 g、59％。MS (ES+) 448.1 [M+H]+。その構造は、1H NMRによって確認された。
実施例４９
Figure 2018525372
 ステップa）1'-((4-(4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（49a）
NaH（26 mg、鉱油中60％分散、0.65 mmol）を、スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（81.6 mg、0.509 mmol）のDMF（3.5 mL）溶液に、不活性ガス下にて0℃で加えた。室温で15分間攪拌した後、氷浴で冷却しながら塩化物I-4e（250 mg、0.512 mmol）を加えた。管の側面をリンスするため、DMF（1 mL）を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した後、飽和NaCl水溶液（30 mL）と水（15 mL）とを加え、混合物をEtOAc（3×40 mL、及び1×20 mL）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Na2SO4）させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、MeOH-DCMで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（168 mg、54％）を得た。MS (ES+) 612.4 [MH]+。
ステップb）1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[シクロプロパン-1,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（49b）
化合物49aを、実施例１４のステップbに記載されたように反応させることにより、表題化合物（56.8 mg、55％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.42 (s, 0H), 5.38 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.53 (s, 2H)。
実施例５０
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（50a-1）、及び
メチル 5-(3-((1-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリナート（50a-2）
MeOH（3.0 mL）を、化合物13a（160 mg、0.293 mmol）の4M HCl（3 mL）懸濁液に加えた。混合物を室温で90分管攪拌した後、氷浴で冷却し、1-Bocアミノ1-シクロプロパンカルボン酸と、DIEAと、HATUとを加え、混合物を氷浴した状態で2時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に加え、EtOAcで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、DCMと2％〜6％MeOHとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、化合物50a-1（100 mg、53％） （MS (ES+) 648.45 [MH]+）、及び50a-2（45 mg、23％） （MS (ES+) 663.44 [MH]+）を得た。
ステップb）5-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリン酸
（50b）
TFA（864 mg、7.58 mmol）を、化合物50a-1（70 mg、0.108 mmol）のDCM（8 mL）溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をMeOH（1.5 mL）と、MeOH（1 mL）中1M NaOMeとに溶解し、HPLC（Gemini NX 100×30mm、15％〜35％アセトニトリル）で精製して、表題化合物（59 mg、62％）を得た。MS (ES+) 548.3 [MH]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 - 8.12 (m, 7H), 7.75 (dddd, J = 13.8, 7.9, 5.4, 3.6 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.88 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 0.88 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 0.66 (q, J = 3.7 Hz, 2H)。
ステップc）メチル 5-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリナート（50c）
化合物50a-2は、実施例５０のステップbに記載されたように脱保護されることで、表題化合物（28 mg、66％）を得た。MS (ES+) 563.6 [MH]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 2H), 8.25 - 8.16 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (tt, J = 6.9, 5.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.05 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 0.88 (q, J= 4.4 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 3.3 Hz, 2H)。
実施例５１
Figure 2018525372
ステップa）(4-(4-(tert-ブチル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メタノールN-オキシド（51a）
炭酸カリウム（1.38 g、9.96 mmol）と(4-(tert-ブチル)フェニル)ボロン酸（0.887 g、4.98 mmol）とを、化合物I-4b（1.0 g、3.32 mmol）の1,4-ジオキサン（16 mL）と水（4.0 mL）との攪拌溶液に加えた。混合物をN2で15分間脱気した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.192 g、0.166 mmol）を加え、混合物を再びN2で10分間脱気した。反応混合物をN2雰囲気下にて100℃で攪拌した。反応の進行をTLCによりモニターし、完了したと見なされると（約16時間）、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（15 mL）を加え、混合物をDCM（2×25 mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を
10％EtOAc／石油エーテルで沈殿させ、得られたスラリーを20分間攪拌し、濾過及び乾燥して、表題化合物（900 mg、83％）を固形物として得た。MS (ES+) 308.25 [MH]+。
ステップb）(4-(4-(tert-ブチル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メタノール（51b）
水酸化ナトリウム（0.439 g、11.0 mmol）を、化合物51a（0.900 g、2.20 mmol）のベンジルアルコール（16.0 mL、0.154 mol）攪拌溶液に加え、得られた混合物を120℃で16時間攪拌した後に、冷却した。水（20 mL）を加え、混合物をDCM（2×25 mL）で抽出し、乾燥（Na2SO4）及び濃縮した。得られた粗製物を、EtOAc／石油エーテルで溶離されるシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（0.60 g、収率85％）を固形物として得た。MS (ES+) 292.22 [MH]+。
ステップc）(4-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3-(クロロメチル)イソキノリン（51c）
塩化チオニル（0.3 mL、4.12 mmol）を、化合物51b（0.60 g、2.06 mmol）のDCM（10 mL）攪拌溶液に0℃で加えた。得られた混合物を還流状態で2時間攪拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。冷水（5 mL）を加え、pHを飽和NaHCO3溶液を用いて7〜7.5に調整し、混合物をDCM（2×25 mL）で抽出した。有機層を乾燥（Na2SO4）し、真空下で濃縮した。得られた残渣をn-ペンタン（10 mL）で沈殿させ、形成された固形物を濾過により採取して、表題化合物（580 mg、91％）を固形物として得た。MS (ES+) 310.19 [MH]+。
ステップd）3-((4-(4-(tert-ブチル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（51d）
炭酸セシウム（1.42 g、4.36 mmol）と化合物51c（0.450 g、1.45 mmol）とを、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（0.280 g、1.60 mmol）のアセトニトリル（15 mL）攪拌溶液に、窒素下にて室温で加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、氷冷水（15 mL）で徐々に希釈し、DCM（2×25 mL）で抽出した。有機層を水（15 mL）、ブライン（15 mL）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）及び濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（15 mL）で倍散した。その粗製物を、1％〜2％MeOH/DCMで溶離されるシリカゲル（100〜200メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（0.19、29％）を固形物として得た。MS (ES+) 449.41 [MH]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 - 9.21 (m, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.70 (dddd, J= 22.6, 8.0, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.35 (dq, J = 8.7, 2.4, 1.8 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.89 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.01 (td, J = 7.3, 5.2 Hz, 2H), 0.87 - 0.80 (m, 2H)
実施例５２
Figure 2018525372
 ステップa＆ステップb）3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(1-メチルシクロプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（52b）
I-4e（201 mg、0.413 mmol）を、実施例１４のステップaに記載されたようにI-16c（81.3 mg、0.430 mmol）と反応させ、その後、TBDSi基を、実施例１４のステップbに記載されたように除去することで、表題化合物（28.7 mg、13％）を得た。MS (ES+) 403.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 1.63 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 (ddt, J = 15.9, 10.2, 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.09 - 0.97 (m, 4H)。
実施例５３
Figure 2018525372
 3-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(1-メチルシクロプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（53）
I-4e（1.1 g、2.0 mmol）を、実施例１１のステップfに記載されたようにA-14（469 mg、2.0 mmol）と反応させ、その後、TBDSi基を、実施例１４のステップbに記載されたように除去することで、表題化合物（8.2％）を得た。MS (ES+) 641.52 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 5.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 6.4, 5.0 Hz, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 1.62 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H)。
実施例５４
Figure 2018525372
 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（54）
I-4e（304 mg、0.622 mmol）を、実施例１１のステップfに記載されたようにI-18（100 mg、0.311 mmol）と反応させ、その後、TBDSi基を、実施例１４のステップbに記載されたように除去することで、表題化合物（69 mg、30％）を得た。MS (ES+) 641.52 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.76 (ddd, J = 12.8, 9.3, 3.5 Hz, 2H), 3.61 (dt, J = 12.6, 4.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 1.96 (ddd, J = 13.5, 9.3, 4.2 Hz, 2H), 1.88 (dt, J = 13.7, 4.4 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 9.9, 4.3 Hz, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.20 (q, J = 4.5 Hz, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H)。
実施例５５
Figure 2018525372
 1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（55）
I-19（200 mg、0.921 mmol）のアセトニトリル（15 mL）攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸鉄(II)（65.2 mg、0.184 mmol）と炭酸セシウム（600 mg、1.84 mmol）とを室温で加えた。反応混合物を70℃で15分間攪拌した後、I-43（674 mg、1.38 mmol）を加え、得られた反応混合物を70℃で6時間攪拌し、続いて減圧下で濃縮した。得られた粗製物を水（25 mL）で希釈し、10分間攪拌し、形成された固形物を濾過によって採取した後、DCM中5％MeOHで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製した。得られた化合物を、実施例１４のステップbに記載されたように処理して、表題化合物（220 mg、51％）を固形物として得た。MS (ES+) 431.20 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 18.9, 6.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.63 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 0H), 1.55 (s, 1H)。
実施例５６
Figure 2018525372
 N-(tert-ブチル)-1'-((4-(4-ヒドロキシブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（56）
I-4e（400 mg、0.819 mmol）を、実施例１１のステップfに記載されたようにI-19（246 mg、0.901 mmol）と反応させ、その後、TBDSi基を、実施例１４のステップbに記載されたように除去することで、表題化合物（55 mg、20％）を得た。MS (ES+) 487.26 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.96 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 6.2, 5.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.18 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 1.64 (p, J = 6.8, 6.3 Hz, 2H), 1.57 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H)。
実施例５７
Figure 2018525372
 1-シクロプロピル-3-((4-(4-フルオロブチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（57）
化合物1c（0.35 g、0.90 mmol）のDCM（10 mL）攪拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（0.73 g、4.5 mmol）のDCM溶液を-78℃で加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、水（10 mL）で希釈及びDCM（3×20 mL）で抽出した。混合有機層を乾燥（Na2SO4）及び濃縮し、得られた粗製物をDCM中3.5％MeOHで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した後、Prep-HPLCによりさらなる精製を行うことで、表題化合物（50 mg、14％）を固形物として得た。MS (ES+) 391.26 [M+H] +。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.08 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.51 (dt, J = 47.5, 6.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.16 (m, 3H), 2.97 (tt, J= 7.1, 3.6 Hz, 1H), 1.99 - 1.75 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 1.06 (td, J= 7.3, 5.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.79 (m, 2H)。
実施例５８及び実施例５９
Figure 2018525372
 化合物58及び化合物59は、実施例５７の手順を用いて、それぞれアルコール28b及びアルコール42から調製された。
化合物58：収率15％、MS (ES+) 448.31 [M+H] +。
化合物59：収率8.7％、MS (ES+) 468.59 [M+H] +。
実施例６０
Figure 2018525372
 ステップa）5-(3-((2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（60a）
Boc基を、実施例４０に記載された方法を用いて化合物44a（210 mg、0.406 mmol）から除去して、表題化合物（170 mg、100％）を得た。
ステップb）ｔert-ブチル (1-(1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（60b）
HATU（201 mg、0.529 mmol）とDIEA（316 mg、2.44 mmol）とを、化合物60a（170 mg、0.406 mmol）と1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-シクロプロパンカルボン酸（90 mg、0.448 mmol）との乾燥DMF（8 mL）溶液にアルゴン下で加えた。混合物を氷浴した状態で90分間攪拌した後に、炭酸水素ナトリウム5％溶液に加え、EtOAcで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCMと0％〜4％MeOHとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物（58 mg、28％）を得た。MS (ES+) 601.37 [M+H] +。
ステップc）5-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（60c）
Boc基を、実施例４０に記載された方法を用いて化合物44a（210 mg、0.406 mmol）から除去した。生成物をHPLC（Gemini NX、100×30mm、30％〜50％のアセトニトリル勾配）で精製した後、アセトニトリル−水から凍結乾燥させた。収量20 mg、24％。MS (ES+) 501.5 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H), 0.74 - 0.70 (m, 2H)。
実施例６１
Figure 2018525372
 ステップa）ｔert-ブチル (1-(1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-
Et3N（0.158 mL）と1-メチルシクロプロパン-1-スルホニルクロリド（0.039 mL）とを、化合物60a（200 mg、0.376 mmol）のDMF（5 mL）攪拌溶液に0℃で加えた。得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌した後に、氷水で希釈し、10分間攪拌した。形成された固形物を濾過により採取した後、C18カラムでの分取HPLCで精製した。該当する画分を採取、濃縮、及び凍結乾燥して、表題化合物（58 mg、28％）を得た。(MS ES+) 536.17 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 - 9.38 (m, 1H), 8.69 (dd, J= 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.97 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J= 7.7, 3.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.26 - 1.15 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H)。
実施例６２
Figure 2018525372
 5-(3-((1-(1-(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（62）
TFAを、化合物44a（170 mg、0.263 mmol）の乾燥DCM（8 mL）溶液に加え、その溶液を室温で90分間攪拌した後、濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。残渣を乾燥DMF（10 mL）に溶解し、1-(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボン酸（50.9 mg、0.394 mmol）とDIEA（340 mg、2.63 mmol）とを加えた。溶液を氷浴で冷却し、HATU（130 mg、0.342 mmol）を加えた。混合物を氷浴中で1時間攪拌した後、水（40 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40 mL）とを加えた。その混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと2％〜4％のメタノールとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。得られた生成物をHPLC（Gemini NX 100×30、水中25％〜50％アセトニトリル、10 mmol酢酸アンモニウムバッファ、勾配14分、流量40mL/分）でさらに精製した。該当する画分をプールし、濃縮し、アセトニトリル−水から凍結乾燥させることで、表題化合物（55 mg、40％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.94 (s, 4H)。
実施例６３
Figure 2018525372
 5-(3-((1-(1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（63）
化合物44a（160 mg、0.247 mmol）をN-脱保護した後、実施例６２に記載されたように、1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸（63.9 mg、0.297 mmol）と反応させた。残渣を乾燥DCM（8 mL）に溶解し、TFAを加え、その溶液を室温で90分間攪拌した後、濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。残渣をDCM（5 mL）に溶解し、TEA（0.5 mL）を加えた。その溶液を減圧下で濃縮し、残渣をHPLCで精製した。（Gemini NX 100×30mm；水中30％〜50％アセトニトリル 10 mmol酢酸アンモニウムバッファ） 該当する画分をプールし、濃縮し、アセトニトリル−水から凍結乾燥させることで、表題化合物（56 mg、60％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23 (dt, J = 7.5, 2.6 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.24 (s, 0H), 1.04 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 0.79 (s, 2H)。
実施例６４
Figure 2018525372
 2-ヒドロキシエチル 1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（64）
TFAを、化合物44a（360 mg、0.696 mmol）の乾燥DCM（8 mL）溶液に加え、その溶液を室温で90分間攪拌した後に濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。その残渣と、炭酸セシウム（552 mg、1.69 mmol）と、炭酸エチレン（149 mg、1.69 mmol）とをマイクロ波オーブン内にて70℃で4時間攪拌した。反応を水（10 mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、H2O：アセトニトリルを移動相とした10 mM炭酸水素アンモニウムを用いるC18カラムでの分取HPLCで精製した。純粋な画分をプール、濃縮、及び凍結乾燥して、表題化合物（60 mg、21％）を得た。(MS ES+) 506.21 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 3H), 4.84 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 1H)。
実施例６５
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（65a）
TFA（17.15 mmol）を、化合物13a（125 mg、0.229 mmol）の乾燥DCM（10 mL）溶液に加えた。その溶液を室温で90分間攪拌した後、減圧下で濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。
その残渣と1-(Bocアミノ)シクロプロパンカルボン酸（55.1 mg、0.274 mmol）とをDMF（10 mL）に溶解した。溶液をアルゴン下に置き、氷浴で冷却し、DIEA（295 mg、2.28 mmol）とHATU（113 mg、0.297 mmol）とを加えた。混合物を、氷浴した状態で90分間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと0％〜4％MeOHとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで単離した。収量140 mg、97％。(MS ES+) 630.6 [M+H]+。
ステップb）5-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（65b）
TFA（23.5 mg、0.206 mmol）を、化合物65a（130 mg、0.206 mmol）の乾燥DCM（8 mL）溶液に加えた。その溶液を室温で90分間攪拌した後、減圧下で濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。残渣をDCM（5 mL）に溶解し、TEA（0.5mL）を加え、溶液を濃縮した。生成物をHPLC（Gemini NX、100×30、水中15％〜45％のアセトニトリル、10 mM酢酸アンモニウム）で精製し、アセトニトリル−水から凍結乾燥させた。収量65 mg、59％。MS (ES+) 530.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.24 (m, 3H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.32 (s, 5H), 1.88 (s, 1H), 1.76 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.69 (s, 2H), 0.89 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.67 (t, J = 3.2 Hz, 2H)。
実施例６６
Figure 2018525372
 5-(3-((1-(1-メチルスルホニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（66-1）及び
5-(3-((2'-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（66-2）
TFA（207 μl、2.71 mmol）を、化合物13a（75.0 mg、0.137 mmol）のDCM（2 mL）溶液に室温で滴下して加えた。溶液を2時間攪拌した後、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。その残渣とDIEA（62.1 mg、0.480 mmol）とを室温でMeCN（5 mL）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（18.9 mg、0.165 mmol）を加えた。溶液を18時間攪拌した後、追加のDIEAとスルホニルクロリドとを加えた。4時間後に出発物質が全て消費されると、反応混合物を濃縮した。得られた粗製物をMeCN／MeOHに溶解し、水中の10 nM酢酸アンモニウム／アセトニトリル中の10 nM酢酸アンモニウムで溶離されるGemini-NX Prep C18 5 mmカラムでのPrep LCMSにより、pH7で精製した。
2つの表題化合物を別々に採取し、凍結乾燥した。第2のピークの第2の化合物を、DCM／MeOHで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによりさらに精製し、凍結乾燥した。
66-1：収量16.8 mg、23％、MS (ES+) 525.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.40 (s, 1H, 10), 8.89 (m, 1H, 35), 8.32 (m, 1H, 32), 8.27 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 3H, 18, 20, 31), 8.22 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H, 6), 7.76 (m, 2H, 1, 2), 7.60 (dd, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H, 21), 7.34 (m, 1H, 3), 4.99 (d, J = 3.3 Hz, 2H, 12), 3.41 (m, 4H, 23, 25), 2.97 (s, 3H, 30), 1.92 (m, 2H, 22'', 26''), 1.77 (m, 2H, 22', 26')。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.00 , 17, 152.80 , 10, 151.86 , 35, 145.78 , 8, 143.91 , 20, 141.09 , 15, 139.50 , 31, 139.28 , 14, 135.29 , 11, 134.44 , 4, 132.20 , 33, 131.73 , 2, 130.46 , 18, 129.13 , 32, 127.88 , 6, 127.75 , 1, 127.01 , 5, 126.53 , 7, 123.87 , 3, 118.37 , 21, 117.53 , 37, 43.52 , 12, 16, 40.53 , 23, 25, 34.11 , 30, 31.16, 31.05, 31.04 , 22, 26。
66-2：収量31.8 mg、43％、MS (ES+) 543.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H, 11), 8.89 (m, 1H, 35), 8.29 (m, 3H, 21, 31, 32), 8.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H, 19), 8.22 (m, 1H, 7), 7.76 (ddt, J = 10.1, 6.9, 3.6, 3.6 Hz, 2H, 2, 3), 7.64 (d, J = 4.7 Hz, 1H, 22), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H, 4), 5.00 (m, 2H, 13), 4.04 (m, 1H, 26''), 3.89 (m, 1H, 24''), 3.82 (dt, J = 14.7, 7.2, 7.2 Hz, 1H, 24'), 3.74 (t, J = 11.1, 11.1 Hz, 1H, 26'), 1.94 (ddd, J = 13.6, 9.7, 4.0 Hz, 2H, 23'', 27''), 1.76 (m, 2H, 23', 27')。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 177.07 (d, J = 4.9 Hz, 18), 154.22 (d, J = 34.7 Hz, 29), 152.86 , 11, 151.89 , 35, 145.70 , 9, 144.04 , 21, 140.76 , 16, 139.53 , 31, 139.18 , 15, 135.28 , 33, 134.44 , 5, 132.20 , 12, 131.74 , 3, 130.55 , 19, 129.09, 127.89 , 7, 127.76 , 2, 127.00 , 6, 126.50, 126.46 , 8, 123.87 , 4, 118.31 , 22, 117.48, 115.17 , 36, 44.05 , 17, 43.52 (d, J = 3.3 Hz, 13), 40.66 , 24, 38.37 , 26, 31.45 , 27, 30.52 , 23。
実施例６７
Figure 2018525372
 5-(3-((1-(1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（67）
表題化合物を、実施例６３の手順を用いて、化合物13a（100 mg、0.183 mmol）と1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸（47.2 mg、0.220 mmol）とから得た。収量45 mg、46％。MS (ES+) 544.5 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 6H), 7.76 (tt, J = 7.0, 5.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.00 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 5H), 0.88 (s, 2H), 0.68 (s, 2H)。
実施例６８
Figure 2018525372
 2-ヒドロキシエチル 1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（68）
表題化合物を、マイクロ波による反応を130℃で1時間行ったことを除いて実施例６４に記載された方法を用いて、化合物13a（236 mg、0.432 mmol）と炭酸エチレン（189 mg、2.14 mmol）とから得た。収量：25 mg、13％。MS (ES+) 535.18 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 2H), 8.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.3, 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 4.99 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.07 (dq, J = 23.7, 4.6, 4.0 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 9H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.75 (ddd, J = 13.2, 8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H)。
実施例６９
Figure 2018525372
 ステップa）(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メタノールN-オキシド（69a）
ジオキサン−水（10 mL-2 mL）中のI-1b（500 mg、1.66 mmol）を、実施例５１のステップaに記載されたように4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸（498 mg、20 mmol）と反応させることで、表題化合物を得た。MS (ES+) 330.22 [M+H]+。
ステップb）(4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メタノール（69b）
Raneyニッケル（156 mg、1.0当量）を、化合物I-22a（600 mg、1.0当量）のMeOH（100 mL）溶液に室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で1時間攪拌した後、留出した。得られた粗生成物を、石油エーテル中30％〜100％EtOAcで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（400 mg、64％）を固形物として得た。MS (ES+) 314.23 [M+H]+。
ステップc）3-(クロロメチル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)イソキノリン（69c）
化合物I-22b（400 mg、1.28 mmol）を、実施例５１のステップcに記載されたように塩化チオニルと反応させることで、表題化合物（360 mg、81％）を得た。MS (ES+) 332.20 [M+H]+。
ステップd）1-シクロプロピル-3-((4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（69d）
化合物69c（350 mg、1.06 mmol）を、実施例１１のステップaに記載されたように、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（222 mg、1.27 mmol）と反応させることで、表題化合物（160 mg、32％）を得た。MS (ES+) 471.24 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.87 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.00 (td, J= 7.3, 5.2 Hz, 2H), 0.86 - 0.79 (m, 2H)。
実施例７０
Figure 2018525372
 ステップa）3-メチル-4-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)イソキノリン（70a）
4-ブロモ-3-メチルイソキノリン（600 mg、2.70 mmol）を、実施例５１のステップaに記載されたように、(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)ボロン酸（597 mg、2.97 mmol）と反応させることで、表題化合物（560 mg、61％）を得た。MS (ES+) 299.21 [M+H]+。
ステップb）3-(ブロモメチル)-4-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)イソキノリン（70b）
化合物70a（550 mg、1.84 mmol）の四塩化炭素（10 mL）攪拌溶液に、N-ブロモスクシンイミド（361 mg）とアゾビスイソブチロニトリル（30 mg、0.184 mmol）とを加えた。得られた混合物を還流状態で16時間攪拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（10 mL）を加え、混合物をDCM（2×25 mL）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、濃縮した。得られた粗製物を、DCM中1％〜2％MeOHで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（230 mg、19％）を得た。379.2 [M+H]+。
ステップc）1-シクロプロピル-3-((4-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（70c）
化合物70b（220 mg、0.583 mmol）を、実施例１１のステップaに記載されたように、1-シクロプロピル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（112 mg、0.641 mmol）と反応させることで、表題化合物（58 mg、21％）を得た。MS (ES+) 472.36 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.38 (s, 4H), 2.86 (tt, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H)。
実施例７１
Figure 2018525372
 1'-((4-(4-(tert-ブチル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（71）
I-21（400 mg）のアセトニトリル（30 mL）攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸鉄(II)（561 mg）と炭酸セシウム（1.03 g）とを室温で加えた。反応混合物を70℃で15分間攪拌した後、I-24（677 mg）を加え、得られた混合物を70℃で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（20 mL）で希釈し、20分間攪拌した。形成された固形物を濾過により採取し、石油エーテル中の40％EtOAcで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製した。該当する画分をプールし、減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルとペンタン（3：1、5mL）とで倍散し、濾過及び乾燥して、表題化合物（40 mg）を固形物として得た。MS (ES+) 526.64 [M+H]+。
以下の化合物は、実施例７１に記載された方法により、所与の中間体を用いて調製され、反応時間はTLCにより判定された：
Figure 2018525372
Figure 2018525372
 実施例７９
Figure 2018525372
 1-(メチルスルホニル)-1'-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（79）
炭酸セシウム（1.55 g）を、I-21（400 mg、1.58 mmol）とI-23（813 mg、2.22 mmol）とのアセトニトリル（30 mL）攪拌混合液に室温で加えた。反応がTLCにより完了したと見なされるまで（約4時間）、混合物を70℃〜80℃で攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を水（20 mL）で希釈し、20分間攪拌した。形成された固体を採取し、アセトニトリル（20 mm）で倍散し、濾過、アセトニトリル（10 mL）で洗浄、及び乾燥して、表題化合物（170 mg、20％）を固形物として得た。MS (ES+) 538.57 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (tt, J = 7.0, 5.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.05 (s, 4H), 3.15 (s, 3H)。
以下の化合物は、実施例７９に記載された方法により、所与の中間体を用いて調製され、反応時間はTLCにより判定された：
Figure 2018525372
Figure 2018525372
実施例８５
Figure 2018525372
 ステップa）ｔert-ブチル 1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（85a）
化合物I-22b（2.00 g、6.31 mmol）とI-11c（1.73 g、6.31 mmol）とを、実施例７９に記載された方法に従って反応させることで、表題化合物（1.20 g、27％）を得た。MS (ES+) 511.36 [M+H]+。
ステップb）1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（85b）
TFA（2.2 mL、29 mmol）を、化合物85a（1.0 g、2.0 mmol）のDCM（20 mL）攪拌懸濁液に0℃で加えた。混合物を室温で4時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。NaHCO3を加え、混合物をDCM（2×15 mL）で抽出した。混合有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物（700 mg、73％）を得た。MS (ES+) 411.25 [M+H]+。
ステップc）1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(2-メトキシエチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（85c）
化合物85b（300 mg、0.731 mmol）のアセトニトリル（30 mL）攪拌溶液に、2-メトキシエチル4-メチルベンゼンスルホナート（0.167 mL、0.877 mmol）と炭酸セシウム（714 mg、2.19 mmol）とを室温で加えた。得られた反応混合物を100℃で48時間加熱した後、減圧下で濃縮し、水（30 mL）で希釈し、DCM（2×50 mL）で抽出した。混合有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物を、DCM中2.5％MeOHで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。該当する画分をプール及び濃縮し、X- Bridge C18、25×150、10μカラム、移動相（H2O：アセトニトリル中10 mM炭酸水素アンモニウム）でのPrep-HPLCによりさらに精製して、表題化合物（45 mg、13％）を固形物として得た。MS (ES+) 469.70 [M+H]。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.19 (dt, J = 4.4, 2.2 Hz, 2H), 7.96 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 5H), 3.25 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H)。
実施例８６
Figure 2018525372
 1-(2-フルオロエチル)-1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（86）
化合物85b（300 mg、731 mmol）を、実施例８５のステップcに記載された方法に従って、2-フルオロエチル4-メチルベンゼンスルホナート（191 mg、877 mmol）と反応させることで、表題化合物（30 mg、8.8％）（MS (ES+) 457.18 [M+H]+）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.97 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.63 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.48 (dt, J = 47.7, 4.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.24 (m, 4H), 2.80 (dt, J= 29.3, 4.8 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H)。
実施例８７
Figure 2018525372
 ステップa）ｔert-ブチル (2-フルオロエチル)1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-3-イル)カルバメート（87a）
化合物I-22b（600 mg、1.89 mmol）とI-17b（633 mg、1.89 mmol）とを、実施例７９に記載された方法に従って反応させることで、表題化合物（850 mg、64％）を得た。MS (ES+) 571.39 [M+H]+。
ステップb）3-((2-フルオロエチル)アミノ)-1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン（87b、異性体-1及び異性体-2）
TFA（2.21 mL）を、化合物87a（825 mg、1.45 mmol）のDCM（20 mL）攪拌溶液に窒素下にて室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をDCM（100 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。粗製物を、移動相（H2O：アセトニトリル中10 mM炭酸水素アンモニウム）、カラム （X- Bridge C18、30×150、5μ）の分取HPLCによって精製した。得られた固形物の2つの異性体をSFC（固定相：Chiralpak IC 250×30mm 5μ、移動相：CO2、MeOH中30 mM NH4OMe）で分離し、続いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（12 g、DCM中3％MeOH）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、ペンタンで倍散し、凍結乾燥して、表題化合物を以下のように得た
異性体1：151 mg、22％。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 - 9.26 (m, 1H), 8.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.10 (m, 1H), 8.07 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 1H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.45 (dt, J= 47.8, 5.1 Hz, 2H), 3.56 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.80 (dt, J = 27.5, 5.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.34 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 10.9, 8.2 Hz, 2H)。
異性体2：50 mg、7.1％。MS (ES+) 471.84 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.19 (h, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H), 7.96 (td, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.63 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.85 (m, 2H), 4.47 (dt, J= 47.6, 5.2 Hz, 2H), 3.75 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 26.5, 5.2 Hz, 2H), 2.32 (qd, J = 6.8, 3.3 Hz, 2H), 2.19 (dt, J = 11.5, 8.3 Hz, 2H)。
実施例８８
Figure 2018525372
 1-シクロプロピル-3-((4-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（88）
化合物80（140 mg、0.28 mmol）をMeOHに溶解し、10％パラジウム炭素（15 mg）を加え、混合物をH2下に置き、バルーン圧で16時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過ケークをMeOH（2×10 mL）で洗浄した。その溶液を真空下で濃縮し、得られた粗化合物を分取HPLCで精製して、表題化合物（26 mg、23％）を固形物として得た。MS (ES+) 410.14 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.90 (tt, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.87 (q, J = 10.2, 9.7 Hz, 2H)。
実施例８９
Figure 2018525372
 1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-3-イル メチルカルバメート（89）
化合物82（140 mg、0.324 mmol）と、Et3N（0.226 mL、1.62 mmol）と、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボナート（415 mg、1.62 mmol）とのDCM（20 mL）溶液を2時間同一温度で攪拌した後、メチルアミンのTHF（1.62 mmol）1.0 M溶液を加え、反応混合物を16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、石油エーテル中50％EtOAcで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製し、続いて10 mM炭酸水素アンモニウム：アセトニトリルを移動相として用いるXSELECTカラムでの分取HPLCで精製して、表題化合物（30 mg、19％）を固形物として得た。MS (ES+) 490.16 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 6.3, 3.4 Hz, 2H), 7.48 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 6.2, 3.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 2.58 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 3H)。
実施例９０
Figure 2018525372
 ステップa 1-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-3-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン（90a）
化合物A-1（120 mg、0.399 mmol）とI-16c（75.4 mg、0.399 mmol）とを、実施例７９に記載された方法に従って反応させることで、表題化合物（98 mg、60％）を得た。MS (ES+) 409.3 [M+H]+。
ステップb）5-(3-((3-(1-メチルシクロプロピル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリノニトリル（90b）
化合物90a（70 mg、0.17 mmol）を、実施例１２のステップaに記載された方法を用いて、(6-シアノピリジン-3-イル)ボロン酸（38 mg、0.26 mmol）と反応させることで、表題化合物（43 mg、58％）を得た。MS (ES+) 433.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
実施例９１
Figure 2018525372
 ステップa）1-メチルシクロプロピル 1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（91a）
TFA（397 μl、5.19 mmol）を、化合物36a（130 mg、0.263 mmol）のDCM（2 mL）溶液に室温で滴下して加えた。反応を2時間攪拌した後、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣とDIEA（119 mg、0.920 mmol）とをDCM（3 mL）に室温で溶解した。これに、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(1-メチルシクロプロピル)カルボナート（56.0 mg、0.263 mmol）を加え、反応を16時間攪拌した後、真空下で濃縮した。粗物質をDCMに溶解し、DCM：MeOHで溶離するシリカカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（118 mg、91％）を得た。MS (ES+) 492.3 [M+H]+。
ステップb）1-メチルシクロプロピル 1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（91b）
化合物91a（75 mg、0.15 mmol）を、実施例１２のステップaに記載された方法を用いて、(6-シアノピリジン-3-イル)ボロン酸（34 mg、0.28 mmol）と反応させることで、表題化合物（34 mg、44％）を得た。MS (ES+) 516.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.22 (dt, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 0.83 (s, 2H), 0.64 (q, J = 2.9 Hz, 2H)。
実施例９２
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（92a）
表題化合物は、3-ピリジンボロン酸を用いること、また塩基として炭酸ナトリウムを用いることを除き、実施例５１のステップaに記載された手順に従って調製された。収率97％。MS (ES+) 493.5 [M+H]+。
ステップb）メチル 2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（92b）
化合物92aをN-脱保護し、アシル化ステップでDCMを溶媒として用いて実施例４４に記載されたようにアシル化して、表題化合物（76％）を得た。MS (ES+) 451.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.84 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 3H), 3.63 (s, 3H)。
実施例９３
Figure 2018525372
 メチル 1'-((4-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（93）
表題化合物は、実施例５１のステップaに記載された手順に従って調製されたが、
(4-シアノ-3-フルオロフェニル)ボロン酸を用い、その後、実施例４４に記載されたようにN-脱保護及びアシル化を行った。収率27％。MS (ES+) 493.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 6.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (td, J= 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.32 (s, 5H)。
実施例９４
Figure 2018525372
 1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-1'-((4-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（94）
表題化合物は、(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いたことを除いて実施例１２のステップaに記載された手順に従い、続いて実施例６０のステップa、b、及びcに記載されたようにN-脱保護、アシル化及びN-脱保護を行って調製された。収率85％。MS (ES+) 494.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 7.94 (dt, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 1.24 (s, 0H), 1.14 (s, 2H), 0.76 (s, 2H)。
実施例９５
Figure 2018525372
 ステップa）メチル 1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（95a）
化合物36a（450 mg、0.910 mmol）を、実施例４４のステップbに記載された手順に従ってN-脱保護及びアシル化して、表題化合物（405 mg、98％）を得た。MS (ES+) 452.2 & 454.2 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((4-(2-フルオロピリジン-4-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（95b）
化合物95a（67 mg、0.148 mmol）を、実施例１２のステップaに記載された手順に従って、2-フルオロピリジン-4-イル)ボロン酸（31.3 mg、0.222 mmol）と反応させることで、
表題化合物（26.7 mg、38％）を得た。MS (ES+) 469.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.74 (tt, J = 6.9, 5.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 3H), 7.17 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H)。
実施例９６
Figure 2018525372
 メチル 1'-((4-(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（96）
化合物95a（72 mg、0.159 mmol）を、実施例１２のステップaに記載された手順に従って、(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸と反応させたが、例外として、18時間反応させた後、追加の触媒（0.1当量）と、ボロン酸（1.5当量）と、炭酸カリウム（318 μL）とを加え、反応を90℃にてさらに4時間加熱して、完全に変換させた。収量：19.8 mg、26％。MS (ES+) 487.1 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.75 (tt, J = 7.0, 5.3 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.64 (s, 3H)。
実施例９７
Figure 2018525372
 メチル 2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-4-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（97）
化合物95a（115 mg、0.254 mmol）を、実施例１２のステップaに記載された手順に従ってピリジン-4-イルボロン酸（46.9 mg、0.381 mmol）と反応させることで、表題化合物（37.5 mg、33％）を得た。MS (ES+)451.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 2H), 8.23 - 8.15 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.27 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H)。
実施例９８
Figure 2018525372
 ステップa）1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（98a）
TFA（5 g）を、11a（5 g）のDCM（150 mL）攪拌溶液に、0℃で窒素下にて5分間にわたり滴下して加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、濃縮及び水（50 mL）で希釈し、飽和重炭酸塩溶液（50 mL）で中和し、DCM（2×200 mL）中5％MeOHで抽出した。混合有機層を水（50 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（50 mL）で倍散し、15分間攪拌し、濾過及び乾燥して、表題化合物（3.4 g、94％）を固形物として得た。MS (ES+) 423.4 [M+H]+。
ステップb）1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（98b）
98a（2 g）のDCM（25 mL）溶液に、トリエチルアミン（2 mL）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（0.5 mL）を0℃で加え、得られた混合物を室温で3時間攪拌した後、水（50 mL）で希釈した。水層をDCM（2×50 mL）で抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（20 mL）で倍散し、真空中で乾燥して、表題化合物を固形物（1.8 g、64％）として得た。MS (ES+) 503.06 [M+H]+。
ステップc）1-(メチルスルホニル)-1'-((4-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（98c）
98b（300 mg）とチアゾール（76 mg）とのN,N-ジメチルアセトアミド（10 mL）攪拌溶液に、酢酸カリウム（176 mg）と酢酸パラジウム（7 mg）とを室温で加えた。反応混合物を130℃で36時間攪拌した後、氷水（20 mL）で希釈し、酢酸エチル（2×30 mL）で抽出した。混合有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗製物を分取C18 HPLCで精製し、所望の生成物を含有する画分をプールし、濃縮及び分取C18 HPLCで再び精製して、表題化合物（28 mg）をオフホワイト色の固形物として得た。MS (ES+) 506.33 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 3H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.96 (ddd, J = 13.3, 8.9, 4.2 Hz, 2H), 1.86 (ddd, J = 13.7, 6.0, 3.7 Hz, 2H)。
実施例９９
Figure 2018525372
 メチル 2'-オキソ-1'-((4-(4-スルファモイルフェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（99）
化合物95a（300 mg、0.663 mmol）を、中間体22のステップaについて記載された方法に従って、(4-スルファモイルフェニル)ボロン酸（146 mg、0.730 mmol）と反応させたが、例外として、加熱をマイクロ波照射により100℃で1時間行った。粗化合物を、EtOAc中2％MeOHで溶離されるシリカでのカラムクロマトグラフィで精製し、続いてXSELECTカラムと移動相10 mM炭酸水素アンモニウム：MeCNでの分取HPLCで精製することで、表題化合物（135 mg、38％）を固形物として得た。MS (ES+) 529.18 [M+H]+。
実施例１００
Figure 2018525372
 メチル 2'-オキソ-1'-((4-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（100）
化合物95a（240 mg、0.531 mol）とチアゾール（67.8 mg、0.796 mmol）とのN,N-ジメチルアセトアミド（8 mL）攪拌溶液に、酢酸カリウム（156 mg、1.59 mmol）と酢酸パラジウム（5.95 mg、0.027 mmol）とを室温で加えた。反応混合物を130℃で16時間攪拌した後、セライトを通して濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を、85％EtOAc：石油エーテルで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する画分をプール及び濃縮し、H2O：アセトニトリル中10 mM炭酸水素アンモニウムを用いるX- Bridge C18 カラムでのPrep HPLCによりさらに精製した。残渣をメタノールを溶媒として用いるSFCによりさらに精製して、表題化合物（43 mg、17％）を固形物として得た。
MS (ES+) 457.59 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.45 (s, 0H)。
実施例１０１
Figure 2018525372
 メチル 1'-((4-(5-シアノピリジン-2-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（101）
6-(トリブチルスタンニル)ニコチノニトリル（469 mg、1.19 mmol）を、アルゴン下にて室温で、
化合物95a（450 mg、0.995 mmol）と炭酸セシウム（972 mg、2.98 mmol）との1,4-ジオキサン攪拌脱気溶液に加えた。混合物を室温で10分間脱気した後、100℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水（25 mL）で徐々に希釈し、DCM（2×25 mL）で抽出した。有機層を、水（25 mL）、ブライン（25 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗化合物を、30％EtOAc／石油エーテルで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製した。純粋な画分を採取し、濃縮し、Kromasil C18カラムでの分取HPLCによりさらに精製した。純粋な画分をプール及び濃縮し、水を加え、pHを飽和NaHCO3溶液で7.5に調整した。混合物を15分間攪拌し、濾過及び乾燥して、表題化合物（51 mg、11％）を固形物として得た。MS (ES+) 476.18 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.16 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.35 (s, 1H)。
実施例１０２
Figure 2018525372
 メチル 2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-2-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（102）
化合物95a（220 mg、0.486 mmol）を、反応混合物をマイクロ波照射にかけたことを除いて実施例１０１に記載された手順に従って、2-(トリメチルスタンニル)ピリジン（141 mg、0.584 mmol）と反応させることで、表題化合物（30 mg、13％）を得た。MS (ES+) 451.70 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.00 (td, J = 7.7, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (pd, J = 6.8, 6.8, 6.8, 6.8, 1.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.64 (s, 3H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 176.13, 156.10, 154.39, 152.21, 149.85, 145.26, 143.09, 136.90, 134.31, 131.19, 129.90, 129.15, 128.68, 128.56, 127.72, 127.31, 127.06, 125.61, 123.94, 123.13, 123.01, 122.35, 109.10, 57.48, 51.99, 43.50, 41.91。
実施例１０３
Figure 2018525372
 メチル 2'-オキソ-1'-((4-(ピラジン-2-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（103）
化合物95a（200 mg、0.442 mmol）を、反応混合物をマイクロ波照射にかけたことを除いて実施例１０１に記載された手順に従って、2-(トリブチルスタンニル)ピラジン（196 mg、0.531 mmol）と反応させることで、表題化合物（25 mg、12％）を得た。MS (ES+) 452.10 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.06 (d, J= 16.0 Hz, 4H), 3.64 (s, 3H), 2.54 (s, 0H)。
実施例１０４
Figure 2018525372
 メチル 1'-((4-(6-アミノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（104）
95a（200 mg）と、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン（194 mg）と、炭酸カリウム（183 mg）とのアセトニトリル（16 mL）及び水（4 mL）の攪拌溶液をアルゴンで5分間パージした後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（62 mg）を加えた。反応混合物を再度アルゴンで10分間パージした後、封管内にて100℃で7時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を水（15 mL）で希釈及びEtOAc（2×15 mL）で抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、DCM中5％〜6％MeOHで溶離されるシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、得られた固形物を乳鉢と乳棒で30分間粉砕して、表題化合物（73 mg、35％）を固形物として得た。MS (ES+) 466.13 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 3H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.11 (s, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H)。
実施例１０５
Figure 2018525372
 メチル 1'-((4-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（105）
化合物95a（250 mg、0.553 mmol）と、(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸（155 mg、0.719 mmol）と、炭酸ナトリウム（146 mg、1.38 mmol）との1,4-ジオキサン（10 mL）及び水（1 mL）の攪拌溶液を、アルゴンで5分間パージした後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（63.9 mg、0.055 mmol）を加え、混合物を再度アルゴンで10分間パージし、マイクロ波照射下にて110℃で1時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過液を水（15 mL）で希釈し、EtOAc（3×15 mL）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、DCM中5％MeOHで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（192 mg、63％）を固形物として得た。MS (ES+) 543.20 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dddd, J = 17.6, 8.0, 6.9, 1.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.15 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.08 (d, J= 14.4 Hz, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.11 (s, 3H)。
実施例１０６
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（106a）
化合物11aのDCM（2 mL）攪拌溶液にTFA（1 mL）を加えた。その溶液を室温で90分間攪拌した後、減圧状態で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をDMF（2 mL）に溶解し、HATUとDIEAとを加え、続いてBoc保護したシクロプロピルアミノ酸を加えた。反応混合物を、室温で16時間攪拌した後に真空にて濃縮し、残渣をMeOH-DCMで溶離されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（506 mg）を得た。MS (ES+) 606.3 & 608.3 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル (1-(1'-((4-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（106b）
化合物106a（173 mg、0.285 mmol）を、実施例１２のステップaに記載されたようにボロン酸（60 mg、0.428 mmol）と反応させることで、表題化合物（158 mg、89％）を得た。MS (ES+) 623.4 [M+H]+。
ステップc）1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-1'-((4-(5-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（106c）
化合物106b（158 mg、0.254 mmol）のDCM（2 mL）攪拌溶液にTFA（571 m、5.01 mmol）を滴下して加えた。その溶液を室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をGemini-NX Prep C18カラム、移動相（水中0.1％NH4OH−アセトニトリル中0.1％NH4OH（pH 10））での分取LCMSにより精製し、純粋画分をプール及び凍結乾燥することで、表題化合物（72 mg、54％）を得た。MS (ES+) 523.22 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 3.4 Hz, 0H), 8.54 (s, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 3H), 8.06 (ddd, J = 9.5, 2.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (dddd, J= 18.2, 8.0, 6.9, 1.4 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.70 (s, 2H), 0.89 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.67 (t, J= 3.3 Hz, 2H)。
実施例１０７
Figure 2018525372
 1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-1'-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（107）
表題化合物は、ボロン酸として(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を用いたことを除き、実施例１０６に記載された手順に従って調製された。収率50％、 MS (ES+) 573.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 - 9.37 (m, 1H), 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.67 (s, 2H), 0.88 (q, J = 4.2 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 3.0 Hz, 2H)。
実施例１０８
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)(メチル)カルバメート（108a-1）
&
メチル 5-(3-((1-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリナート（108a-2）
化合物13aを、実施例５０のステップaに記載された手順に従って、1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸と反応させることで、2つの表題化合物を得た。
108a-1：152 mg、35％、MS (ES+) 662.5 [M+H]+。
108a -2：160 mg、36％、MS (ES+) 677.6 [M+H]+。
ステップb）5-(3-((1-(1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリンアミド（108b）
化合物108a-1を、実施例５０のステップbに記載されたように脱保護させることで、表題化合物（85 mg、69.07％）（MS (ES+) 562.4 [M+H]+）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.74 - 8.69 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 5.01 (q, J = 15.9 Hz, 3H), 2.26 (s, 4H), 1.73 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.87 (s, 2H)。
実施例１０９
Figure 2018525372
 N-シクロプロピル-5-(3-((1-(1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリンアミド（109）
化合物108a-2（150 mg、0.222 mmol）とシクロプロピルアミン（253 mg、4.43 mmol）との1：1のTHF：EtOH（5 mL）溶液を、封管内にて100℃で2日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。残渣をDCM（10 mL）に溶解し、TFA（2.01 g、17.7 mmol）を加え、混合物を室温で90分間攪拌した後、減圧下で濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。残渣を1：1のTHF：MeOH（2 mL）に溶解し、水（1 mL）中の1M LiOHを加え、混合物を室温で1時間攪拌した後、酢酸と共にかつ減圧した状態で濃縮した。生成物をHPLC（Gemini NX 100×30、勾配14分、10 mM酢酸アンモニウムバッファを用いた水中15％〜45％アセトニトリル）により単離し、該当する画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物（35 mg、26％）（MS (ES+) 602.5 [M+H]+）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.04 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 8H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.26 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.68 (s, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.87 (s, 2H), 0.74 (dt, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 0.72 (s, 2H), 0.67 (s, 2H)。
実施例１１０
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（110a）
化合物11a（147 mg、0.281 mmol）を、実施例１２のステップaに記載された手順に従って(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸（59.4 mg、0.421 mmol）とカップリングさせることで、表題化合物（150 mg、99％）（MS (ES+) 540.3 [M+H]+）を得た。
ステップb）1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（110b）
ジオキサン（2 mL）中の4M HClを化合物110a（108 mg、0.200 mmol）の溶液に加えた。その溶液を室温で30分間攪拌した後、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣を、MeCN（4 mL）に溶解し、0℃で10分〜15分間攪拌した後、メタンスルホニルクロリドのMeCN（1 mL）混合液を徐々に加えた。反応の進行をLCMSによりモニターし、反応が完了したと見なされると、反応混合物を濃縮し、粗生成物を、95％水：5％アセトニトリル（10mMの酢酸アンモニウム）と、10％水：90％アセトニトリル（10mMの酢酸アンモニウム）との勾配を用いたGemini C18カラムでの分取HPLCにより精製した。該当する画分をプール及び凍結乾燥し、DCM、MeOHで溶離されるシリカでのカラムクロマトグラフィでさらに精製して、表題化合物（103 mg、99％）を得た。MS (ES+) 518.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (dddd, J = 20.2, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.32 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 1.93 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.3 Hz, 2H), 1.81 (dq, J = 14.0, 5.1 Hz, 2H)。
実施例１１１
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（111a）
化合物110a（750 mg、1.39 mmol）を、実施例６０のステップaに記載したようにDCM中のTFAを用いてN-脱保護した後、中間体32について記載された手順に従って1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸（382 mg、1.90 mmol）とカップリングさせることで、表題化合物（500 mg、59％）を得た。
ステップb）tert-ブチル (1-(1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)(メチル)カルバメート（111b）
NaH（96 mg、2.41mmol）を、化合物111a（500 mg、0.803 mmol）のDMF（10 mL）攪拌溶液に0℃で加え、反応混合物を10分間攪拌した後、ヨウ化メチル（0.333 mL、3.21 mmol）を窒素下にて加え、攪拌を室温で2時間続けた。その反応を水（40 mL）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（2×60 mL）で抽出し、混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。粗製物を、DCM中のMeOHの勾配で溶離される中性アルミナでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（350 mg、60％）を得た。MS (ES+) 637.39 [M+H]+。
ステップc）1'-((4-(6-フルオロピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（111c）
化合物111b（330 mg、0.518 mmol）を、実施例６０のステップaに記載されたように、DCM（10 mL）中のTFAでN-脱保護した。得られた粗化合物を、X-Bridge C18カラムと、移動相としてMeCN中の10 mM NH4HCO3とを用いるPrep-HPLCにより精製した。純粋な画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物（100 mg、35％）を固形物として得た。MS (ES+) 537.24 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (dddd, J = 19.3, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 5.00 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.33 (s, 12H), 2.26 (s, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.88 (s, 1H), 0.68 (s, 1H)。
実施例１１２
Figure 2018525372
 ステップa）(E)-メチル 3-(3-((1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)アクリレート（112a）
アクリル酸メチル（26 mg、0.304 mmol）とEt3N（0.142 mL、1.01 mmol）とを、化合物1a（100 mg、0.253 mmol）のDMF（5 mL）溶液に加えた。溶液を封管内にてアルゴンで10分間脱気した後、酢酸パラジウム（6 mg、0.025 mmol）とトリス(o-トリル)ホスフィン（39 mg、0.127 mmol）とを加えた。混合物を10分間脱気し、次いで100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水（10 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過及び濃縮した。その粗製物を、カラムクロマトグラフィ（溶離液：10％ MeOH-CHCl3）で精製して、表題化合物（80 mg、7.4％）を得た。MS (ES+) 401.29 [M+H]+。
ステップb）メチル 3-(3-((1-シクロプロピル-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3(2H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)-4-ニトロブタノアート（112b）
化合物112a（500 mg、1.25 mmol）のニトロメタン（5 mL）溶液を、1,8-ジアザビシクロウンデセ-7-エン（0.285 g、1.87 mmol）のニトロメタン（5 mL）溶液に-20℃で滴下して加えた。混合物を-20℃で4時間攪拌した後、室温に戻し、DCMで希釈した。有機層を水（10 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物（180 mg、31％）を得た。MS (ES+) 462.29 [M+H]+。
ステップc）1-シクロプロピル-3-((4-(5-オキソピロリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（112c）
鉄粉末（85 mg）を化合物112b（140 mg、0.303 mmol）の酢酸（5 ml）溶液に加えた。混合物を80℃で8時間加熱した後、セライトを通して濾過し、濾過ケークをDCMで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を10％MeOH-CHCl3に溶解し、水（5 mL）、ブライン（5 mL）で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。粗製物を別のバッチ（50 mg）と混合し、H2O：MeCN中10mM ABCで溶離される分取HPLC C18により精製して、表題化合物（40 mg）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.75 (qd, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1H), 2.99 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 1.06 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 2H), 0.89 (p, J = 4.8 Hz, 2H)。
実施例１１３
Figure 2018525372
 ステップa）ｔert-ブチル 1'-((4-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（113a）
化合物44a（400 mg、0.618 mmol）のEtOH溶液に、1MのNaOH溶液（3.1mL）を加えた。混合物を室温で72時間攪拌した後、60℃で2.5時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸で酸性化させ、シリカ上に濃縮した。生成物を、DCMと2％〜10％MeOHとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物（142 mg、43％）を得た。MS (ES+) 536.5 [M+H]+。
ステップb）5-(3-((1-(1-(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリンアミド（113b）
化合物113a（70 mg、0.131 mmol）を、実施例６２に記載されたように反応させることで、表題化合物（71 mg、42％）（MS (ES+) 547.5 [M+H]+）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 7.4, 2.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (td, J= 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 0.92 (s, 4H)。
実施例１１４
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（114a）
A-1（960 mg、2.91 mmol）を、実施例７９に記載された手順に従って、I-32（800 mg、2.24 mmol）と反応させることで、表題化合物（1.29 g、51％）を得た。MS (ES+) 579.23 [M+H]+。
ステップb）ｔert-ブチル (1-(1'-((4-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（114b）
化合物114a（300 mg、0.52 mmol）を、実施例１０５に記載された手順に従って、(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸（145 mg、0.675 mmol）と反応させることで、表題化合物（280 mg、77％）を得た。MS (ES+) 668.53 [M+H]+。
ステップc）N-(4-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド（114c）
TFA（0.64 mL）を、化合物114b（280 mg）のDCM（10 mL）攪拌懸濁液に0℃で加え、得られた反応混合物を室温で8時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、EtOAc（3×20 mL）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮し、得られた残渣を水：アセトニトリル（1：1、30 mL）で倍散し、1時間攪拌し、濾過及び乾燥して、表題化合物を固形物（115 mg、46％）として得た。MS (ES+) 568.23 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (dt, J= 19.3, 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 8.4 Hz, 5H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.40 (s, 0H), 3.12 (s, 3H), 1.12 (s, 1H), 1.07 (s, 1H), 0.72 (s, 2H)。
実施例１１５
Figure 2018525372
 ステップa）ｔert-ブチル 1'-((4-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（115a）
1Mの水酸化ナトリウム（水溶液、3.1 ml）を、化合物44a（400 mg、0.618 mmol）のEtOH溶液に加えた。混合物を室温で週末にわたって攪拌した後、60℃で2.5時間温めた。混合物を冷却し、HOAcで酸性化し、シリカ上に濃縮した。生成物を、DCMと2％〜10％MeOHとで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物115a（142 mg、43％）（MS (ES+) 536.5 [M+H]+）と、化合物115d（66 mg、20％）（MS (ES+) 537.4 [M+H]+）とを得た。
ステップb）ｔert-ブチル (1-(1'-((4-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)(メチル)カルバメート（115b）
N-脱保護：TFA（1.19 g、10.5 mmol）を、化合物115a（70 mg、0.131 mmol）のDCM（8 mL）溶液に加えた。その溶液を室温で90分間攪拌した後、真空中で濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。
アシル化：残渣を乾燥DMF（10 mL）に溶解し、1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸（33.8 mg、0.157 mmol）と、DIEA（169 mg、1.31 mmol）とを加え、溶液を氷浴で冷却し、HATU（64.6 mg、0.170 mmol）を加えた。混合物を、氷浴した状態で1時間攪拌した後、水（40 mL）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40 ml）とを加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、DCMと2％〜5％MeOHとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物（56 mg、68％）を得た。
ステップc）5-(3-((1-(1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリンアミド（115c）
TFA（991 mg、8.69 mmol）を、化合物115b（55 mg、0.087 mmol）のDCM（8 mL）溶液に加えた。その溶液を室温で90分間攪拌した後、真空中で濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。残渣をDCM（5 mL）に溶解し、TEA（0.5mL）を加え、溶液を濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製した。該当する画分をプールし、アセトニトリル−水から凍結乾燥させることで、表題化合物（28 mg、60％）を得た。MS (ES+) 533.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.38 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.21 (m, 3H), 8.01 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.03 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 176.11, 173.33, 165.61, 152.57, 149.80, 148.58, 145.83, 142.86, 138.77, 134.78, 133.66, 131.57, 129.81, 128.44, 127.85, 127.54, 127.00, 126.75, 123.79, 122.69, 122.51, 121.72, 109.17, 60.96, 56.33, 44.13, 42.80, 42.33, 33.26, 15.04, 14.31。
実施例１１６
Figure 2018525372
ステップa）1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（116a）
A-1（1.14 g、3.45 mmol）を、実施例７９に記載された手順に従って、I-12（500 mg、2.30 mmol）と反応させることで、表題化合物（800 mg、78％）を得た。MS (ES+) 439.05 [M+H]+。
ステップb）2'-オキソ-1'-((4-(4-スルファモイルフェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（116b）
化合物116a（250 mg、0.752 mmol）を、中間体22のステップaについて記載された方法を用いて、(4-スルファモイルフェニル)ボロン酸（149 mg、0.743 mmol）と反応させることで、表題化合物（100 mg、34％）を得た。MS (ES+) 514.20 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.72 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J= 8.0 Hz, 2H)。
実施例１１７
Figure 2018525372
 1'-((4-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（117）
化合物116a（250 mg、0.572 mmol）を、実施例１０５に記載された方法を用いて(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸（160 mg、0.743 mmol）と反応させることで、表題化合物（58 mg、19％）を得た。MS (ES+) 528.22 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.28 - 9.24 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.70 (dddd, J= 18.8, 8.0, 6.8, 1.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 7.14 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.76 (s, 0H), 4.95 (s, 2H), 4.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.54 (s, 0H)。
実施例１１８
Figure 2018525372
 1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（118）
表題化合物は、3-ピリジンボロン酸を用いたことを除いて実施例５１のステップaに記載された手順に従い、続いて実施例１１５のステップbに記載されたようにN-脱保護、及び2-ヒドロキシイソ酪酸を用いたアシル化を行って調製された。収率35％。MS (ES+) 479.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 14.6, 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.71 (dd, J= 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.97 (qd, J = 16.0, 4.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 6H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 200.48, 176.20, 175.04, 152.29, 149.70, 149.15, 145.77, 143.01, 137.36, 137.34, 134.91, 131.42, 131.02, 129.81, 128.46, 127.79, 127.42, 127.31, 127.03, 123.81, 123.69, 122.67, 122.41, 109.11, 74.69, 73.20, 61.52, 56.35, 43.93, 42.56, 27.64, 27.37。
実施例１１９
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-(6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（119a）
2Mの炭酸ナトリウム（1.46 ml、2.82 mmol）水溶液と、ビス(トリフェニルホスフィン)Pd(II)Cl2（114 mg、0.16 mmol）とを、マイクロ波バイアル内にて、N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリンアミド（202 mg、0.73 mmol）と化合物11a（390 mg、0.74 mmol）とのCH3CN（7 ml）混合液に加えた。そのバイアルを密閉し、真空引きとN2充填を行った（3回）後、80℃で16時間加熱した。固形物を濾別し、濾過液を濃縮した。生成物を、DCM中の1％〜5％MeOHでの溶離を用いたシリカでのクロマトグラフィで精製することで、例えば、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した表題化合物（501 mg、116％）を得た。この化合物をさらなる精製をせずに次のステップで使用した。
ステップb）5-(3-((1-(1-(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)-N,N-ジメチルピコリンアミド（119b）
上記からの化合物119aをN-脱保護し、得られたアミンを、実施例１１５のステップbに記載されたように、1-(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボン酸でアシル化した。2段階収率46％。MS (ES+) 604.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 2H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.09 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 2.21 (s, 6H), 1.70 (pd, J = 14.8, 12.0, 5.8 Hz, 4H), 0.88 (s, 2H), 0.77 (s, 2H)。
実施例１２０
Figure 2018525372
 5-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)-N,N-ジメチルピコリンアミド（120）
上記からの化合物119aをN-脱保護し、得られたアミンを、実施例１１５のステップbに記載されたように、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸でアシル化した。得られたBoc保護した化合物をDCM中のTFAを用いてN-脱保護して、表題化合物（37％）を得た。MS (ES+) 576.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.09 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 2.30 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.71 (s, 3H), 0.88 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 0.67 (t, J = 3.2 Hz, 2H)。
実施例１２１
Figure 2018525372
 ステップa）ｔert-ブチル 1'-((4-(6-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（121a）
DIEA（100 μl、0.57 mmol）を、化合物115d（65 mg、0.12 mmol）と、ジメチルアミン塩酸塩（23 mg、0.28 mmol）と、HATU（52 mg、0.14 mmol）とのDMF（3 ml）混合液に加えた。得られた混合物を外界温度で1.5時間攪拌した後、HATU（50 mg、0.13 mmol）を追加し、DIEA（100 μl、0.57 mmol）を加え、反応を1時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液と、クエン酸と、ブラインとで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、生成物をDCM中0％〜10％MeOHで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィにより精製して、不純物を含んだ表題化合物（78 mg、114％）（MS (ES+) 564.4[M+H]+）を得た。
ステップb）5-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)-N,N-ジメチルピコリンアミド（121b）
化合物121a（78 mg、0.138 mmol）をN-脱保護し、得られたアミンを、実施例１１５のステップbに記載されたように、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸でアシル化した。得られたBoc保護した化合物をDCM中のTFAを用いてN-脱保護して、表題化合物（26 mg、34％）を得た。MS (ES+) 547.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 0H), 8.54 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.04 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 4.68 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.07 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.25 (s, 2H), 1.13 (s, 1H), 1.06 (s, 1H), 0.72 (s, 2H)。
実施例１２２
Figure 2018525372
 N,N-ジメチル-5-(3-((1-(1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピコリンアミド（122）
化合物119aをN-脱保護し、得られたアミンを、実施例１１５のステップbに記載されたように、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸でアシル化した。得られたBoc保護した化合物をDCM中のTFAを用いてN-脱保護して、表題化合物（11％）を得た。MS (ES+) 590.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 - 9.34 (m, 1H), 8.70 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (t, J= 2.3 Hz, 2H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 4H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.09 (d, J = 9.4 Hz, 7H), 2.26 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 0.87 (s, 2H), 0.68 (s, 2H)。
実施例１２３
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)(メチル)カルバメート（123a）
化合物I-33（350 mg、0.94 mmol）を、実施例７９に記載された方法に従って化合物A-1（369 mg、1.0 mmol）と反応させることで、表題化合物（300 mg、46 mmol）を得た。MS (ES+) 593.2 [M+H]+。
ステップb）5-(3-((1-(1-(メチルアミノ)シクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピリジン-2-スルホンアミド（123b）
化合物123a（250 mg、0.423 mmol）を、実施例５１のステップaで記載された方法に従って、tert-ブチル (5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)スルホニルカルバメート（216 mg、0.634 mmol）と反応させた。得られた化合物をDCM中のTFAを用いた75℃での16時間処理によりN-脱保護して、表題化合物（24％）を得た。MS (ES+) 569.34 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 2H), 8.13 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dddd, J = 20.3, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 1.2 Hz, 0H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.07 (s, 1H), 1.03 (s, 1H), 0.79 (s, 2H)。
実施例１２４
Figure 2018525372
 5-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピリジン-2-スルホンアミド（124）
化合物114a（350 mg、0.606 mmol）を、実施例１２３のステップbに記載されたように反応させることで、表題化合物（23％）を得た。MS (ES+) 555.28 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.71 (s, 0H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.76 (dddd, J = 18.6, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.12 (s, 1H), 1.07 (s, 1H), 0.71 (d, J = 4.7 Hz, 2H)。
実施例１２５
Figure 2018525372
 4-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（125）
化合物114a（400 mg、0.693 mmol）を、中間体22のステップaについて記載された方法に従って、(4-スルファモイルフェニル)ボロン酸（181 mg、0.900 mmol）と反応させた後、DCM中のTFAを用いた室温での7時間処理によりN-脱保護して、表題化合物（28％）を得た。MS (ES+) 554.14 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 - 9.28 (m, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (dddd, J = 18.2, 8.0, 6.9, 1.4 Hz, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (dd, J= 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 0H), 2.26 (s, 2H), 1.13 (s, 1H), 1.07 (s, 1H), 0.71 (d, J = 3.9 Hz, 2H)。
実施例１２７
Figure 2018525372
 1-シクロプロピル-3-((4-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン（127）
メタンスルホニルクロリド（152 mg、1.0 mmol）を、化合物47f（400 mg、1.16 mmol）とトリエチルアミン（351 mg、3.0 mmol）とのDCM（20 mL）攪拌懸濁液に、窒素下にて室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、DCM（50 mL）で希釈し、水（2×30 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた残渣を、2,2,2-トリフルオロエタノール（94 mg、0.94 mmol）と、炭酸セシウム（614 mg、2.0 mmol）と、ヨウ化ナトリウム（141 mg、0.94 mmol）とのDMF（3 mL）攪拌溶液に室温で加え、10分間攪拌した。混合物を室温で16時間攪拌した後、水（30 mL）中に注ぎ、EtOAc（2×50 mL）で抽出した。混合有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をC18 分取HPLC（H2O：アセトニトリル中10 mM炭酸水素アンモニウム）で精製した。該当する画分をプールし、濃縮した。得られた固体を水（5 mL）で倍散して、表題化合物（60 mg、15％）を固形物として得た。MS (ES+) 429.61 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.9, 6.8, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.30 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.97 (tt, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 1.06 (td, J = 7.3, 5.2 Hz, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 2H)。
実施例１２８
Figure 2018525372
 1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（128）
TFAを化合物92a（81 mg、0.164 mmol）のDCM（2 mL）溶液に室温で滴下して加えた。溶液を室温で30分間攪拌した後に、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣とDIEA（0.115 mL、0.658 mmol）とを室温でDCM（3 mL）に溶解し、
次いで、2,2-ジフルオロエタンスルホニルクロリド（20 μL、0.197 mmol）を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した後、真空中で濃縮した。粗製物をDCMに溶解し、シリカでのカラムクロマトグラフィにより精製し、続いてC18カラムでのPrep LCMSによりさらに精製した。該当する画分をプール及び濃縮し、残渣を凍結乾燥して、表題化合物（20.3 mg、25％）（MS ES(+)：489.2 [M+H]+）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.88 (tt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 5.05 - 4.88 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 10.2, 3.5 Hz, 1H)。
実施例１２９
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（129a）
化合物11a（135 mg、0.258 mmol）を、実施例１２のステップaに記載された方法に従って、ピリジン-3-ボロン酸（47.6 mg、0.387 mmol）と反応させることで、表題化合物（135 mg、97％）（MS (ES+) 522.3 [M+H]+）を得た。
1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(2,2,2-トリフルオロアセチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（129b）
化合物129a（50 mg、0.096 mmol）を、実施例１２８に記載されたように反応させたが、反応温度を0℃にし、ピリジンをDIPEAの替わりに塩基として用いて、表題化合物（49.6 mg、79％）（MS (ES+) 518.3 MS [M+H]+）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.98 (ddt, J = 7.5, 3.6, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J = 19.5, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (q, J = 4.3, 3.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.99 (qd, J = 16.0, 9.2 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 10.4, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J= 13.4, 9.4, 3.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (ddt, J= 19.1, 13.9, 4.5 Hz, 2H)。
実施例１３０
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（130a）
化合物11a（800 mg、1.53 mmol）の1,4-ジオキサン（20 mL）とMeOH（6 mL）との溶液に、濃HCl水溶液（4 mL）を加えた。混合物を外界温度で2時間攪拌した後、濃縮し、3回トルエンと共蒸発させ、続いて真空中で乾燥した。得られたアミンの二塩酸塩と、1-(Boc アミノ)シクロプロパンカルボン酸（320 mg、1.59 mmol）と、HATU（680 mg、1.79 mmol）とをDMF（12 mL）中でスラリ化し、DIEA（1.1 mL、6.32 mmol）を加えた。得られた溶液を外界温度で2時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液とブラインとで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。生成物を、DCMと1％〜10％MeOHとで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、DIEAとPF6とが混入した表題化合物（1.05 g、112％）を得た。
ステップb）tert-ブチル (1-(1'-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（130b）
化合物130a（150 mg、0.247 mmol）と3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸（68 mg、0.48 mmol）とを、実施例１２のステップaに記載された方法に従ってカップリングさせることで、表題化合物（42 mg、27％）を得た。
ステップc）1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-1'-((4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（130c）
化合物130b（42 mg、0.067 mmol）をDCM（1.5 mL）に溶解した後、実施例３９のステップbに記載された方法に従って、HClのジオキサン（1.5 mL）4M溶液で処理することで、表題化合物（14 mg、98％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.66 (d, 1H), 0.88 (q, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.87 (s, 2H), 2.28 (d, 3H), 3.88 (m, 0H), 4.95 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.28 (d, 1H)。
実施例１３１
Figure 2018525372
 2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（131）
ピリジン-3-ボロン酸（54.8 mg、0.446 mmol）と、1Mの炭酸ナトリウム溶液（1.2 mL）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)とを、化合物116a（130 mg、0.297 mmol）のジオキサン（8 mL）溶液にアルゴン下で加えた。混合物を封管内にて90℃で6時間攪拌した後、冷却し、ジオキサンで希釈し、濾過した。濾過液を減圧下で濃縮し、残渣を、DCMと2％〜8％MeOHとで溶離されるシリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物（129 mg、70％）（MS (ES+) 436.4 [M+H]+）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.32 (m, 1H), 8.72 (dd, J= 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.83 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (td, J= 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.97 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H)。
実施例１３２
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル (1-(1'-((4-(4-アミノフェニル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-イルカルボニル)シクロプロピル)カルバメート（132a）
化合物114a（400 mg、0.693 mmol）を、溶媒として4：1のCH3CN：水を用い、かつ反応温度100℃を用いたことを除き、実施例１２のステップaに記載された方法に従って、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（305 mg、1.38 mmol）と反応させることで、表題化合物（300 mg、72％）を得た。MS (ES+) 591.35 [M+H]+。
ステップb）N-(4-(3-((1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1'-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド（132b）
Et3N（0.35 mL）とメタンスルホニルクロリド（0.09 mL）とを、化合物132a（300 mg）のDCM（10 mL）攪拌溶液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解し、温度を0℃に下げ、1NのNaOH溶液（5 mL）を攪拌しながら加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌した後、1NのHCl溶液で0℃にて中和した。混合物をEtOAc（2×15 mL）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた固形物をDCM（10 mL）に懸濁し、TFAを0℃で加え、混合物を室温で6時間攪拌した後に、減圧下で濃縮し、トルエン（2×5 mL）と共蒸発させた。残渣をDCM（10 mL）とEt3N（1 mL）とに溶解し、濃縮し、酢酸エチル（2×10 mL）で洗浄した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で2時間倍散し、濾過し、乾燥させ、乳鉢と乳棒で40分間粒状にすることで、表題化合物（83 mg、27％）を固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 21.4, 7.7 Hz, 3H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (q, J = 9.4, 8.5 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.13 (s, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.72 (s, 2H)。
実施例１３３
Figure 2018525372
 (1R,3R)-1'-((4-(6-シアノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-3-イル メチルカルバメート（133）
Et3N（0.258 mL）と、ビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カルボナート（474 mg）とを、化合物83（160 mg）のDCM（5 mL）溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、続いてメチルアミンのTHF（57.4 mg）2M溶液を加え、攪拌を16時間続けた後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物（64 mg、35％）を固形物として得た。MS (ES+) 490.61 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (qd, J = 4.2, 1.7 Hz, 2H), 7.74 (ddt, J = 9.8, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 4H), 2.39 (td, J = 7.3, 3.8 Hz, 2H)。
実施例１３４
Figure 2018525372
 メチル 1'-((4-(6-(メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（104）
Et3N（0.33 mL）を、化合物104（220 mg）のDCM（15 mL）攪拌溶液に室温で加えた。混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（0.11 mL）を加え、続いて混合物を室温で3時間攪拌した後に濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン（10 mL）に溶解し、1NのNaOH溶液（7 mL）を加え、混合物を室温で2時間攪拌した後に濃縮した。水を加え、1NのHCl溶液を用いてpHを8〜8.5に調整した。混合物をDCM（2×25 mL）で抽出し、有機層を水（10 mL）、ブライン（10 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗製物を1％〜2％MeOH／DCMを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を採取し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで倍散することで、表題化合物（80 mg、28％）を固形物として得た。MS (ES+) 544.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 0H), 7.73 (dt, J = 13.7, 7.1 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.07 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)。
実施例１３５
Figure 2018525372
 ステップa）1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（135a）
TFA（1.2 mL）を、化合物129a（400 mg）のDCM（10 mL）攪拌溶液に室温で加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた粗製物をDCM（50 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮して、表題化合物（325 mg、90％）を固形物として得た。MS (ES+) 422.2 [M+H]+。
ステップb）2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]1-カルボキサミド（135b）
化合物135a（100 mg、0.237 mmol）をDCM（10 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.119 mL）と(トリメチルシリル)イソシアナート（0.042 mL）とを室温で加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌した後、DCM（50 mL）で希釈し、水（30 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を分取C18 HPLCで精製した。純粋な画分をプール、濃縮、及び凍結乾燥して、表題化合物（50 mg、44％）を固形物として得た。MS (ES+) 465.46 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.98 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J= 19.8, 7.9, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.01 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.64 (dt, J = 12.3, 5.8 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 13.6, 5.5 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 5.7 Hz, 4H)。
実施例１３６
Figure 2018525372
 1-(メチルスルホニル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（136）
化合物135a（80 mg）をDCM（3 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.106 μL）とメタンスルホニルクロリド（0.018 μL）とを0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した後、冷水（20 mL）で希釈し、DCM（2×30 mL）で抽出した。混合有機層をブライン（30 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。得られた粗化合物を分取C18 HPLCで精製して、表題化合物（45 mg、47％）を得た。MS (ES+) 500.25 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 21.1, 7.1 Hz, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.45 (dt, J = 22.1, 9.7 Hz, 5H), 2.97 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.81 (d, J = 13.8 Hz, 2H)。
実施例１３７
Figure 2018525372
 1-(メチルスルホニル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（136）
化合物135a（125 mg）を、実施例１１５のステップbに記載されたように、1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸でアシル化した。得られたBoc保護した化合物をDCM中のTFAを用いてN-脱保護して、表題化合物（40％）を得た。MS (ES+) 505.34 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J = 19.8, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.33 (s, 7H), 2.55 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.73 (dd, J = 27.9, 12.5 Hz, 3H), 0.88 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 0.76 - 0.63 (m, 2H)。
実施例１３８
Figure 2018525372
 1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（138）
化合物135aを、実施例１１５のステップbに記載された方法を用いて、2-ヒドロキシイソ酪酸（23.0 mg、0.22 mmol）でアシル化させることで、表題化合物（51％）を得た。MS (ES+) 508.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.98 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J= 19.8, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 7.8, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.72 (s, 4H), 1.36 (s, 6H)。
実施例１３９
Figure 2018525372
 1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-((2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（139）
化合物129a（129 mg、0.247 mmol）をDCM／ジオキサン中のHClで処理することでN-脱保護した。得られたアミンとピリジン（10当量）とを、乾燥DCM（3 mL）に溶解し、0℃に冷却し、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルクロリド（5当量）を加えた。0℃で10分間経過した後、反応を室温に戻し、35℃で72時間加熱した。溶液を真空中で濃縮し、粗製物をアセトニトリルに溶解し、フィルタを通した後、Prep C18 LCMSにより中性pHで精製した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥した後、DCMに溶解し、DCM：MeOHの勾配を用いたシリカクロマトグラフィ溶離によりさらに精製した。含有純粋画分をプールし、濃縮及び凍結乾燥（水／アセトニトリル）して、表題化合物（49.8 mg、36％）を固形物として得た。MS (ES+) 568.22 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.98 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J= 20.5, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 7.8, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.61 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 3.61 (ddd, J = 12.7, 9.0, 3.6 Hz, 2H), 3.52 (dt, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.3, 8.9, 4.2 Hz, 2H), 1.81 (dp, J = 9.6, 3.7 Hz, 2H)。
実施例１４０
Figure 2018525372
 1-(ピペリジン-4-カルボニル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（140）
化合物129a（129 mg、0.247 mmol）をDCM／ジオキサン中のHClで処理することでN-脱保護した。得られたアミンのうちの126 mg（0.237 mmol）を、実施例１１５のステップbに記載された方法を用いて、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（54 mg、0.237 mmol）と反応させた。1：1のDCM：HCl（ジオキサン中4M）で室温にて30分間処理することによりBoc基を除去し、続いて真空中で濃縮し、塩基性pHを用いたPrep C18 LCMSにより精製して、表題化合物（8.8 mg、7.2％）を得た。MS (ES+) 533.32 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.74 (dddd, J = 19.6, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.60 (s, 5H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.66 (dd, J = 14.7, 9.2 Hz, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 4H), 1.46 (dd, J = 13.0, 9.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J= 13.5 Hz, 1H)。
実施例１４１
Figure 2018525372
 1-(3-アミノプロパノイル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（141）
化合物129a（0.19 mmol）をDCM／ジオキサン中のHClで処理することにより、N-脱保護した。得られたアミンと、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（40 mg、0.21 mmol）と、HATU（85 mg、0.22 mmol）とをDMF（3 mL）中に懸濁し、DIEA（0.17 ml、0.98 mmol）を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液、クエン酸水溶液、及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過及び濃縮した。粗生成物を、DCM中1％〜10％MeOHで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。純粋な画分をプールし、濃縮した。残渣をジオキサン（5 mL）に溶解し、濃HCl水溶液（0.8 ml）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した後、濃縮し、トルエンと共蒸発し、真空中で乾燥させた。粗化合物をLC-MSにより精製して、表題化合物（33 mg、34％）を得た。MS (ES+) 493.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.98 (ddt, J = 8.2, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J = 19.7, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.98 (qd, J = 16.0, 9.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 14.5, 8.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.53 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 5H), 1.79 (dd, J = 8.2, 3.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.60 (m, 2H)。
実施例１４２
Figure 2018525372
 1-(4-アミノブタノイル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（142）
表題化合物は、酸として4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸を用いたことを除き、実施例１４１に記載されたように調製された。収率31％。MS (ES+) 607.45 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 0H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.98 (ddd, J= 7.6, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J = 19.7, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.98 (qd, J = 16.0, 11.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.69 (ddt, J = 17.0, 8.7, 4.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.42 (hept, J = 7.8 Hz, 2H), 1.80 (s, 4H), 1.84 - 1.72 (m, 0H), 1.66 (p, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例１４３
Figure 2018525372
 1-(2-アミノアセチル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（143）
表題化合物は、酸として2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸を用いたことを除き、実施例１４１に記載されたように調製された。収率27％。MS (ES+) 579.45 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 0H), 8.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.98 (ddt, J = 7.6, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J = 19.7, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 3H), 7.65 (ddd, J= 7.8, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 3H), 3.60 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 3H)。
実施例１４４
Figure 2018525372
 メチル 2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（144）
トリエチルアミン（0.1 mL）とメチルクロロホルメート（0.05 mL）とを、化合物135a（80 mg、0.190 mmol）のDCM（10 mL）攪拌溶液に0℃で加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した後、氷水（20 mL）中に注ぎ、DCM（2×20 mL）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び真空下で濃縮した。粗生成物をC18分取HPLCにより精製して、表題化合物（50 mg、55％）を固形物として得た。MS (ES+) 480.41 [M+H]。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (dt, J= 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dddd, J = 19.8, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 7.8, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 7H), 1.75 (dt, J = 13.1, 6.2 Hz, 2H), 1.66 (dt, J = 13.4, 5.0 Hz, 2H)。
実施例１４５
Figure 2018525372
 1-(2-(1-アミノシクロプロピル)アセチル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（145）
表題化合物は、実施例３９のステップa及びステップbに記載された方法に従って、化合物135a（109 mg、0.238 mmol）のHCl塩と、2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)酢酸（84.5 mg、0.393 mol）とを反応させ、続いてN-脱保護させることにより調製された。収量（65 mg、32％）。MS (ES+) 519.4 [M+H]。
実施例１４６
Figure 2018525372
 ステップa）1-アセチル-1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（146a）
11a（3 g）のDCM（30 ml）溶液に、TFA（22 mL）を加え、混合物を室温で3時間攪拌した後に濃縮した。得られた油状物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（30 mL）で塩基性化した後、DCM（2×50 mL）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮することにより、所望の生成物を薄茶色の固形物（2.4 g、93.68％）として得た。得られた遊離アミンのうちの900 mgをDCM（15 mL）に溶解し、0℃でトリエチルアミン（0.9 mL）を加え、続いて無水酢酸（0.3 mL）を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水（30 mL）で希釈し、水層をDCM（2×20 mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮して、表題化合物（750 mg、70％）を固形物として得た。MS (ES+) 467.02 [M+H]。
ステップb）1-アセチル-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（146b）
化合物146a（0.4 g）と、ピリジン-3-イルボロン酸（0.211 g）との1,2-ジメトキシエタン（10 mL）及び水（1 mL）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（0.273 g）と[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド（0.126 g）とを加え、全混合物を20分間脱気した。得られた混合物をマイクロ波照射下にて100℃で2時間攪拌した後、セライトを通して濾過した。濾過液を濃縮し、得られた粗物質を別のバッジ（badge）（0.42 g）と合わせ、DCM中0％〜5％MeOHで溶離されるシリカでのカラムクロマトグラフィで精製した。純粋な画分をプール及び濃縮し、100 mgを分取C18 HPLCでさらに精製して、表題化合物の60 mgを得た。MS (ES+) 465.04 [M+H]。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.76 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.74 (dddd, J = 19.8, 8.0, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 7.7, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 4.98 (qd, J = 16.0, 10.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 (ddd, J = 12.9, 8.6, 3.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 1H), 3.66 (s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.86 - 1.59 (m, 3H)。
実施例１４７
Figure 2018525372
 1-(1-アミノシクロプロパンカルボニル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（147）
化合物114a（400 mg、0.693 mmol）を実施例１４６のステップbに記載された方法を用いて、ピリジン-3-イルボロン酸（128 mg、1.04 mmol）と反応させ、続いてDCM中のTFAで処理することによりN-脱保護を行って、表題化合物（63 mg、19％）を得た。MS (ES+) 476.6 [M+H]。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (s, 0H), 3.35 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.12 (s, 1H), 1.08 (s, 1H), 0.72 (s, 2H)。
実施例１４８
Figure 2018525372
 ステップa）1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-1-(モルホリン-4-カルボニル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン-2'-オン（148a）
化合物A1（400 mg、1.33 mmol）を、70℃の替わりに室温であることを除いて実施例７９に記載された方法を用いて、I-34（382 mg、1.33 mmol）と反応させることで、表題化合物（400 mg、54％）を得た。MS (ES+) 509.1 [M+H]。
ステップb）1-(モルホリン-4-カルボニル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（148b）
化合物148a（380 mg、0.749 mmol）を、加熱をマイクロ波照射により行い、かつ反応時間を1時間としたことを除いて実施例２２のステップaに記載された方法に従って、ピリジン-3-イルボロン酸（184 mg、1.50 mmol）と反応させることにより、表題化合物（95 mg、25％）を得た。MS (ES+) 506.5 [M+H]。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.84 (dt, J= 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 2H), 4.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 0H), 3.28 (t, J = 4.8 Hz, 4H)。
実施例１４９
Figure 2018525372
 ステップa）1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（149a）
化合物92a（1.42 g、2.88 mmol）をDCM中のTFAで処理することによりN-脱保護した。TFA（11 ml、144 mmol）を、化合物92a（1.42 g、2.88 mmol）のDCM（25 ml）溶液に滴下して加えた。混合物を1時間攪拌した後に濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗製物を減圧状態で2時間乾燥させて、表題化合物を得た。
ステップb）1-(ピペリジン-4-カルボニル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（149b）
化合物149a（100 mg）を、実施例１１５のステップbに記載された方法を用いて、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸（45.3 mg、0.197 mmol）でアシル化した。1：1のDCM：HCl（ジオキサン中4M）で室温にて30分間処理することによりBoc基を除去し、続いて真空中で濃縮し、塩基性pHを用いたPrep C18 LCMSにより精製して、表題化合物（75％）を得た。MS (ES+) 504.28 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (ddt, J = 10.1, 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 0H), 5.04 - 4.89 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.98 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.46 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.57 (dd, J= 27.8, 12.6 Hz, 2H), 1.42 (dqt, J = 19.2, 14.0, 6.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J= 13.4 Hz, 0H)。
実施例１５０
Figure 2018525372
1-(3-アミノプロパノイル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（150）
表題化合物は、Boc除去にTFAを用いたことを除き、実施例１４１に記載されたように化合物92aから調製された。収率38％。MS (ES+) 464.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 9.4, 4.7, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dddd, J = 14.2, 8.9, 5.2, 1.8 Hz, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (tt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.98 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.17 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.14 (m, 2H)。
実施例１５１
Figure 2018525372
 1-(4-アミノブタノイル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（151）
表題化合物は、Boc除去にTFAを用いたことを除き、実施例１４２に記載されたように化合物92aから調製された。収率33％。MS (ES+) 478.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (dq, J = 8.3, 4.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.95 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H)。
実施例１５２
Figure 2018525372
 1-(2-アミノアセチル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（152）
表題化合物は、Boc除去にTFAを用いたことを除き、実施例１４３に記載されたように化合物92aから調製された。収率38％。MS (ES+) 450.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.32 (m, 1H), 8.72 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.86 (tt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (dt, J= 8.0, 3.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.19 (s, 2H)。
実施例１５３
Figure 2018525372
 1-アセチル-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（153）
トリエチルアミン（0.5 mL）を、化合物149a（180 mg）のDCM（5 mL）溶液に0℃で徐々に加えた。得られた溶液を窒素下にて5分間攪拌した後、塩化アセチル（0.06 mg）を加え、溶液を9時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状物を水（20 mL）で希釈し、DCM（2×30 mL）中の5％メタノールで抽出した。混合有機層をブライン（15 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。粗化合物を分取C18 HPLCで精製した。純粋な画分をプールし、最小体積になるまで濃縮した後、凍結乾燥して、表題化合物を固形物（56 mg、31％）として得た。MS (ES+) 435.17 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 - 9.32 (m, 1H), 8.72 (dd, J= 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.86 (ddt, J = 9.6, 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.04 - 4.89 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 1.85 (s, 3H)。
実施例１５４
Figure 2018525372
 1-(メチルスルホニル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（154）
化合物149a（180 mg、0.393 mmol）を、実施例１３４のステップbに記載された方法を用いて、メタンスルホニルクロリドでスルホニル化させることで、表題化合物（42 mg、22％）を得た。MS (ES+) 471.13 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 0H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.40 (s, 1H), 3.17 (s, 3H)。
実施例１５５
Figure 2018525372
 N-(1-アミノシクロプロピル)-2'-オキソ-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキサミド（155）
トリエチルアミン（0.8 mL）と化合物149a（600 mg）とを、tert-ブチル (1-イソシアナトシクロプロピル)カルバメート（450 mg）のトルエン（20 mL）溶液に窒素下にて0℃で加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、水（100 mL）で希釈し、EtOAc（2×200 mL）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。得られた粗製物をDCM（100 mL）に溶解し、TFA（0.8 mL）を室温で窒素下にて加え、溶液を2時間攪拌した後、濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100 mL）を加え、混合物をDCM（2×100 mL）で抽出した。混合有機層を水（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取C18 HPLCにより精製して、表題化合物を固形物（96 mg、60％）として得た。MS (ES+) 491.2 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 2H), 3.95 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 3H)。
実施例１５６
Figure 2018525372
 1-(2-(1-アミノシクロプロピル)アセチル)-1'-((4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-2'-オン（156）
化合物149 a（151 mg、0.298 mmol）のTFA塩を、実施例１４５に記載の方法を用いて2-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)酢酸（122 mg、0.556 mmol）と反応させた後、N-保護基をDCM中のTFAで処理することにより除去して、表題化合物（58 mg、40％）を得た。MS (ES+) 490.4 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.58 - 8.51 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.85 (ddt, J = 8.1, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.27 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 4.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.26 (s, 1H), 0.50 - 0.41 (m, 4H)。
実施例１５７
Figure 2018525372
 ステップa）メチル 1'-((4-(6-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（157a）
化合物95a（92 mg、0.2 mmol）を、実施例１２のステップaに記載された手順に従って、tert-ブチル (2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)カルバメート（98 mg、0.24 mmol）と反応させることで、表題化合物（11.6 mg、9％）を得た。MS (ES+) 648.3 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((4-(6-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（157b）
化合物157a（11.6 mg、0.018 mmol）をDCM（2 mL）に溶解した後、106cについて記載された手順に従ってTFA（500μL、3.5 mmol）で処理することで、表題化合物をビスTFA塩（18.3 mg、132％）として得た。MS (ES+) 548.3 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 9.23 (s, 1H), 9.20 (s, 0H), 8.67 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 0H), 7.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (tdd, J = 7.0, 5.6, 5.1, 2.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 0H), 7.50 (dd, J= 14.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 0H), 5.69 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 7.1 Hz, 0H), 4.96 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 16.1 Hz, 0H), 4.16 (q, J = 8.5, 7.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 3H), 3.63 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.26 - 1.21 (m, 1H)。
実施例１５８
Figure 2018525372
1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（158a）
メタンスルホニルクロリド（0.06 ml、0.77 mmol）を、化合物11a（147 mg、0.32 mmol）とN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.45 ml、2.56 mmol）とのアセトニトリル（2 mL）懸濁液に0℃で滴下して加え、得られた反応混合物を0℃で20分間攪拌した。飽和NaHCO3を加えることにより反応をクエンチし、生成物をDCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧状態で濃縮した。生成物を、DCM中MeOHを用いた勾配溶離によるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。所望の化合物を有する画分を合わせ、得られた溶液を活性炭で処理した。固形物をセライトパッドを通して濾別し、溶液を減圧状態で濃縮して、表題化合物（82 mg、51％）を得た。MS (ES+) 501.2; 503.2 [M+H]+。
tert-ブチル (2,2,2-トリフルオロ-1-(5-(3-((1-(メチルスルホニル)-2'-オキソスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピリジン-2-イル)エチル)カルバメート（158b）
化合物I-38e（98.7 mg、0.25 mmol）と、化合物158a（82 mg、0.16 mmol）と、Pd(dppf)Cl2（5.98 mg、0.01 mmol）と、2Mの炭酸カリウム水溶液（0.25 mL）との1,4-ジオキサン（3 mL）混合液を、N2ガスを通すことにより3〜5分間脱気した。混合液をマイクロ波オーブン内にて130℃で1時間加熱した後、冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾過液を濃縮し、生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（DCM中0％〜16％MeOHを用いた勾配溶離）により精製し、分取HPLC（PhenomenexGemini-NX 5 μ C18、110 A、AX、100×30 mm、勾配13分、流量40 ml/min、10 mM酢酸アンモニウムバッファを用いた水中50％〜60％アセトニトリル）によりさらに精製して、表題化合物（15 mg、13％）を得た。MS (ES+) 697.6 [M+H]+。
1'-((4-(6-(1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（158c）
化合物158b（15 mg、0.02 mmol）を1,4-ジオキサン（0.5 ml）に懸濁した。4MのHCl（0.54 ml）を加えた。メタノールを少量加えて溶液を得、反応を1時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗製物を減圧状態で乾燥させた。
生成物をHPLC（Gemini NX 100×30、勾配14分、10 mM酢酸アンモニウムバッファを用いた水中40％〜45％アセトニトリル）により単離し、該当する画分をプール及び凍結乾燥して、表題化合物（5 mg、53％）（MS (ES+) 597.4 [M+H]+）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.82 (m, 2H, 22', 26'), 1.91 (dtd, J = 15.6, 11.4, 9.9, 6.5 Hz, 2H, 22'', 26''), 2.71 (s, 2H, 34), 2.96 (d, J = 2.2 Hz, 3H, 40), 3.43 (ddt, J = 22.6, 11.6, 6.8, 6.8 Hz, 4H, 23, 25), 4.76 (t, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H, 33), 4.96 (m, 2H, 7), 6.62 (s, 0H), 7.29 (m, 1H, 21), 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H, 16), 7.73 (t, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H, 19), 7.78 (m, 1H, 20), 7.83 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H, 28), 8.06 (dt, J = 8.0, 2.4, 2.4 Hz, 1H, 27), 8.19 (m, 2H, 13, 18), 8.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H, 15), 8.73 (s, 1H, 31), 9.32 (s, 1H, 6)。19F NMR (376 MHz, d2o) δ -71.61 (dd, J = 29.0, 8.6 Hz, 36, 37, 38)。
実施例１５９
Figure 2018525372
 ステップ（a）tert-ブチル 1'-((4-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（159a）
文献手順［N. Primasら、Tetrahedron 65 (2009), 6348-6353］に基づいて、化合物11a（305 mg、0.58 mmol）と、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリイソプロピルシリル)オキサゾール（277 mg、0.79 mmol）と、炭酸ナトリウム（158 mg、1.48 mmol）と、Pd (PPh3)4（55 mg、0.048 mmol）との3：1のジオキサン−水（9 mL）混合液を、密閉された反応容器内でアルゴン下にて、90℃〜100℃で加熱した。反応をLCMSでモニターした。3.5時間超経過した後、1.5 mLの溶媒中のボロン酸エステル（300 mg、0.85 mmol）を加えた。2時間後、温度を110℃〜115℃に上げた。3時間超経過した後、ボロン酸エステル（150 mg、0.43 mmol）と、Pd触媒（45 mg、0.039 mmol）と、炭酸ナトリウム（150 mg、1.42 mmol）とを加え、11aが全て消費されるまで加熱を4時間続けた。この時点で、反応には所望の化合物と、シリル基がまだ損なわれていないカップリング生成物との1/1混合物が含まれていた。反応混合物をEtOAc（20 mL）で希釈し、濾過した。濾過液を真空下で濃縮し、残渣を40 mLのEtOAcと40 mLの飽和NaCl水溶液間に分配した。有機相を2×20 mLのNaCl溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）させ、真空中で留去した。DCM中MeOHの勾配を用いたシリカクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物（212 mg、70％）を得た。MS (ES+) 512.4 [M+H]。
ステップ（b）1-(メチルスルホニル)-1'-((4-(オキサゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（159b）
Boc基を除去するため、ジオキサン中の4MのHCl（4 mL）と、MeOH（2.5 mL）とを、化合物159a（208 mg、0.41 mmol）のDCM（4 mL）溶液に加え、30分間攪拌した。混合物を数回DCMと共蒸発させることで、アミンHCl塩を得た。材料の半分（0.20 mmol）を、MeCN（4 mL）中のDIEA（0.14 mL、0.80 mmol）と共に氷浴状態で10分〜15分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド（20μL、0.26 mmol）のMeCN（1mL）混合液を徐々に加えた。30分後、混合液を真空下で濃縮し、数回DCMと共蒸発させた。粗物質を30 mLのDCMに再び溶解し、15 mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水相を10 mL超のDCMで抽出した。有機相を合わせ、溶媒をロータリーエバポレータで除去して、オフホワイト色の固形物を得た。分取C18 HPLCで精製することにより、表題化合物（13.3 mg、収率14％）を得た。ES+ 490.3 [M+H]。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 - 9.31 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.51 (ddd, J = 12.4, 8.9, 3.6 Hz, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.96 (ddd, J = 13.2, 8.9, 4.1 Hz, 2H), 1.86 (ddt, J = 13.6, 6.1, 3.6 Hz, 2H)。
実施例１６０
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((4-ブロモ-7-クロロイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（160a）
化合物I-35b（1.64 g、4.0 mmol）を、実施例３のステップaに記載された方法に従って、I-3g（1.10 g、4.0 mmol）と反応させることで、表題化合物（1.96 g、68％）を得た。MS (ES+) 559.1 [M+H]+。
ステップb）tert-ブチル 1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]1-カルボキシレート（160b）
化合物160a（500 mg、0.896 mmol）と、ピリジン-3-イルボロン酸（176 mg、1.43 mmol）と、炭酸ナトリウム（285 mg、2.69 mmol）との1,2-ジメトキシエタン（15 mL）及び水（2 mL）の攪拌溶液を、アルゴンで10分間パージした後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) クロリド・CH2Cl2（65 mg、0.089 mmol）を加え、混合物を再度アルゴンで5分間パージした。得られた反応混合物を封管内にて100℃で16時間攪拌した後、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾過液を真空中で濃縮した。得られた粗化合物を、DCM中3％MeOHで溶離されるシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（300 mg、54％）を固形物として得た。MS (ES+) 556.21 [M+H]+。
ステップc）1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（160c）
ジオキサン（6 mL）中の4MのHClを、化合物160b（300 mg、0.416 mmol）のDCM（4 mL）溶液に窒素下にて室温で滴下して加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM（5 mL）と、トリエチルアミン（0.6 mL、4.32 mmol）とに懸濁し、メタンスルホニルクロリド（55 mg、0.48 mmol）を0℃で窒素下にて加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、DCM（50 mL）で希釈し、水（2×30 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮し、得られた粗化合物をC18分取HPLC（H2O：アセトニトリル中10 mM炭酸水素アンモニウム）で精製して、表題化合物（112 mg、52％）を固形物として得た。MS (ES+) 534.17 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.81 (dt, J = 13.8, 4.5, 4.5 Hz, 2H), 1.92 (ddd, J = 13.4, 8.9, 4.3 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.45 (dddd, J = 23.4, 17.6, 10.7, 5.2 Hz, 4H), 4.95 (m, 2H), 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.66 (ddd, J= 7.8, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dt, J= 7.8, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.77 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 31.19, 31.22, 34.49, 40.67, 43.14, 43.72, 118.53, 124.00, 126.57, 127.53, 127.81, 130.41, 130.62, 131.90, 132.03, 133.45, 137.75, 139.57, 141.17, 143.94, 146.43, 149.62, 150.11, 151.62, 177.45。
実施例１６１
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（161a）
化合物161a（1.1g、2.08 mmol）とピリジン-3-イルボロン酸（330 mg、2.68 mmol）とのDME（45 mL）及び水（5 mL）の混合液に、炭酸ナトリウム（660 mg、6.23 mmol）を加えた。得られた混合物をアルゴンで15分間脱気した後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド（160 mg、0.219 mmol）を加え、混合物を再び5分間脱気した。得られた混合物を100℃で16時間攪拌した後、セライトを通し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、DCM中3％MeOHで溶離されるシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィで精製した。化合物を含有する画分を混合し、減圧下で濃縮して、表題化合物（800 mg、49％）を固形物として得、これを、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。MS (ES+)528.16 [M+H]+。
ステップc）1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)スピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（161b）
TFA（5 mL、65.29 mmol）を、化合物161a（800 mg、1.52 mmol）のDCM（10 mL）攪拌溶液に窒素下にて0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH8に塩基性化し、DCM（2×80 mL）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（20 mL）で倍散し、15分間攪拌し、濾過して、表題化合物（500 mg、67％）を固形物として得た。得られた物質を、さらなる精製をせずに次のステップに使用した。MS (ES+)428.15 [M+H]+
ステップc）メチル 1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（161c）
トリエチルアミン（0.8 mL、5.74 mmol）を、化合物161c（250 mg、0.584 mmol）のDCM（5 mL）攪拌溶液に0℃で加えた。0℃で30分経過した後、DCM中のメチルクロロホルメート（70 mg、0.741 mmol）原液を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、混合物を水（20 mL）で希釈し、DCM（2×50 mL）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた固体を分取C18 HPLCにより精製して、表題化合物（120 mg、42％）を固形物として得た。MS (ES+) 486.35 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.63 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.00 (q, J = 16.0, 16.0, 16.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.8, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 41.75, 44.11, 52.02, 118.35, 123.73, 126.48, 127.49, 127.74, 130.14, 130.45, 131.88, 131.94, 133.43, 137.39, 137.61, 140.07, 144.40, 146.12, 149.40, 149.73, 151.54, 156.04, 175.27。
実施例１６２
Figure 2018525372
 1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(メチルスルホニル)スピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（162）
化合物161b（250 mg、0.584 mmol）のDCM（5 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.3 g、2.96 mmol）を0℃で加え、得られた混合物を0℃で20分間攪拌した後、メタンスルホニルクロリド（80 mg、0.701 mmol）を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水（15 mL）で希釈し、水層をDCM（2×10 mL）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濃縮した。得られた粗化合物を分取C18 HPLCで精製した。純粋な画分をプール、濃縮、及び凍結乾燥して、表題化合物を固形物（92 mg、31％）（MS (ES+) 506.3 [M+H]+）として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.18 (s, 3H), 4.10 (t, 4H), 5.00 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.90 (dt, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.72 (dd, 1H), 9.33 (s, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 33.30, 40.74, 44.11, 57.06, 57.08, 118.16, 123.75, 126.46, 127.42, 127.72, 130.24, 130.45, 131.86, 131.94, 133.40, 137.40, 140.08, 144.43, 146.13, 149.40, 149.75, 151.52, 174.48。
実施例１６３
Figure 2018525372
 メチル 1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（163）
化合物I-40b（350 mg、0.718 mmol）と、ピリジン-4-イルボロン酸（125 mg、1.02 mmol）と、炭酸ナトリウム（230 mg、2.17 mmol）との1,2-ジメトキシエタン（10 mL）及び水（1.5 mL）の攪拌溶液を、アルゴンで10分間パージした。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド・CH2Cl2（50 mg、0.068 mmol）を加え、混合物を再度アルゴンで5分間パージした。得られた反応混合物を封管内にて105℃で16時間攪拌した後、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物を分取C18 HPLCにより精製して、表題化合物（112 mg、25％）を固形物として得た。MS (ES+) 486.35 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.63 (s, 3H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 4.7, 0.9 Hz), 7.76 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (m, 2H), 9.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 41.69, 44.12, 52.03, 56.62 (m), 118.37, 124.62, 126.34, 126.53, 127.68, 128.24, 130.00, 131.95, 132.02, 132.47, 137.60, 139.98, 142.67, 144.43, 145.14, 149.97, 151.66, 156.03, 175.22。
実施例１６４
Figure 2018525372
 メチル 1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（164）
化合物I-40b（350 mg、0.718 mmol）と、ピリジン-4-イルボロン酸（125 mg）の攪拌溶液。
I-39bと、3-ピリジンボロン酸と、NaHCO3と、CH2Cl2と錯形成したPd(dppf)Cl2との、脱気した溶媒（6：2：1のジオキサン／水／DMF、4.75 mL）中の混合物を、マイクロ波バイアルにおいて、N2で1分間バブリングし、0.2 mL超の溶媒を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器内にて110℃で1時間加熱した後、室温に冷却し、水（15 mL）とEtOAc（15 mL）間で分配した。水相をEtOAc（2×15 mL）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（Na2SO4）させ、真空中で濃縮した。得られた粗物質をMeCN（3 mL）とH2O（1.5 mL）との混合液に溶解し、C18分取HPLCで精製した。生成物の画分を凍結乾燥して、表題化合物（66 mg、45％）を得た。MS (ES+) 514.48 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.67 (dt, 2H), 1.75 (dt, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.68 (dq, 4H), 4.96 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.99 (dt, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H), 9.29 (s, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 30.95, 38.54, 43.03, 44.34, 52.26, 118.41, 123.84, 126.43, 126.46, 127.47, 127.69, 130.26, 130.49, 131.78, 131.89, 133.34, 137.63, 139.34, 141.22, 143.79, 146.31, 149.47, 149.99, 151.48, 155.04, 177.41。
実施例１６５
Figure 2018525372
 ステップa）tert-ブチル 1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（165a）
160a（500 mg、0.896 mol）を、実施例１６３に記載された手順に従ってピリジン-4-イルボロン酸（200 mg、1.63 mmol）と反応させることで、表題化合物（450 mg、62％）を得た。MS (ES+) 556.44 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((7-クロロ-4-(ピリジン-4-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（165b）
ジオキサン中のHCl 4.0M（5 mL、20 mmol）を、化合物165a（0.45 g、0.56 mmol）のDCM（6 mL）攪拌溶液に窒素下にて0℃で加えた。得られた反応物を室温で2時間攪拌した。TLCにより出発物質が全て消費されたことが示されると、反応混合物を減圧下で濃縮し、1,4-ジオキサン（2×10 mL）と共蒸留させた。残渣をDCM（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.80 mL、5.74 mmol）を0℃で加え、30分経過した後、DCM中のメチルクロロホルメート（67.0 mg、0.709 mmol）原液を窒素下で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した後、反応混合物を水（20 mL）で希釈し、DCM（2×50 mL）で抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。得られた粗物質を分取C18 HPLCにより精製して、表題化合物（58 mg、21％）を固形物として得た。MS (ES+) 514.33 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.67 (dt, 2H), 1.75 (dt, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.69 (p, 4H), 4.96 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.81 (m, 2H), 9.29 (s, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 31.11, 38.65, 43.01, 44.47, 52.38, 118.54, 125.09, 126.49, 126.59, 127.72, 128.41, 130.31, 131.95, 132.08, 132.52, 139.43, 141.34, 142.84, 143.93, 145.47, 150.25, 151.71, 155.16, 177.57。
実施例１６６
Figure 2018525372
 ステップa）1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（166a）
ジオキサン（1.5 mL）中の4M HClを、化合物11a（260 mg、0.497 mmol）のDCM（2 mL）溶液に加えた。その溶液を室温で1時間攪拌した後、真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。得られた残渣をDMF（1.5 mL）に溶解し、DIEA（321 mg、2.48 mmol）を加え、溶液を15分間攪拌した後、HATU（208 mg、0.546 mmol）と1-(トリフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボン酸（84.2 mg、0.546 mmol）。反応物を室温で1時間攪拌した後、真空中にてシリカ上に濃縮し、続いてシリカカラム上に適用した。生成物をMeOH-DCM勾配を用いて溶離することで、表題化合物（134 mg、48％）（MS (ES+) 559.22 [M+H]+）を得た。
ステップb）1'-((4-(6-アミノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（166b）
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン（55.1 mg、0.250 mmol）と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（18 mg、0.025 mmol）と、炭酸カリウムの2M溶液とを、化合物166a（70 mg、0.125 mmol）のアセトニトリル（3 mL）攪拌溶液を含有する封管に、窒素下にて室温で加えた。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応混合物を同一材料の別のバッジ（badge）と合わせ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、DCM中1％〜6％MeOHを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（110 mg、71％）を得た。MS ES(+) 573.3 [M+H]+。
ステップc）N-(5-(3-((2'-オキソ-1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド（166c）
&
N-(メチルスルホニル)-N-(5-(3-((2'-オキソ-1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1'(2'H)-イル)メチル)イソキノリン-4-イル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド（166d）
メタンスルホニルクロリド（20.9 mg、0.183 mol）を、化合物166b（95.2 mg、0.166 mmol）とTEA（37 mg、0.366 mmol）とのDCM（3 mL）溶液に0℃で加えた。反応を0℃で1時間攪拌した後、室温で3時間攪拌し、さらなるスルホニルクロリド（2.2当量）とTEA（4当量）とを加え、溶液を室温で週末にわたって攪拌した。
反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物をDCM中MeOHの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製して、モノスルホニル化された化合物とジスルホニル化された化合物とを得た。モノスルホニル化された化合物を分取LCMSによりpH7でさらに精製することにより、凍結乾燥後に純粋なモノスルホニル化された化合物（9.3 mg、7.7％）を得た。MS ES(+) 651.5 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.27 (s, 2H), 1.32 (s, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.79 (d, 2H), 3.88 (m, 4H), 5.03 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (ddd, 1H), 7.76 (ddd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 11.04 (s, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 9.78, 26.63 (q), 31.13, 41.49, 43.30, 44.40, 112.34, 118.35, 123.72, 124.06, 125.13 (q), 127.13, 127.37, 127.74, 130.28, 131.31, 135.08, 139.40, 139.98, 141.07, 143.77, 145.86, 147.75, 152.03, 153.11, 162.72, 177.36。
19F NMR (376 MHz, dmso) δ -66.26。
ジスルホニル化された化合物を分取LCMSによりpH7でさらに精製することにより、凍結乾燥後に純粋なジスルホニル化された化合物（9.5 mg、7.8％）を得た。MS ES(+) 729.29 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.30 (d, 4H), 1.80 (d, 4H), 3.75 (s, 6H), 3.93 (m, 4H), 4.95 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.19 (dt, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.79 (dd, 1H), 9.31 (m, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 9.77, 26.62 (q), 31.08, 42.74, 43.89, 44.47, 118.39, 123.44, 125.30 (q), 125.51, 126.02, 126.95, 127.54, 127.92, 130.41, 131.71, 132.53, 134.59, 139.59, 141.03, 141.31, 143.82, 145.73, 148.22, 149.97, 152.76, 162.71, 177.67。
19F NMR (376 MHz, dmso) δ -66.24。
実施例１６７
Figure 2018525372
 ステップa）1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-1-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニル)スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-2'(1'H)-オン（167a）
炭酸セシウムをI-37d（140 mg、0.356 mmol）のDMF（3 mL）溶液に加えた。得られたスラリを1時間攪拌した後、4-ブロモ-3-(ブロモメチル)イソキノリンのDMF（2 mL）溶液を加えた。スラリを室温で3時間攪拌した後、シリカ上に濃縮し、DCM中1％〜8％MeOHで溶離するシリカでのクロマトグラフィで精製して、表題化合物（170 mg、96％）を得た。MS ES(+) 495.2 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((4-ブロモイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（167b）
TFAを化合物166a（170 mg、0.343 mmol）のDCM（23 mL）溶液に室温で滴下して加えた。18時間後、反応物を濃縮し、2回トルエンと共蒸発させた。残渣とDIEA（444 mg、3.43 mmol）とをDCM（3 mL）に室温で溶解し、メチルクロロホルメートを加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した後、真空中で濃縮した。粗物質をDCMに溶解し、DCM中MeOHの勾配をグラジエントとして用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（158 mg、102％）を得た。MS ES(+) 453.18 [M+H]+。
ステップc）メチル 1'-((4-(6-アミノピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（167c）
化合物167b（158 mg、0.349 mmol）を、実施例１６６のステップbに記載された手順に従って、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン（153 mg、0.697 mmol）と反応させることで、表題化合物（160mg、98％）を得た。MS ES(+) 467.3 [M+H]+。
ステップd）メチル 1'-((4-(6-(メチルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[アゼチジン-3,3'-ピロロ[2,3-c]ピリジン]-1-カルボキシレート（167d）
メタンスルホニルクロリド（43.2 mg、0.377 mmol）を、化合物167c（160 mg、0.343 mmol）とTEA（76.4 mg、0.755 mmol）とのDCM（3 mL）溶液に0℃で加えた。反応を0℃で30分間攪拌した後、真空中で濃縮した。
粗製物をDCM中MeOHの勾配を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィで精製した。生成物を分取LCMSによりpH 7でさらに精製した後、純粋な画分を凍結乾燥して、表題化合物（20.3 mg）を得た。MS ES(+) 545.5 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.35 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 4.14 (s, 2H), 5.04 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.74 (m, 4H), 8.07 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.95 (d, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 41.61, 41.77, 44.25, 52.00, 56.60, 112.01, 118.34, 124.02, 124.23, 127.13, 127.23, 127.45, 127.76, 130.14, 131.37, 135.15, 137.58, 139.90, 140.12, 144.34, 145.70, 152.10, 152.41, 156.04, 175.29。
実施例１６８
Figure 2018525372
 ステップa）メチル 1'-((4-ブロモ-7-フルオロイソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（168a）
化合物I-36d（1.50 g、4.22 mmol）を、中間体41のステップaに記載された方法を用いてI-31（1.00 g、4.22 mmol）と反応させることで、表題化合物（1.60 g、76％）を得た。MS (ES+) 471.9 [M+H]+。
ステップb）メチル 1'-((7-フルオロ-4-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-2'-オキソスピロ[アゼチジン-3,3'-インドリン]-1-カルボキシレート（168b）
5-(トリブチルスタンニル)チアゾール（480 mg、1.27 mmol）のMeCN（10 mL）溶液と、炭酸ナトリウム（2.5 g、1.910 mmol）とを、化合物168a（300 mg、0.637 mmol）のMeCN（20 mL）溶液にアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで15分間パージした後、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)（30 mg、0.057 mmol）を加え、反応混合物を130℃で18時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。別のバッチ（100 mg）と合わせた粗製物を、分取HPLCで精製した。該当する画分を採取し、SFCでさらに精製した。所望の化合物を含有する画分を採取し、真空下で濃縮し、水で倍散、及び濾別して、表題化合物（52 mg）を固形物として得た。MS (ES+) 476.29 [M+H]+。[M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.64 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.72 (td, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.41 (d, 1H)。
13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 41.76, 44.08, 52.01, 56.65, 110.94 (d), 118.40, 120.40, 122.09 (d), 127.21 (d), 127.82 (d), 128.85, 129.99, 133.05, 137.70, 140.06, 144.25, 144.42, 147.02 (d), 152.47 (d), 156.04, 156.62, 160.30 (d), 175.31。
19F NMR (376 MHz, dmso) δ -111.41 (m)。
実施例１６９
Figure 2018525372
 ステップa）1-((4-ブロモ-7-クロロイソキノリン-3-イル)メチル)-1'-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,4'-ピペリジン]-2-オン（169a）
ジオキサン中のHCl 4.0M（5 mL、20 mmol）を、化合物160a（0.3 g、0.48 mmol）のDCM（3 mL）攪拌溶液に窒素下にて0℃で加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1,4-ジオキサン（2×10 mL）で共蒸留した。
残渣をDCM（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.4 mL、2.83 mmol）とメタンスルホニルクロリド（0.1 mL、0.85 mmol）とを窒素下にて0℃で加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を水（20 mL）中に注ぎ、DCM（2×30 mL）で抽出した。有機層をブライン（10 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下で濃縮した。粗化合物を、DCM中15％MeOHで溶離されるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（130 mg、50％）を固形物として得た。MS (ES+) 535.06 [M+H]+。
ステップb）1-((7-クロロ-4-(チアゾール-5-イル)イソキノリン-3-イル)メチル)-1'-(メチルスルホニル)スピロ[インドリン-3,4'-ピペリジン]-2-オン（169b）
化合物169a（110 mg、0.203 mmol）を、実施例１６８のステップbに記載された手順に従って、5-(トリブチルスタンニル)チアゾール（134 mg、0.358 mmol）と反応させた。得られた粗化合物を、同一の方法を用いて得られたさらなる粗化合物と合わせた。合わせた粗化合物を精製することにより、表題化合物（40 mg）を得た。MS (ES+) 540.11 [M+H]+。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 1.85 (dt, 2H), 1.96 (ddd, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.42 (dt, 2H), 3.49 (td, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.46 (s, 1H)。
さらに、表２に列挙された化合物が、上述の手順に沿った手順を用いて、市販の構成要素、または文献手順に従ってもしくは本明細書に記載のとおりに調製された構成要素を使用して調製された。
表２
Figure 2018525372
Figure 2018525372
表２
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
実施例Ａ：RSV細胞変性効果
本発明の化合物を、まず最初に細胞変性効果（CPE）型のウイルス複製アッセイで、不死化細胞及びRSVの実験室株（Long）を用いて試験した。このアッセイは、化合物のウイルス複製を阻害する能力を評価するものである。
手順：
アッセイプレートは、384ウェルのブラッククリアボトムプレート（Greiner Bio-One）の各ウェルあたり2,500個のHEp-2細胞（ATCC）を、アッセイ培地（2％熱不活性化ウシ胎仔血清と1％ペニシリン／ストレプトマイシンとを補充したDMEMと定義される）の20 μLに播種することによって調製される。アッセイプレートを、5％のCO2を含有するインキュベータにて37℃で一晩インキュベートする。翌日、試験化合物の10点段階希釈をDMSOで調製する。続いて化合物をアッセイ培地で希釈し、希釈された化合物の20 μL（1.5％のDMSOを含有）を抗ウイルス活性評価用のアッセイプレートへ移す。
CPEアッセイでは、アッセイ培地で希釈したRSV Long（ATCC）の20 μLを使用して、細胞を0.015の感染多重度（MOI）で感染させる。DMSO濃度は、陰性対照と陽性対照を含めて、アッセイプレート全体で一定である。アッセイプレートを、5％のCO2を含有するインキュベータにて37℃で3日間インキュベートする。10 μLのCellTiter-Glo（ProMega）を添加して、細胞生存度を評価する。EnVisionプレートリーダー（Perkin Elmer）を使用して、発光を測定する。EC50値を、CPEアッセイからの生データを使用して計算する。
本発明の化合物を、実施例Ａに記載されたアッセイで試験したが、その結果は表３に示すとおりである。
表３
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
Figure 2018525372
本明細書において引用した全ての特許、特許出願、及び公開公報を含む各文献は、そのそれぞれが個別に援用されるように、その全体が参照により本明細書に援用される。さらに、本発明の上記の教示において、当業者が本発明に対して一定の変更または改変をなし得ること、またこれらの等価物が依然として本出願の添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内にあることが理解されるであろう。

Claims (17)

  1. 式（I）を有する化合物
    Figure 2018525372
     （式中、
    Z1は、NR1A、CHR1A、CR1BR1Bであり；
    Z2及びZ3のうちの一方は、CHまたはCR1A'であり、他方はN、CH、またはCR1A'であり；
    R1Aは、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、S(=O)2R1C、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または7員〜8員のスピロヘテロシクリルであり、そこで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びスピロヘテロシクリルの各基は、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-NHR1C、-NR1DR1D'、
    -C(=O)OH、-C(=O)R1C、-C(=O)C1-C6アルキレンNH2、-C(=O)OR1C、-C(=O)NHR1C、
    -C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、-OC(=O)R1C、
    -OC(=O)NHR1C、-NHC(=O)R1C、-NHC(=O)NHR1C、-NHC(=O)OR1C、または-NHS(=O)2R1Cからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されており；
    前記2つのR1Bは、それらに結合した炭素原子と一緒になって、C3-C6シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、そこで、前記シクロアルキル及びヘテロシクリルは、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、ハロ、C1-C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、-NHR1C、-NR1DR1D'、-C(=O)OH、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-C(=O)NHR1C、-C(=O)NR1DR1D'、-S(=O)2R1C、S(=O)2NHR1C、-S(=O)(=NH)R1C、-OC(=O)R1C、-OC(=O)NHR1C、-NHC(=O)R1C、
    -NHC(=O)NHR1C、-NHC(=O)OR1C、または-NHS(=O)2R1Cからなる群からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、または三置換されており；
    各R1A'は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシから独立して選択され；
    R1Cは、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、そのうちのいずれもが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルアミノ、及びC1-C3ジアルキルアミノから独立して選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
    R1D及びR1D'は、それぞれ独立にHもしくはC1-C6アルキルであるか、または
    R1D及びR1D'は、それらに結合した窒素原子と共に4員〜6員環を形成し、その環はハロ、ヒドロキシ、シアノ、及びアミノから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
    R2は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、-NHR2A、-NR2BR2B'、C1-C3アルコキシ、S(=O)2R2A、C3-C4シクロアルコキシ、及びヘテロシクロオキシからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、もしくは3つの置換基で置換されたC1-C6アルキルであり、そこで、前記アルコキシ、シクロアルコキシ、及びヘテロシクロオキシの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、及び-S(=O)2R2Aからそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、もしくは三置換されているか、または
    R2は、C2-C6アルキル、C3-C7シクロアルキルC0-C5アルキル、ヘテロシクリルC0-C5アルキル、アリールC0-C5アルキルもしくはヘテロアリールC0-C5アルキルであり、そこで、ヘテロシクリルは、4員〜8員の飽和単環、二環、もしくはスピロ環であり、ならびに前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各基は、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヒドロキシアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルアミノ、C3-C4シクロアルキル、オキセタニル、-S(=O)2R2A、-S(=O)2NH2、-NHS(=O)2R2A、及び-C(=O)NH2からそれぞれ独立して選択される置換基で任意選択的に一置換、二置換、もしくは三置換され、前記シクロアルキル及びオキセタニルは、アミノ基もしくはメチル基で任意選択的に置換されており；
    R2Aは、C1-C3アルキル、C3-C4シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
    R2B及びR2B'は、それぞれ独立にC1-C3アルキルであるか、または
    R2B及びR2B'は、それらに結合した窒素原子と一緒になって、4員〜6員ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、アミノ、ハロ、C1-C3アルキル、及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つもしくは2つの置換基で任意選択的に置換されており；
    R3は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C3-C7シクロアルキルC0-C2アルキル、またはヘテロシクリルC0-C2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、そこで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、-NR3AR3B、ハロ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルから独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されており；
    R3A及びR3Bは、それぞれ独立にHまたはC1-C6アルキルであり、そこで、前記アルキルは、1つまたは2つのハロで任意選択的に置換されており；
    nは、0、1、または2であり；
    qは、0、1、または2であり；
    ヘテロシクリルは、別段の指定がない限り、O、S、及びNからそれぞれ独立して選択される1つ、2つ、または3つのヘテロ原子を含む4員〜7員の飽和単環または二環である）；
    またはその塩。
  2. Z1がNR1Aである、請求項１に記載の化合物。
  3. Z1がCR1BR1Bである、請求項１に記載の化合物。
  4. qが0である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Z2がCHであり、Z3がNである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Z2及びZ3の両方がCHである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. nが1であり、R3がC1-C3アルキル、ハロ、またはトリフルオロメチルである、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. R3が、メチル、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項７に記載の化合物。
  9. R3がイソキノリン部分の7位に位置し、したがって以下の一般式の化合物を提供する、請求項７または請求項８に記載の化合物。
    Figure 2018525372
  10. R2が、1つまたは2つの置換基と任意選択的に置換されたヘテロアリールである、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. R2が、チアゾリルまたは任意選択的に置換されたピリジニルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. R2がピリジン-3-イルまたはピリジン-4-イルであり、そのうちのいずれもが任意選択的に置換されている、請求項１１に記載の化合物。
  13. 構造IIb'または構造IIb"を有する、請求項１に記載の化合物
    Figure 2018525372
     （式中、
    Z3はNまたはCHであり；
    R1CCは、-C(=O)R1C、-C(=O)OR1C、-S(=O)2R1Cであり、そこで、
    R1Cは、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり、そのうちのいずれもが、メチル、アミノ、またはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されており；
    R2は、チアゾリル、ピリジニル、またはシアノ、-NHS(=O)2Me、C(=O)NH2、S(=O)2NH2、もしくはフルオロで置換されたピリジニルであり；
    R3は、C1-C3アルキル、ハロ、シアノ、またはC1-C3ハロアルキルであり；
    nは0または1である）。
  14. R1Cが、メチルまたはシクロプロピルであり、そこで、シクロプロピルは、メチル、アミノまたはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されており；
    R2が、チアゾール-5-イル、ピリド-3-イル、またはピリド-4-イルであり；
    R3がメチル、クロロ、フルオロ、またはトリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. 医薬として使用するための請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. ヒトにおけるRSV感染症の治療もしくは予防用医薬を製造するための請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物の使用、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  17. 請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
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