JP2018521001A - 化合物 (s)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールの結晶形 - Google Patents
化合物 (s)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールの結晶形 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1) 本発明の第1の態様は、粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.4°、8.5°及び10.8°におけるピークの存在により特徴づけられる、化合物、(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールの結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
i) 20mgの非晶質形態の(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メ
トキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールを0.1mLの酢酸エチル中に溶解し;
ii) 0.9mLのn−ヘプタンを1hに渡ってゆっくりと添加し;そして
iii) 20−25℃にて一晩封止して放置するか;又は、
iv) 25−30mgの非晶質形態の(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールを、5mLの酢酸エチル/n−ヘプタン 1/9(体積/体積)と混合し、70℃に加熱し;そして、
v) 溶液を20−25℃に冷却し、それを4℃にて一晩貯蔵する;
ことにより得ることができる、化合物、(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールの結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
1、2+1、3+1、4+1、4+2+1、4+3+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+4+1、5+4+2+1、5+4+3+1、6、7+6、8+6、9+6、10+6、11+6、11+7+6、11+8+6、11+9+6及び11+10+6。同様に、態様12)は、個々の形態としてここに具体的に開示される下記の態様に関する:6により得ることができる1、6により得ることができる2+1、6により得ることができる3+1、6により得ることができる4+1、6により得ることができる4+2+1、6により得ることができる4+3+1、6により得ることができる5+1、6により得ることができる5+2+1、6により得ることができる5+3+1、6により得ることができる5+4+1、6により得ることができる5+4+2+1及び6により得ることができる5+4+3+1。
24(特に実施例2を見よ。)に記載の通りに、又は公開PCT出願WO2013/175397に開示される製造方法を用いることにより製造することができる。特に、前記化合物は、下記の通りに製造することもできる。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明する。温度は摂氏度で記載する。他の記載が無い場合には、室温は18−25℃の範囲にあり、そして百分率は重量によって記載する。
a/a 面積/面積
API 活性薬効成分
ca. 約
DCM ジクロロメタン
DIPEA Huening塩基、ジエチルイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
DSC 示差走査熱量測定
eq 当量
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Fig. 図
h 時間
1H−NMR 水素−1 核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MeOH メタノール
min 分
m.p. 融点
RH 相対湿度
rt 室温
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
XRPD 粉末X線回折
使用した方法
1H−NMR、400MHz、Brucker、化学シフトは、使用する溶媒に対するppmで示す。
粉末X線回折パターンは、反射モード(結合2シータ/シータ)におけるCu Kα−照射で作動するLynxeye検出器を備えたBruker D8 AdvanceX線回折計上で収集した。典型的には、X−線チューブを40kV/40mAで走査させた。3〜50°、2θの走査範囲に渡って、0.02°(2θ)のステップサイズ及び76.8秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に0.3に設定した。粉末を、0.5mmの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、そして分析の
間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、装置評価ソフトウェア(EVA)を用いてKa2成分を除去した後、Cu Kα1(λ=1.5406Å)を用いてレポートされる。これまでに測定された粉末X線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される2θ値の精度は、+/−0.1〜0.2°の範囲内である。
DSCデータは、34サンプルのオートサンプラーを備えたMettler Toledo STARe System(DSC822eモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びSTAR ソフトウェア version 9.20)上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、1−5mgの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、−20℃から280℃に、10℃ min−1で加熱した。サンプル上で窒素パージを20mL min−1で維持した。ピーク温度は融点に対してレポートする。
(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールの製造
a) (R)−N−((2−シクロペンチル−6−メトキシイソニコチノイル)オキシ)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−3−エチル−5−メチルベンゾイミドアミド
30Lの反応器に、2−シクロペンチル−6−メトキシ−イソニコチン酸(1.27kg、1eq.;例えば、WO2013/175397に記載の通りに製造することができる)、DMF(17mL)及びDCM(18L)を添加する。懸濁液に、塩化オキサリル(534mL、1.1eq.)を、20℃にて、30minに渡って添加する。混合物を30min撹拌する。LC−MS分析により反応の完結を確認する。(R)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3−エチル−N−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾアミジン(1.77kg、1eq.;WO2011/007324に記載の通りに製造することができる)及びTEA(1.78L、2.2eq.)をDCM(4L)中に溶解したものを、酸クロリドに、30℃未満にて、20minの間に渡って添加する。15min撹拌した後、LC−MS分析により反応の完結を確認する。反応混合物を水(7L)で洗浄する。溶媒(18L)を、55℃にて、減圧下で除去する。EtOH(26L)を添加し、懸濁液を0℃に冷却し、ろ過する。フィルターケークをEtOH(7L)で洗浄する。固体をロータリーエバポレーター上で50℃にて乾燥し、灰白色の固体を得る。収量:2261g(77%)。LC−MS:純度:100%a/a、tR=1.886min、[M+1]+=512;、1H−NMR(CDCl3):δ 7.43(s、2H)、7.34(s、1H)、7.12(s、1H)、5.16(s、2H)、4.52(quint、J=5.8Hz、1H)、4.21(dd、J1=8.3Hz、J2=6.9Hz、1H)、3.98(s、3H)、3.96(m、1H)、3.83(m、2H)、3.19(m、1H)、2.70(m、2H)、2.33(s、3H)、2.06(m、2H)、1.85(m、4H)、1.71(m、2H)、1.46(d、J=21.3Hz、6H)、1.25(t、J=7.6Hz、3H)。
(R)−N−((2−シクロペンチル−6−メトキシイソニコチノイル)オキシ)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−3−エチル−5−メチルベンゾイミドアミド
(2150g、1eq.)をトルエン(10L)中に混合したものを4h加熱還流する。水をDean Stark装置内で集める。溶液を、70℃にて、減圧下で濃縮乾固して、黄色のオイルを得る。収量:2116g(102%)。LC−MS:純度:96%a/a(4%a/a トルエン)、tR=2.665min、[M+1]+=494;1H−NMR(CDCl3):δ 7.87(d、J=6.3Hz、2H)、7.50(s、1H)、7.30(s、1H)、4.55(quint、J=5.8Hz、1H)、4.23(dd、J1=8.4Hz、J2=6.5Hz、1H)、4.01(m、4H)、3.90(m、2H)、3.24(m、1H)、2.77(m、2H)、2.40(s、3H)、2.09(m、2H)、1.88(m、4H)、1.73(m、2H)、1.50(s、3H)、1.48(d、J=22.0Hz、6H)、1.32(t、J=7.5Hz、3H)。
Agilent G1956B(MS、イオン化:ESI+、APCI)、Agilent G1312B Bin Pump、Agilent G1315C DAD、Agilent G1316B(温度制御されたカラムコンパートメント)、Agilent G1367C(オートサンプラー)。注入量:2μL;カラム:Kinetex C18、2.6μm、2.1x50mm;温度:40℃;流速:1mL/min;勾配:水/アセトニトリル:2.8minで95:5から5:95へ、次いで95:5で0.2min。
30LのBuechi反応器に、(R)−5−(2−シクロペンチル−6−メトキシピリジン−4−イル)−3−(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−3−エチル−5−メチルフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール(2.28kg、1eq.)及びEtOH(5L)を添加する。溶液を45℃に加熱し、1N
HCl(3L、0.75eq.)を添加する。得られた混合物を、45℃にて1h、さらに減圧下(400mbar)で3h撹拌する。混合物を32%NaOH(300mL、0.75eq.)で中和し、60℃にて、最小撹拌体積(ca.2L)に達するまで減圧下で濃縮する。反応器を窒素で常圧に設定する。残渣をEtOAc(20L)で希釈する。混合物を水(2x10L)で洗浄する。有機層を、60℃にて、減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得る。収量:2053g(98%)。第2バッチを製造する;収量:1907g(98%)。
両バッチ(2053g+1907g)を合わせ、Pyrexフラスコ内でEtOAc(5.5L)中に溶解する(API溶液)。30Lの反応器に、結晶形Aの(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオール(14g)及びn−ヘプタン(30L)を添加する。懸濁液を40℃に加熱し、API溶液を、40℃にて、1hに渡って添加する。懸濁液を0.5hさらに撹拌し、20℃に冷却し、30LのBuechiヌッチェ上でろ過する。生成物をn−ヘプタン(6L)で洗浄する。生成物を、穏やかな窒素流を当ててヌッチェ上で2日間乾燥する。収量:3300g(83%)、純度(HPLC法):99.51%a/a;m.p.:約79℃(DSC)、結晶形Aの「化合物」(Fig.1)。1H−NMR(D6 DMSO):δ 7.78(s、2H)、7.53(s、1H)、7.26(s、1H)、4.98(d、J=4.6Hz、1H)、4.65(s、1H)、3.94(s、3H)、3.86(m、2H)、3.75(m、1H)、3.50(t、J=5.4Hz、2H)
、3.28(m、1H)、2.75(d、J=7.5Hz、2H)、2.35(s、3H)、2.03(m、2H)、1.81(m、4H)、1.69(m、2H)、1.22(t、J=7.5Hz、3H)。
HPLCシステム Agilent 1100;注入量:5μL;カラム:Zorbax
Eclipse XDB C18、3.5μm、150mmx4.6mm;温度:30℃;流速:1mL/min;検出波長:250nm;勾配:水/アセトニトリル:2.8minで95:5から5:95へ、次いで95:5で0.2min。溶出液:溶出液A:水/MeOH/TFA(95/5/0.05)、溶出液B:水/MeOH/TFA(5/95/0.05);勾配:0−1min 40%A、7−22min 0%A、22.1−27min 40%A。
非晶質「化合物」は、公開PCT出願WO2011/007324の実施例2に記載された方法により得ることができる。当該方法は下記の通りである:
a) 2−シクロペンチル−6−メトキシ−イソニコチン酸(162mg、0.732mmol)をDMF(2mL)及びTHF(10mL)中に溶解したものに、DIPEA(189mg、251μL、1.46mmol)、次いでTBTU(235mg、0.732mmol)を添加する。混合物をrtにて10min撹拌した後、(R)−4−(2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3−エチル−N−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾアミジン(226mg、0.732mmol)を添加する。混合物をrtにて1h撹拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、濃縮する。残渣(375mg)をジオキサン(10mL)中に溶解し、混合物を105℃に18h加熱する。混合物をrtに冷却し、濃縮し、粗製の生成物を、10%のメタノールを含むDCMを用いて、薄層TLCプレート(シリカゲル、0.5mm)上で精製して、4−{3−[4−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−3−エチル−5−メチル−フェニル]−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル}−2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン(396mg)を黄色のオイルとして得る;LC−MS:tR=1.39min、[M+H]+=494.31。
H);図4に示すXRPDダイアグラム。
DAD(Agilent、スイス)を備えたLC−MS(Finnigan MSQ(登録商標) plus又はMSQ(登録商標) surveyor(Dionex、スイス);カラム:Zorbax RRHD SB−AQ、1.8μm、3.0x20mm(Agilent);勾配:1.2min以内に0.04%のトリフルオロ酢酸を含む5−95%のアセトニトリル水溶液、流速:1.6mL/min;tRは分で示す。)により特徴を明らかにした。
非晶質形態の「化合物」20mgを0.1mLのEtOAc中に溶解し、0.9mLのn−ヘプタンを1hに渡ってゆっくりと添加する。封止して、20−25℃にて一晩放置した後、生成した固体を集め、それは結晶形Aの「化合物」である。あるいは、25−30mgの非晶質形態の「化合物」を、5mLのEtOAc/n−ヘプタン 1/9(体積/体積)と混合し、70℃に加熱する。溶液を20−25℃に冷却し、次いで4℃にて一晩貯蔵する。得られた固体を集め、それが結晶形Aの「化合物」である。DSCにより、約66℃〜約88℃の範囲において、約79℃にピークを有する広域吸熱が観察される(結晶形Aのm.p.)。
0.5gの結晶形Aの「化合物」、2.5mLのDCM及び3mLのn−ヘプタンを混合し、(直径約9cmの)ペトリ皿内にろ過する。溶液を20−25℃にて一晩蒸発させる。固体残渣を集め、真空下で蒸発させる(2mbarで1h)。そのようにして得られた固体残渣は図2に示す結晶形Bの「化合物」である。DSCにより、約44℃〜約63℃の範囲において、約58℃にピークを有する広域吸熱が観察される(結晶形Bのm.p.)。
15mLの茶色のガラスバイアル内に、266mgの結晶形Aの「化合物」及び36mgの尿素を、10mLのメタノール中に溶解する。バイアルを開放して20−25℃にて放置し、溶媒を蒸発させる。すべての溶媒が蒸発したら速やかに、そして遅くとも1週間後に、10mLの水を添加し、試料を磁気撹拌により20−25℃にて5日間撹拌する。懸濁液をろ過し、回収した固体を2mbarにて1h乾燥する。そのようにして得られた固体残渣は図3に示す結晶形Cの「化合物」である。DSCにより、約30℃〜約60℃の範囲において、約48℃にピークを有する広域吸熱が観察される(結晶形Cのm.p.)。
方法:
重量測定蒸気吸着(GVS)分析:
測定は、25℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置SPS−100n(Projekt Messtechnik、ウルム、ドイツ)上で、結晶形A、B及びCの「化合物」について同時に行った。予め既定された湿度プログラム(40−0−95−0−95−40%RH、5%のDRHステップを適用し、各ステップ毎に最大24時間の平衡化時間を設けた。)を開始する前に、試料を40%RHで平衡化した。各試料を約20〜30mg使用した。吸湿性の分類は、the European Pharmacopea Technical Guide(1999、86頁)、例えば、非吸湿性:0.2%mass/mass未満の質量増加;わずかに吸湿性:質量増加が2%未満かつ0.2%mass/mass以上;吸湿性:質量増加が15%未満かつ2%mass/mass以上)に従って行った。最初の吸着スキャンにおける40%相対湿度と80%相対湿度との間の質量変化を考慮した。
形態A:0.2%未満の質量増加:非吸湿性
形態B:0.5%の質量増加:わずかに吸湿性
形態C:0.8%の質量増加:わずかに吸湿性
Claims (17)
- 粉末X線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角2θ:5.4°、8.5°及び10.8°におけるピークの存在により特徴づけられる、化合物、(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールの結晶形。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:4.2°、5.4°、8.0°、8.5°及び10.8°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:4.2°、5.4°、8.0°、8.5°、10.8°、12.7°、14.4°、17.7°、20.4°及び21.3°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項1に記載の結晶形。
- 図1に示す粉末X線回折パターンを本質的に示す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の結晶形。
- 示差走査熱量測定により決定した約79℃の融点を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶形。
- i) 20mgの非晶質形態の(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールを0.1mLの酢酸エチル中に溶解し;
ii) 0.9mLのn−ヘプタンを1hに渡ってゆっくりと添加し;そして
iii) 20−25℃にて一晩封止して放置するか;又は、
iv) 25−30mgの非晶質形態の(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールを、5mLの酢酸エチル/n−ヘプタン 1/9(体積/体積)と混合し、70℃に加熱し;そして、
v) 溶液を20−25℃に冷却し、それを4℃にて一晩貯蔵する;
ことにより得ることができる、化合物、(S)−3−{4−[5−(2−シクロペンチル−6−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−2−エチル−6−メチル−フェノキシ}−プロパン−1,2−ジオールの結晶形。 - 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:5.4°、8.5°及び10.8°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項6に記載の結晶形。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:4.2°、5.4°、8.0°、8.5°及び10.8°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項6に記載の結晶形。
- 粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:4.2°、5.4°、8.0°、8.5°、10.8°、12.7°、14.4°、17.7°、20.4°及び21.3°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項6に記載の結晶形。
- 図1に示す粉末X線回折パターンを本質的に示す、請求項6に記載の結晶形。
- 示差走査熱量測定により決定した約79℃の融点を有する、請求項6〜10のいずれか1項に記載の結晶形。
- 請求項6の方法により得ることができる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の結晶形。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の結晶形及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項13に記載の医薬組成物。
- 活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項13に記載の医薬組成物。
- 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応;移植片対宿主病;シェーグレン症候群、脊椎関節炎/強直性脊椎炎、若年性関節炎、亜急性皮膚狼瘡、円板状エリテマトーデス、ループス腎炎、全身性硬化症、びまん皮膚硬化型全身性強皮症、血管炎(例えば、M.Wegener)、巨細胞動脈炎、ベーチェット病、非感染性ぶどう膜炎、Goodpasture症候群、バセドウ病、ギラン−バレー症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆道炎、自己免疫性肝炎、多発性筋炎、膠原病、顕微鏡的大腸炎、セリアック病、サルコイドーシス、白斑、円形脱毛症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、Rasmussen脳炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎及び全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus)を含む自己免疫症候群;鼻炎、結膜炎及びアトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱を含む感染後自己免疫疾患からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項13に記載の医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデスの治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の結晶形又は請求項13に記載の医薬組成物。
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