JP2018503673A - 9h−ピロロ−ジピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
タウ病理学のインビボイメージングは、ヒトの脳におけるタウ凝集体の沈着の時間経過、タウ負荷と症状との間および時間経過に伴うタウ負荷の変化と症状との間の関連、並びに新規なタウ標的疾患修飾治療を試験する際のタウ負荷の変化に対して新規な知見を提供する。
式中、Rは水素またはトリチウムであり;Fはフルオロまたは18フルオロである。
式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
X、Y、Zは独立してNまたはCHであり、それらのうちの1つのみがNでなければならない;
A、D、M、Qは独立してNまたはC−R3であり、それらのうちの1つのみがNでなければならない;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
ただし、式Iの化合物は
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2,4−3H2)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(4−3H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
からなる群から選択される化合物ではない。
式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
X、Y、Zは独立してNまたはCHであり、それらのうちの1つのみがNでなければならない;
A、D、M、Qは独立してNまたはC−R3であり、それらのうちの1つのみがNでなければならない;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルキルで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである;
ただし、式Iの化合物は、一般式RoIのジアザカルバゾール誘導体または薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される化合物ではない。
式中、Rは水素またはトリチウムであり;Fはフルオロまたは18フルオロである。
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
式中、
R1は、場合によりR2で置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
A、M、QはCR3であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
ただし、式I−Aの化合物は
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2,4−3H2)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(4−3H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
からなる群から選択される化合物ではない。
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−2−[4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
1−{4−[5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン
6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
7−メトキシ−2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
5−[7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−[7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル](5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[6−フルオロ(2−2H)ピリジン−3−イル](5,7−2H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(3−2H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(8−2H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[6−フルオロ(5−2H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−[(5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−3H)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(1−メチル(3−3H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−2−[4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
1−{4−[5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン
6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
7−メトキシ−2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
5−[7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−[7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
N−メチル−5−[(5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−3H)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(1−メチル(3−3H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(3−2H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(8−2H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロ(5−2H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(8−2H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジンである。
式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。好ましくは、R1は、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル](6,8−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン。
式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。好ましくは、R1は、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン
2−[4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン。
式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。好ましくは、R1は、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。
7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド。
本発明による式Iの化合物は、合成有機化学の当業者に理解されるような従来の方法と同様にして調製できる。
この反応は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)またはPd2(dba3)2/Xantphosのような古典的なパラジウム触媒系または当業者に既知の他の触媒系の存在下、ジオキサンまたはn−ブタノールのような溶媒中、Na2CO3またはK3PO4のような塩基の存在下で、80〜120℃の範囲の温度で行われてもよい。
この反応は、Pd(PPh3)4のような古典的パラジウム触媒系または当業者に知られている他の触媒系の存在下、約100℃の温度でDMEのような溶媒中で行われてもよい。保護基は、SEMのような当業者に知られているいずれかの適切な基であってもよく、上記のように添加または除去されてもよい。
この反応は、クロロ中間体IIまたはIVおよびアミンVIIのニートな混合物を密封管中で220℃で30分間加熱することによって、または当業者に知られている他のいずれかの条件を用いて行われてもよい。
このSuzukiカップリング反応は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの古典的なパラジウム触媒系または当業者に既知の他の触媒系の存在下、Na2CO3またはK3PO4などの塩基の存在下、ジオキサンまたはn−ブタノールなどの溶媒中、80〜120℃の範囲の温度で行われてもよい。
このSuzukiカップリング反応は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの古典的なパラジウム触媒系または当業者に既知の他の触媒系の存在下、Na2CO3またはK3PO4などの塩基の存在下、ジオキサンまたはn−ブタノールなどの溶媒中、80〜120℃の範囲の温度で行われてもよい。
このHIE反応は、周知のクラブトリーのイリジウム触媒、[(COD)Ir(py)PCy3]PF6、カーのイリジウム−カルベン触媒または当業者に既知のいずれかの同様の触媒の存在下、重水素またはトリチウムガスの存在下でTHFまたはDMFのような溶媒中で行われてもよい。
この還元反応は、重水素またはトリチウムガスの存在下、THFまたはDMFのような溶媒中、種々のパラジウム触媒または当業者に既知のいずれかの類似の触媒の存在下で行われてもよい。
重水素化またはトリチウム化クロロピリジン中間体II−A〜II−Dは、前述の方法のいずれかによって調製することができる。
材料および方法
出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似の方法によって、または当技術分野で既知の方法によって調製することができる。
空気または水分に敏感な試薬を含むすべての反応は、乾燥溶媒およびガラス器具を用いて窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。適切な場合には無水溶媒を含む市販の溶媒および試薬を、さらに精製することなく一般に使用した(通常はAldrich Chemical CompanyのSure−Seal(商標)製品またはACROS OrganicsのAcroSeal(商標))。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィ、HPLCまたは質量分析が行われた。
HPLCクロマトグラムを以下のように記録する、
方法A:酸性
HPLC分析は、カラムYMC Triart C−18(150 X 4.6)mm 3μを用いて、LC−2010 CHTモジュール、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210−400nm)を備えたShimadzu HPLCシステムで行われる。勾配溶離は、水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸(相A)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%ギ酸(相B)を用いて行い、8.0分で5−95%Bの勾配、13.0分まで保持、15.0分で5%B、18.0分まで保持する。HPLC流速:1.0ml/分、注入体積:10μL。
HPLC分析は、カラムYMC Triart C−18(150 X 4.6)mm 3μを用いて、LC−2010 CHTモジュール、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210−400nm)を備えたShimadzu HPLCシステムで行われる。勾配溶離は、水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア(相A)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア(相B)を用いて行い、8.0分で5−95%の勾配、13.0分まで保持、15.0分で5%B、18.0分まで保持する。HPLC流速。
LCMS分析は以下のように実施される、
方法A:酸性
Shimadzu 2010EVシングル四重極質量分析計をLC−MS分析に使用する。この分析計には、ESIソースおよびLC−20ADバイナリグラジエントポンプ、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210〜400nm)が装備されている。データは正および負のモードでm/z 70から1200までのフルMSスキャンで取得される。逆相分析は、Waters XBridge C18(30×2.1)mm 2.5μカラムを用いて行われる。勾配溶離は、水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸(相A)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%ギ酸(相B)を用いて行い、4.0分で5−95%Bの勾配、5.0分まで保持、5.1分で5%B、6.5分まで保持する。HPLC流速:1.0ml/分、注入体積:5μL。
Shimadzu 2010EVシングル四重極質量分析計をLC−MS分析に使用する。この分析計には、ESIソースおよびLC−20ADバイナリグラジエントポンプ、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210〜400nm)が装備されている。データは正および負のモードでm/z 70から1200までのフルMSスキャンで取得される。逆相分析はWaters XBridge C 18(30X 2.1)mm 2.5μカラムを用いることによって行われ、勾配溶離は、水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア(溶媒A)、またはアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア(溶媒B)を用いて行い、4.0分で5−95%Bの勾配で5.0分まで保持、5.1分で5%B、6.5分まで保持。HPLC流速:1.0ml/分、注入体積:5μL。
NMRスペクトルは、オペレーティングシステムRedhat enterprise Linux(登録商標) 5.1を備えたLinux(登録商標) 3.2ソフトウェアおよび5mm逆1H/13Cプローブヘッドを備えたVarian MR 400MHz NMR分光計、またはオペレーティングシステムRedhat enterprise Linux(登録商標) 6.3および5mm逆1H/13C/19Fトリプルプローブヘッドを備えたLinux(登録商標) 3.2ソフトウェアに適合するVarian VNMR 400MHz NMRで記録する。化合物はDMSO−d6、CDCl3、MeODまたはD2Oのような重水素化溶媒中でプローブ温度300K、濃度4〜5mg/mLで調べる。装置は、使用される重水素化溶媒の重水素信号にロックされる。化学シフトは、内部標準として取られたTMS(テトラメチルシラン)から低磁場でppmで与えられる。
分取精製は、酸性、塩基性および中性の条件下で以下の系を使用することによって行われる。
2998 PDA検出器を備えたバイナリポンプ2545モジュールを備え、2767サンプルマネージャを含むWaters分取HPLC。Waters 3100シングル四重検出器は、検出および収集トリガに使用される。
Shimadzu分取HPLCはバイナリLC8Aポンプと手動注入とマニュアル分画収集を備えたSPD M20A PDA検出器からなる。
Phenomenex,Synergy Fusion C18,(100×30)mm,4μ
YMC ODS(500×30)mm10μ。
Thar SFC 100分取システムは、2545共溶媒ポンプとCo2ポンプ、カラムオーブン、2767オートサンプラーとフラクションコレクタ、システムの圧力を維持するABPR、2998 PDA検出器で構成されていた。システムはMasslynx V4.1ソフトウェアによって制御される。SFCのカラムは、以下に列挙されるカラムから選択される:
Virdis,2−エチルピリジン(250×30)mm,5μ
Virdis,CSHフルオロフェニル(250 X 30)mm,5μ
Phenomenex Luna Hilic(250×30)mm,5μ
YMC,シアノ(250×19)mm,5μ
YMC,ジオール(250×30)mm,10μ
Chiralpak IA(250×30)mm,5μ
略語:
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
BINAP:(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液
COD:1,5−シクロオクタジエン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
ESI:エレクトロスプレーイオン化
h:時間
HCl:塩酸
HIE:水素同位体交換
K2CO3:炭酸カリウム
LC:液体クロマトグラフィ
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分析
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
min.:分
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NMR:核磁気共鳴
PdCl2(dppf):[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PG:保護基
iPrOH:イソプロパノール
PTSA:pトルエンスルホン酸
py:ピリジン
RCP:放射化学的純度
RT:室温
SA:比活性
SEM:[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
SEM−Cl:[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロライド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィ
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Xphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
以下の実施例は、式IおよびIIによってカバーされる化合物がどのように合成され得るかを示す。これらは、説明のためにのみ提供されており、いかなる様式でも本発明を限定するものとは解釈されることを意図せず、解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく、以下の実施例の慣用的な変更および修正を行うことができることを理解する。
手順A:Suzukiカップリング
ジオキサン(5mL/mmol)中のヨードピリジン(1当量)の溶液に、ボロン酸(1.5当量)および1M Na2CO3水溶液(3当量)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.2当量)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィでさらに精製してSuzukiカップリング生成物を得た。
THF(10mL/mmol)中の2’,6’−ジクロロ−[ビピリジン]−アミン(1当量)の溶液に、LiHMDS(12当量)を0℃で滴下し、反応混合物を密封管中で90℃で2時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で分離し、減圧下で濃縮し、ペンタンで繰り返し洗浄することにより精製して、2−クロロ−9H−ピロロ−ジピリジンを得た。
ジオキサン(5mL/mmol)中の2−クロロ−9H−ピロロジピリジン(1当量)の溶液に、対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル(1.3当量)および2MのNa2CO3溶液(3.5当量)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)(0.2当量)を加え、反応混合物を出発物質が完全に転化するまで加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、DCM中の10%メタノールで抽出した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィでさらに精製して、Suzukiカップリング生成物を得た。
ジオキサン:水(6mL/mmol)中の2−クロロ−9H−ピロロジピリジン(1当量)の溶液に、対応するボロン酸またはピナコールエステル(1.3当量)、K3PO4(3.0当量)およびX−phos(0.3当量)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。Pd2(dba)3(0.1当量)を加え、反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、DCM中の4%メタノール性アンモニアを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、Suzukiカップリング生成物を得た。
DMF(4mL/mmol)中の2−クロロ−9H−ピロロ−ジピリジン(1当量)の溶液に、0℃でNaH(1.2当量)を加え、反応混合物を同温度で30分間撹拌した。次いで、SEM−Cl(1.2当量)を0℃で滴下した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ−ジピリジンを得た。
DCM(10mL/mmol)中のSEM保護9H−ピロロジピリジン(1当量)の溶液に、TFA(10mL/mmol)を0℃で滴下し、反応物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が完全に転化した後、反応混合物を水酸化アンモニウムで希釈し、室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をn−ペンタンで粉砕して、所望の非保護生成物を得た。
1,4−ジオキサン:水(8:1,15mL/mmol)中のSEM保護2−クロロ−9H−ピロロジピリジン(1当量)の撹拌溶液に、N−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(1.2当量)およびK3PO4(3当量)を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。Pd2(dba3)2(0.1当量)およびXantphos(0.2当量)を加え、反応物を100℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(230:400メッシュ)カラムクロマトグラフィによって精製して、Suzukiカップリング生成物を得た。
ジオキサン(4mL/mmol)中の5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(1当量)の撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1当量)およびK2CO3(3当量)加え、反応物をアルゴンで20分間処理した。PdCl2(dppf)(0.025当量)およびdppf(0.05当量)を加え、反応物を100℃で約16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(塩基性)カラムクロマトグラフィにより精製して、所望のピナコールボロン酸エステルを得た。
密封管中で、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(1.0当量)および適切なアミン(1.7当量)を秤量し、反応混合物を220℃、30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでメタノールを加え、80℃に10分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で分離し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル、DCMおよびペンタンで繰り返し洗浄することにより精製して、所望の生成物を得た。
DMSO(7.5mL/mmol)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロジリジン(1当量)およびピラゾール(1.2当量)の撹拌溶液に、CuI(1当量)およびCs2CO3(3当量)を加え、反応混合物を90℃で8時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、水を混合物に添加し、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを溶離液としてジクロロメタン中の6%メタノール性アンモニアを使用するカラムクロマトグラフィにより精製して所望の化合物を得た。
この手順は、直接水素同位体交換による[3H]標識化合物の調製を例示的に記載する。
式I−A−1の化合物
2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i1):
3−ヨードピリジン−4−アミン(6g、27.2mmol)を(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(7.29g、38.1mmol)と手順Aに従って反応させて、2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i1)(2.9g、収率44%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ6.04(s,2H),6.62(d,J=5.8 Hz,1H),7.71−7.55(m,1H),7.94−7.75(m,2H),8.03(d,J=5.7 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:240.05
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2):
2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i1)(1g、8.0mmol)のTHF(100mL)中の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(1.5g、収率89%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.37(d,J=8.1 Hz,1H),7.50(d,J=5.6,1.1 Hz,1H),8.49(d,J=5.6 Hz,1H),8.66(d,J=8.1 Hz,1H),9.37(S,1H),12.45(S,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:204.05
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3):
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.5g、2.46mmol)のSEM保護を一般手順Eに従って行い、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.26g、収率31%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.15(s,9H),0.89−0.79(m,2H),3.60−3.49(m,2H),5.85(s,2H),7.50(d,J=8.1 Hz,1H),7.80(d,J=5.7 Hz,1H),8.62(d,J=5.7 Hz,1H),8.74(d,J=8.1 Hz,1H),9.45(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:334.35
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)をピリジン−4−イルボロン酸(0.078g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.04g、収率33%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.51(d,J=5.58 Hz,1H)8.09(d,J=8.37 Hz,1H)8.16(d,J=5.58 Hz,2H)8.52(d,J=5.58 Hz,1H)8.73(d,J=5.58 Hz,2H)8.79(d,J=7.91 Hz,1H)9.43(s,1H)12.45(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:247.09.
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(0.097g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.018g、収率14%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.94(s,3H)7.51(d,J=5.29 Hz,1H)7.57(s,1H)7.77(d,J=5.29 Hz,1H)8.07(d,J=8.38 Hz,1H)8.32(d,J=4.85 Hz,1H)8.52(d,J=5.29 Hz,1H)8.77(d,J=7.94 Hz,1H)9.42(s,1H)12.43(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:276.9.
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を、ピリジン−3−イルボロン酸(0.078g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.04g、収率33%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.46−7.60(m,2H),8.02(d,J=8.1 Hz,1H),8.47−8.57(m,2H),8.65(dd,J=4.8,1.6 Hz,1H),8.75(d,J=8.1 Hz,1H),9.43−9.35(m,2H),12.40(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:247.0
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.133g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.03g、収率25%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.92(s,3H),7.43(d,J=5.6 Hz,1H),7.61(d,J=8.0 Hz,1H),8.07(s,1H),8.34(s,1H),8.44(d,J=5.6 Hz,1H),8.56(d,J=8.0 Hz,1H),9.29(s,1H),12.17(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:250.0
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.15g、0.64mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.035g、収率26%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.94(s,3H)6.98(d,J=8.84 Hz,1H)7.47(d,J=5.58 Hz,1H)7.91(d,J=8.37 Hz,1H)8.44−8.53(m,2H)8.69(d,J=7.91 Hz,1H)8.99(d,J=2.33 Hz,1H)9.37(s,1H)12.33(s,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:276.9
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−オール(0.141g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−オール(0.024g、収率18%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ6.50(d,J=9.65 Hz,1H)7.55(d,J=5.83 Hz,1H)7.82(d,J=8.30 Hz,1H)8.26(m,1H)8.30(dd,J=9.65,2.47 Hz,1H)8.50(d,J=5.83 Hz,1H)8.65(d,J=8.30 Hz,1H)9.40(s,1H)11.95(brs,1H)12.47(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:262.9
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)の溶液に、(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(0.109g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.03g、収率21%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ4.03(s,3H)7.48(d,J=5.58 Hz,1H)7.97(d,J=7.91 Hz,1H)8.39(d,J=12.10 Hz,1H)8.49(d,J=5.58 Hz,1H)8.71(d,J=8.37 Hz,1H)8.83(s,1H)9.38(s,1H)12.36(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:294.9
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を、フラン−3−イルボロン酸(0.071g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.051g、収率55%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.14(s,1H),7.40−7.44(m,1H),7.64−7.68(m,1H),7.79−7.81(m,1H),8.40−8.49(m,2H),8.60−8.62(m,1H),9.33(s,1H),12.26(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:236
n−ブタノール(5mL)中の2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)の溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−オール)−1H−ピラゾール(0.141g、0.64mmol)、K3PO4(0.313mL、1.4mmol)およびX−phos(0.07g、0.14mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。Pd2(dba)3(0.045g、0.049mmol)を加え、反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを水に溶解し、DCM中の10%メタノールで抽出した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM中の2%メタノール性アンモニアを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(10mg、収率8.6%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.42(d,J=5.58 Hz,1H)7.67(d,J=7.91 Hz,1H)8.14(brs,1H)8.40(brs,1H)8.43(d,J=5.58 Hz,1H)8.56(d,J=7.91 Hz,1H)9.30(s,1H)12.19(s,1H)13.10(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:236.0.
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を(2−モルホリノピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.186g、0.64mmol)と手順Dに従って反応させ、4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(0.055g、収率48%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.70(brs,4H)3.81(brs,4H)7.45(d,J=4.49 Hz,1H)7.86(d,J=7.85 Hz,1H)8.47(d,J=4.26 Hz,1H)8.66(d,J=7.63 Hz,1H)9.16(brs,2H)9.35(brs,1H)12.32(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:332.9
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−I]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2イル)ピコリンアミド(0.167g、0.64mmol)と手順Dに従って反応させ、N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.04g、収率27%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.86(d,J=4.49 Hz,3H)7.50(d,J=5.83 Hz,1H)8.12(d,J=8.08 Hz,1H)8.18(d,J=8.08 Hz,1H)8.52(d,J=5.39 Hz,1H)8.72(dd,J=8.08,1.35 Hz,1H)8.79(d,J=8.08 Hz,1H)8.86(d,J=4.94 Hz,1H)9.36−9.50(m,2H)12.46(s,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:303.9
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−I]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.152g、0.64mmol)と手順Dに従って反応させ、3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.013g、収率10%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ6.61(s,2H)7.52(d,J=5.61 Hz,1H)7.88(d,J=8.08 Hz,1H)8.09−8.12(m,1H)8.49(d,J=5.61 Hz,1H)8.61−8.72(m,2 H)9.39(s,1H)12.41(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:279.9
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.07g、0.3mmol)および2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン(0.084g、0.51mmol)を手順Iに従って反応させて、2−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.023g、収率20%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.66−3.80(m,4H)3.83−4.00(m,4H)6.67(t,J=4.71 Hz,1H)6.86(d,J=8.98 Hz,1H)7.31(d,J=5.39 Hz,1H)8.28−8.36(m,2H)8.41(d,J=4.94 Hz,2H)9.10(s,1H)11.82(s,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:332.1
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.07g,0.3mmol)および1−(ピリジン−4−イル)ピペラジン(0.084g、0.51mmol)を手順Iに従って反応させ、2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.010g、収率9%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.16(s,4H),3.77(s,4H),6.80−6.87(m,3H),7.32(d,J=5.5 Hz,1H),8.16−32(m,4H),9.10(s,1H),11.80(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:331.2
2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i4):
n−ブタノール(10mL)中の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.306g、1.1mmol)、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.15g、0.7mmol)、KF(0.17g、2.9mmol)およびX−phos(0.069、0.14mmol)の撹拌溶液に、アルゴンを15分間パージし、Pd2(dba)3(0.067g、0.07mmol)を添加した。反応物を密封管中で100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをジクロロメタン中の4%メタノールを用いたシリカゲル(100−200メッシュ)上のカラムクロマトグラフィによりさらに精製して、2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i4)(0.08g、収率34%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:320
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例15):
2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i4)(0.08g、0.25mmol)を0℃に冷却し、ジオキサン/HCl(2mL;ジオキサン中4M HCl)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去して所望の生成物のHCl塩を得て、これをさらに層状カラムに通して遊離アミンとして所望の化合物を得た後、アセトニトリルおよびメタノールで粉砕して精製し、2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.016g、収率28%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ6.91(d,J=2.21 Hz,1H)7.46(d,J=5.29 Hz,1H)7.79(brs,1 H)7.93(d,J=7.94 Hz,1H)8.46(d,J=5.6 Hz,1H),8.64(d,J=7.94 Hz,1H)9.34(s,1H)12.26(brs,1H)13.18(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:236.0
tert−ブチル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(i5):
n−ブタノール(15mL)中の4−ブロモピリジン−2−アミン(1g、5.7mmol)の撹拌溶液に、boc−無水物(1.7mL、6.9mmol)を加え、反応物を50℃16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(i5)(1.4g、収率89%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:273
tert−ブチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバメート(i6):
tert−ブチル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(i5)(0.5g、1.8mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.4g、5.5mmol)、酢酸カリウム(0.541g、5.5mmol)のDMSO(8mL)中の撹拌溶液にアルゴンを15分間パージし、PdCl2(dppf)(0.15g、0.18mmol)を添加した。反応物を密封管中で85℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.2MのHCl溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバメート(i6)(1.5g、粗製)を得て、化合物をそのまま次の反応で使用した。
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(実施例16):
THF(13.5mL)および水(1.5mL)中の2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.15g、0.73mmol)の撹拌懸濁液に、tert−ブチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバメート(i6)(0.945g、2.9mmol)、およびCs2CO3(0.72g、2.2mmol)を加え、アルゴンを反応混合物を通して15分間パージした。次いでPdCl2(dppf)(0.06g、0.07mmol)を加え、アルゴンを反応混合物を通してさらに15分間パージした。反応物を密封管中で100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。16時間の加熱後、LCMSはBoc脱保護化合物に相当する質量を示した。この時点で、反応物をジクロロメタン中の10%メタノールで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して、4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミンをビスホルメート塩(0.013g、収率7%)として得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ6.06(brs,2H)7.19−7.26(m,2H)7.50(d,J=5.73 Hz,1H)7.86(d,J=7.94 Hz,1H)8.04(d,J=5.29 Hz,1H),8.38(s,2H bisformate),8.50(d,J=5.7 Hz,1H)8.72(d,J=7.94 Hz,1H)9.39(s,1H),12.4(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:262
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン)i7):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.15g、0.45mmol)を(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(0.108g、0.66mmol)と手順Dに従って反応させ、2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i7)(0.085g、収率47%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.20(s,9H),0.90(t,J=8.0 Hz,2H),3.60(t,J=8.1 Hz,2H),3.94(s,3H),7.67(s,1H),6.00(s,2H),7.78(d,J=5.7 Hz,1H),7.85(d,J=5.4 Hz,1H),8.17(d,J=8.1 Hz,1H),8.33(d,J=5.4 Hz,1H),8.62(d,J=5.7 Hz,1H),8.82(d,J=8.1 Hz,1H),9.47(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:407.00
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9−((2(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i7)(0.07g、0.17mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i8)(0.035g、収率76%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.94(s,3H),7.50(d,J=5.8 Hz,1H),7.57(s,1H),7.77(d,J=5.4 Hz,1H),8.07(d,J=8.1 Hz,1H),8.32(d,J=5.4 Hz,1H),8.52(d,J=5.7 Hz,1H),8.76(d,J=8.1 Hz,1H),9.42(s,1H),12.42(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:277.00
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−オール(実施例17):
HBr(4mL)中の2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i8)(0.03g、0.1mmol)の撹拌溶液を、120℃で30分間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH9に塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、アセトニトリルおよびn−ペンタンで洗浄した。粗生成物を層状カラムで精製して、4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−オール(0.014g、収率54%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ6.98(d,J=6.8 Hz,1H).7.12(s,1H),7.48−7.56(m,2H),7.99(d,J=7.9 Hz,1H),8.53(d,J=5.7 Hz,1H),8.75(d,J=7.8 Hz,1H),9.44(s,1H),11.67(s,1H),12.50(s,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:263.15
5−フルオロ−2−(トリメチルスタンニル)ピリジン(i9):
DME(60mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(0.6g、3.40mmol)の撹拌溶液に、Pd(PPh3)4(0.196g、0.17mmol)およびヘキサメチルジチン(1.11g、3.40mmol)を加え、この混合物を100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を、それ以上の精製および特徴付けを行わずにそのまま次の工程に使用した。
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i10):
DME(60mL)中の5−フルオロ−2−(トリメチルスタンニル)ピリジン(i9)(0.6g、3.60mmol)の撹拌溶液に、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.4g、1.2mmol)およびPd(PPh3)4(0.069g、0.06mmol)を加え、反応物をアルゴン15分間パージし、次いで100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(230−400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i10)(0.32g、収率68%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.24(m,9H),0.88(t,J=8.0 Hz,2H),3.61(t,J=8.0 Hz,2H),6.01(s,2H),7.79(d,J=5.7 Hz,1H),7.92−7.98(m,1H),8.42(dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),8.56−8.78(m,3H),8.81(dd,J=8.0,1.9 Hz,1H),9.46(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:395.36
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例18):
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i10)(0.15g、0.38mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.045g、収率45%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.50(d,J=5.29 Hz,1H)7.92(t,J=8.16 Hz,1H)8.34(d,J=8.38 Hz,1H)8.48−8.57(m,2H)8.69−8.80(m,2H)9.40(s,1H)12.38(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:265.15
2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(i11):
1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−アミン(0.5g、2.6mmol)の撹拌懸濁液に、4,4,4’,4’,5,5,5’、5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.66g、6.5mmol)およびCs2CO3(2.12g、6.5mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。次いで、Pd(PPh3)4(0.155g、0.13mmol)を添加し、反応混合物をさらにアルゴンで15分間パージし、100℃で4時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(i11)を得て、これを精製および特徴付けを行わずにそのまま使用した(0.62g粗製)。
2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン(実施例19):
1,4−ジオキサン:水(6mL)中の2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.150g、0.73mmol)の撹拌懸濁液に、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(i11)(1.05mmol)、K3PO4(0.234g、1.1mmol)およびPd2(dba)3(0.033g、0.036mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。反応物を120℃で10時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、反応混合物をシリカゲル(230〜400メッシュ)に吸収させ、溶離剤としてジクロロメタン中の8%メタノールを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィ(4gカラム)により精製して、2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン(0.007g、収率3%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CD3ODδ7.61(d,J=6.0 Hz,1H),7.81(d,J=8.0 Hz,1H),7.98−8.00(m,1H),8.14(t,J=1.6,2.0 Hz,1H),8.47(d,J=6.0 Hz,1H),8.64(d,J=8.0 Hz,1H),9.31(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:280.00
N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i12):
ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−N−メチルピリミジン−2−アミン(0.5g、2.65mmol)の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン(0.81g、3.19mmol)およびKOAc(0.39g、3.97mmol)を添加し、反応物をアルゴンで20分間脱気した。次いで、PdCl2(dppf)(0.19g、0.26mmol)を加え、反応混合物をアルゴンでさらに10分間パージした。反応物を115℃で5時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i12)(0.5g、82%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:236
N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i13):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.3g、0.89mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i12)(0.274g、1.16mmol)と手順Dに従って反応させ、N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i13)(0.204g、収率55%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:407.0
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(実施例20):
N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i13)(0.2g、0.492mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを得た。(0.06g、収率44%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.89(d,J=4.77 Hz,3H)7.37−7.55(m,2H)7.83(d,J=8.24 Hz,1H)8.46(d,J=5.64 Hz,1H)8.64(d,J=8.24 Hz,1H)9.08(brs,2H)9.34(s,1H)12.29(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:277.00.
4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(i14):
n−ブタノール(6mL)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.6mmol)の撹拌溶液に、(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(0.226g、0.78mmol)およびKF(0.139g、2.4mmol)を加え、反応物をアルゴンで20分間パージした。Pd2(dba3)2(0.055g、0.06mmol)およびxantphos(0.057g、0.12mmol)を加え、反応物を100℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いたシリカゲル(230:400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(i14)(0.16g、57%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.19(s,9H),0.88(t,J=8.0 Hz,2H),3.52−3.62(m,6H ),3.72−3.77(m,4H),5.96(s,2H),6.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(d,J=5.7 Hz,1H),7.95(d,J=8.0 Hz,1H),8.42(dd,J=9.0,1.9 Hz,1H),8.56(d,J=5.6 Hz,1H),8.67(d,J=8.4 Hz,1H),9.07(s,1H),9.39(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:462.00
4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(実施例21):
4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(i14)(0.16g、0.334mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(0.04g、収率35%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.57(brs,4H)3.73(brs,4H)6.98(d,J=8.38 Hz,1H)7.45(d,J=5.73 Hz,1H)7.85(d,J=8.38 Hz,1H)8.35(d,J=8.82 Hz,1H)8.46(d,J=4.85 Hz,1H),8.60−8.64(m,1H),8.97(brs,1H)9.33(s,1H)12.24(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:332
N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i15):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.6mmol)をN−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(0.218g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させ、N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i15)(0.1g、収率37%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.19(s,9H),0.80−0.93(m,2H),3.34(s,3H),3.44−3.64(m,6H),5.96(s,2H),7.59(d,J=6.1 Hz,1H),7.73(d,J=5.7 Hz,1H),7.93(d,J=8.2 Hz,1H),8.51−8.60(m,1H),8.69(d,J=8.1 Hz,1H),9.17(s,2H),9.39(s,1H).
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(実施例22):
N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i15)(0.1g、0.22mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを得た。(0.04g、収率57%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δppm 3.28(s,3H)3.51(brs,4H)7.45(d,J=5.26 Hz,1H)7.52(brs,1H)7.83(d,J=7.89 Hz,1H)8.46(d,J=5.26 Hz,1H)8.64(d,J=7.89 Hz,1H)9.07(brs,2 H)9.34(brs,1H)12.26(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:321.20
tert−ブチル4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(i16):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.6mmol)を、tert−ブチル4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.24g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させ、tert−ブチル4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(i16)(0.16g、収率47%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.18(s,9H),0.84(t,J=8.0 Hz,2H),1.07(s,9H),3.46(d,J=5.5 Hz,4H),3.63(t,J=8.0 Hz,2H),3.85(d,J=5.5 Hz,4H),6.02(s,2H),7.95(d,J=6.0 Hz,1H),8.05(d,J=8.3 Hz,1H),8.68(d,J=6.1 Hz,1H),8.78(d,J=8.0 Hz,1H),9.28(s,2H),9.55(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:562.50
2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例23):
tert−ブチル4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(i16)(0.16g、0.284mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.06g、収率63%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ1.18−1.37(m,1H)2.85(brs,4H)3.82(brs,4H)7.45(d,J=5.73 Hz,1H)7.86(d,J=7.94 Hz,1H)8.47(d,J=5.73 Hz,1H)8.66(d,J=7.94 Hz,1H)9.14(s,2H)9.35(s,1H)12.31(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:332.10
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i18):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.6mmol)を、5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.162g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させ、2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i18)(0.1g、収率44%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.18(s,9H),0.81−0.96(m,2H),2.32(s,3H),3.59(t,J=8.0 Hz,2H),5.94(s,2H),6.76(d,J=7.2 Hz,1H),7.72(d,J=5.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H),8.56(d,J=5.6 Hz,1H),8.64(d,J=8.2 Hz,1H),9.38(s,1H),12.77(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:380.05
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例24):
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i18)(0.1g、0.26mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.04g、収率63%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.29(brs,3H)6.65(s,1H)7.50(d,J=5.6 Hz,1H),7.90(brs,1H)8.44(d,J=5.26 Hz,1H)8.60(d,J=7.02 Hz,1H)9.29(s,1H),12.80(brs,1H),13.00(brs).
MS(ESI)m/e(M+1)+:250.10
1−(2−フルオロエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i19):
DMF(6mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.2g、1.03mmol)の撹拌溶液に、NaH0.037g、1.54mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、1−フルオロ−2−ヨードエタン(0.197g、1.13mmol)を加え、反応混合物を室温で温め、4時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(2−フルオロエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i19)(0.21g、85%)を得て、これをそのまま精製することなく次の反応に使用した。
MS(ESI)m/e(M+1)+:241.00
2−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i20):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.60mmol)を、1−(2−フルオロエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i19)(0.187g、0.78mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i20)(0.1g、収率41%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.18(s,9H).0.81−0.92(t,J=8.0 Hz,2H),3.58(t,J=8.0 Hz,2H),4.52(m,2H),4.77(t,J=4.7 Hz,1H),4.89(t,J=4.7 Hz,1H),5.93(s,2H),7.65−7.75(m,2H),8.22(s,1H),8.49(s,1H),8.55(d,J=5.7 Hz,1H),8.62(d,J=8.0 Hz,1H),9.36(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:412.00
1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例25):
(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i20)(0.1g、0.243mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って実施して、1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.04g、収率58%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ4.44−4.61(m,2H)4.71−4.95(m,2H)7.43(d,J=4.34 Hz,1H)7.64(d,J=7.80 Hz,1H)8.15(brs,1H)8.38−8.48(m,2H)8.58(d,J=7.80 Hz,1H)9.30(brs,1H)12.17(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:282.00
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i21):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.60mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.153g、0.78mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i21)(0.5g、収率91%)を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI)m/e(M+1)+:366.00
N−メチル−2−(4−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(i22):
DMF(10mL)中の2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i21)(0.5g、1.36mmol)および2−ブロモ−N−メチルアセトアミド(0.249g、1.64mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(0.567g、4.19mmol)を加え、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の3%メタノールを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィによって精製して、N−メチル−2−(4−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(i22)(0.12g、収率20%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:437.00
2−(4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド(実施例26):
N−メチル−2−(4−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(i22)(0.1g、0.229mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド(0.02g、収率28%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.64(d,J=4.62 Hz,3H)4.85(s,2H)7.44(d,J=5.09 Hz,1H)7.64(d,J=8.32 Hz,1H)8.05(d,J=3.70 Hz,1H)8.11(s,1H)8.36(s,1H)8.44(brs,1H)8.58(d,J=7.86 Hz,1H)9.31(brs,1H)12.21(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:307.00
N−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i23):
DME(20mL)中の6−ブロモ−N−メチルニコチンアミド(0.35g、1.6mmol)の撹拌溶液に、ヘキサメチルジチン(hexamethylditin)(0.586g、1.79mmol)を加え、反応物をアルゴンで20分間パージした。Pd(PPh3)4(0.095g、0.08mmol)を加え、反応物を110℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応によりN−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i23)が得られ、これを後処理およびさらなる精製なしで次の工程にそのまま使用した。
LCMS(M+1):301.00
N−メチル−6−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i24):
DME(20mL)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.3g、0.9mmol)およびN−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i23)(0.484g、1.62mmol)の撹拌溶液に、アルゴンを20分間パージした。Pd(PPh3)4(0.058g、0.05mmol)を添加し、反応物を100℃で16時間加熱した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これを溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィで精製し、N−メチル−6−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i24)(0.17g、収率44%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.20(s,9H).0.85−0.94(m,2H),2.83(d,J=4.5 Hz,3H),3.63(t,J=8.1 Hz,2H),6.03(s,2H),7.80(d,J=5.7 Hz,1H),8.37(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),8.53(d,J=8.1 Hz,1H),8.59−8.59(m,3H),8.84(d,J=8.1 Hz,1H),9.13(d,J=2.1 Hz,1H),9.48(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:434.00
N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(実施例27):
N−メチル−6−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i24)(0.2g、0.46mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(0.075g、収率63%)を得た。
1H NMR(400 MHz,Methanol−d4)δ3.01(s,3H),7.55−7.61(m,1H),8.33(dd,J=8.3,2.7 Hz,1H),8.43−8.51(m,2H),8.63(d,J=8.4 Hz,1H),8.72(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H),9.09(d,J=2.7 Hz,1H),9.32(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:304.15
5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(i25):
DCM(6mL)中の5−ブロモピコリン酸(1g、4.95mmol)の撹拌溶液に、DMF(0.1mL)および塩化オキサリル(0.817g、6.43mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去して残渣を得て、これにDCMおよびトリメチルアミンを加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ジメチルアミン(1.11g、24.75mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(i25)(1.2gの粗製物)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.86(s,3H),3.03(s,3H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),8.17(d,J=8.4 Hz,1H),8.78(s,1H),
N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i26):
5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(i25)(0.6g、2.62mmol)をビス(ピナコラト)ジボロン(0.731g、2.88mmol)と手順Hに従って反応させて、N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i26)(0.8g、定量的)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:277.05
N,N−ジメチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i27):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.23g、0.69mmol)をN,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i26)(0.386g、1.38mmol)と手順Cに従って反応させ、N,N−ジメチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i27)(0.12g、収率39%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.21(s,9H).0.81−0.94(m,2H),3.03(s,3H),3.06(s,3H),3.57−3.67(m,2H),6.01(s,2H),7.69−7.82(m,2H),8.19(dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),8.58−8.65(m,1H),8.74(m,1H),8.83(dd,J=8.2,1.7 Hz,1H),9.44−9.51(m,2H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:448.00
N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(実施例28):
N,N−ジメチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i27)(0.12g、0.27mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.03g、収率36%)を得た。
1H NMR(400 MHz,Methanol−d4)δ3.10(s,3H)3.18(s,3H)7.58(d,J=5.70 Hz,1H)7.74(d,J=7.89 Hz,1H)7.96−8.04(m,1H)8.48(d,J=5.70 Hz,1H)8.71(d,J=7.89 Hz,2H)9.32(s,1H)9.40(d,J=1.75 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:318.15
5−ブロモ−N−(2−フルオロエチル)ピコリンアミド(i28):
DCM(6mL)中の5−ブロモピコリン酸(1g、4.9mmol)の撹拌溶液に、DMF(0.1mL)および塩化オキサリル(0.81g、7.3mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をDCM(6mL)に溶解し、TEA(1.48g、14.7mmol)を加え、続いて2−フルオロエタンアミン(0.37g、5.9mmol)を0℃で滴下した。次いで、反応物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の3%メタノールを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、5−ブロモ−N−(2−フルオロエチル)ピコリンアミド(i28)(1.1g、収率87%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:248.85
N−(2−フルオロエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i29):
5−ブロモ−N−(2−フルオロエチル)ピコリンアミド(i28)をビス(ピナコラト)ジボロン(0.339g、1.33mmol)と手順Hに従って反応させ、N−(2−フルオロエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i29)(0.6g)を得て、これをそのまま次の反応に使用した。
N−(2−フルオロエチル)−5−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i30):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.60mmol)をN−(2−フルオロエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i29)(0.229g、0.78mmol)と手順Cに従って反応させ、N−(2−フルオロエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i30)(0.07g、収率25%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:466
N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(実施例29):
N−(2−フルオロエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i30)(0.09g、0.193mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.027g、収率42%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.61(t,J=5.06 Hz,1H)3.67(t,J=5.06 Hz,1H)4.51(t,J=5.06 Hz,1H)4.63(t,J=5.25 Hz,1H)7.56(d,J=5.06 Hz,1H)8.05(d,J=7.78 Hz,1H)8.17(d,J=8.56 Hz,1H)8.48(d,J=5.45 Hz,1H)8.69(dd,J=7.98,2.14 Hz,1H)8.77(d,J=7.79 Hz,1H),9.00(m,1H),9.41(s,2H),12,45(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:336
5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)ピコリンアミド(i31):
DCM(5mL)中の5−ブロモピコリン酸(1g、4.95mmol)の撹拌溶液に、2−メトキシエタンアミン(0.446g、5.9mmol)およびピリジン(1.95g、24.75mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いでPOCl3(3.79g、24.75mmol)を同じ温度で加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)ピコリンアミド(i31)(1.2g、収率93%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.29(s,3H),3.40−3.51(m,4H),7.97(d,J=8.5 Hz,1H),8.25(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),8.70(s,1H),8.85(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+2)+:261.00
N−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i32):
5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)ピコリンアミド(i31)(0.4g、1.54mmol)をビス(ピナコラト)ジボロン(0.431g、1.69mmol)と手順Hに従って反応させて、N−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i32)(0.5g、定量的)を得て、これをそのまま次の反応に使用した。
MS(ESI)m/e(M+1)+:306.95
N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i33):
N−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i32)(0.422g、1.337mmol)を2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.23g、0.69mmol)と手順Cに従って反応させ、N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i33)(0.24g、収率73%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.21(s,9H),0.87(t,J=7.8 Hz,2H),3.22−3.34(m,4H),3.48−3.55(m,4H),3.63(t,J=7.8 Hz,2H),6.01(s,2H),7.79(d,J=5.7 Hz,1H),8.17−8.23(m,2H),8.62(d,J=5.7 Hz,1H),8.88−8.79(m,1H),8.82−8.85(m,1H),8.76(s,1H),9.47(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:478.00
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(実施例30):
N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i33)(0.24g、0.50mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.12g、収率69%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.29(s,3H)3.44−3.60(m,4H)7.52(d,J=5.77 Hz,1H)8.12(d,J=7.99 Hz,1H)8.19(d,J=8.43 Hz,1H)8.52(d,J=5.32 Hz,1H)8.69−8.85(m,3H)9.43(d,J=3.99 Hz,2H)12.50(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1)+:348.00
1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i34):
THF(50mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.0g、15.46mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.408g、17.01mmol)を0℃で加え、反応物を30分間撹拌した。次いで臭化ベンジル(2.9g、17.01mmol)を同じ温度で加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、pHを2MのHClを用いて7に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の8%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i34)(2.6g、収率59%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ1.24(s,12H),5.33(s,2H),7.38−7.20(m,5H),7.60(s,1H),8.03(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:285.00
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−オール(i35):
THF(25mL)中の1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i34)(2.58g、9.08mmol)の撹拌溶液に、NaOH(0.726g、18.16mmol)を加えた。反応物を0℃で冷却し、H2O2(0.617g、18.16mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物をNa2S2O3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−オール(i35)(0.28g、収率18%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ5.13(s,2H),7.01(s,1H),7.13−7.21(m,2H),7.22−7.37(m,3H),8.39(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:174.90
1−ベンジル−4−メトキシ−1H−ピラゾール(i36):
DMF(7.5mL)中の1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−オール(i35)(0.26g、1.51mmol)の撹拌溶液に、MeI(0.3g、2.11mmol)およびCs2CO3(0.685g、2.11mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−ベンジル−4−メトキシ−1H−ピラゾール(i36)(0.22g、収率79%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.64(s,3H),5.19(s,2H),7.38−7.54(m,7H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:189.00
4−メトキシ−1H−ピラゾール(i37):
メタノール(70mL)中の1−ベンジル−4−メトキシ−1H−ピラゾール(i36)(0.22g、1.17mmol)の撹拌溶液に、1MのHCl(3mL)およびPd(OH)2/C(0.22g)を加え、反応物をオートクレーブ中、水素圧下、室温で8時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の3%メタノール性アンモニアを使用する塩基性アルミナカラムクロマトグラフィにより精製して、4−メトキシ−1H−ピラゾール(i37)(0.09g、収率78%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:99.00
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i38):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.25g、0.75mmol)および4−メトキシ−1H−ピラゾール(i37)(0.088g、0.9mmol)を手順Jに従って反応させて、2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i38)(0.168g、収率57%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.21(s,9H),0.86(t,J=8.4 Hz,2H),3.58(t,J=8.4 Hz,2H),3.84(s,3H),5.96(s,2H),7.71(s,1H),7.90(d,J=8.0 Hz,2H),8.10(s,1 H),8.50(d,J=5.3 Hz,1H),8.79(d,J=8.3 Hz,2H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:396.00
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例31):
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i38)(0.16g、0.40mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.023g、収率21%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.83(s,3H),7.49(d,J=5.6 Hz,1H),7.69(s,1H),7.84(d,J=8.3 Hz,1H),8.29(s,1H),8.44−8.51(m,1H),8.73(d,J=8.4 Hz,1H),9.34(s,1H),12.39(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:266.00
4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(i39):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.60mmol)を4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(0.23g、0.78mmol)と手順Dに従って反応させて、4−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(i39)(0.11g、収率39%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1)+:467.65
4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(実施例32):
4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(i39)(0.1g、0.21mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(0.03g、収率42%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.49(m,4H),3.75(m,4H),7.42(d,J=5.8 Hz,1H),7.77(d,J=8.1 Hz,1H),8.03(s,1H),8.44(d,J=5.6 Hz,1H),8.55(d,J=8.2 Hz,1H),9.30(s,1H),12.25(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:338.00
DCM(6mL)中の2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例23)(0.07g、0.211mmol)の撹拌溶液に、0℃でTEA(0.063g、0.633mmol)、続いて塩化アセチル(0.009g、0.169mmol)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の10%メタノールで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン中の5%メタノールを用いて中性アルミナカラムクロマトグラフィにより精製し、1−(4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(0.015g、収率19%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.07(s,3H),3.62−3.44(m,4H),3.89−3.82(m,4H),7.45(s,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),8.47(s,1H),8.70−8.62(m,1H),9.17(s,2H),9.35(s,1H),12.32(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:374.00
6−フルオロ−N−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i40):
ジオキサン(5mL)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.1g、0.30mmol)、6−フルオロニコチンアミド(0.05g、0.36mmol)およびCs2CO3(0.19g、0.60mmol)の撹拌溶液に、アルゴンを15分間パージした。次いで、BrettPhos前触媒(0.035g、0.045mmol)を加え、アルゴンさらに15分間パージした。反応物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(230−400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、6−フルオロ−N−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i40)(0.1g、収率38%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.15(s,9H),0.83−0.86(m,2H),3.52−3.69(m,2H),5.87(s,2H),7.35−7.38(m,1H),7.75(d,J=5.6 Hz,1H),8.21(d,J=8.8 Hz,1H),8.53−8.58(m,2H),8.71(d,J=8.8 Hz,1H),8.87(d,J=2.8 Hz,1H),9.36(s,1H),11.27(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:438.45
6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(実施例34):
6−フルオロ−N−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i40)(0.1g、0.23mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(0.04g、収率57%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.36(dd,J=8.6,2.7 Hz,1H),7.48(d,J=5.6 Hz,1H),7.98−8.25(m,1H),8.46(d,J=5.8 Hz,1H),8.52−8.73(m,2H),8.88(d,J=2.5 Hz,1H),9.33(s 1H),11.20(s,1H),12.03(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:308.15
6−(メチルアミノ)−N−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i41):
THF(5mL)中の2Mのメチルアミン溶液における6−フルオロ−N−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i40)(0.1g、0.23mmol)の撹拌溶液を120℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中の4%メタノールを使用するシリカゲル(230−400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、6−(メチルアミノ)−N−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i41)(0.07g、収率68%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.15(s,9H),0.79−0.89(m,2H),2.85(d,J=4.8 Hz,3H),3.57(t,J=8.0 Hz,2H),5.87(s,2H),6.50(d,J=9.0 Hz,1H),7.23(s,1H),7.72(d,J=5.7 Hz,1H),8.03(d,J=7.8 Hz,1H),8.19(d,J=8.3 Hz,1H),8.53(d,J=5.5 Hz,1H),8.64(d,J=8.4 Hz,1H),8.76(s,1H),9.33(s,1H),10.60(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:449.50
6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(実施例35):
6−(メチルアミノ)−N−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i41)(0.07g、0.16mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(0.019g、収率37%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.85(d,J=4.7 Hz,3H),6.50(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(d,J=5.6 Hz,1H),7.48(d,J=4.8 Hz,1H),8.03(d,J=8.6 Hz,1H),8.13(d,J=8.5 Hz,1H),8.45(s,1H),8.59(d,J=8.5 Hz,1H),8.76(d,J=2.4 Hz,1H),9.28(s,1H),10.54(s,1H),11.99(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:319.00
式I−A−2の化合物
3−ブロモ−2−メトキシピリジン−4−アミン(i42):
DCM(114mL)中の2−メトキシピリジン−4−アミン(2g、16mmol)の撹拌溶液に、NBS(2.87g、16mmol)を0℃で徐々に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン中の15%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、3−ブロモ−2−メトキシピリジン−4−アミン(i42)(2.9g、収率89%)を得た。
1H NMR(400 MHz,Chloroform−d)δ3.97(s,3H),4.58(s,2H),6.29(d,J=5.7 Hz,1H),7.73(d,J=5.6 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:203
3−ブロモ−5−ヨード−2−メトキシピリジン−4−アミン(i43):
アセトニトリル(122mL)および酢酸(3mL)中の3−ブロモ−2−メトキシピリジン−4−アミン(i42)(2.9g、14.3mmol)の撹拌溶液に、NIS(3.55g、15.7mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、3−ブロモ−5−ヨード−2−メトキシピリジン−4−アミン(i43)(4.6g、収率97%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.82(s,3H),6.07(s,2H),8.05(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:330.95
5−ブロモ−2’,6’−ジクロロ−6−メトキシ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i44):
3−ブロモ−5−ヨード−2−メトキシピリジン−4−アミン(i43)(1g、3.0mmol)を、(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.7g、3.6mmol)と手順Aに従って反応させ、5−ブロモ−2’,6’−ジクロロ−6−メトキシ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i44)(0.39g、38%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.87(s,3H),6.05(s,2H),7.55(s,1H),7.63(d,J=7.9 Hz,1H),7.84(d,J=7.9 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:330.95
8−ブロモ−2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i45):
5−ブロモ−2’,6’−ジクロロ−6−メトキシ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i44)(0.38g、1.08mmol)の環化を手順Bに従って行い、8−ブロモ−2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i45)(0.27g、収率87%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ4.01(s,3H),7.39(d,J=8.1 Hz,1H),8.56(d,J=8.1Hz,1H),8.97(s,1H),12.59(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+2)+:314.10
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46):
1,4−ジオキサン:水(4.5mL:0.5mL)中の8−ブロモ−2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i45)(0.26g、0.83mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(0.263,2.4mmol)を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.135g、0.16mmol)を加え、反応物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィによって精製して、2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.045g、収率22%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.93(s,3H),6.74(s,1H),7.32(d,J=8.1 Hz,1H),8.51(d,J=8.0 Hz,1H),8.99(s,1H),12.18(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:234.00
2−クロロ−7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i47):
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.14g、0.6mmol)のSEM保護を手順Eに従って行い、2−クロロ−7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i47)(0.17g、収率78%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.14(s,9H),0.83(t,J=8.0 Hz,2H),3.55(t,J=8.0 Hz,2H),3.95(s,3H),5.75(s,2H),7.08(s,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),8.57(d,J=8.0 Hz,1H),9.03(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:363.90
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.04g、0.17mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.04g、0.28mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.024g、収率49%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.94(s,3H),6.72(s,1H),7.34(dd,J=8.9,2.8 Hz,1H),7.92(d,J=8.1 Hz,1H),8.55−8.74(m,2H),8.99(s,2H),12.10(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:295
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.055g、0.23mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.074g、0.28mmol)と手順Cに従って反応させ、5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド(0.042g、収率54%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.82(d,J=4.8 Hz,3H),3.90(s,3H),6.69(s,1H),7.99(d,J=8.1 Hz,1H),8.12(d,J=8.2 Hz,1H),8.68−8.55(m,2H),8.79(d,J=5.7 Hz,1H),8.98(s,1H),9.36−9.30(m,1H),12.11(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:334.00
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.07g、0.30mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.094g、0.45mmol)と手順Cに従って反応させ、7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.039g、収率45%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.91(s,6H),6.66(s,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),8.03(s,1H),8.29(s,1H),8.40(d,J=8.0 Hz,1H),8.88(s,1H),11.87(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:280.15
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.06g、0.257mmol)を4−(5−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(0.107g、0.386mmol)と手順Cに従って反応させ、4−(5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(0.061g、収率65%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.80−3.70(m,8H),3.92(s,3H),6.68(s,1H),7.78(d,J=7.5 Hz,1H),8.50(d,J=7.3 Hz,1H),8.94(s,1H),9.12(s,2H),12.03(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:363.00
N−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i48):
DME(15mL)中の6−ブロモ−N−メチルニコチンアミド(0.2g、1.16mmol)の撹拌溶液に、ヘキサメチルジチン(0.459g、1.4mmol)を加え、反応物をアルゴンで30分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.067g、0.057mmol)を加え、混合物をさらにアルゴンで10分間脱気した。反応物を80℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物をそのままで次の工程で使用し、後処理および分析をしなかった。
6−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(i49):
DME(15mL)中のN−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i48)(0.346g、1.16mmol)および2−クロロ−7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i47)(0.16g、0.44mmol)の撹拌溶液をアルゴンで10分間脱気し、反応物を110℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をDCM中の3%メタノールを用いるシリカゲル(230:400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、6−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2、3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(i49)(0.2g、収率54%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.19(s,9H),),0.88(t,J=8.0 Hz,2H),2.85(d,J=4.4 Hz,3H),3.63(t,J=8.0 Hz,2H),3.97(s,3H),5.93(s,2H),7.06(s,1H),8.35(d,J=8.0 Hz,1H),8.45(d,J=8.0 Hz,1H),8.75−8.59(m,3H),9.06(s,1H),9.11(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:464.00
6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(実施例40):
DCM(4mL)中の6−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(i49)(0.1g、0.215mmol)の撹拌溶液に0℃でTFA(2mL)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル(4mL)および水酸化アンモニウム(4mL)に溶解した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を濾過した。固体をアセトニトリル(4mL)およびペンタン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(0.023g、32%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.84(brs,3H),3.94(brs,3H),6.74(s,1H),8.32−8.35(m,5H),9.02(s,1H),9.10(s,1H),12.11(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:334.00
5−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(i48):
ジオキサン(15mL)中の2−クロロ−7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i47)(0.17g、0.468mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(0.162g、0.702mmol)の撹拌溶液に、KF(0.135g、2.341mmol)を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。Pd2(dba)3(0.043g、0.046mmol)およびX−phos(0.067g、0.14mmol)を加え、混合物をさらに10分間脱気した。反応物を100℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をDCM中の0.5%メタノールを用いるシリカゲル(230:400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、5−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2、3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(i48)(0.09g、収率44%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.18(s,9H),0.86(t,J=7.9 Hz,2H),3.62(t,J=7.9 Hz,2H),3.97(s,3H),5.92(s,2H),7.06(s,1H),8.25(d,J=8.0 Hz,1H),8.73(d,J=8.0 Hz,1H),9.08(s,1H),9.80(s,2H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:433.05
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例41):
5−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(i48)(0.06g、0.138mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(0.03g、72%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.94(s,3H),6.74(s,1H),8.15(d,J=8.0 Hz,1H),8.69(d,J=7.9 Hz,1H),9.05(s,1H),9.70(s,2H),12.30(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:303.00
式I−A−3の化合物
2−クロロ−4−ニトロピリジン1−オキシド(i49):
DCM(75mL)中の2−クロロ−4−ニトロピリジン(5g、31.54mmol)および尿素.H2O2(6.23g、66.20mmol)の撹拌溶液に、TFAA(13.24g、63mmol)を0℃にて徐々に加え、こ反応物を同じ温度で30分間撹拌し、次いで室温で4時間撹拌した。アンモニアガスを反応に吹き込んだ。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の1%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−クロロ−4−ニトロピリジン1−オキシド(i49)(4.6g、収率84%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ8.19(dd,J=7.2,3.2 Hz,1H),8.64(d,J=7.2 Hz,1H),8.72(d,J=3.2 Hz,1H).
2−(ジメチルアミノ)−4−ニトロピリジン1−オキシド(i50):
THF:エタノール1:1(50mL)中の2−クロロ−4−ニトロピリジン1−オキシド(i49)(2.1g、12mmol)の撹拌溶液に、THF中の2Mジメチルアミン溶液(1.24g、27.6mmol)を滴下し、反応物を90℃で5時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(ジメチルアミノ)−4−ニトロピリジン1−オキシド(i50)(2.0g、91%)を得た。
1H NMR(400 MHz,Chloroform−d)δ3.11(s,6H),7.64(m,2H),8.21(d,J=7.0 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:184
N2,N2−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i51):
メタノール(100mL)中の2−(ジメチルアミノ)−4−ニトロピリジン1−オキシド(i50)(2g、10.92mmol)の撹拌溶液に、ラネーニッケル(2g)を加え、反応物を50℃で水素圧下で22時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の6%メタノール性アンモニアを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、N2,N2−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i51)(1.1g、収率74%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.89(s,6H),5.57(s,2H),5.68(d,J=1.8 Hz,1H),5.84(dd,J=5.6,1.8 Hz,1H),7.58(d,J=5.6 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:138.05
5−ヨード−N2,N2−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i52):
酢酸(20mL)中のN2,N2−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i51)(0.5g、3.6mmol)の溶液に酢酸ナトリウム(0.89g、10.8mmol)を加え、反応物を15℃に冷却した。酢酸中のICI溶液(0.63g、3.9mmol)を滴下し、反応物を15℃で20分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の5%メタノール性アンモニアを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、5−ヨード−N2,N2−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i52)(0.46g、収率48%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)2.89(s,6H),5.68(s,2H),5.91(s,1H),δ7.93(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:263.80
2’,6’−ジクロロ−N6,N6−ジメチル−[3,3’−ビピリジン]−4,6−ジアミン(i53):
ジオキサン(6mL)中の5−ヨード−N2,N2−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i52)(0.45g、1.7mmol)の撹拌溶液に、水(4.0mL)中の(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.392g、2.0mmol)およびK3PO4(1.08,5.1mmol)溶液を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.179g、0.25mmol)を加え、反応物を密封管中で100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の10%メタノール性アンモニアを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2’,6’−ジクロロ−N6,N6−ジメチル−[3,3’−ビピリジン]−4,6−ジアミン(i53)(0.285g、収率59%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.96(s,6H),5.57(s,2H),7.50(s,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.79−7.74(m,2H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:285
2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54):
2’,6’−ジクロロ−N6,N6−ジメチル−[3,3’−ビピリジン]−4,6−ジアミン(i53)(0.25g、0.88mmol)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54)(0.18g、収率83%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.11(s,6H),6.42(s,1H),7.20(d,J=8.0 Hz,1H),8.32(d,J=8.0 Hz,1H),8.87(s,1H),11.85(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:246.90
2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54)(0.06g、0.24mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.051g、0.36mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(0.03g、収率30%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.11(s,6H),6.40(s,1H),7.36−7.34(m,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.70−8.64(m,1H),8.90(s,1H),8.98(s,1H),11.80(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:308.00
ジオキサン:水5:2(7mL)中の2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54)(0.06g、0.24mmol)、N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.082g、0.312mmol)の撹拌溶液に、K3PO4(0.155mL、0.73mmol)を加え、アルゴンで15分間パージした。次いで、Pd2(dba)3(0.022g、0.024mmol)を加え、反応物を100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物を、ジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲル(230−400メッシュ)上のカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド(0.035g、42%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.86(d,J=4.8 Hz,3H),3.12(s,6H),6.43(s,1H),7.93(d,J=8.0 Hz,1H),8.14(d,J=8.2,1H),8.43(d,J=8.0 Hz,1H),8.65(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),8.81(m,1H),8.92(s,1H),9.34(s,1H),11.82(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:347.30
2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54)(0.05g、0.20mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.068g、0.30mmol)と手順Cに従って反応させ、N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(0.035g、59%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.09(s,6H),3.90(s,3H),6.40(s,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.99(S,1H),8.23(m,2H),8.80(s,1H),11.56(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:293.20
式I−A−4の化合物
5−ヨード−2−メチルピリジン−4−アミン(i55):
水(25mL)中の2−メチルピリジン−4−アミン(5g、46mmol)の溶液に、Na2CO3(3.4g、32mmol)を加え、反応混合物を還流した。KI(9.8g、59mmol)およびI2(9.3g、水50mL中36mmol)を添加し、7時間還流した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、化合物をDCMで抽出した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてヘキサン中の25%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物5−ヨード−2−メチルピリジン−4−アミン(i55)(0.85g、収率8%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ2.20(s,3H),6.00(s,2H),6.49(s,1H),8.22(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:235
2’,6’−ジクロロ−6−メチル−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i56):
5−ヨード−2−メチルピリジン−4−アミン(i55)(0.5g、2.1mmol)を(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.530g、2.77mmol)と手順Aに従って反応させて、2’,6’−ジクロロ−6−メチル−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i56)(0.22g、収率41%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.49(s,3H),6.02(s,1H),6.48(s,2H),7.63(dd,J=7.9,1.2 Hz,2H),7.86−7.74(m,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:255
2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57):
2’,6’−ジクロロ−6−メチル−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i56)(0.21g、0.82mmol)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57)(0.11g、収率61%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.57(s,3H),7.28−7.39(m,2H),8.57(d,J=8.1 Hz,1H),9.17(s,1H),12.15(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:217.9
2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57)(0.08g、0.37mmol)を、(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.078g、0.56mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.034g、収率−33%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.60(s,3H),7.34−7.36(m,2H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),8.67−8.73(m,2H),9.02(s,1H),9.25(s,1H),12.26(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:279
2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57)(0.15g、0.69mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.27g、1.0mmol)と手順Cに従って反応させ、N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.06g、収率28%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.86(d,J=4.8 Hz,3H),2.62(s,3H),7.35(s,1H),8.08(d,J=8.1 Hz,1H),8.17(d,J=8.2 Hz,1H),8.76−8.67(m,2H),8.85(d,J=5.1 Hz,1H),9.29(s,1H),9.40(s,1H),12.34(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:318.00
2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57)(0.1g、0.46mmol)を、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.115g、0.55mmol)と手順Cに従って反応させ、3−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾールピリミジン−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−c:4,5−c’]ジピリジン(0.088g、収率73%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.58(s,3H),3.91(s,3H),7.26(s,1H),7.56(d,J=8.3 Hz,1H),8.05(s,1H),8.31(s,1H),8.49(d,J=8.1 Hz,1H),9.14(s,1H),12.02(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:264.00
式I−A−5の化合物
(4−ニトロピリジン−2−イル)メタノール(i58):
DCM(50mL)中の2−メチル−4−ニトロピリジン1−オキシド(5g、32.46mmol)の撹拌溶液に、TFAA(20.44g、97.40mmol)のDCM溶液を滴下し、反応物を室温で3日間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール(100mL)および飽和K2CO3溶液(50mL)で希釈した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(4−ニトロピリジン−2−イル)メタノール(i58)(4.5g、収率97%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ4.70(s,2H),5.82(s,1H),7.98(d,J=5.2 Hz,1H),8.08(s,1H),8.88(d,J=5.2 Hz,1H).
2−(メトキシメチル)−4−ニトロピリジン(i59):
THF(40mL)中の(4−ニトロピリジン−2−イル)メタノール(i58)(2.3g、14.93mmol)の溶液にNaH(0.89g、22.40mmol)を0℃で添加し、5分間撹拌した。MeI(3.18g、22.4mmol)を加え、反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(60:120メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(メトキシメチル)−4−ニトロピリジン(i59)(0.775g、収率31%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.44(s,3H),4.66(s,2H),8.08−8.00(m,2H),8.91(d,J=5.2 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:169.00
2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i60):
エタノール(150mL)中の2−(メトキシメチル)−4−ニトロピリジン(i59)(1.5g、8.92mmol)の溶液にPd/C(0.7g)を加え、反応物を室温で100psi水素圧をオートクレーブ中で3時間行った。反応の進行をTLCで確認した。完了後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i60)(1.1g、収率89%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.43(s,3H),4.26(s,2H),5.98(s,2H),6.34(dd,J=5.5,2.3 Hz,1H),6.53(d,J=2.3 Hz,1H),7.89(d,J=5.6 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:139.00
5−ヨード−2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i61):
水(40mL)中の2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i60)(1g、7.246mmol)の溶液にNa2CO3(0.599g、5.72mmol)を加え、反応物を100℃で加熱した。次いで、KI(1.53g、9.275mmol)およびヨウ素(1.45g、5.72mmol)を同じ温度で加えた。反応物を100℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の50%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、5−ヨード−2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i61)(0.75g、収率39%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.34(s,3H),4.26(s,2H),6.17(s,2H),6.70(s,1H),8.28(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:265.00
2’,6’−ジクロロ−6−(メトキシメチル)−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i62):
5−ヨード−2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i61)(0.75g、2.84mmol)を、(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.762g、3.97mmol)と手順Cに従って反応させ、2’,6’−ジクロロ−6−(メトキシメチル)−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i62)(0.6g、収率75%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.40(s,3H),4.36(s,2H),6.21(s,2H),6.70(s,1H),7.68−7.52(m,2H),7.85(d,J=6.9 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:284.00
2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63):
2’,6’−ジクロロ−6−(メトキシメチル)−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i62)(1.2g、4.24mmol)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63)(0.55g、収率55%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.42(s,3H),4.63(s,2H),7.21−7.30(m,1H),7.37(d,J=8.1 Hz,1H),7.48(s,1H),8.64(d,J=8.1 Hz,1H),9.30(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:284.00
2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63)(0.08g、0.323mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.068g、0.485mmol)と手順Dに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.046g、23%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.44(s,3H),4.64(s,2H),7.36(dd,J=8.8,2.9 Hz,1H),7.48(s,1H),8.00(d,J=8.1 Hz,1H),8.72(d,J=7.8 Hz,2H),9.03(s,1H),9.32(s,1H),12.38(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:309.10
2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63)(0.08g、0.323mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.127g、0.485mmol)と手順Cに従って反応させ、5−(7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド(0.027g、24%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.86(d,J=4.8 Hz,3H),3.44(s,3H),4.65(s,2H),7.49(s,1H),8.10(d,J=8.1 Hz,1H),8.17(d,J=8.3 Hz,1H),8.68−8.81(m,2H),8.85(d,J=5.2 Hz,1H),9.34(s,1H),9.40(d,J=2.2 Hz,1H),12.44(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:348.00
2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63)(0.06g、0.249mmol)を−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.075g、0.364mmol)と手順Aに従って反応させ、7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.019g、27%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.42(s,3H),3.92(s,3H),4.62(s,2H),7.42(s,1H),7.60(d,J=8.1 Hz,1H),8.06(s,1H),8.33(s,1H),8.54(d,J=8.1 Hz,1H),9.21(s,1H),12.15(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:294.00
式I−Bの化合物:
2,6−ジクロロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−アミン(i64):
1,4−ジオキサン(84mL)中の4−ヨードピリジン−3−アミン(2g、9.0mmol)の撹拌溶液に、水(28mL)中の(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(2.4g、12.5mmol)およびK3PO4(5.6g、26.0mmol)溶液を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。PdCl2(PPh3)2(0.7g、0.99mmol)を加え、反応物を密封管中、100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応物を水で希釈し、濾過した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2,6−ジクロロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−アミン(i64)(1.08g、収率51%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ5.26(s,2H),6.93(d,J=4.9 Hz,1H),7.51−7.68(m,1H),7.79−7.89(m,2H),8.08(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:240.00
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i65):
2,6−ジクロロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−アミン(i64)(1g、4.1mmol)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i65)(0.749g収率89%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.38(d,J=8.2 Hz,1H),7.68(s,1H),8.17(d,J=7.3 Hz,1H),8.45(d,J=7.1 1H),8.72(d,J=8.2 Hz,1H),8.97(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:204.00
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66):
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i65)(0.74g、3.6mmol)のSEM保護を手順Eに従って行い、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.31g、収率26%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.15(s,9H).0.77−0.89(m,2H),3.48−3.60(m,2H),5.95(s,2H),7.48(d,J=8.2 Hz,1H),8.23(d,J=5.3 Hz,1H),8.55(d,J=5.2 Hz,1H),8.78(d,J=8.1 Hz,1H),9.17(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:334.00
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3b:5,4c’]ジピリジン(i67):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.2g、0.59mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.160g、0.77mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3b:5,4c’]ジピリジン(i67)(0.105g、収率47%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.19(s,9H),0.90(t,J=8.1 Hz,2H),3.57(t,J=8.1 Hz,2H),3.93(s,3H),5.99(s,2H),7.67(d,J=8.1 Hz,1H),8.09−8.19(m,2H),8.40−8.50(m,2H),8.63(d,J=8.1 Hz,1H),9.06(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:380.00
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例51):
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3b:5,4c’]ジピリジン(i67)(0.1g、0.26mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って実施して、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(0.03g、収率47%)を得た。
1H NMR(400 MHz,Methanol−d4)δ3.98(s,3H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),8.06(d,J=5.8 Hz,1H),8.13(s,1H),8.26(s,1H),8.34(d,J=5.4 Hz,1H),8.52(d,J=7.8 Hz,1H),8.82(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:250.05
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i68):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.2g、0.59mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.152g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させ、2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i68)(0.1g、収率47%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.19(s,9H),0.95(t,J=8.1 Hz,2H),3.57(t,J=8.1 Hz,2H),6.01(s,2H),7.69−7.76(m,1H),8.12(d,J=5.1 Hz,1H),8.20−8.26(m,1H),8.44−8.52(m,2H),8.64(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H),9.06(s,1H),13.17(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:366.00
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例52):
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i68)(0.1g、0.27mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(0.03g、収率48%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.62−7.70(m,1H),8.04−8.10(m,1H),8.16(s,1H),8.31−8.50(m,2H),8.56−8.64(m,1H),8.84(s,1H),12.08(s,1H),13.14(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:236.05
N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i69):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.2g、0.59mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.204g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させて、N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i69)(0.13g、収率50%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.22(s,9H),0.93(t,J=8.1 Hz,2H),2.87(d,J=4.9 Hz,3H),3.67(t,J=8.1 Hz,2H),6.09(s,2H),8.13−8.29(m,3H),8.55(dd,J=5.2,1.2 Hz,1H),8.79−8.92(m,3H),9.17(d,J=1.2 Hz,1H),9.50(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:434.00
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(実施例53):
N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i69)(0.12g,0.27mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.048g、収率59%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.87(d,J=4.8 Hz,3H),8.09(d,J=8.2 Hz,1H),8.19(t,J=6.2 Hz,2H),8.45(d,J=5.2 Hz,1H),8.75(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),8.85−8−87(m,2H),8.93(s,1H),9.42(s,1H),12.35(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:305.10
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i65)(0.4g、1.9mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.33g、2.3mmol)と手順Aに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(0.105g、収率20%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.38(dd,J=8.75,2.92 Hz,1H),8.01(d,J=8.08 Hz,1H),8.19(d,J=5.39 Hz,1H),8.45(d,J=5.39 Hz,1H),8.71−8.84(m,2H),8.92(s,1H),9.06(d,J=2.24 Hz,1H),12.31(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:265.1
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例54)(0.05g、0.18mmol)をメチルアミン溶液(4mL)に加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残渣を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過した。得られた固体を水、ペンタンおよびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させてN−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.025g、収率48%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ2.82(s,3H),7.36(dd,J=8.6,2.9 Hz,1H),7.50(d,J=5.7 Hz,1H),8.01(d,J=8.1 Hz,1H),8.51(d,J=5.7 Hz,1H),8.60( m,1H),8.74(m,2H),8.42(m,2H),12.40(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:275.9
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i70):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.25g、0.75mmol)を4−メトキシ−1H−ピラゾール(i37)(0.088g、0.9mmol)と手順Jに従って反応させて、2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i70)(0.11g、収率37%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.19(s,9H),0.87(t,J=7.7 Hz,2H),3.58(t,J=7.7 Hz,2H),3.85(s,3H),6.04(s,2H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.88(d,J=8.5 Hz,1H),8.16(d,J=7.5 Hz,1H),8.46−8.56(m,2H),8.80(d,J=8.4 Hz,1H),9.10(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:396.00
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例56):
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i70)(0.1g、0.25mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(0.04g、収率59%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.84(s,3H).7.72(s,1H),7.83(d,J=8.5 Hz,1H),8.11(d,J=5.2 Hz,1H),8.31(s,1H),8.42(d,J=5.3 Hz,1H),8.76(d,J=8.4 Hz,1H),8.88(s,1H),12.22(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1)+:266.00
式I−Cの化合物:
2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−2−アミン(i71):
3−ヨードピリジン−2−アミン(0.5g、2.27mmol)を(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.607g、3.1mmol)と手順Aに従って反応させ、2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−2−アミン(i71)(0.227g、収率22%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ5.77(brs,2H),6.62(m,1H),7.28(dd,J=7.3,1.8 Hz,1H),7.43−7.67(m,1H),7.83(d,J=7.9 Hz,1H),8.02(m,1H).
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i72):
2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−2−アミン(i71)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i72)(0.5g、収率65%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.32−7.36(m,2H),8.51(m,1H),8.62−8.56(m,2H),12.61(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:204
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i73):
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i72)のSEM保護を手順Eに従って行い、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i73)(0.163mg、収率43%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.15(s,9H),0.80−0.92(m,2H),3.52−3.62(m,2H),5.85(s,2H),7.38−7.51(m,2H),8.55−8.72(m,3H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:334
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i74):
ブタノール(2mL)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i73)(0.06g、0.18mmol)、(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.037g、0.27mmol)、KF(0.041g、0.72mmol)およびX−phos(0.017g、0.036mmol)の撹拌溶液に、アルゴンを15分間パージした。次いでPd2(dba)3(0.016g、0.018mmol)を加え、反応をアルゴンでさらに10分間パージした。混合物を密封管中で100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230−400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i74)(0.082g、収率55%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.19(d,J=1.0 Hz,9H),0.83−0.92(m,2H),3.68−3.75(m,2H),5.99(s,2H),7.35−7.43(m,2H),8.09(d,J=8.0 Hz,1H),8.53−8.69(m,2H),8.7108.87(m,2H),9.13(d,J=2.5 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:395
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(実施例57):
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i74)(0.04g、0.12mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って実施して、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(0.026g、88%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.29−7.37(m,2H),7.97(dd,J=8.2,1.2 Hz,1H),8.50(dd,J=5.8,1.6 Hz,1H),8.59(dd,J=7.9,1.7 Hz,1H),8.65−8.78(m,2H),9.03(d,J=2.6 Hz,1H),12.50(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:265
1−ベンジル−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−1−イウムブロミド(i75):
アセトン(20mL)中の3−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(2g、14.59mmol)の撹拌溶液に、臭化ベンジル(1.9mL、16mmol)を加え、反応物を65℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、1−ベンジル−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−1−イウムブロミド(i75)(5.1g、粗製)を得て、これをさらに精製および分析せずに、そのまま次の工程に使用した。
3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i76):
メタノール(29mL)および水(7.2mL)中の1−ベンジル−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−1−イウムブロミド(i75)(5.1g、22.36mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(1.69g、44.72mmol)を0℃で加え、反応物を90℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i76)(3.1g)を得て、これをさらに精製および分析することなくそのまま次の工程に使用した。
3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i77):
エタノール(40mL)中の3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i76)(3.1g、13.41mmol)の撹拌溶液に、Pd(OH)2(0.236g)を加え、反応物を水素圧下、50℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i77)(2.075g、粗製)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ0.87−1.46(m,8H),1.55(m,2H),2.34−2.44(m,2H),2.83−2.93(m,2H),3.22(s,1H),3.31−3.40(m,2H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:not recorded
3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i78):
3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i77)(0.163g、1.13mmol)および2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i73)(0.186g、0.56mmol)のDMF(4mL)の撹拌溶液にK2CO3(0.235g、1.68mmol)を加え、反応物を130℃で密封管内で64時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の5%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i78)(0.155g、収率84%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.13(s,9H),0.84(m,2H),1.19(m,3H),1.40−1.55(m,3H),1.77(m,2H),2.89(m,2H),3.39(m,2H),3.65(m,2H),4.36(m,1H),4.49(m,2H),5.75(s,2H),6.81(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(m,1H),8.19−8.32(m,3H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:441.00
3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(i79):
DCM(8mL)中の3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル−プロパン−1−オール(i78)(0.31g、0.7mmol)の撹拌溶液に0℃でTEA(0.187mL、1.4mmol)を加え、続いて塩化メシル(0.06mL、0.77mmol)を同じ温度で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。TLCがいくらかの出発物質がそのまま残っていることを示したので、余分の塩化メシル(0.027mL、0.35mmol)を0℃で添加し、同温度で3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(i79)(0.408g、粗製)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.13(s,9H),0.80−0.89(m,2H),1.11−1.37(m,5H),1.66−1.82(m,4H),2.32(s,3H),2.86−2.97(m,2H),3.61−3.70(m,2H),4.20(m,2H),4.50(m,2H),5.76(s,2H),6.84(d,J=8.9 Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,4.9 Hz,1H),8.20−8.33(m,3H).
2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i80):
t−ブタノール(5mL)中の3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(i79)(0.2g、0.38mmol)の撹拌溶液に、フッ化セシウム(0.175g、1.1mmol)を添加し、80℃で36時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いたシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i80)(0.088g、収率52%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ−0.13(s,9H),0.84(m,2H),1.09−1.36(m,5H),1.60−1.82(m,4H),2.91(m,4H),3.61−3.70(m,2H),4.46−4.54(m,2H),5.75(s,2H),6.82(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(m,1H),8.19−8.32(m,3H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:443.20
2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(実施例58):
2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i80)(0.17g、0.39mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(0.088g、収率73%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ1.07−1.36(m,4H),1.48−1.82(m,5H),2.87(m,2H),4.34−4.54(m,4H),6.74(m,1H),7.11(m,1H),8.14−8.25(m,3H),11.74(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:313.25
式I−Dの化合物:
2’,6−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i81):
2−クロロ−5−ヨードピリジン−4−アミン(1g、3.9mmol)を(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.804g、5.1mmol)と手順Aに従って反応させて、2’,6−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i81)(0.76、収率81%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ6.24(s,2H),6.66(s,1H),7.54−7.60(m,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=7.6 Hz,1H),8.47(d,J=4.9 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:240.00
7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82):
2’,6−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i81)の環化を手順Bに従って行い、7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82)(1.4g、収率75%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.35(dd,J=7.8,4.9 Hz,1H),7.47−7.69(m,1H),8.52(m,1H),8.64(dd,J=7.8,1.7 Hz,1H),9.20(s,1H),12.43(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:204.00
7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82)(0.15g、0.738mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.115g、1.108mmol)と手順Cに従って反応させ、7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.048g、収率25%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ7.28−7.39(m,2H),8.03(s,1H),8.52(d,J=5.4 Hz,1H),8.63−8.78(m,2H),9.04(d,J=5.4 Hz,1H),9.48(s,1H),12.46(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:265
7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82)(1g、3.9mmol)を(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.804g、5.1mmol)と手順Cに従って反応させ、N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−イル)ピコリンアミド(0.76g、収率81%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ6.24(brs,2H)6.66(s,1H)7.48−7.66(m,4H)7.69(s,1H)7.76−7.85(m,1H)8.43−8.53(m,1H)(3H’s merged in solvent peak)
MS(ESI)m/e(M+1)+:240.00
7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2)(ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.229g、1.108mmol)と手順Dに従って反応させ、7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.082g、収率45%)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ3.90(s,3H)7.28(dd,J=7.63,4.86 Hz,1H)7.62(s,1H)8.06(s,1H)8.35(s,1H)8.44(dd,J=5.09,1.39 Hz,1H)8.55(d,J=7.40 Hz,1H)9.28(s,1H)12.19(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:250.00
手順Cに従って得られた2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジンをトリチウムガスと手順Kに従って反応させて、2−[6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル](5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(RCP>98%;SA:30.3Ci/mmol)を得た。
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例54)をトリチウムガスと手順Kに従って反応させて、2−[6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル](6,8−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(RCP>98%;SA:25.0Ci/mmol)。
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(実施例11)をトリチウムガスと手順Kに従って反応させて、N−メチル−5−[(5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−3H)ピリジン−2−カルボキサミド(RCP>98%;SA:20.2Ci/mmol)を得た。
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例4)をトリチウムガスと手順Kに従って反応させて、2−[1−メチル(3−3H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(RCP>98%;SA:17.8Ci/mmol)を得た。
材料および方法
K18/K19組換えタウ線維調製
HisタグK18タウ(4リピートMTBR)およびHisタグK19タウ(3リピートMTBR)をpET発現ベクターにクローニングした。発現ベクターを大腸菌株BL21(DE3)に形質転換し、培養し、IPTGで誘導した。採取した細胞を機械的溶解を用いて溶解させた後、Ni−NTA superflow(Qiagen,Venlo,Netherlands)で精製した。
タウタンパク質に結合する[3H]化合物方法は、Nobuyuki et al(2013)から適合させた。0.1%ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich,Diegem,Belgium)を含有する0.2mlのPBS中の[3H]化合物と共に25℃で60分間、上記の生物学的サンプル(アッセイ当たり0.2〜50μgのタンパク質)をインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、タンパク質結合放射性リガンドを、0.1%ポリエチレンイミン(Sigma−Aldrich,Diegem,Belgium)に予め浸したGF/Fガラス繊維フィルタ(GE Healthcare,Diegem,Belgium)による減圧濾過により回収した。フィルタをアッセイ容量の少なくとも4倍の氷冷PBS(pH 7.4)で洗浄した。濾過工程全体は10秒を超えなかった。フィルタを乾燥させ、液体シンチレーションによって放射能を測定した。漸増濃度の[3H]化合物(0.5〜100nM)を用いて飽和結合アッセイを実施した。競合結合実験は、一定の[3H]化合物濃度(15nM)および非標識競合化合物の漸増濃度(10μMから0.1nMまでの10濃度データ点)にて実施した。
Cheng and Prusoff(1973)に従って、pIC50をpKiに補正した。すべての実験において、NSBは、10μMのT807の存在下で観察された[3H]化合物の残留結合として定義された。
タウタンパク質の化合物選択性は、受容体、酵素およびイオンチャネルの広範なパネルと比較して評価した。81標的のパネル(n=1、データは2重)に対する10μM化合物の選択性プロファイリングを行った。ラット大脳皮質において、10nMの[3H]Ro 41−1049および試験化合物の漸増濃度に関する競合実験によって、ラットMAO−A酵素に対する化合物親和性を評価した。ヒトMAO−A酵素(1μg/アッセイ、Sigma−Aldrich,Diegem,Belgium)に対する化合物の親和性を、上記の[3H]化合物を用いて行った飽和結合実験によって評価した。
1つまたは2つの部位における特異的飽和結合および競合結合モデルを記載した式に従って、コンピュータ化曲線適合(Graphpad Prism(登録商標)ソフトウェア,バージョン4.0,San Diego,CA)によって結合データ解析を行った。
脳遊離ファクションは、平衡透析の4時間後に1μMの単一濃度で二重に行った。
溶離液AがH2O中の0.1%ギ酸(Biosolve,Dieuze,France)である場合、溶離液Bはアセトニトリル中の0.1%ギ酸(Biosolve,Dieuze,France)であった。
Fu脳(%)=(1/(1+((1/((fuホモジネート)−1)xD)))×100
式中、Fuホモジネート=ピーク面積比緩衝液/ピーク面積比脳およびD=ホモジネートの希釈係数。
Claims (28)
- 一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。
[式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
X、Y、Zは独立してNまたはCHであり、それらのうちの1つのみがNでなければならず;
A、D、M、Qは独立してNまたはC−R3であり、それらのうちの1つのみがNでなければならず;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
ここで式のいずれかのHはHまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
ただし、式Iの化合物は
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2,4−3H2)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(4−3H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
からなる群から選択される化合物ではない] - 式I−Aの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。
[式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
A、M、QはCR3であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
ただし、式I−Aの化合物は
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2,4−3H2)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(4−3H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
からなる群から選択される化合物ではない] - 一般式I−Bの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。
[式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである] - 一般式I−Cの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。
[式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである] - 一般式I−Dの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。
[式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、Hまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである] - R1が、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。 - R1が、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンまたはピペラジンまたはピペリジンである、請求項6に記載の化合物。
- R2が、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチル−アミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R2が、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;モルホリンまたはピペラジンである、請求項8に記載の化合物。
- XがNであり、YがCHであり、ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
- XがCHであり、YがNであり、ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
- AがCHであり、DがNであり、MがC−R3であり、QがCHである、請求項1に記載の化合物。
- AがCHであり、DがNであり、MがCHであり、QがC−R3である、請求項1に記載の化合物。
- AがCHであり、DがC−R3であり、MがNであり、QがCHである、請求項1に記載の化合物。
- AがCHであり、DがCHであり、MがC−R3であり、QがNである、請求項1に記載の化合物。
- R3はH;フッ素;フッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで場合により置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル;場合によりフッ素もしくはヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりフッ素、ヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたNH−メチルもしくはエチルもしくはプロピルである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
- 一般式のいずれかのHが、Hまたはその2Hまたは3H同位体である、請求項1から16のいずれかに記載の化合物。
- 一般式のベンジル性メチルまたはメトキシ上のCがCであるか、またはその放射性同位体14Cまたは11Cである、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。
- 一般式のいずれかのFがFであるか、またはその放射性同位体18Fである、請求項1から18のいずれかに記載の化合物。
- 一般式のアルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香族位置上のIが、Iであるか、またはその放射性同位体123Iまたは124Iである、請求項1から19のいずれかに記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物:
2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−2−[4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
1−{4−[5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン
6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
7−メトキシ−2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
5−[7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−[7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル](5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[6−フルオロ(2−2H)ピリジン−3−イル](5,7−2H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(3−2H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(8−2H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[6−フルオロ(5−2H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−[(5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−3H)ピリジン−2−カルボキサミド
2−[1−メチル(3−3H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。 - 以下からなる群から選択される請求項3に記載の化合物:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
2−[6−フルオロ(2−3H)ピリジン−3−イル](6,8−3H2)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン。 - 2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン
2−[4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジンからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - 7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。 - 脳内のタウ凝集体の診断およびモニタリングイメージングツールとして使用するための、請求項1から24のいずれかに記載の同位体を含有する放射性標識化合物。
- 薬剤として使用するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。
- 神経変性疾患の治療における薬剤としての使用のための請求項1から24のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から24のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
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