JP2018516955A - 血小板の長期貯蔵および保存の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年6月9日付で出願された米国仮特許出願第62/173,235号に対する優先権を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、とりわけ、損傷のない機能的状態で血小板を保存し、貯蔵されたヒト血小板の貯蔵期間を引き延ばすための方法および組成物に関する。
血小板輸血は、多量の失血に苦しむもしくは化学療法を受けている患者を処置するためにまたは血小板減少症の場合にしばしば用いられる。例えば、化学療法は血小板の数を低減させ、また、存在する血小板を不完全に機能させることがしばしばある。長期間血小板を貯蔵すると、損傷により修正された血小板が生成される。貯蔵後にかなりの数の血小板を回復させることができるが、その大部分は、これらの貯蔵媒介損傷のために脾臓および肝臓によって循環から迅速に排除される。貯蔵温度の低下、凍結保存技法、添加物および人工貯蔵媒体などの、貯蔵後に回復された生存可能な血小板の数を増加させるためのいくつかのアプローチが試みられている。
とりわけ、血小板における貯蔵媒介損傷を減少させるための、および止血機能の減弱なしに血小板を貯蔵できる時間を引き延ばすための組成物、方法およびキットが本明細書において提供される。周囲温度(25℃)および準周囲温度(4℃超〜25℃未満)の両方で血小板を貯蔵するための組成物、方法およびキットも本明細書において提供される。
さまざまな標準の代謝的、機能的および形態学的インビトロアッセイ法で集合的に測定される、貯蔵された血小板における品質の漸進的喪失は、血小板貯蔵損傷として知られている。血液バンクの条件下での血小板貯蔵の間に生じる生化学的、構造的および機能的変化は、血小板バイアビリティおよび止血機能に影響を与える。血小板貯蔵損傷(PSL)は、形態学的変化および血小板活性化とそれに続く微小小胞化および機能喪失と関連し、輸血の失敗に至る。そのような構造および機能の有害な変化は、血小板の貯蔵期間を5日またはそれ以下に制限しうる。
本明細書において用いられる場合、「生理学的塩」という用語は、所与の濃度で水溶液中にある場合、細胞機能または生理学的機能を補助するかまたはそれに必要とされる任意の塩をいう。生理学的塩の例としては、非限定的に、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩化物、リン酸塩および硫酸塩、例えばKCl、NaCl、MgCl2、MgSO4およびそれらの混合物が挙げられる。
血小板は、血管損傷の部位に接着することにより、および血漿フィブリン塊の形成を促進することにより、損傷した哺乳動物を失血から保護する無核の骨髄由来血液細胞である。例えば、骨髄不全により循環血小板を枯渇させたヒトは、致命的な自然出血に苦しみ、それほど極端ではない血小板の欠乏は、外傷または外科手術後の出血合併症の一因となる。
本発明の組成物は、生理学的塩溶液、グルコース、グルタチオン、アスコルビン酸、アルギニン、シトルリンリンゴ酸、アデノシン、クレアチン、および100 μM未満(1 μMまたはそれ以下など)のカルシウムイオン源(例えば、塩化カルシウム)を含む水溶液 (すなわち水性の溶液)であることができる。生理学的塩溶液は、所与の濃度で水溶液中にある場合、貯蔵血小板の内部および外部のイオン濃度(例えば、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、塩化物、硫酸、リン酸および重炭酸イオン濃度)を維持するような、ならびに血小板細胞膜を通り抜けることができる水の量を制御するような、生理学的機能を補助するかまたはそれに必要とされる任意の塩を含むことができる。生理学的塩溶液の成分は、血小板貯蔵溶液における適切なpHを緩衝および維持するのを補助することもできる。本発明において用いることができる特定の塩には、非限定的に、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムが含まれる。
生理学的塩溶液に加えて、本発明の組成物は、グルコース、グルタチオン、アスコルビン酸、アルギニン、シトルリンリンゴ酸、アデノシン、クレアチン、および100 μM未満(1 μMまたはそれ以下など)のカルシウムイオン(例えば、塩化カルシウムなどのカルシウム塩によって供給されるカルシウムイオン)を含むこともできる。
A. 血小板を保存するための方法
本明細書において開示される組成物を用いて血小板を貯蔵するための有効な方法も、本発明によって提供される。血小板は、血小板輸送バッグ中で周囲温度または室温(21±2℃)にて、本明細書において開示される溶液中に貯蔵することができる。いくつかの態様において、周囲温度または室温で血小板を貯蔵するための組成物は、ジクロロアセテートを含有する。別の態様において、血小板は、準周囲温度(4±1℃または13±3℃)にて本明細書において開示される溶液中に貯蔵することができる。いくつかの態様において、準周囲温度にて血小板を貯蔵するための組成物は、ジクロロアセテートを欠く(すなわち含有しない)。さらに他の態様において、約3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、または25℃のいずれかなどの、約3℃から約23℃に及ぶ温度にて本明細書において開示される溶液中に貯蔵することができる。
本明細書において開示される組成物のいずれかなどの、血小板を保存するための組成物を作成するための方法が本明細書において提供される。本方法は、蒸留水、脱イオン水および/または静菌水中に表IIIに表示された濃度の以下の成分の1つまたは複数を混合して、非限定的な例の血小板貯蔵組成物を作成する段階を包含する。
リアルタイムで血小板における基礎一酸化窒素(NO)の存在を検出するための方法も本明細書において提供される。これらの方法は、開示された血小板貯蔵組成物および関連する方法と併用して、貯蔵期間を通じて血小板の健全性をモニタリングできる比較的迅速かつ正確な技法を提供する。
貯蔵/蘇生溶液を作製するための組成物は、溶液の量の2、3、5、10、20倍になるようにスケールアップするのに必要な量で、以下に列挙した成分またはその倍数でキットに任意で包装されてもよい。例示的なキットは、グルタチオン、アスコルビン酸、アデノシン、塩化カリウム、リン酸カリウム 塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、糖(リボース、グルコースまたはデキストロースなど)、アルギニン、シトルリンリンゴ酸、アデノシン、オロト酸、クレアチン、カルシウムキレート剤(例えば、EGTA)およびジクロロアセテートの1つまたは複数(例えば、約0.3 g/Lの塩化カリウム、0.06 g/Lのリン酸カリウム(一塩基性)、0.110 g/Lの塩化マグネシウム(六水和物)、0.123 g/Lの硫酸マグネシウム(七水和物)、5.84 g/Lの塩化ナトリウム、0.42 g/Lの重炭酸ナトリウム、7.9 g/Lのリン酸ナトリウム(二塩基性; 七水和物)、1.98 g/LのD-グルコース、0.462 g/Lのグルタチオン(還元)、0.178 g/Lのアスコルビン酸、1.074 g/Lのアルギニン、0.175 g/LのL-シトルリンリンゴ酸、0.534 g/Lのアデノシン、0.274 g/Lのオロト酸、0.373 g/Lのクレアチン一水和物、0.001〜5 mMのEGTA、および/または0.075 gm/Lのジクロロアセテートの1つまたは複数)を含有する。キットはまた、シトルリン(L-シトルリンなど)およびリンゴ酸を任意で含有してもよい。
以下の実施例において、表はアラビア数字(例えば表1、表2、表3など)を用いて指定される。本実施例は、Aayusol溶液中に貯蔵された血小板が、PASIII-M中に貯蔵された血小板と比較して、一酸化窒素の生成増加および凝集レベルの減少を示したことを示す。
血小板濃縮物および血小板が豊富な血漿の調製および貯蔵:
PASIII-M (Kaufman Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006, 492-496; Alhumaidan J Clinical Apheresis 2012; 27:93-98)およびAayusol (pH 7.5)を調製した。その組成を表1に示す。血小板濃縮物はResearch Blood Components (Cambridge, MA)から入手した。同意した健常ボランティアドナー3名からの血小板が豊富な血漿(PRP)を、記述のように調製した(Hou et al. 2 Vox Sanguinis (2011) 100, 187-195; Gao et al. Thromb Haemost 2012; 107: 681-689)。簡潔には、標準的な抗凝固剤ACD-A (9:1, 体積比)を含有する試験管に、健常なボランティアから静脈血(40〜60 ml)を採取した。サンプルを遠心分離し(200 gで15分)、血小板が豊富な血漿(PRP)の上部3分の2を収集した。採取した血小板(PRP)を、PASIII-MまたはAayusol (20:80 v/v)を含有する気体透過性貯蔵バッグに移入した。全てのサンプルは有意に白血球が低減され、5×106/単位未満の白血球数を有した。サンプル単位は、American Association of Blood Banks基準にしたがって3×1011個超の血小板を含有するように標準化された。
室温で60分間のインキュベーションにより、血小板をDAF2-DA (50 μM、一酸化窒素特異的蛍光色素)で定期的に標識した。血小板を1%グルタルアルデヒド中で素早く固定し、共焦点顕微鏡法を用いて撮像した。サンプルを488 nmのクリプトン-アルゴンレーザーで励起し、狭帯域通過フィルタを用いて発光波長の重なりを制限した。血小板をスキャンし、共焦点顕微鏡(Carl Zeiss GmbH, Jena, Germany)で撮像した。
PASIII-M (Kaufman Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006, 492-496; Alhumaidan J Clinical Apheresis 2012; 27:93-98)およびAayusol中に1〜9日間貯蔵された血小板を、室温で60分間のインキュベーションによりDAF2-DAで定期的に標識した。次に、混合物をタイロード緩衝液またはAayusol溶液200 μlで希釈し、フローサイトメトリーにより評価した。直径1〜6 μm未満の事象は、前方散乱および側方散乱強度ドット表現で同定された。1サンプルにつき1分間捕捉を実施し、その間にフローサイトメトリーによっておよそ60 μlの懸濁液が分析された。微粒子濃度を既述のように計算した(Hou; Gao)。結果を1 mlあたりの微粒子数として表した。全てのサンプルを少なくとも3回繰り返し、平均値を得た。BD LSR Fortessa (Becton-Dickinson, San Jose, CA)を用いてサンプルを分析した。
血小板を標準的な300 ml輸送バッグ(Medtronics)中PASIII-MおよびAayusol (20:80)に、穏やかに振とうしながら周囲温度で9日間保存した。図1はn=5の実験の代表的な画像; 倍率200倍を示す。画像は、5日目の貯蔵後に、Aayusol中の血小板がPAS中のものと比較して、緑色蛍光の明るさにより示されるように、いっそう多量の持続性の一酸化窒素を生成していたことを示す。さらに、血小板はその形態を維持し、Aayusolにおいていかなる凝集も示さなかった。対照的に、貯蔵中にPASIII-Mにおいて、血小板は膨潤し(部分的に活性化し)ているように見え、早くも3日間で凝集体を形成し始めた(図1A (左の挿入図)参照)。対照的に、Aayusolにおいては9日間の貯蔵後にのみ血小板の部分的な凝集が観察された。これは、蛍光撮像技法を用いた血小板における一酸化窒素生成の測定の最初の実証である。図1Bに示されるように、FACSスキャナを用いてDAF標識サンプルを分析した。全蛍光(光子)カウントは任意単位で表される。一酸化窒素の生成は経時的に減少したが、Aayusolに保存された血小板では貯蔵期間にわたって有意に大きかった。PASIII-Mに貯蔵された血小板における一酸化窒素の基礎生成のほぼ瞬時の減少が認められた。対照的に、9日間の貯蔵期間の全体を通して、Aayusolに保存された血小板では、基礎的な一酸化窒素生成が強く維持されていた。これらの結果から、PASIII-Mとは対照的にAayusolにおいて観察された血小板凝集が最小限であったのは、一酸化窒素が血小板凝集および活性化を低下させることから、貯蔵された血小板による一酸化窒素の強力な生成の結果であることが実証される。(データは平均±SD, n=5, p<0.005を表す)。
本実施例は、高エネルギーリン酸塩の保存が、貯蔵された血小板における恒常性の維持を容易にすることを示す。
ATPおよびクレアチンリン酸アッセイ法:
記述のように血小板抽出物においてATPおよびクレアチンリン酸(CP)を測定した(Besho et al. 1991)。簡潔には、血小板を0.4 Mの氷冷過塩素酸400 μlに懸濁し、30秒間2回ホモジナイズした。ホモジネートを0℃で10分間、1970 gで遠心分離した。上清のアリコットを等量の氷冷0.4 M KHCO3溶液で中和し、上記のように遠心分離した。上清をATP (およびCP)測定のために-80℃で貯蔵した。ペレットを等量の0.1 M NaOHに溶解し、遠心分離し、タンパク質アッセイ法に用いた。ATPおよびCPは、製造業者によって提供されたプロトコルにしたがって、生物発光アッセイキット(Sigma-AldrichおよびGloMax-Multi + Detection System, Promega)を用いて測定された。
結果を図2に示す。血小板をAayusolおよび現行標準PASIII-M中で、穏やかに振とうしながら周囲温度(21±2℃)で15日間貯蔵した。PRP (血小板が豊富な血漿)を対照として用いた。血小板を、ATPおよびクレアチンリン酸(CP)濃度について定期的に評価した。貯蔵中にATPおよびCP濃度(ピコモル)の一時的な低下が認められた。しかしながら、Aayusolに貯蔵された血小板におけるATPおよびCP濃度は、9日間の貯蔵後に、PASIII-Mに貯蔵されたPPおよび血小板におけるよりも有意に高かった。(データは平均±SD; n=3, p<0.05を表す)。
本実施例は、Aayusol中での血小板の保存がホスファチジルセリン(PS)曝露およびアポトーシス誘導を長期貯蔵中に減弱させることを実証する。
ホスファチジルセリン(PS)曝露:
既報(Hou et al. 2 Vox Sanguinis (2011) 100, 187-195; Gao et al. Thromb Haemost 2012; 107: 681-689)のように、活性化および早期アポトーシス中に曝露されたホスファチジルセリン(PS)と相互作用するFITC-ラクトアドヘリン(Haematologic Technologies, Inc., Essex Junction, VT, USA)に結合する能力によって、活性化された血小板、その凝集体および微粒子を検出した。
血小板をAayusol中、21±2℃の周囲温度で0、1、2、3、4、5、7、8および9日間貯蔵した。血小板(50 μl)をタイロード緩衝液またはAayusol溶液に再懸濁し、暗所中で室温にて10分間FITC-ラクトアドヘリン5 μlとともにインキュベートした。次に、混合物をタイロード緩衝液またはAayusol溶液200 μlで希釈し、フローサイトメトリーにより評価した。直径1〜6 μm未満の事象は、前方散乱および側方散乱強度ドット表現で同定された。1サンプルにつき捕捉を1分間実施し、その間にフローサイトメトリーによっておよそ60 μlの懸濁液が分析された。血小板、微粒子および凝集体に対するPS曝露は、ラクトアドヘリン/抗CD41によって陽性に標識された。微粒子濃度を既述のように計算した(Hou et al. 2 Vox Sanguinis (2011) 100, 187-195; Gao et. al. Thromb Haemost 2012; 107: 681-689)。結果を1 mlあたりの微粒子数として表した。全てのサンプルを少なくとも3回繰り返し、平均値を得た。BD LSR Fortessa (Becton-Dickinson, San Jose, CA)を用いてサンプルを分析した。
カバースリップをPBS中10 μg/mlのフィブリノゲンにより室温で2時間コーティングし、タイロード緩衝液で3回洗浄し、BSA (ウシ血清アルブミン)で30分間ブロッキングし、次にタイロード緩衝液で2回洗浄した。貯蔵血小板懸濁液200マイクロリットルをスライドに移し、室温(RT)で40分間インキュベートした。インキュベーション後、スライドを洗浄し、暗所中RTで10分間FITC-ラクトアドヘリン5 μlとともにインキュベートした。その後、インキュベートした混合物をAayusol 1 ml中で洗浄して未結合の色素を除去した。サンプルを488 nmのクリプトン-アルゴンレーザーで励起し、狭帯域通過フィルタを用いて発光波長の重なりを制限した。血小板をスキャンし、共焦点顕微鏡(Carl Zeiss GmbH, Jena, Germany)で撮像した。細胞を、63倍の油浸対物レンズを用いZeiss LSM 710共焦点顕微鏡を使って撮像した。
Abaxis Vetscan VS2またはi-Stat Systemを使いCG4およびCG8カートリッジを用いて、貯蔵された血小板培地中の溶解O2、CO2、重炭酸塩、ベース効率、イオン組成および乳酸塩レベルを定期的に推定した。
図3Aは、貯蔵された血小板におけるPS曝露のフローサイトメトリー分析を示す。それぞれ、488 nmの励起波長および530 nmの発光波長を用いてサンプルを分析した。この結果から、Aayusol (図3A上列)に貯蔵された血小板の7.7+/-0.5%のみが9日間の貯蔵の終わりにPS曝露を示すことが示された。対照的に、PAS-IIIM (図3A下列)に貯蔵された血小板の29.20+/-3%は、有意にPS陽性(濃青色の矢印)であり、潜在的なアポトーシス誘導を示唆していた。Aayusolにおける血小板保存は、PASIIIMにおけるものより有意に優れていた(p<0.001; n=5)。図3Bは、貯蔵された血小板における凝集体(薄青色の矢印)および微粒子(黒色の矢印)形成のフローサイトメトリー分析を示す。図3Bの上パネルにおいて、Aayusolに貯蔵された血小板は、9日間の貯蔵中に最小限の凝集および微粒子形成を示す。対照的に、PASIII-M溶液中に貯蔵された血小板によって、広範な凝集および微粒子形成が示された。これらの結果は、現在使用されているPASIII-M溶液と比べて、Aayusolにおける血小板貯蔵の優位性を明らかに示している。
本実施例は、Aayusolを用いて準周囲温度で血小板を保存できることを示す。
Claims (97)
- 生理学的塩溶液、グルタチオン、アスコルビン酸、アデノシン、ジクロロアセテート、および1 μM未満のカルシウムイオンを含む、血小板を保存するための組成物。
- 生理学的塩溶液、グルタチオン、アスコルビン酸、アデノシン、および1 μM未満のカルシウムイオンを含む、血小板を保存するための組成物。
- 生理学的塩溶液が、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムからなる群より選択される1つまたは複数の塩を含む、請求項1または請求項2記載の組成物。
- 約4〜5 mMの塩化カリウムを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
- 約100〜115 mMの塩化ナトリウムを含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- 約10〜40 mMのリン酸ナトリウムを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- 約2.5〜5 mMのクレアチンをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- 約0.001〜0.5 mMのジクロロアセテートを含む、請求項1または3〜7のいずれか一項記載の組成物。
- 約0.5〜2 mMのオロト酸をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 約11〜25 mMの糖をさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 糖がグルコースまたはデキストロースである、請求項10記載の組成物。
- 約2〜10 mMのアルギニンをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 約0.001〜10 mMのリンゴ酸をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 約1〜10 mMのシトルリンをさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
- 約0.001〜10 mMのシトルリンリンゴ酸をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 約5〜10 mMのカルノシンをさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
- 約5〜10 mMのカルニチンをさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
- カルシウムイオンまたはインスリンのうち1つまたは複数を含有しない、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
- カルシウムイオンを含有しない、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
- カルシウムキレート剤をさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
- カルシウムキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)、ジエチレントリアミンペンタアセテート(DTPA)、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸(HEEDTA)、ジアミノシクロヘキサンテトラ酢酸(CDTA)、l,2-ビス(2-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-四酢酸(BAPTA)、およびクエン酸からなる群より選択される、請求項20記載の組成物。
- 約0.001〜約5 mMのカルシウムキレート剤を含む、請求項21記載の組成物。
- 血小板を請求項1または3〜22のいずれか一項記載の組成物と接触させる段階を含む、血小板を保存するための方法。
- 血小板を請求項2〜22のいずれか一項記載の組成物と接触させる段階を含む、血小板を保存するための方法。
- 血小板が、前記組成物と接触させていない血小板と比べて多量の持続性の(tonic)一酸化窒素を生成する、請求項23または請求項24記載の方法。
- 血小板を0〜15日間貯蔵する段階をさらに含む、請求項23〜25のいずれか一項記載の方法。
- 血小板を0〜9日間貯蔵する段階をさらに含む、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
- 1〜9日間の貯蔵後に、血小板が凝集を示さない、請求項23〜27のいずれか一項記載の方法。
- 1〜8日間の貯蔵後に、血小板が、前記組成物と接触させていない血小板と比べて多量の高エネルギーリン酸塩を生成する、請求項23〜28のいずれか一項記載の方法。
- 1〜9日間の貯蔵後に、血小板が、前記組成物と接触させていない血小板と比べて少ないアポトーシスを示す、請求項23〜29のいずれか一項記載の方法。
- 1〜9日間の貯蔵後に、血小板が、前記組成物と接触させていない血小板と比べて円盤形態の喪失の減少を示す、請求項23〜30のいずれか一項記載の方法。
- 血小板が周囲温度または室温で貯蔵される、請求項23〜31のいずれか一項記載の方法。
- 血小板が準周囲温度で貯蔵される、請求項23〜32のいずれか一項記載の方法。
- 血小板が21±2℃で貯蔵される、請求項32記載の方法。
- 血小板が4±1℃または13±3℃で貯蔵される、請求項33記載の方法。
- 1つまたは複数の生理学的塩、グルタチオン、アスコルビン酸、アデノシン、ジクロロアセテート、および1 μM未満のカルシウムイオンを水と組み合わせて、生理学的水溶液を形成させる段階を含む、血小板を保存するための組成物を生成する方法。
- 1つまたは複数の生理学的塩、グルタチオン、アスコルビン酸、アデノシン、および1 μM未満のカルシウムイオンを水と組み合わせて、生理学的水溶液を形成させる段階を含む、血小板を保存するための組成物を生成する方法。
- 生理学的塩溶液が、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムからなる群より選択される1つまたは複数の塩を含む、請求項36または請求項37記載の方法。
- 約4〜5 mMの塩化カリウムを含む、請求項36〜38のいずれか一項記載の方法。
- 約100〜115 mMの塩化ナトリウムを含む、請求項36〜39のいずれか一項記載の方法。
- 約10〜40 mMのリン酸ナトリウムを含む、請求項36〜32のいずれか一項記載の方法。
- 約2.5〜5 mMのクレアチンを組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜33のいずれか一項記載の方法。
- 約0.5〜2 mMのオロト酸を組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜34のいずれか一項記載の方法。
- 約11〜25 mMの糖を組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜43のいずれか一項記載の方法。
- 糖がグルコースまたはデキストロースである、請求項44記載の方法。
- 約2〜10 mMのアルギニンを組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜45のいずれか一項記載の方法。
- 約0.001〜10 mMのリンゴ酸を組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜46のいずれか一項記載の方法。
- 約1〜10 mMのシトルリンを組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜47のいずれか一項記載の方法。
- 約0.001〜10 mMのシトルリンリンゴ酸を組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜46のいずれか一項記載の方法。
- 約5〜10 mMのカルノシンを組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜49のいずれか一項記載の方法。
- 約5〜10 mMのカルニチンを組み合わせる段階をさらに含む、請求項36〜50のいずれか一項記載の方法。
- 組成物がカルシウムイオンまたはインスリンのうち1つまたは複数を含有しない、請求項36〜51のいずれか一項記載の方法。
- 組成物が1 μM未満のカルシウムイオンを含有する、請求項36〜52のいずれか一項記載の方法。
- 約0.001〜0.5 mMのジクロロアセテートを含む、請求項36または38〜53のいずれか一項記載の方法。
- カルシウムキレート剤をさらに含む、請求項36〜54のいずれか一項記載の方法。
- カルシウムキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)、ジエチレントリアミンペンタアセテート(DTPA)、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸(HEEDTA)、ジアミノシクロヘキサンテトラ酢酸(CDTA)、l,2-ビス(2-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-四酢酸(BAPTA)、およびクエン酸からなる群より選択される、請求項55記載の方法。
- 約0.001〜約5 mMのカルシウムキレート剤を含む、請求項56記載の方法。
- 生理学的塩溶液、グルタチオン、アスコルビン酸、アデノシン、および1 μM未満のカルシウムイオンを含む、キット。
- 生理学的塩溶液が、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムからなる群より選択される1つまたは複数の塩を含む、請求項58記載のキット。
- クレアチンをさらに含む、請求項58または請求項59記載のキット。
- オロト酸をさらに含む、請求項58〜60のいずれか一項記載のキット。
- 糖をさらに含む、請求項58〜61のいずれか一項記載のキット。
- 糖がグルコースまたはデキストロースである、請求項62記載のキット。
- アルギニンをさらに含む、請求項58〜63のいずれか一項記載のキット。
- リンゴ酸をさらに含む、請求項58〜64のいずれか一項記載のキット。
- シトルリンをさらに含む、請求項58〜65のいずれか一項記載のキット。
- シトルリンリンゴ酸をさらに含む、請求項58〜64のいずれか一項記載のキット。
- カルノシンをさらに含む、請求項58〜67のいずれか一項記載の組成物。
- カルニチンをさらに含む、請求項58〜68のいずれか一項記載の組成物。
- カルシウムイオンまたはインスリンのうち1つまたは複数を含有しない、請求項58〜69のいずれか一項記載のキット。
- カルシウムイオンを含有しない、請求項58〜70のいずれか一項記載のキット。
- カルシウムキレート剤をさらに含む、請求項58〜71のいずれか一項記載のキット。
- カルシウムキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)、ジエチレントリアミンペンタアセテート(DTPA)、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸(HEEDTA)、ジアミノシクロヘキサンテトラ酢酸(CDTA)、l,2-ビス(2-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-四酢酸(BAPTA)、およびクエン酸からなる群より選択される、請求項72記載のキット。
- ジクロロアセテートをさらに含む、請求項58〜73のいずれか一項記載のキット。
- リアルタイムで血小板中の一酸化窒素の存在を検出するための方法であって、
a. 血小板を一酸化窒素特異的蛍光色素で標識する段階;
b. 該血小板を迅速に固定する段階; および
c. 蛍光色素の存在を検出する段階
を含む、該方法。 - 血小板が0〜9日間貯蔵されている、請求項75記載の方法。
- 血小板が請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物に貯蔵されている、請求項75または請求項76記載の方法。
- 一酸化窒素特異的蛍光色素がジアミノフルオレセイン(DAF2)またはDAF2誘導体である、請求項75〜77のいずれか一項記載の方法。
- 血小板がグルタルアルデヒドで固定される、請求項75〜78のいずれか一項記載の方法。
- 蛍光色素の存在が共焦点顕微鏡法または多光子顕微鏡法で検出される、請求項75〜79のいずれか一項記載の方法。
- 4 mM塩化カリウム、0.44 mMリン酸カリウム、0.5 mM塩化マグネシウム、0.5 mM硫酸マグネシウム、100 mM塩化ナトリウム、5 mM重炭酸ナトリウム、30 mMリン酸ナトリウム、11 mM D-グルコース、1.5 mMグルタチオン、1 mMアスコルビン酸、5 mMアルギニン、1 mM L-シトルリンリンゴ酸、2 mMアデノシン、0.5 mMオロト酸、および2.5 mMクレアチン一水和物を含む、血小板を保存するための組成物。
- カルシウムイオンまたはインスリンのうち1つまたは複数を含有しない、請求項81記載の組成物。
- 約1 μM未満のカルシウムイオンをさらに含む、請求項82記載の組成物。
- カルシウムキレート剤をさらに含む、請求項81〜83のいずれか一項記載の組成物。
- カルシウムキレート剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)、ジエチレントリアミンペンタアセテート(DTPA)、ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸(HEEDTA)、ジアミノシクロヘキサンテトラ酢酸(CDTA)、l,2-ビス(2-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N',N'-四酢酸(BAPTA)、およびクエン酸からなる群より選択される、請求項84記載の組成物。
- 約0.001〜約5 mMのカルシウムキレート剤を含む、請求項85記載の組成物。
- 0.5 mMのジクロロアセテートをさらに含む、請求項81〜86のいずれか一項記載の組成物。
- 50 μM未満、10 μM未満、1 μM未満、0.1 μM未満、0.01 μM未満、または0.001 μM未満のカルシウムイオンを含有する、請求項1〜17、20〜22または81〜87のいずれか一項記載の組成物。
- カルノシンまたはカルニチンのうち1つまたは複数をさらに含む、請求項81〜89のいずれか一項記載の組成物。
- 約0.001〜0.5 mMのジクロロアセテートをさらに含む、請求項81〜89のいずれか一項記載のいずれかの組成物。
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