JP2018505700A - 化学的にコードされ空間的にアドレスされたライブラリースクリーニングプラットフォーム - Google Patents
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Abstract
Description
一態様では、微粒子が提供される。微粒子は第1のリンカーを通じてリガンド領域に、第2のリンカーを通じて核酸ドメインに共有結合しており、第2のリンカーは切断可能であり、第1のリンカーは第2のリンカーが切断可能な条件下では切断可能ではない。
本発明の種々の実施形態および態様が本明細書で示され説明されるが、そのような実施形態および態様は例としてのみ提供されることは当業者には明らかである。この時点で、当業者には本発明から逸脱することなく数多くのバリエーション、変化および置き換えが思い浮かぶ。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替物を本発明を実行する際に用いることができることは理解されるべきである。
(A)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC−(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)(i)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(ii)(a)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(b)オキソ、ハロゲン、−CF3、−CN、−OH、−NH2、−COOH、−CONH2、−NO2、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
から選択される基のことである。
(a)N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、p−ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび芳香族エステルを含むがこれらの限定されないカルボキシル基およびこの種々の誘導体;
(b)エステル、エーテル、アルデヒド、等に変換することが可能なヒドロキシル基;
(c)ハロゲン化物が後に、例えば、アミン、カルボン酸アニオン、チオールアニオン、カルボアニオン、またはアルコキシドイオンのような求核基で置き換えられ、それによりハロゲン原子の部位で新しい基の共有結合をもたらすことが可能であるハロアルキル基;
(d)例えば、マレイミド基のようなディールス・アルダー反応に関与することができるジエノフィル基;
(e)例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾンもしくはオキシムのようなカルボニル誘導体の形成を介して、またはグルニャール付加もしくはアルキルリチウム付加のような機構を介してその後の誘導体化が可能になるようなアルデヒドまたはケトン基;
(f)それに続くアミンとの反応が、例えば、スルホンアミドを形成するスルホニルハライド基;
(g)ジスルフィドに変換され、アシルハロゲン化物と反応する、または金のような金属に結合させることが可能なチオール基;
(h)例えば、アシル化、アルキル化または酸化することが可能なアミンまたはスルフヒドリル基;
(i)例えば、環化付加、アシル化、マイケル付加、等を起こすことが可能なアルケン;
(j)例えば、アミンおよびヒドロキシル化合物と反応することが可能なエポキシド;
(k)ホスホラミダイトおよび核酸合成に有用な他の基準反応性部分;
(l)金属酸化シリコン結合;
(m)反応性リン基(例えば、ホスフィン)に結合して、例えば、リン酸ジエステル結合を形成する金属;ならびに
(n)スルホン、例えば、ビニルスルホン
を含む。
本明細書で提供される組成物は、特に、種々のハイスループットなスクリーニング法に適した高密度アレイの組立てに有用である。本明細書で提供される微粒子は第1のリンカーを通じて結合しているリガンドドメインおよび第2のリンカーを通じて結合している核酸ドメインを含む。固体支持体に結合することにより、この実施形態を含む本明細書で提供される微粒子はアレイの一部を形成することができる。リガンドドメインおよび核酸ドメインはコードされたスプリットプール化学の方法を使用して微粒子上で合成される。コードされたスプリットプール化学は当技術分野では周知の方法であり、特に以下の参考文献:Furka,A.ら、Int.J.Pept.Protein Res.1991年、37、487−493頁;Kit Lamら、Nature、1991年;354:82−84頁;米国特許第6,060,596号;米国特許第5,770,358号;米国特許第6,368,874号;米国特許第5,565,324号;米国特許第6,936,477号および米国特許第5,573,905号に記載されており、これら文献はすべて参照によりその全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。リガンドドメイン合成(例えば、ペプチドまたは化学化合物合成)のそれぞれのステップは、識別バーコードとして役立つ短い核酸配列により核酸ドメインにコードされている。したがって、それぞれの微粒子は独特のリガンドドメインおよび特異的核酸配列をコードする対応する核酸ドメインを含む。特異的核酸配列はリガンドドメインの構成要素および構成要素がリガンドドメインに組み込まれた順番に対応する。相補的核酸が前記核酸ドメインにハイブリダイズすると、リガンドドメインの組成およびアレイ上のその位置を決定する(デコードする)ことが可能である。リガンドドメインの同一性およびアレイ上のその位置が決定された後、核酸ドメインは取り除かれ、リガンドドメインはさらに改変されてリガンドバインダー(例えば、生体分子)と接触させることができる。
別の態様では、切断された微粒子を形成する方法が提供される。この方法は(i)この実施形態を含む本明細書で提供される微粒子を固体支持体に結合させ、それによって固体化された微粒子を形成することを含む。(ii)固定化された微粒子の第2のリンカーを切断し、それによって切断された微粒子を形成する。実施形態では、この方法はステップ(ii)の切断に先立って、およびステップ(i)の結合後、相補的核酸配列を核酸ドメインに結合させることを含む。実施形態では、切断は、固定化された微粒子を切断試薬に接触させることを含む。実施形態では、切断試薬は酸である。実施形態では、切断試薬はトリフルオロ酢酸である。実施形態では、切断試薬はアルカリ剤である。実施形態では、切断試薬は水酸化アンモニウムである。実施形態では、切断試薬はアンモニアである。実施形態では、切断試薬はメチルアミンである。実施形態では、切断試薬は水酸化アンモニウムとメチルアミンの混合物である。実施形態では、切断は室温で実施される。実施形態では、切断試薬はUV照射である。実施形態では、切断試薬は光照射である。実施形態では、切断は第1のリンカーを切断することを含まない。
この実施形態を含む本明細書で提供される微粒子を固体支持体に結合させ、それによって固定化された微粒子を形成することを含む。(ii)相補的核酸は固定化された微粒子の核酸ドメインに結合しており、核酸ドメインの固体支持体上の位置が決定され、それによってデコードされマッピングされた微粒子を形成する。(iii)デコードされマッピングされた微粒子の第2のリンカーが切断され、それによってマッピングされ切断された微粒子を形成する。(iv)リガンドバインダーはマッピングされ切断された微粒子のリガンドドメインに結合しており、および(v)結合したリガンドバインダーの固体支持体上での位置が同定され、それによってリガンドバインダーを検出する。実施形態では、ステップ(iii)の切断とステップ(iv)の結合は同時に起こる。実施形態では、リガンドバインダーのリガンドドメインへの結合は、リガンドドメインの反応性部分を反応させることを含む。
試薬
トリエチルアミン(TEA)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、ジメチルアミノピリジン(DMAP)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トリトンX−100(TX100)、アジド酢酸(Aza)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)、(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PYAOP)、トリス(3−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル)アミン(THPTA)、臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(CuBrDMS)、Boc−グリシンおよびFmoc−グリシンはSigma−Aldrichから購入しそのまま使用した。他のFmoc保護アミノ酸はすべてNovabiochemまたはAdvanced Chemtechから購入した。洗浄および反応緩衝液すべてにおいて使用した水はMillipore MilliQ浄化装置から得た。最初の微粒子官能化のために使用したPeg試薬はRapp PolymereまたはQuanta Biodesignから購入した。Promagビーズは2.6%w/v水溶液としてBangs Laboratoriesにより提供されており、以下の特徴:880nm平均径を有する。高度に架橋したポリマーマトリックスに包埋した酸化鉄で構成されている。粒子の表面はミリグラム当たり440nモル当量で遊離のカルボン酸反応性部分を示している。おおよそ20億の微粒子が1ミリグラムのストック粒子内に含有されている。核酸タグおよび蛍光標識された相補配列はすべてIDTから購入した。
DITx 1%トリトンX−100含有MilliQ水
DMSOTx 1%トリトンX−100含有DMSO
PBT 1%トリトンX−100含有100mMのリン酸緩衝液、pH7.0
AMA 水酸化アンモニウムとエタノール中30%メチルアミン1対1混合物
大半の固相合成手順に類似して、典型的な反応は1)微粒子を反応溶液中に分散させる、2)反応に必要な追加の溶媒または試薬を添加する、3)ある特定の反応温度である期間、時折または絶えず撹拌する、ならびに4)反応に続いて、試薬および反応の可溶性副生成物を一連の洗浄を通して微粒子から分離することを含む。出願人の微粒子のための分離および洗浄ステップは、複数ラウンドの1)微粒子の磁気的な補助を受けたペレット化および上澄みの吸引、続いて2)微粒子ペレットの適切な洗浄液中での再懸濁からなる。
最初のペグ化:
400mMのHATU、400mMのFMOCされたアミノ酸、10%DITx中800mMのTEA、90%のDMSOTx、65℃、30分
400mMのHATU、400mMの2−アジド酢酸、10%DITx中800mMのTEA、90%のDMSOTx、65℃、30分
実施形態1.(i)第1のリンカーを通じてリガンドドメイン、および(ii)第2のリンカーを通じて核酸ドメインに共有結合している微粒子であって、前記第2のリンカーが切断可能であり、前記第1のリンカーは前記第2のリンカーが切断可能である条件下では切断可能ではない。
(i)実施形態1−25のいずれか1つの微粒子を固体支持体に結合させ、それによって固定化された微粒子を形成するステップと、
(ii)前記固定化された微粒子の前記第2のリンカーを切断し、それによって切断された微粒子を形成するステップと
を含む前記方法。
Claims (75)
- (i)第1のリンカーを通じてリガンドドメイン、および
(ii)第2のリンカーを通じて核酸ドメイン
に共有結合している微粒子であって、第2のリンカーが切断可能であり、第1のリンカーは第2のリンカーが切断可能である条件下では切断可能ではない、微粒子。 - リガンドドメインが、反応性部分に結合している保護化部分を含む、請求項1に記載の微粒子。
- 保護化部分がアミノ酸側鎖を含む、請求項2に記載の微粒子。
- 保護化部分がアミノ末端またはカルボキシ末端を含む、請求項2に記載の微粒子。
- 微粒子がマイクロビーズである、請求項1に記載の微粒子。
- 微粒子が官能化されたマイクロビーズである、請求項1に記載の微粒子。
- 微粒子が磁気マイクロビーズである、請求項1に記載の微粒子。
- 微粒子が金属性マイクロビーズである、請求項1に記載の微粒子。
- 微粒子がシリカマイクロビーズである、請求項1に記載の微粒子。
- 微粒子がポリマーマイクロビーズである、請求項1に記載の微粒子。
- 微粒子がデンドリマーである、請求項1に記載の微粒子。
- 微粒子が分岐ポリマーである、請求項1に記載の微粒子。
- 第2のリンカーが光切断可能リンカーである、請求項1から12のいずれか一項に記載の微粒子。
- 第2のリンカーが酸不安定性リンカーである、請求項1から12のいずれか一項に記載の微粒子。
- 第2のリンカーがアルカリ不安定性リンカーである、請求項1から12のいずれか一項に記載の微粒子。
- リガンドドメインがペプチドである、請求項1から15のいずれか一項に記載の微粒子。
- リガンドドメインが小分子である、請求項1から15のいずれか一項に記載の微粒子。
- リガンドドメインがタンパク質である、請求項1から15のいずれか一項に記載の微粒子。
- リガンドドメインがリガンドバインダーに結合する、請求項16に記載の微粒子。
- リガンドバインダーが生体分子である、請求項19に記載の微粒子。
- 生体分子が核酸である、請求項20に記載の微粒子。
- 生体分子がタンパク質である、請求項20に記載の微粒子。
- リガンドドメインがリガンドバインダーに結合していない、請求項1から16のいずれか一項に記載の微粒子。
- リガンドドメインが複数の第1のリンカーを通じて結合している複数のリガンドドメインである、請求項1から23のいずれか一項に記載の微粒子。
- 核酸ドメインが複数の第2のリンカーを通じて結合している複数の核酸ドメインである、請求項1から24のいずれか一項に記載の微粒子。
- 微粒子が固体支持体に結合している、請求項1から25のいずれか一項に記載の微粒子。
- 固体支持体が平面支持体である、請求項26に記載の微粒子。
- 微粒子が第3のリンカーを通じて固体支持体に連結している、請求項26または27に記載の微粒子。
- 微粒子が固体支持体に非共有結合している、請求項26または27に記載の微粒子。
- 微粒子が固体支持体に機械的に結合している、請求項26または27に記載の微粒子。
- 複数の微粒子が固体支持体に結合している、請求項26から30のいずれか一項に記載の微粒子。
- 複数の微粒子が不規則アレイを形成する、請求項31に記載の微粒子。
- 複数の微粒子が規則アレイを形成する、請求項31に記載の微粒子。
- 複数の微粒子が六角形のアレイを形成する、請求項31に記載の微粒子。
- 複数の微粒子が正方形の充填アレイを形成する、請求項31に記載の微粒子。
- アレイが平方ミリメートル当たり少なくとも約200,000個の微粒子を含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の微粒子。
- アレイが平方ミリメートル当たり約200,000個の微粒子を含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の微粒子。
- アレイが平方ミリメートル当たり789,000個の微粒子を含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の微粒子。
- アレイが平方ミリメートル当たり591,715個の微粒子を含む、請求項32から35のいずれか一項に記載の微粒子。
- 少なくとも約106個の微粒子が固体支持体に結合している、請求項31から35のいずれか一項に記載の微粒子。
- 微粒子のそれぞれが異なっている、請求項40に記載の微粒子。
- 約106から109個の微粒子が固体支持体に結合している、請求項40に記載の微粒子。
- 約109個の微粒子が固体支持体に結合している、請求項42に記載の微粒子。
- 固体支持体が複数のウェルを含み、ウェルのそれぞれが微粒子のうちの1つを捕獲する、請求項31から43のいずれか一項に記載の微粒子。
- 核酸ドメインが核酸配列を含む、請求項1から44のいずれか一項に記載の微粒子。
- 核酸配列が相補的核酸配列に結合している、請求項45に記載の微粒子。
- 相補的核酸配列が検出可能な部分を含む、請求項46に記載の微粒子。
- 検出可能な部分が蛍光部分である、請求項47に記載の微粒子。
- 微粒子に結合している固体支持体であって、微粒子が
(i)第1のリンカーを通じてリガンドドメイン、および
(ii)切断されたリンカー部分
に共有結合している、固体支持体。 - リガンドドメインが、反応基に結合している保護化部分を含む、請求項49に記載の微粒子。
- リガンドドメインがリガンドバインダーに結合している、請求項49に記載の微粒子。
- 切断されたリンカー部分が切断可能なリンカーの残遺物である、請求項49または51に記載の微粒子。
- リガンドドメインが複数の第1のリンカーを通じて結合している複数のリガンドドメインである、請求項52に記載の微粒子。
- 切断されたリンカー部分が複数の切断されたリンカー部分である、請求項53に記載の微粒子。
- 固体支持体が平面支持体である、請求項49から54のいずれか一項に記載の微粒子。
- 微粒子が固体支持体に非共有結合している、請求項49から55のいずれか一項に記載の微粒子。
- 微粒子が第3のリンカーを通じて固体支持体に連結している、請求項49から55のいずれか一項に記載の微粒子。
- 微粒子が固体支持体に機械的に結合している、請求項49から55のいずれか一項に記載の微粒子。
- 複数の微粒子が固体支持体に結合している、請求項49から58のいずれか一項に記載の微粒子。
- 複数の微粒子が不規則アレイを形成する、請求項59に記載の微粒子。
- 複数の微粒子が規則アレイを形成する、請求項59に記載の微粒子。
- 少なくとも約106個の微粒子が固体支持体に結合しており、微粒子のそれぞれが異なっている、請求項59から62のいずれか一項に記載の微粒子。
- 約106から109個の微粒子が固体支持体に結合している、請求項62に記載の微粒子。
- 約109個の微粒子が固体支持体に結合している、請求項63に記載の微粒子。
- 固体支持体が検出装置の内部にある、請求項59から64のいずれか一項に記載の微粒子。
- 検出装置がリガンドドメインに結合しているリガンドバインダーを検出し、固体支持体上で結合したリガンドバインダーの位置を同定する、請求項65に記載の微粒子。
- 切断された微粒子を形成する方法であって、
(i)請求項1から25のいずれか一項に記載の微粒子を固体支持体に結合させ、それによって固定化された微粒子を形成するステップと、
(ii)固定化された微粒子の第2のリンカーを切断し、それによって切断された微粒子を形成するステップ
とを含む、方法。 - ステップ(ii)の切断に先立って、およびステップ(i)の結合後、相補的核酸配列を核酸ドメインに結合させるステップをさらに含む、請求項67に記載の方法。
- 切断が、固定化された微粒子を切断剤に接触させるステップを含む、請求項67または68に記載の方法。
- 切断剤が酸である、請求項69に記載の方法。
- 切断剤がトリフルオロ酢酸である、請求項70に記載の方法。
- 切断が第1のリンカーを切断するステップを含まない、請求項67または68に記載の方法。
- 切断剤がアルカリ剤である、請求項69に記載の方法。
- リガンドバインダーを検出する方法であって、
(i)請求項1から25のいずれか一項に記載の微粒子を固体支持体に結合させ、それによって固定化された微粒子を形成するステップ、
(ii)相補的核酸を固定化された微粒子の核酸ドメインに結合させ、核酸ドメインの固体支持体上の位置を決定し、それによってデコードされマッピングされた微粒子を形成するステップ、
(iii)デコードされマッピングされた微粒子の第2のリンカーを切断し、それによってマッピングされ切断された微粒子を形成するステップ、
(iv)リガンドバインダーをマッピングされ切断された微粒子のリガンドドメインに結合させるステップ、および
(v)結合したリガンドバインダーの固体支持体上の位置を同定し、それによってリガンドバインダーを検出するステップ
を含む方法。 - リガンドバインダーを検出する方法であって、
(i)リガンドバインダーを請求項49から58のいずれか一項に記載の微粒子に接触させ、それによって結合したリガンドバインダーを形成するステップ、および
(ii)結合したリガンドバインダーの固体支持体上の位置を同定し、それによってリガンドバインダーを検出するステップ
を含む方法。
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