JP2018521067A - カルボニルストレス及び酸化ストレスに対して活性な、金属及び/又はフリーラジカルキレート化モチーフと会合する近接第1級ジアミン、並びにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
nは、1〜6の整数であり;
Xは、CO又はCH2であり;
Yは、NR1R2又はR2又は
R1は、H又はアルキル又はアルキル-アリールであり;
R2は、Z-L-R3であり;
Zは、存在しないか、CO又はCH2であり;
Lは、存在しないか、CH=CH又は(CH2)mであり;
mは、1〜6の整数であり;
R3は、少なくとも1つのOH基並びにOH、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基によって置換されたフェニルであるか、又はR3は、少なくとも1つのOH基並びに場合によりOH、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基によって置換されたN-ピリジノニルである]
の化合物及びその塩、特に、その薬学的に許容される塩に関する。
nは、1〜4の整数であり;好ましくは、nは、1、2又は3であり;より好ましくは、nは、2又は3であり;
Yは、NR1R2又はR2又は
R1は、H、メチル又はベンジルであり;好ましくは、R1は、H又はメチルであり、より好ましくは、R1は、Hであり;
R2は、Z-L-R3であり;
Zは、CO又はCH2であり;
Lは、存在しないか、CH=CH又は(CH2)mであり;好ましくは、Lは、存在しないか、トランス-CH=CH又は(CH2)mであり;
mは、1〜6の整数であり;好ましくは、1〜4の整数であり;より好ましくは、mは、1、2又は3であり;
R3は、少なくとも1つのOH基並びにOH、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基によって置換されたフェニルであるか、又はR3は、少なくとも1つのOH基並びに場合によりOH、C1〜C2アルコキシ及びC1〜C2アルキルから選択される、好ましくは、OH、メトキシ及びメチルから選択される、より好ましくは、OH及びメトキシ若しくはOH及びメチル若しくはOHから選択される、1つ若しくは複数の置換基によって置換されたN-ピリジノニルであり、より好ましくは、R3は、
の化合物及びその塩、特に、その薬学的に許容される塩である。
の化合物及びその塩、特に、その薬学的に許容される塩である。
の化合物及びその塩、特に、その薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物である。
から選択される化合物である。特に有利な式IVの化合物は、
- R5及びR6が、互いに独立して、OH及びC1〜C4アルコキシから、好ましくはOH及びC1〜C2アルコキシから、より好ましくは、OH及びメトキシから選択され;有利には、R5が、C1〜C4アルコキシ、好ましくはC1〜C2アルコキシ、より好ましくは、メトキシであり、R6が、OHであり;
- R9、R10及びR11が、OHであり;
- R16及びR17が、互いに独立して、OH及びC1〜C4アルキルから、好ましくはOH及びC1〜C2アルキルから、より好ましくは、OH及びメチルから選択され;有利には、R16が、OHであり、R17が、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくは、メチルであり;
- R21が、OHである、
化合物である。
から選択される化合物である。有利には、Z-L-R3は、
から選択される。特に有利な化合物は、
- R16及びR17が、互いに独立して、OH及びC1〜C4アルキルから、好ましくはOH及びC1〜C2アルキルから、より好ましくは、OH及びメチルから選択され;有利には、R16が、OHであり、R17が、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくは、メチルであり;
- R21が、OHである、
化合物である。
の化合物及びその塩、特に、その薬学的に許容される塩である。
から選択される化合物である。
から選択される化合物である。特に有利な式IVの化合物は、
- R5及びR6が、互いに独立して、OH及びC1〜C4アルコキシから、好ましくはOH及びC1〜C2アルコキシから、より好ましくは、OH及びメトキシから選択され;有利には、R5が、C1〜C4アルコキシ、好ましくはC1〜C2アルコキシ、より好ましくは、メトキシであり、R6が、OHであり;
- R9、R10及びR11が、OHであり;
- R16及びR17が、互いに独立して、OH及びC1〜C4アルキルから、好ましくはOH及びC1〜C2アルキルから、より好ましくは、OH及びメチルから選択され;有利には、R16が、OHであり、R17が、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくは、メチルであり;
- R21が、OHである、
化合物である。
から選択される化合物である。有利には、Z-L-R3は、
から選択される。特に有利な化合物は、
- R16及びR17が、互いに独立して、OH及びC1〜C4アルキルから、好ましくはOH及びC1〜C2アルキルから、より好ましくは、OH及びメチルから選択され;有利には、R16が、OHであり、R17が、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくは、メチルであり;
- R21が、OHである、
化合物である。
の化合物及びその塩、特に、その薬学的に許容される塩である。
である化合物である。有利には、L-R3は、
から選択される。特に有利な化合物は、R16が、OHであり、R17が、C1〜C4アルキル、好ましくはC1〜C2アルキル、より好ましくはメチルである化合物である。
本明細書の以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲を含む、本出願で使用される用語及び表現に関する。
I)装置及び方法
様々な反応製品は、Sigma-Aldrich社(Lyons、フランス)から購入し、更に精製せずに使用する。TLCは、Merck 60F254シリカプレートで行い、紫外光(λ=254nm)で観察した後、95%エタノール中のリンモリブデン酸を使用し、続いて最大着色まで加熱して、明らかにした。分取カラムクロマトグラフィーは、Kielselgel60シリカゲル(40〜63μm)(Merck社)でのクロマトグラフィー手法により、又は順相のReveleris(登録商標)(Grace社)フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して、行った。
1- 出発のジアミンシントンの合成
a)アスパラギン酸及びグルタミン酸からの誘導体(スキーム1)
アスパラギン酸から出発してメチルエステルを得ることを可能にする合成(スキーム1)の第1工程は、Wojciechowskiら(Bioconjugate Chem.、2007年、18巻、1625〜1636頁)によって以前に開発されたものであり、この場合において、グルタミン酸に置き換えた。
Ollivierら(Tetrahedron Lett.、2010年、51巻、4147〜4149頁)及びMoreら(J. Med. Chem.、2009年、52巻、4650〜4656頁)は、それぞれ、t-ブチルオキシカルボニル基による、メチルエステル1及びメチルエステル2のアミン基のために使用される保護条件を記載していた。
-15℃で撹拌下、Ar下においた化合物3又は化合物4(38.3〜40.4mmol)の無水THF(150mL)の溶液に、無水THF(50mL)に溶解したトリエチルアミン(1.1当量)及びクロロギ酸エチル(1.4当量)を続けて滴下添加する。-15℃で30分間撹拌後、25%アンモニア溶液(2.5〜2.7当量、最終で16mLの最終容積)を、反応媒体に加え、次いで、-15℃、次いで室温で18時間、撹拌下におく。次いで、THFを減圧下蒸発させ、所望の生成物を、酢酸エチルを使用して、抽出する。有機相を、1NのKHSO4溶液、次いで10%のNaHCO3溶液及びNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、誘導体5又は誘導体6をそれぞれ白色粉末の形態で得る(68%又は77%)。
化合物5: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.59 (s, 1H); 6.20 (s, 1H); 5.79-5.76 (s, 1H); 4.50-4.49 (m, 1H); 3.65 (s, 3H); 2.91 (dd, J = 16.9 HzおよびJ' = 4.8 Hz, 1H); 2.66 (dd, J = 18.7 HzおよびJ' = 5.7 Hz, 1H); 1.40 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 173.2; 171.9; 155.1; 80.1; 51.7; 49.9; 35.6; 27.9 (3C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 247.1; [M + Na] 269.1; [M + MeCN + Na] 310.1.
HRMS (ESI +): m/z C10H18N2O5Na [M + Na]の計算値 = 269.1113; 実測値 = 269.1103.
-10℃で撹拌下においた化合物5又は化合物6(26.4〜28.8mmol)のTHF(100mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.5当量)及びトリエチルアミン(3当量)を添加する(Synth. Commun.、2009年、39巻、395〜406頁)。次いで、反応媒体を、同温度で2〜4時間撹拌下におく。次いで、THFを減圧下蒸発させ、所望の生成物を酢酸エチルを使用して、抽出する。有機相を、1NのKHSO4溶液、次いで10%のNaHCO3溶液及びNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させ、CH2Cl2/MeOHの98:2混合物を使用するシリカカラムによる精製又はCH2Cl2/MeOHの100:0〜90:10勾配を使用する順相のフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、誘導体7又は誘導体8をそれぞれ黄色固体の形態で得る(60%又は74%)。
化合物7: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm): 5.61 (s, 1H); 4.90 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 2.86-2.82 (m, 2H); 1.39 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz) δ (ppm): 159.0; 117.9; 80.3; 52.6; 37.4; 28.4 (3C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 229.2; [M + MeCN + Na] 292.1; [2M + Na + H] 480.2.
HRMS (ESI +): m/z C10H16N2O4Na [M + Na]の計算値 = 251.1008; 実測値 = 251.1000.
化合物8: 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ (ppm) 5.41 (s, 1H); 4.62 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 2.53-2.46 (m, 2H); 2.13-2.10 (m, 2H); 1.41 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ (ppm) 172.6; 154.5; 118.8; 81.2; 52.0; 41.6; 29.6; 28.2 (3C); 28.2.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 243.1; [M + Na] 265.1; [M + K] 281.0; [M + MeCN + Na] 306.1.
HRMS (ESI +): m/z C11H18N2O4Na [M + Na]の計算値 = 265.1164; 実測値 = 265.1159.
0℃で撹拌下においた化合物7又は化合物8(15.3〜19.8mmol)のメタノール(150mL)の溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(2当量)及びNiCl2.6H2O(0.1当量)を添加する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(8当量)を、1時間かけて少量ずつ加え、混合物を、室温で3時間、撹拌下におく(Tetrahedron、2003年、59巻、5417〜5423頁)。ジエチレントリアミン(2当量)の添加及び再度の30分〜1時間の撹拌後、メタノールを減圧下蒸発させ、所望の生成物を、酢酸エチルを使用して抽出する。有機相を、NaHCO3飽和溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させる。次いで、得られた中間体化合物を、THF/H2Oの1:1混合物(40mL)に溶解し、次いで、4NのLiOH水溶液(4当量)を媒体に加え、1時間〜1時間30分、撹拌下で維持する。THFを減圧下蒸発させ、次いで、混合物を、ジエチルエーテル又は酢酸エチルに入れ、10%のNa2CO3溶液でアルカリ化して、有機相中に残ったメチルエステル及びジ-t-ブチルジカーボネートを除去する。次いで、水性相を、6NのHCl溶液を使用して酸性化し、次いで、所望の生成物を、ジエチルエーテル又は酢酸エチルを使用して抽出する。NaCl飽和溶液で洗浄後、有機相を、最後に、Na2SO4で乾燥し、減圧下蒸発させて、誘導体9又は誘導体10をそれぞれ白色粉末の形態で得る(50%又は67%)。
化合物9: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.70-8.61 (s, 1H); 5.54-5.41 (s, 1H); 5.15 (s, 1H); 4.00-3.98 (m, 1H); 3.37-3.25 (m, 2H); 2.65-2.59 (m, 2H); 1.43 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 174.7; 174.6; 146.2 (2C); 79.9; 79.8; 48.0; 43.4; 36.4; 28.1 (6C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 319.2; [M + Na] 341.2; [M + MeCN + Na] 382.2.
HRMS (ESI +): m/z C14H26N2O6Na [M + Na]の計算値 = 341.1689; 実測値 = 341.1676.
化合物10: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 8.35-8.28 (s, 1H); 5.06 (s, 1H); 4.99-4.96 (s, 1H); 3.72-3.66 (m, 1H); 3.18-3.16 (m, 2H); 2.43-2.37 (m, 2H); 1.87-1.76 (m, 2H); 1.43 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 177.4; 156.8; 156.5; 79.6 (2C); 51.0; 44.6; 30.5; 28.3 (6C), 27.7.
MS (ESI +): m/z = [M + Na] 355.9; [M + MeCN + Na] 396.2.
HRMS (ESI +): m/z C15H28N2O6Na [M + Na]の計算値 = 355.1845; 実測値 = 355.1855.
*化合物13(WO 07/011623 A1)及び化合物14(WO 00/64865 A1):
-10℃で撹拌下においた化合物11又は化合物12(1当量)(13.7〜24.5mmol)のTHF(50〜150mL)の溶液に、N-メチルモルホリン(1.1当量)及びクロロギ酸エチル(1.1当量)を続けて添加する。-10℃で20分間撹拌後、25%アンモニア溶液(2.5当量、最終で16mLの最終容積)を、反応媒体に加え、次いで、4時間、保管下におく。次いで、THFを減圧下蒸発させ、所望の生成物を、酢酸エチルを使用して、抽出する。有機相を、1NのKHSO4溶液、次いで10%のNaHCO3溶液及びNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、AcOEt/シクロヘキサンの20:80混合物を使用する再結晶後、誘導体13又は誘導体14をそれぞれ白色粉末の形態で得る(91%又は80%)。
-10℃で撹拌下におかれた化合物13又は化合物14(8.1〜10mmol)のTHF(60〜70mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.5当量)及びピリジン(3当量)を添加する。次いで、反応媒体を、同温度で2時間撹拌下におく。次いで、THFを減圧下蒸発させ、所望の生成物を、酢酸エチルを使用して、抽出する。有機相を、1NのKHSO4溶液、次いで10%のNaHCO3溶液及びNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、AcOEt/シクロヘキサンの20:80混合物を使用する再結晶後、誘導体15又は誘導体16をそれぞれ白色粉末の形態で得る(99%又は95%)。
化合物15: 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ (ppm) 7.36-7.29 (m, 5H); 5.11 (s, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.96 (s, 1H); 4.55 (m, 1H); 3.24-3.23 (m, 2H); 1.81-1.79 (m, 2H); 1.68-1.65 (m, 2H); 1.44 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ (ppm) 156.6 (2C); 136.4; 128.5 (2C); 128.2; 128.1 (2C); 118.7; 79.1; 66.8; 42.0; 40.0; 29.6; 28.2 (3C); 26.1.
MS (ESI +): m/z = [M + Na] 370.2; [2M + Na] 717.3.
HRMS (ESI +): m/z C18H25N3O4Na [M + Na]の計算値 = 370.1743; 実測値 = 370.1749.
0℃で撹拌下においた化合物15又は化合物16(8〜10mmol)のメタノール(60〜80mL)の溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(2当量)及びNiCl2.6H2O(0.1当量)を添加する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(7当量)を、30分〜1時間かけて少量ずつ加え、混合物を、室温で1時間、撹拌下におく。ジエチレントリアミン(1当量)の添加及び再度の30分〜1時間の撹拌後、メタノールを減圧下蒸発させ、所望の生成物を、酢酸エチルを使用して抽出する。有機相を、NaHCO3飽和溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、誘導体17又は誘導体18をそれぞれ白色粉末の形態で得る(92%又は89%)。
化合物17: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.34-7.31 (m, 5H); 5.06 (s, 2H); 5.06 (s, 1H); 4.94 (s, 1H); 4.80-4.77 (s, 1H); 3.58 (m, 1H); 3.21-3.12 (m, 4H); 1.56-1.52 (m, 2H); 1.45-1.44 (m, 2H); 1.43 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 172.0; 156.9 (2C); 136.9; 128.8 (2C); 127.4 (3C); 79.7 (2C); 67.0; 51.5; 44.8; 41.1; 30.4; 28.7 (6C); 26.5.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 452.1; [M + Na] 474.0.
HRMS (ESI +): m/z C23H37N3O6Na [M + Na]の計算値 = 474.2580; 実測値 = 474.2560.
化合物18: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.34-7.29 (m, 5H); 5.07 (s, 2H); 4.98-4.91 (s, 2H); 4.72 (s, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.17-3.13 (m, 4H); 1.46-1.41 (m, 6H); 1.41 (m, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 176.3; 155.8 (2C); 136.0; 127.8 (2C); 127.4 (3C); 78.7 (2C); 65.9; 50.5; 43.9; 39.8; 31.6; 29.1; 27.7 (6C); 22.1.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 466.3; [M + Na] 488.3.
HRMS (ESI +): m/z C24H39N3O6Na [M + Na]の計算値 = 488.2737; 実測値 = 488.2730.
化合物17又は化合物18(1.1〜5.7mmol)のメタノール(10〜40mL)の溶液に、Pd/C(10%m/m)を添加する。反応媒体を、真空下、室温で30分間撹拌下におき、次いで、6時間、H2流下で維持する。次いで、紙上でろ過し、メタノールを、減圧下蒸発させて、誘導体19又は誘導体20をそれぞれ白色粉末の形態で得る(92%又は100%)。
化合物19: 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ (ppm) 4.98 (s, 1H); 4.96 (s, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.18-3.12 (m, 2H); 2.74 (s, 2H); 2.74 (m, 2H); 1.48-1.43 (m, 4H); 1.41 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ (ppm) 156.7; 156.3; 79.3 (2C); 51.2; 44.7; 41.6; 30.1; 29.3; 28.4 (6C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 318.2; [M + Na] 340.2.
HRMS (ESI +): m/z C15H31N3O4 [M + H]の計算値 = 318.2393; 実測値 = 318.2379.
化合物20: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 4.99 (s, 2H); 4.76-4.73 (s, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.10 (m, 2H); 2.61-2.59 (m, 2H); 1.57 (m, 2H); 1.37 (m, 22H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 170.8; 167.9; 78.9 (2C); 51.0; 44.4; 41.5; 33.1; 32.4; 28.0 (6C); 22.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 332.2; [M + Na] 354.2.
HRMS (ESI +): m/z C16H33N3O4 [M + H]の計算値 = 332.2549; 実測値 = 332.2564.
a)シュードペプチドカップリング
α- 方法A(スキーム3)
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 170.8; 170.5; 165.5 (2C); 147.2; 146.4; 143.4; 127.1; 121.7; 114.4; 113.3; 109.5; 77.5 (2C); 55.6; 51.0; 44.8; 44.2 (2C); 41.3 (2C); 29.1; 27.9 (6C); 27.5.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 577.3; [M + Na] 599.3.
HRMS (ESI +): m/z C29H44N4O8 [M + Na]の計算値 = 599.3057; 実測値 = 599.3043.
化合物21b: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 7.02 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H); 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 6.28 (s, 1H); 5.01-4.99 (s, 1H); 4.84-4.82 (s, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.59-3.58 (m, 1H); 3.34-3.33 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 1.57-1.55 (m, 2H); 1.42 (m, 22H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 167.4 (2C); 157.3; 148.3; 147.8; 141.6; 128.4; 122.9; 119.5; 115.8; 110.8; 80.4 (2C); 56.8; 52.2; 45.3; 39.9; 33.1; 30.6; 29.3 (6C); 23.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 508.2; [M + Na] 530.2.
HRMS (ESI +): m/z C26H41N3O7Na [M + Na]の計算値 = 530.2842; 実測値 = 530.2856.
化合物22a: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.40-7.33 (m, 12H); 7.28-7.26 (m, 3H); 6.65 (s, 2H); 5.12 (s, 4H); 5.10 (s, 2H); 3.65-3.19 (m, 11H); 2.42-2.39 (m, 2H); 1.90-1.84 (m, 2H); 1.70-1.64 (m, 2H); 1.43 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 171.0; 169.9; 156.5; 156.2; 152.5 (2C); 139.7; 137.3; 136.5 (2C); 129.9; 128.4 (6C); 128.0; 127.8 (2C); 127.1 (6C); 107.1 (2C); 79.2 (2C); 75.0; 71.0 (2C); 51.2; 45.0 (2C); 44.4; 41.5 (2C); 33.7; 29.3; 28.2 (6C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 823.3; [M + Na] 845.3.
HRMS (ESI +): m/z C47H58N4O9Na [M + Na]の計算値 = 845.4101; 実測値 = 845.4138.
化合物22b: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.38-7.28 (m, 12H); 7.28-7.26 (m, 3H); 7.17 (s, 2H); 6.62 (s, 1H); 5.13 (s, 4H); 5.09 (s, 2H); 4.97 (s, 1H); 4.78-4.75 (s, 1H); 3.63-3.62 (m, 1H); 3.40 (m, 2H); 3.20-3.18 (m, 2H); 1.62 (m, 2H); 1.46-1.44 (m, 22H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 167.2; 156.2 (2C); 152.8 (2C); 141.1; 137.6; 136.9 (2C); 130.3; 128.6 (6C); 128.3; 128.1 (2C); 127.7 (6C); 107.0 (2C); 79.6 (2C); 75.3 (2C); 71.5; 51.4; 44.2; 39.5; 32.1; 29.2; 28.5 (6C); 22.8.
MS (ESI +): m/z = [M - 3Bn + 3H + Na] 506.3; [M + H + Na] 777.2.
HRMS (ESI +): m/z C44H55N3O8Na [M + Na]の計算値 = 776.3887; 実測値 = 776.3905.
化合物23a: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.38-7.28 (m, 5H); 7.22-7.19 (s, 1H); 7.08 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H); 6.70 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H); 6.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 5.07-5.01 (s, 2H); 4.93-4.90 (s, 1H); 4.28-4.18 (m, 2H); 3.51-3.47 (m, 1H); 3.05-3.03 (m, 4H); 2.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.27-1.40 (s, 9H); 1.38 (s, 9H); 1.32-1.17 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 169.7 (2C); 157.7; 156.1; 148.1; 135.4; 130.0; 128.1 (2C); 127.7; 127.2 (2C); 115.1; 104.4; 78.7 (2C); 70.3; 50.5; 46.5; 44.6; 38.6; 34.5; 29.4; 27.9 (6C); 25.0.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 573.2; [M + Na] 595.1.
HRMS (ESI +): m/z C30H44N4O7Na [M + Na]の計算値 = 595.3108; 実測値 = 595.3098.
化合物23b: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.36-7.25 (m, 5H); 7.06 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H); 6.99 (s, 1H); 6.66 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H); 6.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 5.00 (s, 1H); 5.00 (s, 2H); 4.83-4.80 (s, 1H); 4.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.50-3.48 (m, 1H); 3.07-3.00 (m, 4H); 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 1.38 (s, 18H); 1.33-1.23 (m, 6H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 170.1 (2C); 158.1 (2C); 148.5; 135.9; 130.3; 128.5 (2C); 128.1; 127.4 (2C); 115.6; 104.7; 79.2 (2C); 70.6; 51.1; 47.0; 44.6; 38.8; 35.0; 32.0; 28.9; 28.3 (6C); 22.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 587.5; [M + Na] 609.3.
HRMS (ESI +): m/z C31H46N4O7Na [M + Na]の計算値 = 609.3264; 実測値 = 609.3254.
化合物23c: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.40 (s, 1H); 7.38-7.25 (m, 5H); 6.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 6.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 5.40-5.23 (s, 2H); 5.03 (s, 2H); 4.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H); 3.61-3.59 (m, 1H); 3.11 (m, 4H); 2.33-2.26 (m, 2H); 1.87-1.61 (m, 4H); 1.35 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 172.3 (2C); 156.4; 156.2; 148.2; 135.6; 128.5; 128.2 (2C); 128.0; 127.8 (2C); 115.5; 105.8; 79.0 (2C); 70.4; 50.9; 46.8; 44.2; 35.7; 32.6; 30.3; 28.8; 28.0 (6C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 573.5; [M + Na] 595.4.
HRMS (ESI +): m/z C30H44N4O7Na [M + Na]の計算値 = 595.3108; 実測値 = 595.3078.
化合物23d: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.32-7.18 (m, 5H); 7.01 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 6.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 5.92 (t, J = 6.9 Hz, 1H); 5.62-5.60 (s, 1H); 5.03-4.97 (s, 1H); 4.97 (s, 2H); 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.81-3.79 (m, 1H); 3.54-3.32 (m, 8H); 3.23-3.13 (m, 2H); 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 2.57-2.38 (m, 2H); 1.30 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 168.7; 168.6; 157.8; 156.2; 155.2; 142.0; 135.6; 129.8; 128.1 (2C); 127.5; 126.8 (2C); 115.1; 104.1, 79.1 (2C); 70.2; 48.6; 46.7; 44.8 (2C); 43.1; 41.0 (2C); 34.7; 31.2; 27.9 (6C). MS (ESI +): m/z = [M + H] 642.3; [M + Na] 664.3.
HRMS (ESI +): m/z C33H47N5O8Na [M + Na]の計算値 = 664.3322; 実測値 = 664.3322.
化合物23e: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 6.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 5.06 (s, 2H); 5.04-5.02 (s, 2H); 4.76-4.69 (m, 2H); 3.75-3.41 (m, 9H); 3.17-3.14 (m, 2H); 2.40-2.34 (m, 2H); 1.85-1.63 (m, 2H); 1.39 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 171.3; 165.6 (2C); 158.0; 156.1; 148.3; 135.9; 129.6; 128.5 (2C); 127.9; 127.2 (2C); 115.9; 104.8; 79.3 (2C); 70.7; 51.4; 49.2; 45.2; 44.8; 44.4; 42.0; 41.4; 29.7; 28.3 (6C); 27.8.
MS (ESI +): m/z = [M - Boc + 2H] 542.3; [M + H] 642.3; [M + Na] 664.3.
HRMS (ESI +): m/z C33H47N5O8Na [M + Na]の計算値 = 664.3322; 実測値 = 664.3324.
化合物23f: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H); 7.37-7.28 (m, 3H); 7.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 6.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 4.94-4.93 (s, 2H); 4.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.54-3.32 (m, 9H); 3.17 (t, J = 5.4 Hz, 2H); 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.41-2.34 (m, 2H); 1.94-1.82 (m, 2H); 1.40 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 171.4 (2C); 158.6; 156.7; 149.1; 140.1; 138.2; 130.7; 128.9 (2C); 128.4; 127.7 (2C); 115.9; 104.9; 87.1; 87.0; 71.1; 51.8; 47.6; 45.9 (2C); 45.0; 41.9 (2C); 32.0; 30.1; 28.7 (6C); 28.3.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 656.3; [M + Na] 678.3.
HRMS (ESI +): m/z C34H49N5O8Na [M + Na]の計算値 = 678.3479; 実測値 = 678.3474.
化合物23g: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ (ppm) 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.41-7.31 (m, 5H); 6.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 5.05 (s, 2H); 4.68 (s, 2H); 3.58-3.54 (m, 1H); 3.23-3.18 (m, 2H); 3.12-2.97 (m, 2H); 2.07 (s, 3H); 1.58-1.30 (m, 22H).
13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ (ppm) 175.6; 168.5; 163.7; 158.7; 147.3; 145.9; 143.0; 138.8; 130.4 (2C); 129.8 (2C); 129.6; 117.4; 80.4; 80.3; 75.0; 57.2; 52.2; 45.8; 40.9; 31.2; 29.1 (6C); 27.2; 13.3.
MS (ESI +): m/z = [M + Na] 595.3.
HRMS (ESI +): m/z C30H44N4O7Na [M + Na]の計算値 = 595.3108; 実測値 = 595.3121.
化合物23h: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ (ppm) 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.42-7.32 (m, 5H); 6.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.68 (s, 2H); 3.56-3.54 (m, 1H); 3.23-3.18 (m, 2H); 3.14-2.98 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 1.49-1.35 (m, 24H).
13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ (ppm) 175.3; 168.2; 161.1; 158.7; 147.0; 145.6; 142.7; 138.5; 130.2 (2C); 129.5 (2C); 129.3; 117.1; 80.1; 80.0; 74.7; 56.9; 52.1; 45.5; 40.6; 33.1; 30.1; 28.9 (6C); 24.4; 13.0.
MS (ESI +): m/z = [M + Na] 609.3.
HRMS (ESI +): m/z C31H46N4O7Na [M + Na]の計算値 = 609.3264; 実測値 = 609.3271.
化合物23i: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.70 (s, 1H); 7.37-7.30 (m, 6H); 6.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 5.40 (s, 1H); 5.18 (s, 1H); 5.06 (s, 2H); 4.10-4.06 (m, 2H); 3.51-3.49 (m, 1H); 3.24-3.04 (m, 4H); 2.65-2.50 (m, 4H); 2.12 (s, 3H); 1.44-1.37 (m, 4H); 1.37 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 173.6; 169.1; 157.0; 156.4; 145.8; 141.6; 139.2; 137.2; 128.9; 128.4 (2C); 128.3 (2C); 116.9; 79.2 (2C); 72.9; 52.3; 50.1; 44.4; 39.1; 36.2; 35.0; 31.9; 28.4 (6C); 22.7; 12.4.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 601.3; [M + Na] 623.3.
HRMS (ESI +): m/z C32H49N4O7 [M + H]の計算値 = 601.3601; 実測値 = 601.3621.
化合物23j: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.58-7.55 (s, 1H); 7.37-7.24 (m, 6H); 6.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 5.47-5.45 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 3.80-3.77 (m, 2H); 3.54-3.53 (m, 1H); 3.24-3.10 (m, 4H); 2.22 (t, J = 4.9 Hz, 2H); 2.03 (s, 3H); 1.93-1.70 (m, 4H); 1.36 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 173.8; 173.3; 156.9 (2C); 146.3; 141.4; 139.0; 137.4; 129.0 (2C); 128.4 (2C); 128.2; 117.1; 79.6 (2C); 73.1; 51.9; 51.3; 44.4; 36.2; 32.9; 30.7; 29.2; 28.4 (6C), 12.4.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 587.3; [M + Na] 609.3.
HRMS (ESI +): m/z C31H46N4O7Na [M + Na]の計算値 = 609.3264; 実測値 = 609.3265.
化合物23k: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.35-7.28 (m, 6H); 6.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 5.17 (s, 2H); 5.03 (s, 2H); 4.83 (m, 2H); 3.60-3.42 (m, 9H); 3.19 (m, 2H); 2.43-2.37 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 1.88-1.67 (m, 2H); 1.43 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 173.1; 171.4; 164.5; 157.0; 156.3; 145.6; 144.1; 140.8; 137.6; 129.0 (2C); 128.7 (2C); 128.4; 116.3; 79.6 (2C); 73.8; 55.3; 51.6; 45.1; 44.7; 42.5; 41.7; 41.4; 29.7; 28.6 (6C); 28.0; 13.0.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 656.4; [M + Na] 678.3.
HRMS (ESI +): m/z C34H49N5O8Na [M + Na]の計算値 = 678.3479; 実測値 = 678.3464.
第1工程:化合物9又は化合物10(3.1〜4.5mmol)のジクロロメタン(25〜30mL)の溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド(1.2〜1.5当量)及びDCC(1.1〜1.2当量)を続けて添加する。反応媒体を、室温で1時間30分〜24時間撹拌下で維持し、次いで、真空下でろ過する。次いで、ろ液を減圧下蒸発させて、酸の活性化中間体を得る。
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 173.0; 163.7; 161.1; 147.7; 132.4; 128.9 (2C); 128.5; 128.3 (2C); 81.2 (2C); 67.8; 49.7; 45.9; 44.1 (2C); 41.8 (2C); 35.3; 28.7 (6C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 521.3; [M + Na] 543.2.
HRMS (ESI +): m/z C26H40N4O7Na [M + Na]の計算値 = 543.2795; 実測値 = 543.2794.
化合物25: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.36-7.32 (m, 5H); 5.13 (s, 2H); 4.92 (s, 2H); 3.60-3.44 (m, 9H); 3.20-3.16 (m, 2H); 2.41-2.38 (m, 2H); 1.83-1.81 (m, 2H); 1.40 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 170.8; 164.1; 163.8; 154.7; 136.0; 128.2 (2C); 127.8; 127.6 (2C); 79.0 (2C); 67.1; 51.1; 44.8 (2C); 44.3; 43.4; 41.1 (2C); 29.2; 28.0 (6C); 27.5.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 535.3; [M + Na] 557.3.
HRMS (ESI +): m/z C27H42N4O7Na [M + Na]の計算値 = 557.2951; 実測値 = 557.2945.
化合物24又は化合物25(0.7〜2.7mmol)のメタノール(8〜30mL)の溶液に、Pd/C(10%m/m)を添加する。反応媒体を、真空下、室温で30分間撹拌下におき、次いで、6時間、H2流下で維持する。次いで、紙上でろ過し、メタノールを、減圧下蒸発させて、誘導体26又は誘導体27をそれぞれ白色粉末の形態で得る(100%又は96%)。
化合物26: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.33 (s, 1H); 5.69-5.66 (s, 1H); 5.12 (s, 1H); 3.89-3.88 (m, 1H); 3.66-3.23 (m, 8H); 2.93-2.83 (m, 2H); 2.67-2.43 (m, 2H); 1.41 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 167.1; 157.5; 155.4; 79.1 (2C); 48.6; 45.0; 44.6; 43.1; 40.9; 34.8; 27.9 (6C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 387.3; [M + Na] 409.3.
HRMS (ESI +): m/z C18H34N4O5Na [M + Na]の計算値 = 409.2427; 実測値 = 409.2418.
化合物27: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 5.13-5.09 (s, 2H); 3.56-3.52 (m, 3H); 3.39-3.36 (m, 2H); 3.15-3.12 (m, 2H); 2.80-2.76 (m, 4H); 2.37-2.31 (m, 2H); 1.81-1.63 (m, 2H); 1.37 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 170.8; 156.5; 156.2; 80.3; 79.1; 51.3; 46.0; 45.3; 44.5; 42.6; 41.5; 29.4; 28.2 (6C); 27.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 401.4; [M + Na] 423.3.
HRMS (ESI +): m/z C19H36N4O5Na [M + Na]の計算値 = 423.2583; 実測値 = 423.2573.
α- 没食子酸に由来するシントンR'a-OHの調製
没食子酸からのフェノール性基の3つのO-ベンジル化は、文献(Carbohydr. Res.、2007年、342巻、1510〜1513頁)に記載されている。
化合物28a: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) 6.45 (s, 2H); 3.59-3.43 (m, 8H); 3.32-3.31 (m, 1H); 3.06-3.01 (m, 2H); 2.47-2.45 (m, 2H); 2.01-1.70 (m, 2H); 1.43 (s, 18H).
13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ (ppm) 172.4; 171.9; 157.3 (2C); 157.0; 145.8 (2C); 135.3; 125.0; 106.3 (2C); 78.7 (2C); 50.5; 45.1 (2C); 43.8; 42.3 (2C); 33.5; 29.1; 27.4 (6C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 553.1; [M + Na] 575.1.
HRMS (ESI +): m/z C26H40N4O9Na [M + Na]の計算値 = 575.2693; 実測値 = 575.2719.
化合物28b: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.25 (s, 3H); 6.84 (s, 2H); 5.43 (s, 1H); 5.24-5.21 (s, 2H); 3.15-3.04 (m, 5H); 1.41-1.35 (m, 22H); 1.20-1.16 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 168.4; 156.7; 156.4; 144.3 (2C); 135.7; 124.6; 106.9 (2C); 79.1 (2C); 50.7; 44.2; 39.5; 31.9; 29.2; 27.9 (6C); 22.6.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 484.2; [M + Na] 506.3.
HRMS (ESI +): m/z C23H37N3O8Na [M + Na]の計算値 = 506.2478; 実測値 = 506.2501.
化合物29a: 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 9.52 (s, 1H); 8.57 (s, 2H); 8.46 (s, 2H); 7.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.10 (m, 2H); 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.71-3.45 (m, 9H); 3.12 (m, 2H); 2.60-2.58 (m, 2H); 1.89 (m, 2H).
13C NMR (d6-DMSO, 75 MHz): δ (ppm) 169.7; 165.0; 162.9; 148.5; 142.4; 126.4; 122.5; 115.3; 114.2; 111.2; 55.7; 48.7; 39.7 (5C); 28.1; 25.3.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 377.2.
HRMS (ESI +): m/z C19H29N4O4 [M + H]の計算値 = 377.2189; 実測値 = 377.2198.
化合物29b: 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 8.49 (s, 4H); 8.11-8.09 (s, 1H); 7.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 6.97 (dd, J1 = 8.4 HzおよびJ2 = 1.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.49 (d, J = 15.9 Hz, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.42-3.39 (m, 1H); 3.17-3.05 (m, 4H); 1.64-1.62 (m, 2H); 1.46-1.40 (m, 4H).
13C NMR (d6-DMSO, 75 MHz): δ (ppm) 165.3; 148.2; 147.7; 138.7; 126.3; 121.4; 119.0; 115.6; 110.7; 55.4; 48.9; 38.1 (2C); 29.5; 28.6; 21.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 308.1.
HRMS (ESI +): m/z C16H26N3O3 [M + H]の計算値 = 308.1974; 実測値 = 308.1986.
化合物30a: 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 8.65 (s, 2H); 8.55 (s, 2H); 6.37 (s, 2H); 3.49-3.48 (m, 9H); 3.13 (m, 2H); 2.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H); 1.90-1.88 (m, 2H).
13C NMR (d6-DMSO, 75 MHz): δ (ppm) 169.5; 169.3; 145.3 (2C); 134.5; 124.9; 106.3 (2C); 48.5; 40.0 (2C); 39.7; 38.3; 27.8; 25.0.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 352.9.
HRMS (ESI +): m/z C16H25N4O5 [M + H]の計算値 = 353.1825; 実測値 = 353.1813.
化合物30b: 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 8.47 (s, 4H); 8.11 (s, 1H); 6.82 (s, 2H); 3.24-3.07 (m, 5H); 1.65-1.35 (m, 6H).
13C NMR (d6-DMSO, 75 MHz): δ (ppm) 166.5; 145.4; 136.1; 125.0; 106.8 (2C); 49.0; 40.4 (2C); 29.6; 28.8; 21.8.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 284.2.
HRMS (ESI +): m/z C13H22N3O4 [M + H]の計算値 = 284.1610; 実測値 = 284.1612.
α- シントンR'a-OH及びR'a-NHRbの調製
*3-ベンジルオキシピリジン-2-オンタイプのシントンR'a-OH及びR'a-NHRbの調製(スキーム7):
2,3-ジヒドロキシピリジン(135mmol)のアセトニトリル(120mL)の溶液に、フッ化セシウム(0.1当量)及びアクリロニトリル(3当量)を添加する(Tetrahedron Lett.、2002年、43巻、7379〜7383頁;Synthesis、2011年、57〜64頁)。反応媒体を、16時間加熱還流する。次いで、アセトニトリルを減圧下蒸発させ、所望の生成物を、酢酸エチルを使用して、抽出する。有機相を、10%のNa2CO3溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、AcOEt/シクロヘキサンの50:50混合物中での再結晶後、誘導体31を白色粉末の形態で得る(93%)。
誘導体32を、2011年のArumugamら(Synthesis、2011年、57〜64頁)によって記載された合成にしたがって調製した。
第1工程:2,3-ジヒドロキシピリジン(50mmol)をエチルブロモアセテート(5当量)に添加する。次いで、反応媒体を、Ar下、48時間加熱還流し、最後に、酢酸エチル中での沈殿及び真空下でのろ過後、所望の生成物を得る。
化合物32(1当量)の水(20mL/mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(12.5当量)を添加する。次いで、反応媒体を1時間加熱還流し、次いで、酢酸エチルを使用して抽出して、残った原料物質を除去する。次いで、水性相を、6NのHCl溶液を使用して酸性化し、所望の化合物を、酢酸エチルを使用して抽出する。有機相を、NaCl飽和溶液を使用して洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、誘導体33を黄色がかった粉末の形態で得る(65%)。
化合物33b: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.43-7.32 (m, 5H); 7.25 (dd, J1 = 6.9 HzおよびJ2 = 1.5 Hz, 1H); 6.87 (dd, J1 = 7.3 HzおよびJ2 = 1.8 Hz, 1H); 6.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 4.99 (s, 2H); 4.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.65 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 171.9; 156.5; 147.5; 136.2; 130.1; 128.0 (2C); 127.5; 127.4 (2C); 115.1; 103.4; 69.4; 45.0; 32.5.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 273.8.
HRMS (ESI +): m/z C15H15NO4Na [M + Na]の計算値 = 296.0899; 実測値 = 296.0893.
0℃で撹拌下においた化合物32(7.9mmol)のメタノール(80mL)の溶液に、ジ-t-ブチルジカーボネート(2当量)及びNiCl2.6H2O(0.1当量)を添加する。次いで、水素化ホウ素ナトリウム(7当量)を、30分かけて少量ずつ加え、混合物を、室温で1時間、撹拌下におく。ジエチレントリアミン(1当量)の添加及び再度1時間の撹拌後、メタノールを減圧下蒸発させ、所望の生成物を、酢酸エチルを使用して抽出する。有機相を、NaHCO3飽和溶液、次いでNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、誘導体34を白色がかった粉末の形態で得る(84%)。
化合物34: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 7.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 6.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 5.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 5.49 (s, 1H); 5.01 (s, 2H); 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.01-2.96 (m, 2H); 1.81-1.75 (m, 2H); 1.33 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 158.3; 155.9; 148.5; 135.8; 128.4; 128.3 (2C); 127.8; 127.1 (2C); 115.1; 105.2; 78.6; 70.5; 46.0; 36.3; 29.7; 28.3 (3C).
MS (ESI +): m/z = [M + H] 358.9; [M + Na] 380.9.
HRMS (ESI +): m/z C20H26N2O4Na [M + Na]の計算値 = 381.1790; 実測値 = 381.1782.
化合物34(2.4mmol)を、市販の4NのHClの1,4-ジオキサン溶液(20当量)の存在中、1,4-ジオキサン(10mL)に溶解する。次いで、反応媒体を、室温で18時間、撹拌下におく。1,4-ジオキサンを、減圧下蒸発させ、残留物をエーテル中で粉砕して、真空下でろ過後、誘導体35を、ベージュ色粉末の形態で得る(100%)。
化合物35: 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 8.06-8.05 (s, 2H); 7.45-7.33 (m, 6H); 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 6.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 5.01 (s, 2H); 4.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 1.98-1.93 (m, 2H).
13C NMR (d6-DMSO, 75 MHz): δ (ppm) 175.1; 147.6; 136.1; 129.5; 128.0 (2C); 127.5 (3C); 115.3; 104.1; 69.4; 45.4; 35.9; 26.5.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 259.1; [M + H + MeCN] 300.2.
HRMS (ESI +): m/z C15H19N2O2 [M + H]の計算値 = 259.1436; 実測値 = 259.1447.
化合物34(1.5mmol)のDMF(3mL)の溶液に、水素化ナトリウム(1.4当量)を添加する。室温で10分間撹拌後、ヨウ化メチル(1.2当量)を加え、混合物を、室温で18時間撹拌下におく(Org. Lett.、2014年、16巻、3196〜3199頁)。減圧下でDMFの蒸発後、残留物を酢酸エチルに入れる。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、シリカカラム(AcOEt/MeOH 50:50)での精製後、誘導体39を黄色油状物の形態で得る(91%)。
化合物39: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 2H); 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.93-6.86 (m, 1H); 6.61 (d, J1 = 7.4 HzおよびJ2 = 1.6 Hz, 1H); 5.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.07 (s, 2H); 3.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.27 (m, 2H); 2.82 (s, 3H); 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 1.41 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 158.2; 149.0; 136.4; 128.6 (2C); 128.0; 127.4 (2C); 115.5; 104.8; 79.6; 70.8; 47.8; 45.8; 34.1; 28.5 (3C); 27.1.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 373.2; [M + Na] 395.2.
HRMS (ESI +): m/z C21H29N2O4 [M + H]の計算値 = 373.2127; 実測値 = 373.2137.
マルトール(79.3mmol)のメタノール(80mL)の溶液に、10.5NのNaOHの溶液(1.1当量)を添加する。次いで、反応媒体を、30分間加熱還流する。次いで、塩化ベンジル(1.2当量)を、室温で30分かけて、滴下して加え、混合物を、再度18時間加熱還流する。真空下でろ過後、メタノールを減圧下蒸発させ、次いで、残留物を水に入れ、所望の生成物を、ジクロロメタンを使用して抽出する。有機相を、5%のNaOH溶液、次いで、NaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、誘導体40を黄色油状物の形態で得る(88%)。
NaOH(3当量)のEtOH/H2Oの1:1混合物(100mL)の溶液に、化合物40(18.5mmol)及びグリシン酸ナトリウム又はβ-アラニン(2当量)を添加する(Bioconjugate Chem.、2005年、16巻、1597〜1609頁)。次いで、反応媒体を、18時間加熱還流する。エタノールの真空下での蒸発後、残留物を水に入れ、酢酸エチルを使用して抽出して、残った原料物質を除去する。次いで、水性相を減圧下濃縮し、6NのHCl溶液を使用して酸性化し、最後に、沈殿、真空下でのろ過及び水での洗浄後、誘導体41a又は誘導体41bを白色がかった粉末の形態で得る(48%又は45%)。
NaOH(0.5当量)のEtOH/H2Oの1:1混合物(20mL)の溶液に、化合物40(18.5mmol)及び1,3-ジアミノプロパン(1.1当量)を添加する。次いで、反応媒体を、18時間加熱還流する。エタノールの真空下での蒸発後、水性相を6NのHClを使用して酸性化し、酢酸エチルを使用して抽出して、残った原料物質を除去する。次いで、水性相を、6NのNaOH溶液を使用して中和し、所望の生成物を、酢酸エチルを使用して抽出する。有機相を、NaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させる。市販の4NのHClの1,4-ジオキサン溶液(5当量)の存在中、1,4-ジオキサン(20mL)中、室温で2時間の中間体化合物の撹拌、及び1,4-ジオキサンの減圧下での蒸発後、得られた残留物を、エーテル中で粉砕して、誘導体42を白色粉末の形態で得る(48%)。
*化合物23fのカルボニル基の還元(スキーム9):
化合物43: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 5.96 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.27 (s, 3H); 5.08 (m, 2H); 4.98 (s, 1H); 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 2.43-2.31 (m, 10H); 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 1.54-1.52 (m, 2H); 1.40 (m, 20H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 158.5 (2C); 149.0; 136.8; 129.8; 128.7 (2C); 128.1; 127.5 (2C); 115.7; 104.5; 79.4 (2C); 70.9; 58.2; 54.8 (2C); 53.4; 53.0; 51.2; 48.2; 45.1; 30.7; 29.9; 28.6 (6C); 26.0; 23.2.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 628.3; [M + Na] 650.3.
HRMS (ESI +): m/z C34H54N5O6 [M + H]の計算値 = 628.4074; 実測値 = 628.4080.
第1工程:化合物39(0.7mmol)を、市販の4NのHClの1,4-ジオキサン溶液(20当量)の存在中、1,4-ジオキサン(2mL)に溶解する。次いで、反応媒体を、室温で6時間、撹拌下におく。ジオキサンを減圧下蒸発させ、残留物を、エーテル中で粉砕して、対応するアンモニア塩酸塩を、沈殿物の形態で得る。
化合物44: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 7.27-7.25 (m, 1H); 7.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 5.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.06 (s, 2H); 5.02 (m, 2H); 3.95-3.88 (m, 2H); 3.60-3.59 (m, 1H); 3.46-3.29 (m, 2H); 3.17-3.15 (m, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.43-2.29 (m, 2H); 2.02-1.92 (m, 2H); 1.85-1.77 (m, 2H); 1.39 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 173.0; 158.4 (2C); 149.2; 136.6; 129.7; 128.8 (2C); 128.3; 127.6 (2C); 115.9; 104.9; 79.5; 79.4; 71.0; 51.7; 48.1; 45.3; 45.1; 35.4; 30.1; 28.6 (6C); 27.9; 27.0.
MS (ESI +): m/z = [M + Na] 609.3.
HRMS (ESI +): m/z C31H46N4O7Na [M + Na]の計算値 = 609.3264; 実測値 = 609.3268.
化合物44(0.5mmol)のTHF(30mL)の溶液に、2Mのボラン/ジメチルスルフィドの錯体のTHF溶液(2.5当量)を滴下添加する。次いで、反応媒体を、2時間加熱還流する。冷却後、ボランを、MeOHを使用して捕捉し、混合物を、再度18時間加熱還流する。真空下でのMeOHの蒸発後、残留物を、EtOH/1NのNaOHの5:1混合物に入れ、2時間還流させる。エタノールの蒸発後、最後に、水性相を、酢酸エチルを使用して抽出する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下蒸発させて、シリカカラム(AcOEt/MeOH 70:30)での精製後、誘導体45を茶色粉末の形態で得る(82%)。
化合物45: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 6.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 6.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 5.08 (s, 2H); 5.08 (s, 2H); 5.06-5.01 (m, 2H); 3.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.58 (m, 1H); 3.16-3.15 (m, 2H); 2.37-2.30 (m, 4H); 2.17 (s, 3H); 1.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 1.51-1.50 (m, 2H); 1.40 (m, 20H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 158.2 (2C); 149.0; 136.5; 129.6; 128.6 (2C); 128.0; 127.4 (2C); 115.7; 104.6; 79.3 (2C); 70.8; 57.2; 54.4; 51.3; 48.1; 45.0; 41.6; 30.7; 28.5 (6C); 23.4; 21.1.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 573.4; [M + Na] 595.3.
HRMS (ESI +): m/z C31H49N4O6 [M + H]の計算値 = 573.3652; 実測値 = 573.3664.
NaOH(0.5当量)のEtOH/H2Oの1:1混合物(120mL)の溶液に、化合物40(5.1mmol)及び化合物20(0.7当量)を添加する。次いで、反応媒体を、24時間加熱還流する(Dalton Trans.、2004年、3772〜3781頁)。エタノールの真空下での蒸発後、水性相を6NのHClを使用して中和し、酢酸エチルを使用して抽出する。有機相をNaCl飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、最後に、減圧下蒸発させて、シリカカラム(AcOEt/MeOH 90:10)での精製後、誘導体46を黄色粉末の形態で得る(61%)。
化合物46: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 7.32-7.26 (m, 3H); 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 6.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 5.03 (s, 2H); 4.95-4.93 (s, 2H); 3.71-3.76 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 1.66-1.55 (m, 2H); 1.40-1.35 (m, 22H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 173.5; 156.6 (2C); 146.4; 141.0; 138.3; 137.9; 129.3 (2C); 128.4 (2C); 128.1; 117.5; 79.7 (2C); 73.1; 53.9; 51.2; 44.7; 32.6; 30.9; 28.5 (6C); 23.0; 12.5.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 530.3.
HRMS (ESI +): m/z C29H44N3O6 [M + H]の計算値 = 530.3230; 実測値 = 530.3245.
13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ (ppm) 170.3; 158.7; 157.0; 156.7; 146.7; 128.6; 115.2; 107.2; 79.7 (2C); 50.8; 47.3; 44.8; 39.5; 35.5; 29.9; 28.6 (6C); 25.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 483.3; [M + Na] 505.3.
HRMS (ESI +): m/z C23H38N4O7Na [M + Na]の計算値 = 505.2638; 実測値 = 505.2644.
化合物36b: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 6.96 (dd, J1 = 6.9 HzおよびJ2 = 1.5 Hz, 1H); 6.80 (dd, J1 = 7.4 HzおよびJ2 = 1.5 Hz, 1H); 6.52-6.51 (s, 1H); 6.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 5.04 (s, 1H); 4.88-4.86 (s, 1H); 4.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.55-3.53 (m, 1H); 3.13-3.08 (m, 4H); 2.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 1.79-1.50 (m, 2H); 1.40 (s, 18H); 1.35-1.23 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 169.7; 158.3 (2C); 146.2; 128.2; 114.6; 106.7; 79.5 (2C); 51.1; 46.9; 44.3; 38.8; 35.1; 31.9; 28.8; 28.2 (6C); 22.6.
MS (ESI +): m/z = [M - 2Boc + 3H] 296.9; [M - Boc + 2H] 397.0; [M + H] 497.1; [M + Na] 519.1.
HRMS (ESI +): m/z C24H40N4O7Na [M + Na]の計算値 = 519.2795; 実測値 = 519.2801.
化合物36c: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ (ppm) 7.34 (s, 1H); 6.89 (dd, J1 = 6.9 HzおよびJ2 = 1.2 Hz, 1H); 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.19 (t, J = 6.9 Hz, 1H); 5.33-5.23 (s, 2H); 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H); 3.67-3.64 (m, 1H); 3.28-3.17 (m, 4H); 2.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 1.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 1.95-1.60 (m, 2H); 1.40 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ (ppm) 173.3; 172.4; 158.6; 156.8; 146.5; 127.0; 114.6; 107.6; 79.4 (2C); 51.2; 47.1; 44.5; 35.9; 33.0; 29.3; 28.2 (6C); 25.4.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 483.4; [M + Na] 505.3.
HRMS (ESI +): m/z C23H38N4O7Na [M + Na]の計算値 = 505.2638; 実測値 = 505.2652.
化合物36d: 1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ (ppm) 7.03-7.01 (m, 1H); 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 6.10 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.66 (s, 1H); 4.98 (s, 1H); 4.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 3.89 (m, 1H); 3.66-3.31 (m, 8H); 3.23-3.21 (m, 2H); 2.87-2.85 (m, 2H); 2.67-2.46 (m, 2H); 1.39 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ (ppm) 169.5; 169.0; 158.6; 157.0; 156.1; 146.5; 128.9; 115.1; 107.0; 79.8; 79.7; 49.5; 47.3; 45.8 (2C); 43.9; 41.8 (2C); 35.4; 32.1; 28.6 (6C).
MS (ESI +): m/z = [M - 2Boc + 3H] 352.1; [M - Boc + 2H] 452.2; [M + H] 552.2; [M + Na] 574.2.
HRMS (ESI +): m/z C26H41N5O8Na [M + Na]の計算値 = 574.2853; 実測値 = 574.2849.
化合物36e: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 6.18 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.06-4.99 (s, 2H); 4.85-4.71 (m, 2H); 3.86-3.38 (m, 9H); 3.21-3.15 (m, 2H); 2.46-2.32 (m, 2H); 1.92-1.64 (m, 2H); 1.40 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 171.6; 165.4; 158.9; 157.2; 156.6; 146.7; 128.1; 114.9; 107.2; 79.8 (2C); 51.6; 49.9; 45.2; 44.8; 42.5; 41.8; 41.5; 30.0; 28.6 (6C); 28.2.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 552.3; [M + Na] 574.3.
HRMS (ESI +): m/z C26H41N5O8Na [M + Na]の計算値 = 574.2853; 実測値 = 574.2832.
化合物36f: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.01-7.00 (m, 1H); 7.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 6.09 (t, J = 6.9 Hz, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 3.67-3.36 (m, 9H); 3.12 (m, 2H); 2.83 (m, 2H); 2.36-2.30 (m, 2H); 1.80-1.62 (m, 2H); 1.35 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 171.3; 169.0; 158.6; 156.7; 156.4; 146.5; 128.6; 114.8; 106.7; 79.3 (2C); 51.4; 47.1; 45.2; 44.4 (2C); 41.6 (2C); 31.7; 29.4; 28.4 (6C); 27.7. MS (ESI +): m/z = [M + H] 566.3; [M + Na] 588.3.
HRMS (ESI +): m/z C27H43N5O8Na [M + Na]の計算値 = 588.3009; 実測値 = 588.2980.
化合物36g: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 6.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 4.70 (s, 2H); 3.53-3.51 (m, 1H); 3.19-3.17 (m, 2H); 3.07-2.91 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.56-1.44 (m, 4H); 1.42 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 169.9; 167.1; 157.3; 157.0; 145.5; 139.0; 131.9; 111.1; 78.6 (2C); 55.5; 50.5; 44.1; 39.2; 29.6; 27.4 (6C); 25.4; 10.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 483.2.
HRMS (ESI +): m/z C23H38N4O7Na [M + Na]の計算値 = 505.2638; 実測値 = 505.2636.
化合物36h: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 6.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H); 4.77 (s, 2H); 3.57 (m, 1H); 3.14-3.11 (m, 2H); 3.02-2.98 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 1.58-1.49 (m, 2H); 1.40 (s, 20H); 1.39-1.35 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 169.9; 167.1; 157.3; 157.0; 145.5; 139.0; 131.9; 111.1; 78.6 (2C); 55.5; 50.7; 44.0; 39.1; 31.6; 28.7; 27.4 (6C); 22.9; 10.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 497.3; [M + Na] 519.2.
HRMS (ESI +): m/z C24H40N4O7Na [M + Na]の計算値 = 519.2795; 実測値 = 519.2789.
化合物36i: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.37-4.33 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.13-3.07 (m, 2H); 3.00-2.95 (m, 2H); 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 2.46 (s, 3H); 1.44 (s, 18H); 1.44-1.40 (m, 4H); 1.40-1.23 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 171.5; 170.8; 158.5; 158.2; 147.1; 139.0; 132.5; 112.5; 80.0 (2C); 51.4; 50.3; 45.4; 40.2; 37.6; 32.9; 30.0; 28.8 (6C); 24.3; 11.8.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 511.3; [M + Na] 533.2.
HRMS (ESI +): m/z C25H42N4O7Na [M + Na]の計算値 = 533.2951; 実測値 = 533.2935.
化合物36j: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.39 (m, 2H); 6.31 (m, 1H); 5.40-5.33 (s, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.40-3.13 (m, 4H); 2.35 (s, 3H); 2.24 (m, 2H); 1.96-1.60 (m, 4H), 1.40 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 174.2; 169.8; 157.7 (2C); 146.8; 137.5; 129.3; 111.6; 80.2 (2C); 52.2; 51.6; 44.9; 36.8; 33.5; 31.4; 30.2; 28.7 (6C); 12.1.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 497.2; [M + Na] 519.3.
HRMS (ESI +): m/z C24H40N4O7Na [M + Na]の計算値 = 519.2795; 実測値 = 519.2795.
化合物36k: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.26 (m, 1H); 6.35 (m, 1H); 5.98 (s, 2H); 5.13 (m, 2H); 4.88 (m, 1H); 3.67-3.66 (m, 8H); 3.14 (m, 2H); 2.35 (m, 2H); 2.17 (s, 3H); 1.80-1.63 (m, 2H), 1.40 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 171.6; 168.9; 164.5; 156.9 (2C); 142.8; 138.6; 128.5; 111.5; 79.6 (2C); 55.0; 50.7; 45.2; 44.9; 44.6; 42.1; 41.5; 29.9; 28.4 (6C); 28.1; 12.2.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 566.3; [M + Na] 588.3.
HRMS (ESI +): m/z C27H43N5O8Na [M + Na]の計算値 = 588.3009; 実測値 = 588.3002.
化合物36l: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 6.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.17-5.08 (s, 2H); 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.15-3.12 (m, 4H); 2.91-2.83 (m, 6H); 2.57-2.56 (m, 2H); 2.12 (m, 2H); 1.80-1.78 (m, 2H); 1.37 (m, 22H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 159.0; 157.2; 156.3; 147.0; 127.4; 114.3; 107.1; 79.7 (2C); 56.9; 54.4; 51.1; 50.2 (2C); 48.4; 44.7 (2C); 30.1; 28.6 (6C); 27.3; 25.5; 21.2.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 538.3.
HRMS (ESI +): m/z C27H48N5O6 [M + H]の計算値 = 538.3605; 実測値 = 538.3611.
化合物36m: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 6.85 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 6.77 (dd, J1 = 7.3 HzおよびJ2 = 1.5Hz, 1H); 6.12 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.07 (s, 2H); 4.02-3.88 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 3.16 (m, 2H); 2.34-2.32 (m, 4H); 2.16 (s, 3H); 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 1.51 (m, 4H); 1.41 (s, 18H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 159.3; 156.9 (2C); 147.1; 127.6; 113.7; 106.8; 79.5 (2C); 57.5; 54.5; 51.4; 48.3; 45.1; 42.0; 31.4; 28.6 (6C); 26.8; 24.4.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 483.4; [M + Na] 505.3.
HRMS (ESI +): m/z C24H43N4O6 [M +]の計算値 = 483.3183; 実測値 = 483.3172.
化合物36n: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 7.86 (m, 1H); 7.03-7.02 (m, 2H); 5.19-5.10 (m, 2H); 4.19 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 3.13 (m, 2H); 2.51 (s, 3H); 1.84-1.78 (m, 2H); 1.39-1.38 (m, 22H).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ (ppm) 161.5; 157.1; 156.6; 144.5; 138.4; 137.5; 112.3; 79.6 (2C); 56.3; 51.2; 44.6; 32.3; 30.3; 28.6 (6C); 22.8; 12.8.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 440.3.
HRMS (ESI +): m/z C22H38N3O6 [M + H]の計算値 = 440.2761; 実測値 = 440.2749.
13C NMR (D2O, 100 MHz): δ (ppm) 173.3; 158.5; 145.5; 129.4; 118.8; 108.5; 49.0; 47.4; 40.9; 38.7; 35.3; 27.5; 24.1.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 283.1.
HRMS (ESI +): m/z C13H23N4O3 [M + H]の計算値 = 283.1770; 実測値 = 283.1765.
化合物37b: 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 8.59 (s, 4H); 8.10-8.07 (s, 1H); 7.08 (dd, J1 = 6.9 HzおよびJ2 = 1.5 Hz, 1H); 6.70 (dd, J1= 7.2 HzおよびJ2 = 1.5 Hz, 1H); 6.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.40-3.38 (m, 1H); 3.09-3.00 (m, 4H); 2.53-2.49 (m, 2H); 1.63-1.58 (m, 2H); 1.19 (m, 4H).
13C NMR (d6-DMSO, 75 MHz): δ (ppm) 169.6; 157.8; 146.8; 128.6; 115.0; 105.4; 49.1; 45.9; 40.6; 38.2; 34.8; 29.7; 28.6; 21.9.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 296.9.
HRMS (ESI +): m/z C14H25N4O3 [M + H]の計算値 = 297.1927; 実測値 = 297.1914.
化合物37c: 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ (ppm) 8.63 (s, 2H); 8.54 (s, 2H); 8.30 (s, 1H); 7.20 (dd, J1 = 6.8 HzおよびJ2 = 1.5 Hz, 1H); 6.72 (dd, J1 = 7.2 HzおよびJ2 = 1.8 Hz, 1H); 6.11 (t, J = 6.9 Hz, 1H); 3.96-3.87 (m, 2H); 3.49-3.46 (m, 1H); 3.11-3.04 (m, 4H); 2.32-2.31 (m, 2H); 1.90-1.75 (m, 4H).
13C NMR (d6-DMSO, 75 MHz): δ (ppm) 171.2; 157.6; 146.6; 128.2; 114.8; 105.5; 48.7; 46.6; 40.3; 35.8; 30.8; 28.7; 26.1.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 283.0.
HRMS (ESI +): m/z C13H23N4O3 [M + H]の計算値 = 283.1810; 実測値 = 283.1800.
化合物37d: 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 7.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 6.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H); 4.32-4.28 (m, 1H); 4.06-4.02 (m, 2H); 3.69-3.45 (m, 8H); 3.17-3.10 (m, 2H); 3.04-3.01 (m, 2H); 2.99-2.95 (m, 2H).
13C NMR (D2O, 100 MHz): δ (ppm) 172.8; 171.5; 168.8; 158.5; 129.5; 118.9; 108.3; 47.1; 45.5; 45.3; 44.7; 44.3; 41.5; 40.7; 33.2; 31.5.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 352.2.
HRMS (ESI +): m/z C16H26N5O4 [M + H]の計算値 = 352.1985; 実測値 = 352.1977.
化合物37e: 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 7.14-7.08 (m, 2H); 6.44 (m, 1H); 5.01 (s, 2H); 3.94-3.85 (m, 1H); 3.66 (m, 8H); 3.17 (m, 2H); 2.78-2.76 (m, 2H); 2.13-2.08 (m, 2H).
13C NMR (D2O, 100 MHz): δ (ppm) 172.5; 167.2; 158.7; 145.4; 130.1; 119.2; 108.3; 51.2; 49.2; 44.6; 44.1; 42.9; 41.7; 41.3; 28.5; 25.3.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 352.2.
HRMS (ESI +): m/z C16H26N5O4 [M + H]の計算値 = 352.1985; 実測値 = 352.1981.
化合物37f: 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 7.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 6.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 4.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.75-3.60 (m, 4H); 3.55-3.52 (m, 5H); 3.37-3.35 (m, 2H); 2.98-2.95 (m, 2H); 2.74-2.68 (m, 2H); 2.11-2.03 (m, 2H).
13C NMR (D2O, 100 MHz): δ (ppm) 172.7; 161.7; 158.8; 145.3; 129.5; 118.6; 108.3; 49.0; 47.0; 45.1; 44.4; 41.5; 41.2; 40.6; 31.4; 28.3; 25.2.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 366.2.
HRMS (ESI +): m/z C17H28N5O4 [M + H]の計算値 = 366.2146; 実測値 = 366.2134.
化合物37g: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) 8.22 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 5.29 (s, 2H); 3.66-3.61 (m, 1H); 3.35-3.31 (m, 4H); 2.53 (s, 3H); 1.90-1.73 (m, 4H).
13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ (ppm) 167.1; 160.7; 145.0; 144.3; 141.2; 111.5; 59.4; 51.0; 42.4; 40.1; 29.1; 26.2; 13.3.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 283.2.
HRMS (ESI +): m/z C13H23N4O3 [M + H]の計算値 = 283.1770; 実測値 = 283.1772.
化合物37h: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) 8.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 5.22 (s, 2H); 3.58-3.56 (m, 1H); 3.29-3.25 (m, 4H); 2.48 (s, 3H); 1.81-1.73 (m, 2H); 1.62-1.49 (m, 4H).
13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ (ppm) 166.8; 160.4; 144.8; 143.9; 140.8; 111.4; 59.1; 50.9; 42.9; 40.3; 31.0; 29.7; 23.2; 12.9.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 297.2; [M + Na] 319.2.
HRMS (ESI +): m/z C14H25N4O3 [M + H]の計算値 = 297.1927; 実測値 = 297.1913.
化合物37i: 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 7.97 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.71-3.65 (m, 1H); 3.38-3.37 (m, 2H); 3.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 3.08-3.04 (s, 1H); 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 2.56 (s, 3H); 1.85-1.74 (m, 2H); 1.52-1.38 (m, 4H).
13C NMR (D2O, 100 MHz): δ (ppm) 171.3 (2C); 158.2; 142.4; 138.7; 110.9; 52.7; 49.2; 40.8; 38.9; 35.8; 29.6; 27.9; 21.6; 12.3.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 311.2.
HRMS (ESI +): m/z C15H27N4O3 [M + H]の計算値 = 311.2083; 実測値 = 311.2075.
化合物37j: 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 8.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H); 4.44 (m, 2H); 3.33-3.29 (m, 5H); 2.64 (s, 3H); 2.57 (m, 2H); 2.08-2.07 (m, 4H).
13C NMR (D2O, 100 MHz): δ (ppm) 174.9; 159.8; 145.2; 143.4; 139.4; 111.7; 55.7; 50.6; 41.9; 37.3; 32.2; 31.0; 27.1; 12.8.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 297.2.
HRMS (ESI +): m/z C14H25N4O3 [M + H]の計算値 = 297.1927; 実測値 = 297.1931.
化合物37k: 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 7.19 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 5.53 (s, 2H); 3.72-3.55 (m, 9H); 3.41-3.39 (m, 2H); 2.81-2.75 (m, 2H); 2.47 (s, 3H); 2.16-2.08 (m, 2H).
13C NMR (D2O, 100 MHz): δ (ppm) 172.4; 165.2; 159.4; 143.4; 142.5; 139.9; 111.1; 57.2; 49.1; 44.5; 44.1; 42.2; 41.4; 40.7; 28.5; 25.3; 12.5.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 366.2.
HRMS (ESI +): m/z C17H28N5O4 [M + H]の計算値 = 366.2141; 実測値 = 366.2133.
化合物37l: 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ (ppm) 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 6.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 6.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H); 5.17-5.08 (s, 2H); 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 3.56 (m, 1H); 3.15-3.12 (m, 4H); 2.91-2.83 (m, 6H); 2.57-2.56 (m, 2H); 2.12 (m, 2H); 1.80-1.78 (m, 2H); 1.37 (m, 22H).
13C NMR (d6-DMSO, 100 MHz): δ (ppm) 159.0; 157.2; 156.3; 147.0; 127.4; 114.3; 107.1; 79.7 (2C); 56.9; 54.4; 51.1; 50.2 (2C); 48.4; 44.7 (2C); 30.1; 28.6 (6C); 27.3; 25.5; 21.2.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 338.3.
HRMS (ESI +): m/z C17H32N5O2 [M + H]の計算値 = 338.2556; 実測値 = 338.2552.
化合物37m: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) 7.49 (m, 1H); 7.14 (m, 1H); 6.60-6.59 (m, 1H); 4.34-4.30 (m, 2H); 3.82-3.78 (m, 1H); 3.40-3.34 (m, 4H); 3.31-3.26 (m, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.35-2.31 (m, 2H); 2.03-1.91 (m, 4H).
13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ (ppm) 158.8; 147.8; 130.1; 121.2; 112.2; 56.8; 54.6; 50.3; 49.8; 42.1; 40.9; 28.5; 25.4; 21.2.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 283.2.
HRMS (ESI +): m/z C14H27N4O2 [M +]の計算値 = 283.2134; 実測値 = 283.2133.
化合物37n: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) 8.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 4.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.64-3.61 (m, 1H); 3.31-3.27 (m, 2H); 2.64 (s, 3H); 1.93-1.82 (m, 4H); 1.57-1.56 (m, 2H).
13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ (ppm) 159.5; 145.0; 143.1; 139.6; 111.8; 57.4; 50.6; 42.0; 31.0; 30.7; 22.7; 12.7.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 240.2.
HRMS (ESI +): m/z C12H22N3O2 [M + H]の計算値 = 240.1712; 実測値 = 240.1713.
化合物38: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ (ppm) 7.46 (s, 2H); 7.37-7.27 (m, 3H); 6.58 (m, 1H); 5.21 (m, 2H); 4.40 (m, 2H); 3.62 (m, 1H); 3.32-3.31 (m, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.53 (m, 4H).
13C NMR (CD3OD, 100 MHz): δ (ppm) 171.4;157.1; 147.2; 135.7; 130.3; 128.6 (2C); 128.2; 127.8 (2C); 119.3; 109.5; 71.0; 49.6; 40.8; 38.5; 34.7; 32.4; 29.7; 28.3; 21.8.
MS (ESI +): m/z = [M + H] 387.2.
HRMS (ESI +): m/z C21H31N4O3 [M + H]の計算値 = 387.2396; 実測値 = 387.2382.
I)HPLC分析による、本発明の化合物(29a、29b、30a、30b;37a、37b、37c、37d、37f、37i、37j)及びα-オキソアルデヒド又はα,β-不飽和アルデヒドの付加体の形成の評価
1- 原理
試験される化合物を、MGO又はMDAの存在中、37℃でインキュベートする。次いで、MGO又はMDAとの付加体の形成について報告することを目的とする動態研究を、HPLC分析により行う。
a)溶液の調製
試験される化合物(30μmol)を、PBS(1.5mL)に溶解する。次いで、水(250μmol)中の40%のMGOの水溶液(qsp 1.25mL)を調製し、並行して、MDAビス-(ジOEt)-アセタール(250μmol)を、1NのHCl(2当量)の水(qsp 1.25mL)の溶液と、室温で1時間反応させる。0.05NのNaOH水溶液も、反応媒体(5mL)を中和するために必要である。
次いで、試験される化合物の溶液(625μL、媒体中の最終濃度=10mM)を、0.05NのNaOH(0.5mL)の存在中、即時調製したMGO又はMDAの溶液(125μL、媒体中の最終濃度=20mM)と反応させる。
各混合物(100μL)のサンプリングを、一定の時間間隔(0.25、0.5、1、5及び24時間)で行い、反応を停止させるために-20℃で保管する。室温で、MeCN/H2Oの98:2混合物で希釈後、HPLC分析を、H2O+0.1%HCOOH/MeCN+0.1%HCOOH溶媒の勾配(98/2で2分間、次いで55/45で2分間及び45/55で3分間)、40℃で0.3mL/分の流速、及び1μLの注入量(「検出モード:スキャン、インターフェース電圧:チューニングファイル、DL電圧:100V、Q-アレイDC:40V、Q-アレイRF:40V」)を使用するWaters Acquityカラムで分離後、Shimadzu LCMS-2020装置(190nmでのUVクロマトグラム、及びポジティブエレクトロスプレーイオン化モード(ESI+)の質量スペクトル)で行う。まず始めに、ブランクを、捕捉剤なしの反応媒体を含有する溶液を使用して行う。次いで、10mMの遊離の捕捉剤の溶液を、陰性対照として使用し、カルノシンを、文献の参照として使用する。次いで、MGO又はMDAと形成した付加体(通常、tR=4.1〜6.8分)の割合を、UVスペクトルの対応するピークの曲線下の面積の測定後、残った遊離の捕捉剤(通常、tR=0.8〜4.6分)の量に関して測定する(測定は代表試料について行う)。
a)MGOとの付加体の形成の評価(図2)
まず始めに、遊離の捕捉剤の消失は、本発明の新規化合物との付加体は、第二世代の誘導体(Dap-Pip及びDap-(nBu)Pip)又はカルノシンとの付加体よりはるかに速いという、様々なMGOとの付加体の利点に対して観察される(図2)。したがって、ジアミン官能基に関してカルボニル基の分離と関係がある、MGO捕捉剤としてのこの新規な系統のジアミン誘導体の有効性の向上を実証することが可能であった。ヒドロキシピリジノン基を持つ化合物37a、化合物37b、化合物37c、化合物37f、化合物37i及び化合物37jは、加えて、ヒドララジンの活性に匹敵する活性及び15分インキュベーション後の遊離の捕捉剤のほぼ完全な消失を伴い、最も反応性が高いと思われる。我々は、ピラジン環(AdB)を持つ1:2タイプの多数の付加体の観測への頻繁な変更を伴う、可能性があるMGOとの付加体(2分子のMGOに対して捕捉剤1分子である、1:1タイプの付加体A(AdA);1:2タイプの付加体B(AdB);2:1タイプの付加体C(AdC))の3つのタイプを特定することも可能であった(図3)。最後に、化合物29aを用いて得られた結果は、HPLC分析中に、この場合における遊離の捕捉剤及びMGOとの付加物の間の分離を得ることができなかったので、グラフで表すことができなかったことに留意されたい(ND=決定できない)。しかしながら、遊離の捕捉剤に関する大多数のAdBの存在への傾向は、5時間反応後に形成されると思われる。
特に、2,3-ジヒドロ-1H-1,4-ジアゼピン環を持つ付加体(付加体D(AdD))の形成は、全ての本発明の化合物で観察される(図4及び図5)。誘導体30b、誘導体37c、誘導体37d、誘導体37f、誘導体37i及び誘導体37jは、1時間後、MDAとの付加体(>81%の付加体)の利益のために試験された捕捉剤の消失の結果を伴って、最も反応性が高いことを示した。化合物29aを用いて得られた結果は、MGOのように、HPLC分析中に、遊離の捕捉剤及びMDAとの付加物の間のいずれの分離も見出すことができなかったので、再度、グラフで表すことができなかったことに留意されたい(ND=決定できない)。この場合において、遊離の捕捉剤に関する大多数のAdDの存在への傾向は、24時間反応後にのみ形成されると思われる。
1- 原理:
試験される化合物を、Cu2+の存在中、室温で10分間インキュベートする。残った遊離のCu2+の量を、ムレキシドによる錯体形成後、決定する(Int. J. Mol. Sci.、2009年、10巻、5485〜5497頁;Molecules、2012年、17巻、13457〜13472頁)。Cu2+/ムレキシド(オレンジ)錯体の485nmでの吸光度(A485)及び遊離のムレキシド(ピンク)の520nmでの吸光度(A520)の測定は、実際に紫外/可視光分光測定法によって行われる。次いで、残った遊離のCu2+の量を、事前に得たCu2+の濃度によるA485/A520の比を与える線形較正の方程式を使用して評価する。これより、最終的に、試験された化合物によるCu2+の錯体形成の割合が推定された。
a)溶液の調製
まず始めに、1NのHCl溶液を使用してpHを5に調節したヘキサミン緩衝液0.01M/KCl 0.01M(qsp 200mL)を調製する。次いで、この緩衝液中に0.5mMのCuSO4.5H2O(20mL)及び0.25mMのCuSO4.5H2O(100mL)を溶解させ、これを較正曲線を得るために最初に使用する。1mMのムレキシド水溶液も、ヘキサミン緩衝液0.01M/KCl 0.01M又は緩衝液及びMeOHの75/25混合物(6.2mL)中の、4.2mMの試験される化合物のストック溶液と同様に、即時調製(10mL)しなければならない。
様々な濃度の試験される化合物を、ヘキサミン緩衝液0.01M/KCl 0.01M(pH=5)(Table 5(表5))、又は緩衝液及びMeOHの75/25混合物中に、溶血用チューブ中で、分配する(Table 6(表6))。次いで、0.25mMのCuSO4.5H2Oの溶液(1mL)を添加し、これを室温で10分間インキュベートする。最後に、1mMのムレキシド水溶液(0.1mL)を加え、再度、室温で1分間インキュベートする。次いで、吸光度を、紫外/可視光分光測定法(V-650 JASCO分光計)によって、485nm(A485)及び520nm(A520)で測定する(測定は三連で行う)。ヘキサミン緩衝液0.01M/KCl 0.01M(pH=5)(2mL)及び水(0.1mL)を含有するブランク、並びにCu2+キレート剤としての文献の参照としてエチレンジアミン(EDA)を使用する。
a)較正曲線
試験される化合物による錯体形成後の遊離のCu2+の残存量を決定し、最終的にCu2+の錯体形成力を評価することを可能にする方程式の直線が得られる(図6、図7)。
まず始めに、本発明の新規化合物は、第二世代の誘導体(Dap-Pip及びDap-(nBu)Pip)よりも良好なCu2+キレート剤であると思われる(図8)。このように、化合物30b、化合物37b、化合物37i及び化合物37jは、特に化合物30bについて、文献の参照として使用したEDAに近い、錯化力が最も活性であることが示されている。同じ系統内で、化合物37a及び化合物37bのCu2+キレート特性の比較は(化合物37bが化合物37aよりも良好な錯化剤)、末端ジアミン基を持つ炭素鎖の延長が、活性を改善すると予想されるように思われることを示す。実際に、カルボニル官能基の分離は、ジアミン基のキレート能力の相乗作用を可能にする。しかしながら、炭素鎖がリジンにも由来する化合物30b及び化合物37bで得られた結果に関して、化合物29bで得られた不十分な結果は、分子の反対側に導入されたフェルラ酸、没食子酸又はヒドロキシピリジノンに由来する基のCu2+の錯体形成における組み合わされた介入を示唆している。したがって、この仮定を評価するために、我々は、化合物37b、及び1つのみ遊離のCu2+キレート末端を有する2つの関連化合物(化合物36b及び化合物38)のCu2+キレート特性を比較した(図9及び図10)。このように、ジアミン基の欠損(化合物36b)は、ヒドロキシピリジノン基(化合物38)の結果に反して、任意の結果は殆どないことが示され、したがって、実際には、本発明の新規化合物のCu2+キレート活性のためには必須であると思われる。加えて、化合物37c及び化合物37jで得られた結果の比較は、3-ヒドロキシピリジン-2-オンのモチーフに関して、3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-4-オンのモチーフのより高いCu2+の錯化力を示す。最後に、化合物29a及び化合物29bで得られた不十分な結果を考慮すると、フェルラ酸に由来する基は、最も興味を感じられないCu2+の錯化力を有すると思われる。
1- 原理:
本発明の化合物の抗酸化特性を、フルオレセインを使用するORACFL試験を使用して、評価した(J. Agric. Food Chem.、2004年、52巻、48〜54頁;J. Agric. Food Chem.、2005年、53巻、4290〜4302頁)。このように、AAPH(2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩)の存在中、37℃で発生した過酸化物ラジカルを、この蛍光センサーと反応させて、非蛍光生成物を得る。次いで、試験化合物の保護効果を、経時的なフルオレセインの蛍光の減衰曲線にしたがって、抗酸化剤の不存在に相当する対照のものに関して、試料の曲線下面積(AUC)を測定することにより、決定することができる。
フルオレセイン(FL)の溶液(12nM;150μL)を、黒の96ウェルプレート(Dutscher、Brumath、フランス)に入れる。D-PBSに溶解した試験される化合物(1〜20μM;25μL)又はトロロクス(1〜50μM;25μL)を、各ウェルに添加する。37℃での最低30分間のインキュベーション中にプレートを平衡化した後、即時調製したAAPHの溶液(30mM;25μL)を使用して、ラジカル反応を開始する。蛍光(λEx:485nm;λEm:520nm)を、温度制御したTecan Infinite(登録商標)200PROマイクロプレートリーダーを使用して、90秒ごとに60サイクルで測定する(測定は、3つの独立した実験中に三連で行う)。
本発明の化合物は、特に、カルノシンで見られた非常に低い活性と比較して、かなりの抗酸化能力(Table 9(表9):ORACFL≧1μmol TE/μmol)を示した。加えて、フェルラ酸、没食子酸又はヒドロキシピリジノンのモチーフに由来する基の導入は、第二世代のDap-Pip誘導体について活性が見られないことを考慮すると、これらの抗酸化特性の獲得のために必須であると思われる。このように、化合物30b及び化合物37cは、最も高い活性を示し、したがって、これらのそれぞれの系統におけるリーダーを保つ。化合物37c及び化合物37jで得られた結果の比較は、この場合において、3-ヒドロキシピリジン-2-オンのモチーフの良好な抗酸化能力について好適であったことに留意されたい。
I)本発明の化合物(29a、29b、30a、30b;37a、37b、37c)のインビトロの抗ラジカル特性の評価
1- 原理:
様々な化合物の抗ラジカル特性を、低密度リポタンパク質(LDL)の酸化のインビトロモデルにおける脂質の過酸化の阻害によって決定する(Free Radic. Biol. Med.、1992年、13巻、341〜390頁)。脂質の過酸化は、LDLに存在するポリ不飽和脂肪酸の二重結合のフリーラジカルによる攻撃によって開始される。これは、CH2基から水素原子の脱離をもたらす。この不安定なラジカルは、転位して、次いで、より安定な配置、すなわち共役ジエンをもたらす。開始すると、LDLの酸化は、フリーラジカルによって発生する脂質の過酸化の連鎖反応である。LDLのインビトロでの酸化は、水溶性の化合物である2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(AAPH)の添加によって、37℃で誘導され、その自発的熱分解中にフリーラジカルが発生する。
簡潔には、96ウェルプレート中で行われる酸化は、20μLのD-PBSに溶解した試験される化合物の様々な溶液(0.1〜100μMの最終濃度)の存在中又は不存在中で、160μLのLDL(100μg/mL)での、D-PBS中の2mMのAAPHの溶液20μLの添加によって、37℃で誘導される。AAPHを添加しないLDL単独を、陰性対照として使用する。それぞれの酸化を2回行う。酸化の間、共役ジエンの形成に続いて、温度制御されたTECAN分光光度計を使用して、37℃で8時間、10分間ごとに234nmで光学密度を測定する。インビトロのこのモデルにおいて強力な抗酸化剤であると認識されているビタミンE(α-トコフェロール)を、参照分子として使用する(J. Nutr. Biochem.、2012年、23巻、845〜51頁)。
第二世代のDap-Pip誘導体は、高濃度(100μM)であっても、いかなる抗ラジカル効果も示さない(図27)。
本発明の化合物の細胞毒性の研究のため、及びその抗アポトーシス特性の評価のために使用する細胞株を、本発明の化合物の、化粧品における使用、又は特に、アテローム性動脈硬化症及び神経変性疾患の処置及び/若しくは予防における使用の目的のために、上述の特許請求の範囲を考慮して選択した。このように、これらの様々な研究は、ヒト線維芽細胞(MRC-5)、マウス内皮脳細胞(bEnd.3)及び神経細胞として処置されたラット褐色細胞腫細胞(PC12)で行うことが可能であった(Eur. J. Med. Chem.、2014年、83巻、355〜365頁;Chem. Biol. Interact.、2014年、224巻、108〜116頁;Neurochem. Int.、2013年、62巻、620〜625頁)。
細胞生存率を、代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムの塩(WST-8)の変換の検出に基づく比色分析方法によって評価する(CCK-8 kit、Sigma社、Lyons、フランス)(Molecules、2014年、19巻(8号)、12048〜12064頁;J. Pharmacol. Toxicol. Methods.、2007年、56巻(1号)、58〜62頁)。生細胞は、WST-8(2-(2-メトキシ-4-ニトロフェニル)-3-(4-ニトロフェニル)-5-(2,4-ジスルホフェニル)-2H-テトラゾリウム)、一ナトリウム塩)からオレンジ色のホルマザンに低減するミトコンドリアのデヒドロゲナーゼを有し、これを、1-メトキシPMS(1-メトキシ-5-メチルフェナジニウムメチルスルフェート)の存在中で、培地にすぐに溶解する。37℃で1時間インキュベーション後、ホルマザンの吸光度を450nmで測定する。吸光度は、生細胞の数に直接比例する。
簡潔には、細胞を、96ウェルプレート中、ウェル当たり5.103個の細胞の割合で、100μLの適切な培地中、サブコンフルエンスまで播種する。次いで、細胞をD-PBSで洗浄し、次いで、24時間及び48時間、三連で、様々な濃度(10μM、100μM)の試験される生成物で処理する。陽性対照を、10%のDMSOで行う。次いで、CCK-8(10μL)の溶液を、37℃で1時間のインキュベーションのために各ウェルに添加する。吸光度の測定を、Perkin Elmer 2103 Envision(登録商標)マイクロプレートリーダーを使用して、450nmで行う。
1- 原理:
アポトーシスは、高度に制御された細胞死のための本質的にプログラムされた細胞機構であり、これは、生理学的又は病理学的な刺激に対する生物の応答を構成し、細胞の産生及び除去の間の不均衡を引き起こす。このプログラムされた死の機構は、組織のホメオスタシスを維持することを可能にする。形態学的に、アポトーシスは、クロマチン及び細胞質の濃縮を伴う、細胞の進行性の退縮、続く細胞断片(ヌクレオソーソーム間の断片化)又はアポトーシス体の形成をもたらすDNAの規則的で特徴的な断片化に相当する。アポトーシスの不適切な制御は、がん、自己免疫疾患、アルツハイマー病等の多くの病態において、主要な役割を果たす(The Lancet、1993年、381巻、1251〜1254頁;Toxicol Pathol.、2007年、35巻(4号)、495〜516頁)。
簡潔には、細胞を、96ウェルプレート又は24ウェルプレート中、bEnd.3及びPC12に対しては5.103細胞/ウェルの割合で、MRC5に対しては75.103細胞/ウェルの割合で、適切な培地中、サブコンフルエンスまで播種する。次いで、細胞をPBSで洗浄し、様々な濃度(10μM、100μM)の試験される生成物で、三連で、30分〜1時間(PC12及びbEnd.3細胞)、又は1時間(MRC5細胞)、37℃で処理する。次いで、MGOの溶液(PC12細胞については1mM、bEnd.3及びMRC5細胞については2mM)を、24時間のインキュベーションのために添加する。それぞれの細胞タイプに対するMGOの濃度は、文献及び我々が実施した細胞毒性試験(CCK8)にしたがって選択した。次いで、溶解した溶液を、室温で30分間、各ウェルに添加する。次いで、細胞溶解物を、10分間200gで遠心分離する。次いで、この細胞溶解物の20μLを、供給者によって説明された手順にしたがって、ELISAのために使用する。このように、細胞溶解物を、DNAの断片化を評価することを可能にする抗ヒストン抗体で覆われたプレートに適用する。次いで、抗DNA抗体と結合したペルオキシダーゼは、その基質であるABTS(ジアンモニウム2,2'-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホネート)及びH2O2の存在中で反応して、光学密度がアポトーシスのレベルを示す、緑色の誘導体を与える。吸光度の測定を、Perkin Elmer 2103 Envision(登録商標)マイクロプレートリーダーを使用して、405nmで行う。陽性対照は、MGO単独の存在中で行う。
化合物30b及び化合物37cは、マウス内皮脳細胞(bEnd.3)に対するMGOによるアポトーシスの誘導後、10μMで始まる非常に興味深い抗アポトーシス特性を示した(図42、図43)。したがって、アテローム性動脈硬化症の処置及び/又は予防において本発明の化合物を使用する目的で、酸化ストレス及びカルボニルストレスに関連する有害な細胞カスケードを遅らせることが可能であると思われる。
Claims (20)
- 式I:
nは、1〜6の整数であり;
Xは、CO又はCH2であり;
Yは、NR1R2又はR2又は
R1は、H又はアルキル又はアルキル-アリールであり;
R2は、Z-L-R3であり;
Zは、存在しないか、CO又はCH2であり;
Lは、存在しないか、CH=CH又は(CH2)mであり;
mは、1〜6の整数であり;
R3は、少なくとも1つのOH基並びにOH、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基によって置換されたフェニルであるか、又はR3は、少なくとも1つのOH基並びに場合によりOH、C1〜C4アルコキシ及びC1〜C4アルキルから選択される1つ若しくは複数の置換基によって置換されたN-ピリジノニルである]
の化合物及びその塩。 - 式II
- 式III
- 式IV
- 式V
- Z-L-R3が、
から選択される、請求項4又は5に記載の化合物又は塩。 - 式VI
- (E)-4,5-ジアミノ-1-(4-(3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アクリロイル)ピペラジン-1-イル)ペンタン-1-オン、
(E)-N-(5,6-ジアミノヘキシル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アクリルアミド、
4,5-ジアミノ-1-(4-(3,4,5-トリヒドロキシベンゾイル)ピペラジン-1-イル)ペンタン-1-オン、
N-(5,6-ジアミノヘキシル)-3,4,5-トリヒドロキシベンズアミド、
N-(4,5-ジアミノペンチル)-3-(3-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド、
N-(5,6-ジアミノヘキシル)-3-(3-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド、
4,5-ジアミノ-N-(3-(3-ヒドロキシ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)ペンタンアミド、
1-(3-(4-(3,4-ジアミノブタノイル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
1-(2-(4-(4,5-ジアミノペンタノイル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
1-(3-(4-(4,5-ジアミノペンタノイル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
N-(4,5-ジアミノペンチル)-2-(3-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソピリジン-1(4H)-イル)アセトアミド
N-(5,6-ジアミノヘキシル)-2-(3-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソピリジン-1(4H)-イル)アセトアミド
N-(5,6-ジアミノヘキシル)-3-(3-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソピリジン-1(4H)-イル)プロパンアミド
4,5-ジアミノ-N-(3-(3-ヒドロキシ-2-メチル-4-オキソピリジン-1(4H)-イル)プロピル)ペンタンアミド
1-(2-(4-(4,5-ジアミノペンタノイル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-4(1H)-オン
1-(3-(4-(4,5-ジアミノペンチル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
1-(3-((4,5-ジアミノペンチル)(メチル)アミノ)プロピル)-3-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
1-(5,6-ジアミノヘキシル)-3-ヒドロキシ-2-メチルピリジン-4(1H)-オン
から選択される、請求項1に記載の化合物又は溶媒和物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容される溶媒和物の1つ及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の1つ。
- 終末糖化産物及び/又は終末脂質過酸化産物の蓄積に関連する疾患又は障害の処置及び/又は予防における、請求項10に記載の使用のための薬学的に許容される化合物又は塩。
- 神経変性疾患、加齢関連の病的状態、糖尿病関連の障害及びがんの処置及び/又は予防における、請求項11に記載の使用のための薬学的に許容される化合物又は塩。
- 神経変性疾患、特にアルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される神経変性疾患の処置及び/又は予防における、請求項12に記載の使用のための薬学的に許容される化合物又は塩。
- アルツハイマー病又はパーキンソン病の処置及び/又は予防における、請求項13に記載の使用のための薬学的に許容される化合物又は塩。
- 加齢関連の疾患及び病的状態の処置及び/又は予防における、請求項12に記載の使用のための薬学的に許容される化合物又は塩。
- 糖尿病に関連がある障害の処置及び/又は予防における、請求項12に記載の使用のための薬学的に許容される化合物又は塩。
- アテローム性動脈硬化症、網膜症、腎症、ニューロパシー、細小血管症及び大血管症、白内障、アミロイド症、リウマチ障害並びに静脈瘤性潰瘍及び動脈性潰瘍の処置及び/又は予防における、請求項16に記載の使用のための薬学的に許容される化合物又は塩。
- 活性化粧用成分又は農業食品用成分としての、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、化粧用組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、農業食品用組成物。
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