JP2018524282A - Sirpポリペプチド組成物および使用の方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
本出願は、2015年12月11日出願の米国仮特許出願第62/266,450号、および2015年5月18日出願の米国仮特許出願第62/163,282号の利益を主張するものであり、これら両方の出願は引用によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。2016年5月17日に作成されたASCIIのコピーは、47815_701_601_SL.txtのファイル名であり、66,023バイトのサイズである。
一実施形態では、SIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドを含む、デコイポリペプチドが提供され、ここでデコイポリペプチドは、対応する野生型のSIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドのCD47に対する親和性と比較して、CD47に結合するデコイSIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドの親和性を増大させるために、少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む。特定の態様では、デコイポリペプチドは、配列EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:1)を有するSIRP−ガンマポリペプチドを含む。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、野生型SIRP−ガンマポリペプチドに90%同一である。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、M6、V27、L30、L31、V33、V36、L37、V42、E47、Q52、K53、E54、H56、L66、T67、V92、S98またはN101でアミノ酸置換を有している。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはM6で置換を有し、ここで置換は、I、LまたはFである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV27で置換を有し、ここで置換は、F、IまたはLである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはL30で置換を有し、ここで置換は、I、V、H、NまたはDである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはL31で置換を有し、ここで置換は、F、IまたはVである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV33で置換を有し、ここで置換は、I、L、P、TまたはAである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV36で置換を有し、ここで置換はIである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはL37で置換を有し、ここで置換はQである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV42で置換を有し、ここで置換はAである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはE47で置換を有し、ここで置換はVである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはQ52で置換を有し、ここで置換は、P、L、V、AまたはEである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはK53で置換を有し、ここで置換はRである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはE54で置換を有し、ここで置換は、D、K、N、QまたはHである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはH56で置換を有し、ここで置換は、PまたはRである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはL66で置換を有し、ここで置換は、I、V、P、T、A、R、SまたはGである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはT67で置換を有し、ここで置換は、I、N、F、S、Y、V、AまたはDである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV92で置換を有し、ここで置換はIである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはS98で置換を有し、ここで置換は、R、N、K、T、IまたはMである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはN101で置換され、ここで置換は、K、D、E、HまたはQである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列EEELQX1IQPEKLLLVTVGKTATLHCTX2TSX3X4PX5GPX6X7WFRGX8GPGRX9LIYNX10X11X12GX13FPRVTTVSDX14X15KRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCX16KFRKGX17PEX18VEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:2)を有し、ここでX1は、M、I、LまたはFであり;X2は、F、I、LまたはVであり;X3は、L、I、V、H、NまたはDであり;X4は、F、I、LまたはVであり;X5は、V、I、L、P、TまたはAであり;X6は、VまたはIであり;X7は、LまたはQであり;X8は、VまたはAであり;X9は、EまたはVであり;X10は、Q、P、L、V、AまたはEであり;X11は、KまたはRであり;X12は、E、D、K、N、QまたはHであり;X13は、H、PまたはRであり;X14は、L、I、V、P、T、A、R、SまたはGであり;X15は、T、I、N、F、S、Y、V、AまたはDであり;X16は、VまたはIであり;X17は、S、R、N、K、T、IまたはMであり;およびX18は、N、K、D、E、HまたはQである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:3)を有する。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:4)を有する。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:5)を有する。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:6)を有する。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:7)を有する。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、以下の配列の1つを有する:
HLib1:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSHFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:8);
HLib2:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:9);
HLib3:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:10);
HLib4:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRELIYNAREGRFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:11);
HMLib1:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQ ID NO:12);
HMLib2:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:3);
HMLib3:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQREGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:13);
HMLib4:
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:42);
HMLib5:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:14);
HMLib6:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTXWH(SEQ ID NO:15)、ここでXは、A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、またはVである;
HMLib7:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:16);
MLib1:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLLPVGPIQWFRGVGPGRELIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:17);
MLib2:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTLTSLLPVGPILWFRGVGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGNPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:18);
MLib3:
EEELQLIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPPGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:19);
MLib4:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:20);
MLib5:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPIGPILWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:21);
MLib6:
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:22);
MLib7:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:23);
MLib8:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALXAKPS(SEQ ID NO:24);
あるいはGV1.2:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQREGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:13)。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
修飾されたタンパク質は、インビトロ活性あるいはインビボ活性などの方法でCD47に結合する活性または能力について検査される。
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:1)を備えたSIRP−ガンマポリペプチド、あるいは野性型SIRP−ガンマ配列と実質的に同一のポリペプチドを含む。特定の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、M6、V27、L30、L31、V33、V36、L37、V42、E47、Q52、K53、E54、H56、L66、T67、V92、S98、あるいはN101において、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、あるいは18のアミノ酸置換を有する。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはM6で置換を有し、置換はI、L、あるいはFである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV27で置換を有し、置換はF、I、あるいはLである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはL30で置換を有し、置換はI、V、H、N、あるいはDである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはL31で置換を有し、置換はF、I、あるいはVである。さらなる態様において、SIRP−ガンマポリペプチドはV33で置換を有し、置換はI、L、P、T、あるいはAである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV36で置換を有し、置換はIである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはL37で置換を有し、置換はQである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV42で置換を有し、置換はAである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはE47で置換を有し、置換はVである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはQ52で置換を有し、置換はP、L、V、AあるいはEである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはK53で置換を有し、置換はRである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはE54で置換を有し、置換はD、K、N、Q、あるいはHである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはH56で置換を有し、置換はPあるいはRである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはL66で置換を有し、置換はI、V、P、T、A、R、S、あるいはGである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはT67で置換を有し、置換はI、N、F、S、Y、V、A、あるいはDである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはV92で置換を有し、置換はIである。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはS98で置換を有し、置換はR、N、K、T、I、あるいはMである。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドはN101で置換を有し、置換はK、D、E、H、あるいはQである。
追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列
EEELQX1IQPEKLLLVTVGKTATLHCTX2TSX3X4PX5GPX6X7WFRGX8GPGRX9LIYNX10X11X12GX13FPRVTTVSDX14X15KRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCX16KFRKGX17PEX18VEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:2)を有し、X1はM、I、L、あるいはFであり;X2はF、I、L、あるいはVであり;X3はL、I、V、H、N、あるいはDであり;X4はF、I、L、あるいはVであり;X5はV、I、L、P、T、あるいはAであり;X6はVあるいはIであり;X7はLあるいはQであり;X8はVあるいはAであり;X9はEあるいはVであり;X10はQ、P、L、V、A、あるいはEであり;X11はKあるいはRであり;X12はE、D、K、N、Q、あるいはHであり;X13はH、P、あるいはRであり;X14はL、I、V、P、T、A、R、S、あるいはGであり;X15はT、I、N、F、S、Y、V、A、あるいはDであり;X16はVあるいはIであり;X17はS、R、N、K、T、I、あるいはMであり;および、X18はN、K、D、E、H、あるいはQである。追加の態様では、デコイポリペプチドは、配列
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:3)を有する。
さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 4)を有する。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 5)を有する。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 6)を有する。さらなる態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは、配列
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 7)を有する。追加の態様では、SIRP−ガンマポリペプチドは以下配列の1つを有する:
HLib1:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSHFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 8);
HLib2:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 9);
HLib3:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 10);
HLib4:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRELIYNAREGRFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 11);
HMLib1:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS (SEQ ID NO: 12);
HMLib2:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 3);
HMLib3:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQREGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 13);
HMLib4:
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 42);
HMLib5:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 14);
HMLib6:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTXWH (SEQ ID NO: 15)、ここで、XはA、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、あるいはVである;
HMLib7:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 16);
MLib1:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLLPVGPIQWFRGVGPGRELIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 17);
MLib2:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTLTSLLPVGPILWFRGVGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGNPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 18);
MLib3:
EEELQLIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPPGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 19);
MLib4:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 20);
MLib5:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPIGPILWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 21);
MLib6:
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 22);
MLib7:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 23);
MLib8:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALXAKPS (SEQ ID NO: 24);
あるいは、GV1.2:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQREGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 13)。
EDELQVIQPEKSVSVAAGESATLRCAMTSLIPVGPIMWFRGAGAGRELIYNQKEGHFPRVTTVSELTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS (SEQ ID NO: 25)を備えたSIRP−ベータポリペプチドを含む。特定の態様では、SIRP−ベータポリペプチドは、野性型SIRP−ベータポリペプチドと少なくとも90%同一である。追加の態様では、SIRP−ベータポリペプチドは、V6、M27、I31、M37、E47、K53、E54、H56、L66、あるいはV92においてアミノ酸置換を有する。さらなる態様では、SIRP−ベータポリペプチドはV6で置換を有し、置換はIである。追加の態様では、SIRP−ベータポリペプチドはM27で置換を有し、置換はIである。さらなる態様では、SIRP−ベータポリペプチドはI31で置換を有し、置換はFである。追加の態様では、SIRP−ベータポリペプチドはM37で置換を有し、置換はQである。さらなる態様では、SIRP−ベータポリペプチドはE47で置換を有し、置換はVである。追加の態様では、SIRP−ベータポリペプチドはK53で置換を有し、置換はRである。さらなる態様では、SIRP−ベータポリペプチドはE54で置換を有し、置換はQである。追加の態様では、SIRP−ベータポリペプチドはH56で置換を有し、置換はPである。さらなる態様では、SIRP−ベータポリペプチドはL66で置換を有し、置換はTである。追加の態様では、SIRP−ベータポリペプチドはV92で置換を有し、置換はIである。さらなる態様では、SIRP−ベータポリペプチドは、配列
EDELQIIQPEKSVSVAAGESATLRCAITSLFPVGPIQWFRGAGAGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS (SEQ ID NO: 26)を有する。さらなる態様では、SIRP−ベータポリペプチドは、配列
EDELQX1IQPEKSVSVAAGESATLRCAX2TSLX3PVGPIX4WFRGAGAGRX5LIYNQX6X7GX8FPRVTTVSEX9TKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCX10KFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS (SEQ ID NO: 45)を有し、X1はVあるいはIであり;X2はMあるいはIであり;X3はIあるいはFであり;X4はMあるいはQであり;X5はEあるいはVであり;X6はKあるいはRであり;X7はEあるいはQであり;X8はHあるいはPであり;X9はLあるいはTであり;および、X10はVあるいはIである。
EEELQX1IQPDKSISVAAGESATLHCTX2TSLX3PVGPIQWFRGAGPGRX4LIYNQX5X6GX7FPRVTTVSDX8TKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCX9KFRKGSPDX10VEFKSGAGTELSVRAKPS (SEQ ID NO: 46)を有し、X1がVあるいはIであり;X2はVあるいはIであり;X3はIあるいはFであり;X4はEあるいはVであり;X5はKあるいはRであり;X6はEあるいはQであり;X7はHあるいはPであり;X8はLあるいはTであり;X9はVあるいはIであり;および、X10はHあるいはDである。
1)免疫のチェックポイント阻害剤との融合
a.PD−1/PD−L1アンタゴニスト
例:HAC−GV3(GV3に融合した高親和性PD−1デコイ)
DSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFHVVWHRESPSGQTDTLAAFPEDRSQPGQDARFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYVCGVISLAPKIQIKESLRAELRVTERGGGGSGGGGSEEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO: 30);
b.BTLA/CD160アンタゴニスト
例:GV3−BTLAデコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSWNIHGKESCDVQLYIKRQSEHSILAGDPFELECPVKYCANRPHVTWCKLNGTTCVKLEDRQTSWKEEKNISFFILHFEPVLPNDNGSYRCSANFQSNLIESHSTTLYVTDVK (SEQ ID NO: 31);
c.ホスファチジルセリンアンタゴニスト
例:GV3−MFGE8デコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC (SEQ ID NO: 32);
例:GV3−Tim1デコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSVAGSVKVGGEAGPSVTLPCHYSGAVTSMCWNRGSCSLFTCQNGIVWTNGTHVTYRKDTRYKLLGDLSRRDVSLTIENTAVSDSGVYCCRVEHRGWFNDMKITVSLEIVPPKVTT (SEQ ID NO: 33);
例:GV3−Tim3デコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVTPA (SEQ ID NO: 34);
例:GV3−Tim4デコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSTSETVVTEVLGHRVTLPCLYSSWSHNSNSMCWGKDQCPYSGCKEALIRTDGMRVTSRKSAKYRLQGTIPRGDVSLTILNPSESDSGVYCCRIEVPGWFNDVKINVRLNLQRASTTTDEKFNLKLVIKPAKVTPA (SEQ ID NO: 35);
2) 共刺激分子との融合
a.CD40アゴニスト
例:GV3−CD40L
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSGDQNPQIAAHVISEASSKTTSVLQWAEKGYYTMSNNLVTLENGKQLTVKRQGLYYIYAQVTFCSNREASSQAPFIASLCLKSPGRFERILLRAANTHSSAKPCGQQSIHLGGVFELQPGASVFVNVTDPSQVSHGTGFTSFGLLKL (SEQ ID NO: 36);
b.41BB(CD137)アゴニスト
例:GV3−41BBL
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQMELRRVVAGEGSGSVSLALHLMPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPA (SEQ ID NO: 37);
3)サイトカインと減衰サイトカインとの融合:
例:GV3−IL2
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 38);
例:GV3−IL2(突然変異F42A/D20Tを備えた「弱められた」サイトカイン)
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO: 39)
SIRPポリペプチド修飾
ガンマカルボキシル化、グリコシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化(selenoylation)、硫酸化、アルギニル化などのアミノ酸のタンパク質への転移RNA媒介性の添加、およびユビキチン化が挙げられる。
SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、あるいはSIRP−ベータ2ポリペプチドの修飾に役立つ特定の共通したペプチド修飾は、共有結合修飾とADPリボシル化による、グリコシル化、脂質結合、硫酸化、グルタミン酸残基のガンマ−カルボキシル化、ポリペプチド中のヒドロキシル化、アミノあるいはカルボキシル基の封鎖 あるいはその両方を含む。
対象として、SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、あるいはSIRP−ベータ2デコイポリペプチドは、野性型SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、あるいはSIRP−ベータ2ポリペプチドのCD47への親和性と比較して、および/または、野性型SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、あるいはSIRP−ベータ2ポリペプチド(上に定義されるような野性型SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、あるいはSIRP−ベータ2ポリペプチド)の対応する配列に対するアミノ酸変化を持たないSIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、あるいはSIRP−ベータ2ポリペプチドのCD47への親和性と比較して、CD47への親和性がより高い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるデコイポリペプチド(例えば、SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、あるいはSIRP−ベータ2ポリペプチド変異体)の投与を含む、個体の免疫系を刺激するための方法と使用が本明細書で提供される。いくつかの例において、本明細書に記載されるデコイポリペプチドの投与は、CD47を発現する細胞の食作用を誘発し、および/または保持する。他の例において、本明細書に記載されるデコイポリペプチドの投与は、CD47を発現しない細胞の食作用を誘発し、および/または保持する。いくつかの例では、細胞は癌細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、自己反応性のTまたはB細胞、損傷を受けた赤血球、動脈プラーク、あるいは繊維症の組織である。さらなる例では、細胞は、細胞は、造血幹細胞、健康な骨髄性かリンパ性の前駆細胞、あるいはT、B、形質、またはNK細胞などの健康な分化造血細胞タイプなどの健康な正常細胞である。
ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギレンツキシマブ、グレムバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グセルクマブ、イバリツマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イゴボマブ、IMAB362、イマルマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インラクマブ、インダツキシマブ・ラブタンシン、インヅサツマブ・ベドツイン、インフリキシマブ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イトリズマブ、イクセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、リュリツマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、マパツムマブ、マージツキシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポロリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モロリムマブ、モタビズマブ、モキセツモマブシュードトクス、ムロモナブ−CD3、ナコロマブタフェナトクス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトクス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ネバクマブ、ネチツムマブ、ネモリツマブ、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オカラツズマブ、オクレリツマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴボマブ、オルティクマブ、オテリキシズマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ペンブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、ペクセリズマブ、ピディリズマブ、ピナツズマブベドチン、ペンツモマブ、プラクルマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、PRO、クイリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ140、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、レファネツマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リロツムマブ、リヌクマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロレデュマブ、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サマリズマブ、サリルマブ、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、SGN−CD19A、SGN−CD33A、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スビズマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトックス、タレクスツマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトクス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、TGN1412、チシリムマブ(トレメリムマブ)、チルドラキズマブ、ティガツズマブ、TNX−650、トシリズマブ(アトリズマブ)、トラリズマブ、トサトキスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、TRBS07、トレガリズマブ、トレメリムマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、バンドルツズズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビシリズマブ、ボロシキシマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ジリムマブ、あるいはゾリモマブアリトクスなどのモノクローナル抗体と組み合わせて投与される。
本明細書にはまた、CD47を発現する細胞を可視化する方法も提供され、該方法は、細胞の集団を、本明細書に記載されるデコイポリペプチド及び検出可能なラベルと接触させる工程を含む。本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、方法は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、自己反応性T細胞、損傷した赤血球細胞、動脈プラーク、又は繊維症組織の可視化を含む。付加的な実施形態において、細胞は、造血幹細胞、健康な脊髄性又はリンパ性前駆細胞、或いはT、B、血漿、又はNK細胞などの健康な分化造血細胞の型などの、健康な正常細胞である。本明細書に記載される方法の付加的な実施形態において、方法は、インビボでの細胞の可視化、エキソビボでの細胞の可視化、又はインビトロでの細胞の可視化を含む。特定の態様において、方法は、顕微鏡検査、蛍光顕微鏡、蛍光活性化細胞分類、又は陽電子射出断層撮影(PET)画像化である。特定の態様において、検出可能なラベルは、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリフォスファターゼ(AP)、又はグルコースオキシダーゼなどの酵素のラベルを含む。付加的な態様において、検出可能なラベルは、Alexa Fluor(登録商標)350、Alexa Fluor(登録商標)405、Alexa Fluor(登録商標)488、Alexa Fluor(登録商標)532、Alexa Fluor(登録商標)546、Alexa Fluor(登録商標)555、Alexa Fluor(登録商標)568、Alexa Fluor(登録商標)594、Alexa Fluor(登録商標)647、Alexa Fluor(登録商標)680、Alexa Fluor(登録商標)750、BODIPY(登録商標)FL、クマリン、Cy(登録商標)3、Cy(登録商標)5、フルオレセイン(FITC)、Oregon Green(登録商標)、Pacific Blue(商標)、Pacific Green(商標)、Pacific Orange(商標)、テトラメチルローダミン(TRITC)、Texas Red(登録商標)、又は他の蛍光ラベルなどの蛍光ラベルを含む。更なる態様において、検出可能なラベルは、32P、33P、3H、14C、125I、又は他の放射性同位体などの放射性同位体を含む。更なる態様において、方法は診断である。
本明細書に記載される、SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、又はSIRP−ベータ2のデコイポリペプチド(例えば、異なるSIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、又はSIRP−ベータ2のポリペプチド)が個体に提供されており、当業者は、限定されないが個体の体重及び病状を含む様々な要因に投与量が依存することを理解している。通常、本明細書で使用されるように、本明細書に記載されるSIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、又はSIRP−ベータ2のデコイポリペプチド(例えば、異なるSIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、又はSIRP−ベータ2のポリペプチドを含む組成物)を受ける個体は、単一の生体である。特定の実施形態において、個体は哺乳動物である。具体的に、個体は、男性又は女性を含むヒトである。多くの実施形態において、個体は、患者、或いは、医療と処置を待つ又は受けている個体である。
本明細書には、本明細書に記載されるデコイポリペプチドを分配するためのキットが提供される。そのようなキットは、SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、又はSIRP−ベータ2のポリペプチドを含むデコイポリペプチドを含有する第1の製剤バイアル、及び、再構成のための本明細書に記載されるような適切な滅菌液体を含有する第2のバイアルを含む。
用語「デコイ」、「阻害剤」、及び「遮断薬」は、本明細書で使用されるように、CD47のその結合パートナーへの結合を防ぐ分子を指す。開発目的のために、結合は、実験条件下で、例えば、結合パートナーとして単離されたタンパク質を使用して、結合パートナーとしてのタンパク質の部分を使用して、結合パートナーとしてのタンパク質の酵母ディスプレイ又はタンパク質の部分を使用して、実行される場合もある。生理学的に関連する目的のために、CD47のその結合パートナーへの結合は大抵、2つの細胞間の事象であり、そこでは細胞はそれぞれ、結合パートナーのうち1つを発現させる。特に興味は、マクロファージなどの食菌作用細胞上でのSIRPポリペプチドの発現、及び、例えば腫瘍細胞や循環造血細胞といった、食作用の標的である細胞上でのCD47の発現に向けられる。阻害剤は、受容体又はリガンド結合或いはシグナル伝達に関するインビトロ及びインビボのアッセイを使用して識別される場合もある。
用語「アミノ酸ミメティック」は、本明細書で使用されるように、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、自然発生のアミノ酸に類似する方法で機能する化合物を指す。
タンパク質の発現及び精製。C15G突然変異とC末端8×ヒスチジンタグ(SEQ ID NO:40)を持つヒトCD47 lgSFドメイン(残基1−117)を、バキュロウイルスを使用して(Hi−5)細胞中のTrichoplusiaから分泌させ、Ni−NTAにより精製した。モノマーのSIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、及びSIRP−ベータ2の変異体を、MBPタグとC末端8×ヒスチジンタグ(SEQ ID NO:40)の後にリノウイルス3Cプロテアーゼ切断部位を含んでいる、修飾されたpMal−p2X発現ベクター(New England Biolabs)を使用して、BL−21(DE3)大腸菌の周辺質においてMBP融合として発現させた。細胞を、1mM IPTGで0.8のOD−600にて誘発させ、22℃で24時間振動させることでインキュベートした。周辺質タンパク質を、浸透圧ショック、及び、ニッケル−ニトリロ三酢酸(Ni−NTA)クロマトグラフィーを使用して精製されたMBP融合タンパク質により得た。溶出したタンパク質を、4℃で12時間3Cプロテアーゼで消化し、MBPを除去して、付加的なNi−NTAクロマトグラフィー工程によって更に精製した。エンドトキシンを、前述のようなTriton X−114を用いて除去し、エンドトキシンの除去を、ToxinSensor Chromogenic LAL Endotoxin Assay Kit(Genscript)を使用して確認した。SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、及びSIRP−ベータ2−Fc融合を、IL−2シグナル配列及び操作されたSer228 Pro突然変異を伴う修飾されたpFUSE−hlgG4−Fcベクター(lnvivogen)へと、SIRP−ガンマ、SIRP−ベータ、及びSIRP−ベータ2変異体をクローン化することにより、生成した。タンパク質を、Freestyle 293−F細胞(Invitrogen)中での一時的な形質移入により発現させ、HiTrap Protein Aカラム(GE Healthcare)の上で精製した。
野生型SIRP−ガンマ:
HLib1:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSHFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:8);
HLib2:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:9);
HLib3:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:10);
HLib4:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRELIYNAREGRFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:11);
HMLib1:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS (SEQ ID NO:12);
HMLib2:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:3);
HMLib3:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQREGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:13);
HMLib4:
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:42);
HMLib5:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:14);
HMLib6:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTXWH (SEQ ID NO:15)、ここで、XはA、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、又はVであり;
HMLib7:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:16);
MLib1:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLLPVGPIQWFRGVGPGRELIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:17);
MLib2:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTLTSLLPVGPILWFRGVGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGNPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:18);
MLib3:
EEELQLIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPPGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:19);
MLib4:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:20);
MLib5:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPIGPILWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:21);
MLib6:
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:22);
MLib7:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:23);及び
MLib8:
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALXAKPS (SEQ ID NO:24).
1)免疫のチェックポイント阻害剤への融合
a.PD−1/PD−L1アンタゴニスト:
例:HAC−GV3 (GV3に融合される高親和性PD−1デコイ)
DSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFHVVWHRESPSGQTDTLAAFPEDRSQPGQDARFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYVCGVISLAPKIQIKESLRAELRVTERGGGGSGGGGSEEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS (SEQ ID NO:30);
b.BTLA/CD160アンタゴニスト
例:GV3−BTLAデコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSWNIHGKESCDVQLYIKRQSEHSILAGDPFELECPVKYCANRPHVTWCKLNGTTCVKLEDRQTSWKEEKNISFFILHFEPVLPNDNGSYRCSANFQSNLIESHSTTLYVTDVK (SEQ ID NO:31);
c.ホスファチジルセリンアンタゴニスト
例:GV3−MFGE8デコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC (SEQ ID NO:32);
例:GV3−Tim1デコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSVAGSVKVGGEAGPSVTLPCHYSGAVTSMCWNRGSCSLFTCQNGIVWTNGTHVTYRKDTRYKLLGDLSRRDVSLTIENTAVSDSGVYCCRVEHRGWFNDMKITVSLEIVPPKVTT (SEQ ID NO:33);
例:GV3−Tim3デコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVTPA (SEQ ID NO:34);
例:GV3−Tim4デコイ
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSTSETVVTEVLGHRVTLPCLYSSWSHNSNSMCWGKDQCPYSGCKEALIRTDGMRVTSRKSAKYRLQGTIPRGDVSLTILNPSESDSGVYCCRIEVPGWFNDVKINVRLNLQRASTTTDEKFNLKLVIKPAKVTPA (SEQ ID NO:35);
2)共刺分子への融合
a.CD40アゴニスト
例:GV3−CD40L
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSGDQNPQIAAHVISEASSKTTSVLQWAEKGYYTMSNNLVTLENGKQLTVKRQGLYYIYAQVTFCSNREASSQAPFIASLCLKSPGRFERILLRAANTHSSAKPCGQQSIHLGGVFELQPGASVFVNVTDPSQVSHGTGFTSFGLLKL (SEQ ID NO:36);
b.41BB(CD137)アゴニスト
例:GV3−41BBL
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQMELRRVVAGEGSGSVSLALHLMPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPA (SEQ ID NO:37);
3)サイトカイン又は弱められたサイトカインへの融合
例:GV3−IL2
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO:38);
例:GV3−IL2(突然変異F42A/D20Tを備えた「弱められた」サイトカイン)
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (SEQ ID NO:39).
上述の表面プラズモン共鳴方法を使用して、ヒトCD47に関するSIRP−ガンマ変異体GV3の結合親和性と動態力学を測定することができる。例えば、図1Aに示されるように、100pM、316pM、1nM、3.16nM、10nM、及び100nMを含む、SIRP−ガンマ変異体GV3の濃度の変更を、ビオチン化ヒトCD47の既知の濃度との結合反応において使用した。1:1のLangmuir結合モデルを使用して計算された解離定数Kdは92pMであった。計算された解離半減期T1/2は約44分であった。図1Bは、SIRP−ガンマ変異体GV3に結合されるビオチン化ヒトCD47を表す図を示す。
上述の表面プラズモン共鳴方法を使用して、ヒトCD47に関する、HAC−GV3、SIRP−ガンマ変異体GV3の融合タンパク質、及び高親和性PD1変異体HACの結合親和性及び動態力学を測定する。例えば、図2Aに示されるように、100pM、316pM、1nM、3.16nM、10nM、及び100nMを含む、HAC−GV3融合タンパク質の濃度の変更を、ビオチン化ヒトCD47の既知の濃度との結合反応において使用した。1:1のLangmuir結合モデルを使用して計算された解離定数Kdは160pMであった。計算された解離半減期T1/2は約40分であった。図2Bは、SIRP−ガンマ変異体GV3とHACを含む融合タンパク質に結合される、ビオチン化ヒトCD47を表す図を示す。
別の例において、表面プラズモン共鳴を使用して、ヒトPD−L1に関するPD−1変異体HACの結合親和性と動態力学を測定した。100pM、316pM、1nM、3.16nM、10nM、及び100nMを含む、HACの濃度の変更を、ビオチン化ヒトPD−L1の既知の濃度との結合反応に使用した。1:1のLangmuir結合モデルを使用して計算された解離定数Kdは110pMであった。計算された解離半減期T1/2は約42分であった。
上述の表面プラズモン共鳴方法を使用して、ヒトPD−L1に関する、HAC−GV3、即ちSIRP−ガンマ変異体GV3と高親和性PD−1変異体HACとの融合の結合親和性及び動態力学を測定する。例えば、図3Aに示されるように、100pM、316pM、1nM、3.16nM、10nM、及び100nMを含む、HAC−GV3融合タンパク質の濃度の変更を、ビオチン化ヒトPD−L1の既知の濃度との結合反応に加えた。1:1のLangmuir結合モデルを使用して計算された解離定数Kdは134pMであった。計算された解離半減期T1/2は約38分であった。図3Bは、HAC−GV3に結合されるビオチン化ヒトPD−L1を表す図を示す。
表面プラズモン共鳴ベースの測定の別の例において、HAC−GV3によるヒトCD47とヒトPD−L1の両方の同時結合の結合親和性及び動態力学を、ビオチン化ヒトCD47の既知の濃度へ、異なる濃度のHGV3又はHAC−GV3の何れかを加えることにより測定した。図4Aに示されるように、ヒトGV3のみと比べて、融合タンパク質HAC−GV3に関する結合曲線は、2つの別個のピーク(ビオチン化CD47への結合に関する第1のピーク、及びPD−L1への結合に関する第2のピーク)を示した。図4Bは、HAC−GV3融合タンパク質のGV3部分に結合されるビオチン化ヒトCD47を表す図を示し、ここでHAC部分はPD−L1に結合される。
上述の細胞ベースのCD47遮断アッセイを使用して、50nMのビオチン化SIRP−アルファ四量体を、CD47+細胞の存在下で滴定濃度のGV3又はHAC−GV3の何れかと組み合わせた。図5は、GV3及びHAC−GV3によるCD47+GFP−ルシフェラーゼ+DLD1−Tg細胞の表面上でのCD47/SIRP−アルファの相互作用の遮断の、フローサイトメトリーベースの測定を示す。SIRP−アルファ結合の読み出し値としてのパーセント中間蛍光強度(% MFT)を、Mにおいて対数濃度に対してプロットする。
上述の細胞ベースのCD47遮断アッセイの別の例において、フローサイトメトリーを使用して、GV3及びHAC−GV3によるCD47+PD−L1+GFP−ルシフェラーゼ+DLD1−Tg細胞の表面上でのCD47/SIRP−アルファの相互作用の遮断を測定した。図6に示されるように、50nMのビオチン化SIRP−アルファ四量体を、CD47+PD−L1+細胞の存在下で滴定濃度のGV3又はHAC−GV3の何れかと組み合わせた。SIRP−アルファ結合の読み出し値としてのパーセント中間蛍光強度(% MFT)を、Mにおいて対数濃度に対してプロットする。
細胞ベースのCD47遮断アッセイの別の例において、フローサイトメトリーを使用して、HAC及びHAC−GV3によるヒトPD−L1+酵母菌の表面上でのPD−1/PD−L1の相互作用の遮断を測定した。図7に示されるように、100nMのビオチン化PD−1四量体を、hPD−L1+酵母菌の存在下で滴定濃度のHAC又はHAC−GV3の何れかと組み合わせた。PD−L1結合の読み出し値としてのパーセント中間蛍光強度(% MFT)を、Mにおいて対数濃度に対してプロットする。
細胞ベースのCD47遮断アッセイの別の例において、フローサイトメトリーを使用して、HAC及びHAC−GV3によるCD47+PD−L1+GFP−ルシフェラーゼ+DLD1−Tg細胞の表面上でのPD−1/PD−L1の相互作用の遮断を測定した。図8に示されるように、100nMのビオチン化PD−1四量体を、CD47+PD−L1+細胞の存在下で滴定濃度のHAC又はHAC−GV3の何れかと組み合わせた。PD−1結合の読み出し値としてのパーセント中間蛍光強度(% MFT)を、Mにおいて対数濃度に対してプロットする。
図9は、ヒト結腸癌細胞株DLD1に対するドナー由来のヒトマクロファージによる食作用の、FACSベースの測定を示し、GV3マイクロボディとHAC−GV3が広範囲のオプソニン化抗体濃度にわたり食作用を強めることを示している。抗生物質又は血清が加えられないIMDM+GlutaMax(Life Technologies)中の超低着の96ウェルのU底プレート(Corning)における、2時間の100,000の標的細胞と50,000のマクロファージとの共培養により、食作用の評価を実行した。マクロファージを、CD14+Whole Blood分離キット(Miltenyi)を使用した一次ヒト単球の磁気ビーズベースの精製、続いてヒト血清(Gemini)の7日間の培養により生成して、7日目に、これらの細胞を、TrypLE Fxpress(Life Technologies)を使用してプレートから採取した。マクロファージに、製造業者の指標に従ってCalcein AMの赤色/オレンジ色の細胞染色(Life Technologies)で印を付けた。標的細胞を操作して、緑色の蛍光タンパク質を安定的に発現させた。HGV3(GV3mb)又はHAC−GV3融合タンパク質の二量体化マイクロボディ形態は10nMの飽和濃度で反応ウェルに加えられ、一方でオプソニン化抗体であるセツキシマブは濃度の3つの対数にわたって滴定される。エラーバーは、重複実験の標準偏差を表わす。反応を、高スループットのオートサンプラー(BD Biosciences)を与えられたLSRFortessa分析装置上で実行した。FlowJo v.9.4.10(Tree Star)を使用して分析されるように、食作用をマクロファージの合計のパーセンテージとして評価し、図の符号説明に示されるように標準化した。
HAC−GV3とGV3の占有率と持続性を判定する実験を、図10に要約する。HAC−GV3とGV3の占有率と持続性を試験するために、NSGマウスに、未修飾のHL60とHL60−Tg(hPDL1、GFP)の混合物(静脈内)と同様に、B16−F0(皮下)を0日目に注入した。11、12、及び13日目に、マウスにPBS、GV3、又はHAC−GV3を注入した。最後の注射の1時間又は24時間後に、脾臓又は腫瘍を、屠殺したマウスから採取し、細胞を、酵素の消化を用いることなく氷上で単個細胞浮遊液へと分離した。FACSを使用して、マウス脾細胞、マウス固形腫瘍細胞(B16F0)、又はヒト腫瘍細胞(HL60−Tg(hPDL1、GFP))へのSIRPA四量体の結合を分析した。
これは、第3B期又は第4期のB細胞リンパ腫の患者の処置に関するデコイポリペプチドの安全性と効果を試験するための、前向きな非盲検の、制御された無作為研究である。
適格となるために、試験に入る患者は、第1線の処置(化学療法のみ、又は化学療法と放射線療法)の後に疾患の安定又は臨床反応の何れかを実証し、0、1、又は2のECOGパフォーマンスステータスを有することとなる。3週の休薬期間(washout period)の後、患者を疾患状況ごとに階層化し、抗CD20抗体(例えばリツキシマブ)のみ、又は抗CD20抗体とデコイポリペプチドの何れかへと無作為化する。
これは、以前に処置された第3期又は第4期の固形腫瘍を患う患者におけるデコイポリペプチドでの反復用量のワクチン接種の安全性と免疫原性を評価するための、非盲検の、第I相の、用量漸増研究であり、前記固形腫瘍は下記を含むが、これらに限定されない:乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、及び腎細胞癌。
・同意時の年齢が18−70歳
・調査者の意見に従い、少なくとも6か月の平均余命
・乳癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、又は腎細胞癌、或いは他の腫瘍のタイプの履歴があると確認されている
・化学療法、標的療法、又は免疫療法を含む、局所的に進行した又は転移性の疾患の全身治療の少なくとも1つの経過の後に、持続性、再発性、又は進行性の疾患の証拠を有している
・臨床的に第3期又は第4期の疾患
・ECOGが0又は1
・適切な血液パラメータ、腎臓パラメータ、及び肝臓機能パラメータ
・試験薬投与の4週間以内に、何らかの全身化学療法、放射線、又は実験薬を受けたことがある
・慢性的なステロイド又は免疫抑制療法を必要とする、何らかの先在する病状を有している。
・HIV、B型肝炎、又はC型肝炎に陽性である
Claims (104)
- SIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドを含む、デコイポリペプチドであって、該デコイポリペプチドが、対応する野生型のSIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドのCD47に対する親和性と比較して、CD47に結合するデコイSIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドの親和性を増大させるために、少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、デコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが、配列EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:1)を有するSIRP−ガンマポリペプチドを含む、請求項1に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、野生型SIRP−ガンマポリペプチドに90%同一である、請求項1または2に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、M6、V27、L30、L31、V33、V36、L37、V42、E47、Q52、K53、E54、H56、L66、T67、V92、S98またはN101でアミノ酸置換を有している、請求項1乃至3のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがM6で置換を有し、該置換が、I、LまたはFである、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがV27で置換を有し、該置換が、F、IまたはLである、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがL30で置換を有し、該置換が、I、V、H、NまたはDである、請求項1乃至6のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがL31で置換を有し、該置換が、F、IまたはVである、請求項1乃至7のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがV33で置換を有し、該置換が、I、L、P、TまたはAである、請求項1乃至8のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがV36で置換を有し、該置換がIである、請求項1乃至9のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがL37で置換を有し、該置換がQである、請求項1乃至10のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがV42で置換を有し、該置換がAである、請求項1乃至11のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがE47で置換を有し、該置換がVである、請求項1乃至12のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがQ52で置換を有し、該置換が、P、L、V、AまたはEである、請求項1乃至13のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがK53で置換を有し、該置換がRである、請求項1乃至14のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがE54で置換を有し、該置換が、D、K、N、QまたはHである、請求項1乃至15のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがH56で置換を有し、該置換が、PまたはRである、請求項1乃至16のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがL66で置換を有し、該置換が、I、V、P、T、A、R、SまたはGである、請求項1乃至17のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがT67で置換を有し、該置換が、I、N、F、S、Y、V、AまたはDである、請求項1乃至18のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがV92で置換を有し、該置換がIである、請求項1乃至19のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがS98で置換を有し、該置換が、R、N、K、T、IまたはMである、請求項1乃至20のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドがN101で置換され、該置換が、K、D、E、HまたはQである、請求項1乃至21のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、配列EEELQX1IQPEKLLLVTVGKTATLHCTX2TSX3X4PX5GPX6X7WFRGX8GPGRX9LIYNX10X11X12GX13FPRVTTVSDX14X15KRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCX16KFRKGX17PEX18VEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:2)を有し、ここでX1は、M、I、LまたはFであり;X2は、F、I、LまたはVであり;X3は、L、I、V、H、NまたはDであり;X4は、F、I、LまたはVであり;X5は、V、I、L、P、TまたはAであり;X6は、VまたはIであり;X7は、LまたはQであり;X8は、VまたはAであり;X9は、EまたはVであり;X10は、Q、P、L、V、AまたはEであり;X11は、KまたはRであり;X12は、E、D、K、N、QまたはHであり;X13は、H、PまたはRであり;X14は、L、I、V、P、T、A、R、SまたはGであり;X15は、T、I、N、F、S、Y、V、AまたはDであり;X16は、VまたはIであり;X17は、S、R、N、K、T、IまたはMであり;およびX18は、N、K、D、E、HまたはQである、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:3)を有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:4)を有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:5)を有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:6)を有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:7)を有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが、配列EDELQVIQPEKSVSVAAGESATLRCAMTSLIPVGPIMWFRGAGAGRELIYNQKEGHFPRVTTVSELTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQ ID NO:25)を有するSIRP−ベータポリペプチドを含む、請求項1に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドが、野生型SIRP−ベータポリペプチドに少なくとも90%同一である、請求項1または29に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドが、I6、I27、F31、Q37、V47、R53、Q54、P56、T66またはI92でアミノ酸置換を有している、請求項1、29または30のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがV6で置換を有し、該置換がIである、請求項1または29乃至31のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがM27で置換を有し、該置換がIである、請求項1または29乃至32のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがI31で置換を有し、該置換がFである、請求項1または29乃至33のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがM37で置換を有し、該置換がQである、請求項1または29乃至34のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがE47で置換を有し、該置換がVである、請求項1または29乃至35のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがK53で置換を有し、該置換がRである、請求項1または29乃至36のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがE54で置換を有し、該置換がQである、請求項1または29乃至37のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがH56で置換を有し、該置換がPである、請求項1または29乃至38のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがL66で置換を有し、該置換がTである、請求項1または29乃至39のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドがV92で置換を有し、該置換がIである、請求項1または29乃至40のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータポリペプチドが、配列EDELQIIQPEKSVSVAAGESATLRCAITSLFPVGPIQWFRGAGAGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSETTKRNNLDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQ ID NO:26)を有する、請求項1または29乃至41のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが、配列EEELQVIQPDKSISVAAGESATLHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDHVEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQ ID NO:27)を有するSIRP−ベータ2ポリペプチドを含む、請求項1に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドが、野生型SIRP−ベータ2ポリペプチドに少なくとも90%同一である、請求項1または43に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドが、I6、I27、F31、V47、R53、Q54、P56、T66、I92またはD101でアミノ酸置換を有している、請求項1、43または45のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがV6で置換され、該置換がIである、請求項1または43乃至45のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがV27で置換され、該置換がIである、請求項1または43乃至46のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがI31で置換され、該置換がFである、請求項1または43乃至47のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがE4で置換され、該置換がVである、請求項1または43乃至48のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがK53で置換され、該置換がRである、請求項1または43乃至49のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがE54で置換され、該置換がQである、請求項1または43乃至50のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがH56で置換され、該置換がPである、請求項1または43乃至51のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがL66で置換され、該置換がTである、請求項1または43乃至52のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがV92で置換され、該置換がIである、請求項1または43乃至53のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドがH101で置換され、該置換がDである、請求項1または43乃至54のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ベータ2ポリペプチドが、配列EEELQIIQPDKSISVAAGESATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQ ID NO:28)を有する、請求項1または43乃至55のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが、リガンドへのCD47の結合を遮断する、請求項1乃至56のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- リガンドが、SIRP−アルファ、SIRP−ガンマ、またはトロンボスポンジン−1である、請求項57に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが細胞に結合する、請求項1乃至58のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 細胞が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、損傷した赤血球、動脈プラーク細胞、線維組織細胞、造血幹細胞などの健康な正常細胞、健康な骨髄系またはリンパ系の前駆細胞、またはT細胞、B細胞、形質細胞、またはNK細胞などの健康な分化造血細胞タイプである、請求項59に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、損傷した赤血球、動脈プラーク細胞、線維組織細胞、造血幹細胞などの健康な正常細胞、健康な骨髄系またはリンパ系の前駆細胞、またはT細胞、B細胞、形質細胞、あるいはNK細胞などの、健康な分化造血細胞タイプの食作用またはADCCを可能にする、請求項1乃至60のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが、免疫グロブリンFc配列に融合される、請求項1乃至61のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドが、多量体である、請求項1乃至62のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドが、単量体である、請求項1乃至62のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドがさらに、検出可能な標識を含む、請求項1乃至64のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが増加した占有率を有する、請求項1乃至64のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- デコイポリペプチドが増加した持続性を有する、請求項1乃至66のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- 請求項1乃至67のいずれか1項のデコイポリペプチドおよび薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、組成物。
- 追加の薬物をさらに含む、請求項68に記載の組成物。
- 薬物が、化学療法薬、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはウイルスDNAまたはRNAのポリメラーゼの阻害剤の1つ以上を含む、請求項69に記載の組成物。
- モノクローナル抗体をさらに含む、請求項68乃至70のいずれか1項に記載の組成物。
- モノクローナル抗体が、癌細胞、免疫細胞、病原体感染細胞、または造血幹細胞上の抗原に結合する、請求項71に記載の組成物。
- 癌細胞上の抗原が、EGFR、Her2/neu、CD19、CD20、CD22、CD25、CD30、CD33、CD38、CD45、CD47、CD56、CD70、CD117、またはEpCAMを含む、請求項72に記載の組成物。
- 免疫細胞上の抗原が、M1prime、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD19、CD20、CD22、CD25、CD38、CD56、PD−1、PD−L1、CTLA4、BTLA、TIM3、LAG3、OX40、GITRまたはCD137(4−1BB)を含む、請求項72に記載の組成物。
- 病原体感染細胞上の抗原が、UL18、UL11、pp65、gB、およびpp150を含むCMVタンパク質、Gp41、gp120、V1V2グリカン、およびV3グリカンを含むHIVエンベロープタンパク質、およびインフルエンザ血球凝集素を含む、請求項72に記載の組成物。
- 造血幹細胞上の抗原が、CD11、CD45、CD117またはSca1を含む、請求項72に記載の組成物。
- 請求項1乃至67のいずれか1項のデコイポリペプチドをコードする、単離された核酸。
- 請求項1乃至67のいずれか1項のデコイポリペプチドを発現する、細胞。
- CD47を発現する細胞の食作用またはADCCを調節する方法であって、該方法が、細胞を請求項1乃至67のデコイポリペプチドまたは請求項68乃至76の組成物と接触させる工程を含む、方法。
- 必要としている被験体を処置する方法であって、該方法が、有効な量の請求項1乃至67のいずれか1項のデコイSIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドまたは請求項68乃至76の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 被験体が、癌、貧血、ウイルス感染、細菌感染、自己免疫疾患、喘息、アレルギー、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、または線維症を有する、請求項80に記載の方法。
- 癌、ウイルス感染、細菌感染、自己免疫疾患、喘息、アレルギー、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、または線維症の処置における使用のための請求項1乃至67のいずれか1項のデコイSIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドまたは請求項68乃至76のいずれか1項の組成物。
- 造血幹細胞の移植のためのプレコンディショニングにおける使用のための請求項1乃至67のいずれか1項のデコイSIRP−ガンマ、SIRP−ベータまたはSIRP−ベータ2のポリペプチドまたは請求項68乃至76のいずれか1項の組成物。
- CD47を発現する細胞を可視化する方法であって、該方法が、細胞の集団を請求項1乃至67のいずれか1項のデコイポリペプチドおよび検出可能な標識と接触させる工程を含む、方法。
- 細胞が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、細菌感染細胞、自己反応性TまたはB細胞、損傷した赤血球、動脈プラーク細胞、線維組織細胞、造血幹細胞などの健康な正常細胞、健康な骨髄系またはリンパ系の前駆細胞、またはT細胞、B細胞、形質細胞、またはNK細胞などの健康な分化造血細胞タイプである、請求項84に記載の方法。
- 接触がインビボで行われる、請求項84または85に記載の方法。
- 接触がインビトロで行われる、請求項84または85に記載の方法。
- CD47を発現する細胞を精製する方法であって、該方法は、細胞の集団を請求項1乃至67のいずれか1項のデコイポリペプチドおよび検出可能な標識と接触させる工程および検出可能な標識に結合された細胞を精製する工程を含む、方法。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、配列EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQREGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:13)を有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、以下の配列:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSHFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:8);
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:9);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:10);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRELIYNAREGRFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:11);
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPS(SEQ ID NO:12);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPVLWFRGVGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:3);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQREGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:13);
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTVTSLLPVGPVLWFRGVGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPENVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:42);
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:14);
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTXWH(SEQ ID NO:15)、ここでXは、A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、またはVである;
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:16);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLLPVGPIQWFRGVGPGRELIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:17);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTLTSLLPVGPILWFRGVGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGNPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:18);
EEELQLIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPPGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:19);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:20);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPIGPILWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:21);
EEELQMIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:22);
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGIPEDVEFKSGPGTEMALGAKPS(SEQ ID NO:23);および
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQKDGPFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCIKFRKGTPEDVEFKSGPGTEMALXAKPS(SEQ ID NO:24)、の1つを有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。 - SIRP−ガンマポリペプチドが、融合またはキメラのポリペプチドであり、リンカー配列を介して、免疫チェックポイント阻害剤、共刺激分子、またはサイトカインを含むポリペプチド配列に融合される、請求項1乃至67のいずれか1項に記載のデコイポリペプチド。
- リンカー配列が、GlyおよびSerを含む、請求項91に記載のデコイポリペプチド。
- リンカー配列が、GGGGSGGGGS(SEQ ID NO:29)を含む、請求項91に記載のデコイポリペプチド。
- SIRP−ガンマポリペプチドが、免疫チェックポイント阻害剤、共刺激分子、サイトカイン、または弱められたサイトカインを含むポリペプチド配列のN末端またはC末端のいずれかに位置付けられる、請求項91に記載のデコイポリペプチド。
- 免疫チェックポイント阻害剤のポリペプチドが、PD−1またはPD−L1のアンタゴニスト、BTLAまたはCD160のアンタゴニスト、またはホスファチジルセリンアンタゴニスト、例えば、MFGE8、TIM1、TIM3またはTIM4の配列を有する、請求項91に記載のデコイポリペプチド。
- 共刺激分子のポリペプチドが、CD40アゴニスト、41BBLまたはCD137アゴニストの配列を有する、請求項91に記載のデコイポリペプチド。
- サイトカインのポリペプチドが、IL2の配列を有する、請求項91に記載のデコイポリペプチド。
- サイトカインが弱められる、請求項91に記載のデコイポリペプチド。
- IL2ポリペプチド配列が、変異D20TおよびF42Aを含む、請求項98に記載のデコイポリペプチド。
- 融合またはキメラのポリペプチドが、DSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFHVVWHRESPSGQTDTLAAFPEDRSQPGQDARFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYVCGVISLAPKIQIKESLRAELRVTERGGGGSGGGGSEEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSの配列(SEQ ID NO:30)を有する、請求項91乃至95に記載のデコイポリペプチド。
- 融合またはキメラのポリペプチドが、EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSWNIHGKESCDVQLYIKRQSEHSILAGDPFELECPVKYCANRPHVTWCKLNGTTCVKLEDRQTSWKEEKNISFFILHFEPVLPNDNGSYRCSANFQSNLIESHSTTLYVTDVKの配列(SEQ ID NO:31)を有する、請求項91乃至95に記載のデコイポリペプチド。
- 融合またはキメラのポリペプチドが、以下の配列:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSELNGCANPLGLKNNSIPDKQITASSSYKTWGLHLFSWNPSYARLDKQGNFNAWVAGSYGNDQWLQVDLGSSKEVTGIITQGARNFGSVQFVASYKVAYSNDSANWTEYQDPRTGSSKIFPGNWDNHSHKKNLFETPILARYVRILPVAWHNRIALRLELLGC(SEQ ID NO:32);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSVAGSVKVGGEAGPSVTLPCHYSGAVTSMCWNRGSCSLFTCQNGIVWTNGTHVTYRKDTRYKLLGDLSRRDVSLTIENTAVSDSGVYCCRVEHRGWFNDMKITVSLEIVPPKVTT(SEQ ID NO:33);
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSSEVEYRAEVGQNAYLPCFYTPAAPGNLVPVCWGKGACPVFECGNVVLRTDERDVNYWTSRYWLNGDFRKGDVSLTIENVTLADSGIYCCRIQIPGIMNDEKFNLKLVIKPAKVTPA(SEQ ID NO:34);または
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSTSETVVTEVLGHRVTLPCLYSSWSHNSNSMCWGKDQCPYSGCKEALIRTDGMRVTSRKSAKYRLQGTIPRGDVSLTILNPSESDSGVYCCRIEVPGWFNDVKINVRLNLQRASTTTDEKFNLKLVIKPAKVTPA(SEQ ID NO:35)、の1つを有する、請求項91乃至95に記載のデコイポリペプチド。 - 融合またはキメラのポリペプチドが、以下の配列:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSGDQNPQIAAHVISEASSKTTSVLQWAEKGYYTMSNNLVTLENGKQLTVKRQGLYYIYAQVTFCSNREASSQAPFIASLCLKSPGRFERILLRAANTHSSAKPCGQQSIHLGGVFELQPGASVFVNVTDPSQVSHGTGFTSFGLLKL(SEQ ID NO:36);または
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSDPAGLLDLRQGMFAQLVAQNVLLIDGPLSWYSDPGLAGVSLTGGLSYKEDTKELVVAKAGVYYVFFQMELRRVVAGEGSGSVSLALHLMPLRSAAGAAALALTVDLPPASSEARNSAFGFQGRLLHLSAGQRLGVHLHTEARARHAWQLTQGATVLGLFRVTPEIPA(SEQ ID NO:37)、の1つを有する、請求項91乃至95または96に記載のデコイポリペプチド。 - 融合またはキメラのポリペプチドが、以下の配列:
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(SEQ ID NO:38);または
EEELQIIQPEKLLLVTVGKTATLHCTITSLFPVGPIQWFRGVGPGRVLIYNQKDGHFPRVTTVSDGTKRNNMDFSIRISSITPADVGTYYCVKFRKGSPEDVEFKSGPGTEMALGAKPSGGGGSGGGGSAPTSSSTKKTQLQLEHLLLTLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(SEQ ID NO:39)、の1つを有する、請求項91乃至95または97乃至99に記載のデコイポリペプチド。
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