JP2018510637A5 - - Google Patents
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Description
本主題の特定の実施形態が考察されてきたが、上記明細書は、例示的であり、限定的なものではない。本明細書および以下の特許請求の範囲を精査すれば、多くの変更が当業者に明らかとなる。本発明の完全な範囲は、その等価物の完全な範囲と共に特許請求の範囲を、そして、このような変更と共に明細書を参照することによって決定されるべきである。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
第２のポリペプチドと共有結合または非共有結合により会合した第１のポリペプチドを含むタンパク質複合体であって、
ａ．前記第１のポリペプチドが、フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および相互作用ペアの第１のメンバーのアミノ酸配列を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列を含み、前記第２のポリペプチドが、フォリスタチン関連ポリペプチドを含まない、
タンパク質複合体。
（項目２）
前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号１〜３３のうちいずれかのアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のタンパク質複合体。
（項目３）
前記第１のポリペプチドが、前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および前記相互作用ペアの前記第１のメンバーのアミノ酸配列の間に配置されたリンカーポリペプチドを含む、項目１または２に記載のタンパク質複合体。
（項目４）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含み、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目１から３のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目５）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、免疫グロブリンのＦｃドメインを含み、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目１から４のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目６）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインであるアミノ酸配列を含む、項目１から５のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目７）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号３４〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目５に記載のタンパク質複合体。
（項目８）
前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインであるアミノ酸配列を含む、項目１から７のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目９）
前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号３４〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１から８のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１０）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーと共有結合または非共有結合により会合して、二量体のタンパク質複合体を形成する、項目１から９のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１１）
前記相互作用ペアが、非対称相互作用ペアである、項目１から１０のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１２）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、ＩｇＧの第１の修飾された定常ドメインを含み、前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、ＩｇＧの第２の修飾された定常ドメインを含み、前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーおよび前記第２のメンバーが、会合して、ヘテロ二量体の複合体を形成する、項目１１に記載のタンパク質複合体。
（項目１３）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、ＩｇＧの第１の修飾されたＦｃ部分を含み、前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、ＩｇＧの第２の修飾されたＦｃ部分を含み、前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーおよび前記第２のメンバーが、会合して、ヘテロ二量体の複合体を形成する、項目１１に記載のタンパク質複合体。
（項目１４）
ＩｇＧの前記第１のＦｃ部分が、群：配列番号３４〜４６から選択されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＩｇＧの前記第２のＦｃ部分が、ＩｇＧの前記第１のＦｃ部分のアミノ酸配列とは異なり、かつ群：配列番号３４〜４６から選択されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３に記載のタンパク質複合体。
（項目１５）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号３９のアミノ酸配列に、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目１６）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４０のアミノ酸配列に、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３から１５のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１７）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４０のアミノ酸配列に、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目１８）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号３９のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または１７のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１９）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４１のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２０）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４２のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または１９のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２１）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４２のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２２）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４１のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２１のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２３）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４３のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２４）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４４のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２３のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２５）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４４のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２６）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４３のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２５のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２７）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４５のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２８）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４６のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２７のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２９）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４６のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目３０）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４５のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２９のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目３１）
前記相互作用ペアが、ガイドされない相互作用ペアである、項目１から１１のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３２）
前記ガイドされない相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーと共有結合または非共有結合により会合して、二量体の複合体を形成する、項目３１に記載のタンパク質複合体。
（項目３３）
前記ガイドされない相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記ガイドされない相互作用ペアの前記第２のメンバーと同じアミノ酸配列を有する、項目３１または３２に記載のタンパク質複合体。
（項目３４）
前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列を含み、前記第２のポリペプチドが、実質的な生物学的活性を付与するいかなる他のアミノ酸配列も含まない、項目１から３３のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３５）
前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーのアミノ酸配列のＣ末端、Ｎ末端またはＣおよびＮ末端の両方に融合された追加的な１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０または１〜１０アミノ酸を含み得る条件で、前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列からなる、項目１から３４のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３６）
前記追加的なアミノ酸が、実質的な生物学的活性を付与しない、項目３５に記載のタンパク質複合体。
（項目３７）
１０ −９ 、１０ −１０ 、１０ −１１ もしくは１０ −１２ を超えるまたはこれに等しいＫ Ｄ で、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣまたはアクチビンＥから選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、項目１から３６のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３８）
細胞ベースのアッセイにおいて、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣまたはアクチビンＥから選択される１つまたは複数のリガンドによるシグナル伝達を阻害する、項目１から３６のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３９）
少なくとも６、１２、２４、３６、４８または７２時間の、マウスにおける血清半減期を呈示する、項目１から３８のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目４０）
少なくとも６、８、１０または１２日間の、ヒトにおける血清半減期を呈示する、項目１から３８のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目４１）
ヘテロ二量体である、項目１から４０のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目４２）
項目１から４１のいずれかに記載のタンパク質複合体を含む医薬調製物。
（項目４３）
項目１から４０のいずれかに記載のタンパク質複合体が、他のポリペプチド構成要素に関して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％純粋である、項目４２に記載の医薬調製物。
（項目４４）
第１のポリペプチドまたは第２のポリペプチドの自己会合によって形成された、２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％未満のホモ二量体を含む、項目４２または４３に記載の医薬調製物。
（項目４５）
フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および非対称相互作用ペアのメンバーのアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド。
（項目４６）
前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号１から３３のうちのいずれかのアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５に記載の融合ポリペプチド。
（項目４７）
前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および前記非対称相互作用ペアの前記メンバーのアミノ酸配列の間に配置されたリンカーポリペプチドを含む、項目４５または４６に記載の融合ポリペプチド。
（項目４８）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目４９）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、免疫グロブリンのＦｃドメインを含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目５０）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインであるアミノ酸配列を含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目５１）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、配列番号３４〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目５２）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、配列番号３９〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目５３）
ａ．前記第１のポリペプチドが、配列番号５７のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチドが、配列番号５８のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
項目１に記載のタンパク質複合体。
（項目５４）
ａ．前記第１のポリペプチドが、配列番号７１のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチドが、配列番号７２のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
項目１に記載のタンパク質複合体。
（項目５５）
項目４５から５２のいずれか一項に記載の融合タンパク質のコード配列を含む核酸。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
第２のポリペプチドと共有結合または非共有結合により会合した第１のポリペプチドを含むタンパク質複合体であって、
ａ．前記第１のポリペプチドが、フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および相互作用ペアの第１のメンバーのアミノ酸配列を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列を含み、前記第２のポリペプチドが、フォリスタチン関連ポリペプチドを含まない、
タンパク質複合体。
（項目２）
前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号１〜３３のうちいずれかのアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のタンパク質複合体。
（項目３）
前記第１のポリペプチドが、前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および前記相互作用ペアの前記第１のメンバーのアミノ酸配列の間に配置されたリンカーポリペプチドを含む、項目１または２に記載のタンパク質複合体。
（項目４）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含み、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目１から３のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目５）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、免疫グロブリンのＦｃドメインを含み、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目１から４のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目６）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインであるアミノ酸配列を含む、項目１から５のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目７）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号３４〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目５に記載のタンパク質複合体。
（項目８）
前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインであるアミノ酸配列を含む、項目１から７のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目９）
前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号３４〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１から８のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１０）
前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーと共有結合または非共有結合により会合して、二量体のタンパク質複合体を形成する、項目１から９のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１１）
前記相互作用ペアが、非対称相互作用ペアである、項目１から１０のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１２）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、ＩｇＧの第１の修飾された定常ドメインを含み、前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、ＩｇＧの第２の修飾された定常ドメインを含み、前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーおよび前記第２のメンバーが、会合して、ヘテロ二量体の複合体を形成する、項目１１に記載のタンパク質複合体。
（項目１３）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、ＩｇＧの第１の修飾されたＦｃ部分を含み、前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、ＩｇＧの第２の修飾されたＦｃ部分を含み、前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーおよび前記第２のメンバーが、会合して、ヘテロ二量体の複合体を形成する、項目１１に記載のタンパク質複合体。
（項目１４）
ＩｇＧの前記第１のＦｃ部分が、群：配列番号３４〜４６から選択されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＩｇＧの前記第２のＦｃ部分が、ＩｇＧの前記第１のＦｃ部分のアミノ酸配列とは異なり、かつ群：配列番号３４〜４６から選択されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３に記載のタンパク質複合体。
（項目１５）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号３９のアミノ酸配列に、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目１６）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４０のアミノ酸配列に、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３から１５のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１７）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４０のアミノ酸配列に、少なくとも８０％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目１８）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号３９のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または１７のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目１９）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４１のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２０）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４２のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または１９のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２１）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４２のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２２）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４１のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２１のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２３）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４３のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２４）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４４のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２３のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２５）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４４のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２６）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４３のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２５のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２７）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４５のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目２８）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４６のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２７のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目２９）
前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、配列番号４６のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３または１４に記載のタンパク質複合体。
（項目３０）
前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、配列番号４５のアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３、１４または２９のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
（項目３１）
前記相互作用ペアが、ガイドされない相互作用ペアである、項目１から１１のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３２）
前記ガイドされない相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーと共有結合または非共有結合により会合して、二量体の複合体を形成する、項目３１に記載のタンパク質複合体。
（項目３３）
前記ガイドされない相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記ガイドされない相互作用ペアの前記第２のメンバーと同じアミノ酸配列を有する、項目３１または３２に記載のタンパク質複合体。
（項目３４）
前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列を含み、前記第２のポリペプチドが、実質的な生物学的活性を付与するいかなる他のアミノ酸配列も含まない、項目１から３３のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３５）
前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーのアミノ酸配列のＣ末端、Ｎ末端またはＣおよびＮ末端の両方に融合された追加的な１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０または１〜１０アミノ酸を含み得る条件で、前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列からなる、項目１から３４のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３６）
前記追加的なアミノ酸が、実質的な生物学的活性を付与しない、項目３５に記載のタンパク質複合体。
（項目３７）
１０ −９ 、１０ −１０ 、１０ −１１ もしくは１０ −１２ を超えるまたはこれに等しいＫ Ｄ で、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣまたはアクチビンＥから選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、項目１から３６のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３８）
細胞ベースのアッセイにおいて、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣまたはアクチビンＥから選択される１つまたは複数のリガンドによるシグナル伝達を阻害する、項目１から３６のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目３９）
少なくとも６、１２、２４、３６、４８または７２時間の、マウスにおける血清半減期を呈示する、項目１から３８のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目４０）
少なくとも６、８、１０または１２日間の、ヒトにおける血清半減期を呈示する、項目１から３８のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目４１）
ヘテロ二量体である、項目１から４０のいずれかに記載のタンパク質複合体。
（項目４２）
項目１から４１のいずれかに記載のタンパク質複合体を含む医薬調製物。
（項目４３）
項目１から４０のいずれかに記載のタンパク質複合体が、他のポリペプチド構成要素に関して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％純粋である、項目４２に記載の医薬調製物。
（項目４４）
第１のポリペプチドまたは第２のポリペプチドの自己会合によって形成された、２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％未満のホモ二量体を含む、項目４２または４３に記載の医薬調製物。
（項目４５）
フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および非対称相互作用ペアのメンバーのアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド。
（項目４６）
前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号１から３３のうちのいずれかのアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５に記載の融合ポリペプチド。
（項目４７）
前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および前記非対称相互作用ペアの前記メンバーのアミノ酸配列の間に配置されたリンカーポリペプチドを含む、項目４５または４６に記載の融合ポリペプチド。
（項目４８）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目４９）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、免疫グロブリンのＦｃドメインを含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目５０）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４のＦｃドメインであるアミノ酸配列を含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目５１）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、配列番号３４〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目５２）
前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、配列番号３９〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４５、４６または４７に記載の融合ポリペプチド。
（項目５３）
ａ．前記第１のポリペプチドが、配列番号５７のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチドが、配列番号５８のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
項目１に記載のタンパク質複合体。
（項目５４）
ａ．前記第１のポリペプチドが、配列番号７１のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチドが、配列番号７２のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
項目１に記載のタンパク質複合体。
（項目５５）
項目４５から５２のいずれか一項に記載の融合タンパク質のコード配列を含む核酸。
Claims (32)
- 第２のポリペプチドと共有結合または非共有結合により会合した第１のポリペプチドを含むタンパク質複合体であって、
ａ．前記第１のポリペプチドが、ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドまたはそのフラグメントのアミノ酸配列および相互作用ペアの第１のメンバーのアミノ酸配列を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列を含み、前記第２のポリペプチドが、フォリスタチン関連ポリペプチドを含まない、
タンパク質複合体。 - 前記ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドが、
ｉ）配列番号３０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドの乳清酸性タンパク質ドメイン、
ｉｉ）配列番号３０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドのフォリスタチン−カザールドメイン、および
ｉｉｉ）配列番号３０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドの免疫グロブリンドメイン
を含み、前記フォリスタチン関連ポリペプチドが、増殖分化因子−８（ＧＤＦ８）に結合することができる、請求項１に記載のタンパク質複合体。 - 前記ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドが、
ｉ）配列番号３０と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドの乳清酸性タンパク質ドメイン、
ｉｉ）配列番号３０と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドのフォリスタチン−カザールドメイン、および
ｉｉｉ）配列番号３０と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドの免疫グロブリンドメイン
を含む、請求項２に記載のタンパク質複合体。 - 前記ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドが、
ｉ）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドの乳清酸性タンパク質ドメイン、
ｉｉ）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドのフォリスタチン−カザールドメイン、および
ｉｉｉ）配列番号３０のアミノ酸配列を有するＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドの免疫グロブリンドメイン
を含む、請求項２に記載のタンパク質複合体。 - 前記ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号２９〜３３のうちいずれかのアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のタンパク質複合体。
- 前記ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号３１のアミノ酸配列に、少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項５に記載のタンパク質複合体。
- 前記第１のポリペプチドが、前記フォリスタチン関連ポリペプチドのアミノ酸配列および前記相互作用ペアの前記第１のメンバーのアミノ酸配列の間に配置されたリンカーポリペプチドを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
- 前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含み、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
- 前記相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーと共有結合または非共有結合により会合して、二量体のタンパク質複合体を形成する、請求項１から８のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
- 前記相互作用ペアが、非対称相互作用ペアである、請求項１から９のいずれか一項に記載のタンパク質複合体。
- 前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、ＩｇＧの第１の修飾された定常ドメインを含み、前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、ＩｇＧの第２の修飾された定常ドメインを含み、前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーおよび前記第２のメンバーが、会合して、ヘテロ二量体の複合体を形成する、請求項１０に記載のタンパク質複合体。
- 前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーが、ＩｇＧの第１の修飾されたＦｃ部分を含み、前記非対称相互作用ペアの前記第２のメンバーが、ＩｇＧの第２の修飾されたＦｃ部分を含み、前記非対称相互作用ペアの前記第１のメンバーおよび前記第２のメンバーが、会合して、ヘテロ二量体の複合体を形成する、請求項１０に記載のタンパク質複合体。
- ＩｇＧの前記第１のＦｃ部分が、群：配列番号３４〜４６から選択されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、ＩｇＧの前記第２のＦｃ部分が、ＩｇＧの前記第１のＦｃ部分のアミノ酸配列とは異なり、かつ群：配列番号３４〜４６から選択されるアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載のタンパク質複合体。
- 前記相互作用ペアが、ガイドされない相互作用ペアである、請求項１から１０のいずれかに記載のタンパク質複合体。
- 前記ガイドされない相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーと共有結合または非共有結合により会合して、二量体の複合体を形成する、請求項１４に記載のタンパク質複合体。
- 前記ガイドされない相互作用ペアの前記第１のメンバーが、前記ガイドされない相互作用ペアの前記第２のメンバーと同じアミノ酸配列を有する、請求項１４または１５に記載のタンパク質複合体。
- 前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列を含み、前記第２のポリペプチドが、実質的な生物学的活性を付与するいかなる他のアミノ酸配列も含まない、請求項１から１６のいずれかに記載のタンパク質複合体。
- 前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの前記第２のメンバーのアミノ酸配列のＣ末端、Ｎ末端またはＣおよびＮ末端の両方に融合された追加的な１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０または１〜１０アミノ酸を含み得る条件で、前記第２のポリペプチドが、前記相互作用ペアの第２のメンバーのアミノ酸配列からなる、請求項１から１７のいずれかに記載のタンパク質複合体。
- 前記追加的なアミノ酸が、実質的な生物学的活性を付与しない、請求項１８に記載のタンパク質複合体。
- １０−９、１０−１０、１０−１１もしくは１０−１２を超えるまたはこれに等しいＫＤで、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣまたはアクチビンＥから選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、および／または細胞ベースのアッセイにおいて、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣまたはアクチビンＥから選択される１つまたは複数のリガンドによるシグナル伝達を阻害する、請求項１から１９のいずれかに記載のタンパク質複合体。
- 少なくとも６、１２、２４、３６、４８または７２時間の、あるいは少なくとも６、８、１０または１２日間の、マウスにおける血清半減期を呈示する、請求項１から２０のいずれかに記載のタンパク質複合体。
- ヘテロ二量体である、請求項１から２１のいずれかに記載のタンパク質複合体。
- 請求項１から２２のいずれかに記載のタンパク質複合体を含む医薬調製物。
- 請求項１から１７のいずれかに記載のタンパク質複合体が、他のポリペプチド構成要素に関して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％純粋である、請求項２３に記載の医薬調製物。
- 第１のポリペプチドまたは第２のポリペプチドの自己会合によって形成された、２０％、１５％、１０％、５％、３％、２％または１％未満のホモ二量体を含む、請求項２３または２４に記載の医薬調製物。
- ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドまたはそのフラグメントのアミノ酸配列および非対称相互作用ペアのメンバーのアミノ酸配列を含む融合ポリペプチド。
- 前記ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号２９から３３のうちのいずれかのアミノ酸配列に、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の融合ポリペプチド。
- 前記ＷＦＩＫＫＮ２ポリペプチドのアミノ酸配列および前記非対称相互作用ペアの前記メンバーのアミノ酸配列の間に配置されたリンカーポリペプチドを含む、請求項２６または２７に記載の融合ポリペプチド。
- 前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、免疫グロブリンの定常ドメインを含む、請求項２６、２７または２８に記載の融合ポリペプチド。
- 前記非対称相互作用ペアの前記メンバーが、配列番号３４〜４６のうちのいずれかに、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項２６、２７または２８に記載の融合ポリペプチド。
- ａ．前記第１のポリペプチドが、配列番号５７または７１のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、
ｂ．前記第２のポリペプチドが、配列番号５８または７２のアミノ酸配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載のタンパク質複合体。 - 請求項２６から３０のいずれか一項に記載の融合タンパク質のコード配列を含む核酸。
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