JP2018503673A - 9h−ピロロ−ジピリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Iの9H−ピロロ−ジピリジン誘導体、それらの調製プロセス、それらを含有する医薬組成物および放射性医薬品としての、特にタウ凝集体の検出のためのイメージング剤としてのそれらの使用に関する。【化1】

Description

本発明は、9H−ピロロ−ジピリジン誘導体、それらの調製プロセス、それらを含有する医薬組成物および放射性医薬品としての、特にタウ凝集体の検出のためのイメージング剤としてのそれらの使用に関する。
アルツハイマー病(AD)および進行性核上麻痺(PSP)は、実質的な罹患率および死亡率、高い医療費、および冒された個人の家族および介護者のための高度な負担を引き起こす、高度なアンメットメディカルニーズを伴う神経変性疾患である。ADは初期に、認知障害、特に記憶障害を引き起こすが、最終的にADは複数領域の障害となり、患者が養護施設に住む必要性が生じる。最終的に、ADは死を引き起こす。PSPは初期に、パーキンソン病で誤診されることが多い症状を引き起こし、バランス、歩行および眼球運動に影響を及ぼす。病気は急速に進行して、患者が倒れ、車椅子で拘束され、養護施設の介護を必要とする。最終的にPSPは死を引き起こす。
ADおよびPSPの対症療法は限られた利益しか提供せず、現在のところ疾患修飾治療が利用可能ではない。
ADで観察される脳病理学には、アミロイド斑および神経原線維変化が含まれる。神経原線維変化はPSPでも観察される。神経原線維変化の主なタンパク質成分は、高リン酸化された凝集微小管関連タンパク質タウ(Tau)であり、対になったらせん状フィラメント(PHF)を形成する。
タウは、微小管に附随する生理学的条件下では折り畳まれておらず、それらの集合および安定化の役割を果たし得る神経タンパク質である(Clavaguera et al.Brain Pathol.2013 2013 23(3):342−9)。6つのアイソフォームが記載され、3つは3つの微小管結合領域(MTBR)を含み、3つは4つのMTBRを含み;最も長い形態は441アミノ酸を含む。
病理学的状態では、タウはそのMTBR上で翻訳後修飾(高リン酸化、アセチル化、ニトロシル化、グリコシル化など)および自己凝集を受ける。この凝集した翻訳後修飾タンパク質は、一連のタウオパチー病で観察される神経原線維変化のビルディングブロックである一対のらせん状フィラメント(PHF)の主成分である。
以下のタウオパチーは、タウの封入体を含むと記載されており(Clavaguera et al.Brain Pathol.2013 2013 23(3):342−9)、タウの蓄積によって引き起こされる可能性がある:アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合;嗜銀顆粒性認知症;慢性外傷性脳症;大脳皮質基底核変性症;石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病;ダウン症候群;家族性英国型認知症;家族性デンマーク型認知症;MAPT突然変異により引き起こされる第17染色体に連鎖した前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム;前頭側頭葉変性症(C9ORF72突然変異によって引き起こされる);ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー(Gerstmann−Straussler−Scheinker)病;グアダループ人パーキソン病;筋強直性ジストロフィー;脳の鉄蓄積による神経変性症;ニーマン・ピック病C型;神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患;ピック病;脳炎後パーキンソニズム;プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー;進行性皮質下グリオーシス;進行性核上性麻痺;SLC9A6関連精神遅滞;亜急性硬化性汎脳炎;神経原線維変化型老年認知症;球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー。
タウ凝集が神経変性疾患の進行の潜在的マーカであり得ることを示唆する、皮質領域のタウ凝集体と認知症の重症度との間に直接的相関が示された(Braak et al.Acta Neuropathol.1991 82(4):239−59)。
他の凝集した病理学的タンパク質(βアミロイド、α−シヌクレイン、TDP−43、...)と比較してタウ凝集体に選択的であるイメージング剤は、患者におけるタウ凝集体のインビボでの可視化を可能にし、より正確な診断および治療効果のモニタリングを可能にする。さらにそれが、各患者個人における疾患の時間経過をよりよく規定し、疾患修飾性のタウ標的化治療の有効性を評価する。
Clavaguera et al.Brain Pathol.2013 2013 23(3):342−9 Braak et al.Acta Neuropathol.1991 82(4):239−59
本発明は、9H−ピロロ−ジピリジン誘導体、組成物、方法、および脳におけるタウ凝集体のインビボ検出のためのイメージング剤としての使用に関する。
本発明のさらなる態様は、タウ凝集体への高い結合を示し、他の凝集タンパク質および他の無関係のタンパク質と比較して、低い非特異的結合および高い選択性を有する新規な薬剤からなる。
本発明のさらなる態様は、詳細な明細書から明らかになる。
説明
タウ病理学のインビボイメージングは、ヒトの脳におけるタウ凝集体の沈着の時間経過、タウ負荷と症状との間および時間経過に伴うタウ負荷の変化と症状との間の関連、並びに新規なタウ標的疾患修飾治療を試験する際のタウ負荷の変化に対して新規な知見を提供する。
生存している脳のタウ凝集体を検出するための潜在的なリガンドは脳浸透性でなければならず、特に他の凝集タンパク質(βアミロイド、α−シヌクレイン、TDP−43など)と比較しておよび他の無関係タンパク質と比較して、タウ凝集体に対して高い親和性および特異性を有していなければならない。この目的を達成するために、成功するニューロイメージングラジオトレーサは、適切な親油性(logD 1−3)、低い非特異的な脳組織結合(Fu≧5%)、低分子量(<450)および血液からの迅速なクリアランスを示さなければならないことが知られている(Zhang et al J Med Chem.2013 56(11):4568−4579)。
潜在的なタウPETリガンドは、例えばChien et al.J Alzheimers Dis.2013;34(2):457−68 and Maruyama et al.Neuron.2013 79(6):1094−108に記載されている。しかし、それらはタウ負荷の変化を検出するには感度および特異性が不十分であり得ると報告されている(Villemagne et al.Lancet Neurol.2015(1):114−124)。本出願の目的は、脳における過剰なタウ凝集体を有する潜在的な患者の同定を改善するタウPETリガンドを同定することである。
本発明は、神経変性疾患、例えば背景のセクションに列挙されたような、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、ピック病、慢性外傷性脳症、大脳皮質基底核変性症、MAPT突然変異により引き起こされる第17染色体に連鎖した前頭側頭型認知症およびパーキンソニズム、前頭側頭葉変性症、萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、ダウン症候群および関連タウオパチーにおけるタウ凝集体の結合およびイメージング、特にタウ凝集体の診断およびモニタリングイメージングのために使用され得る化合物を記載する。
三環式カルボリンおよびカルバゾール化合物は、例えば米国特許第6,177,440号明細書において、敗血症性ショックの治療のためのヒト非膵臓分泌性ホスホリパーゼA2(sPLA)の阻害剤として、ならびに国際公開第2013/176698号パンフレットおよび米国特許第8,491,869号明細書においてはβアミロイド沈着物およびタウ凝集体のイメージングのための老人斑および神経原線維変化結合剤として記載されている。
国際公開第2009/102498号パンフレットには、哺乳動物におけるアルツハイマー病またはその素因を診断する化合物および方法が記載されており、この方法は、放射性標識化合物の診断有効量を哺乳類に投与することを含み、この化合物は、放射性標識フラボン、クマリン、カルバゾール、キノリノン、クロメノン、イミダゾールおよびトリアゾール誘導体からなる群から選択され、この化合物の脳組織への分配および脳組織のイメージングを可能にし、ここでこの化合物の脳組織への結合が、通常のコントロールレベルの結合に比べて増大することは、哺乳動物がアルツハイマー病に罹患しているか、またはアルツハイマー病を発症する危険性があることを示している。
今般驚くべきことに、以下に記載される特定の三環式類似体は、タウ凝集体に対して高い親和性を有し、国際公開第2013/176698号パンフレット、国際公開第2009/102498号パンフレットおよび米国特許第8,491,869号明細書に記載された化合物よりも顕著に特異的であることが見出された。本発明は、国際公開第2013/176698号パンフレット、国際公開第2009/102498号パンフレットおよび米国特許第8,491,869号明細書と比較して、関連性のある標的および無関係な標的に対してより高い選択性を有するイメージング剤を提供する。本発明の化合物は、有意に高いラットの脳遊離フラクション(Fu)によって示されるように、脳組織タンパク質に対する非特異的結合が有意に少ないことを示す。重要なことに、本発明の化合物は、脳内で高度に発現された標的を含む無関係な標的に対する拡張選択性プロファイルについて試験した場合、より特異的である。具体的には、これらは、モノアミンオキシダーゼ−A酵素(MAO−A)に対して10〜100倍低い親和性を特徴とし、従って、MAO−A結合に起因するバックグラウンドシグナルが有意に少ない。MAO−Aは、タウが最初にPSPに蓄積する領域でより高いレベルで見出されるので(Saura et al.J Neurosci.1992(5):1977−1999,Williams et al.Brain.2007 130(Pt 6):1566−1576)、MAO−Aに対する親和性を有するタウに対するPETトレーサの使用は、PSPにおけるタウ負荷に関する有用な情報を提供しない可能性がある。MAO−Aに対する親和性がADにおけるタウイメージングの潜在的な問題であるかどうかは知られていない。
国際公開第2015/052105号パンフレットには、以下のような一般式RoIのジアザカルバゾール誘導体または薬学的に許容される酸付加塩が記載されている

式中、Rは水素またはトリチウムであり;Fはフルオロまたは18フルオロである。
国際公開第2015/052105号パンフレットには、具体的には、2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−9H−ジピリド[2,3−b;3’4’−d]ピロール(IUPAC名:2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン);H−2−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−9H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール(IUPAC名:2−[6−フルオロ(2,4−)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;2−[6−フルオロ(4−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン)および[18F]−2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ジピリド[2,3−b;3’,4’−d]ピロール2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(IUPAC名:2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン)が記載されている。これらの化合物は、他のβ−アミロイド凝集体またはα−シヌクレイン凝集体をはじめとするタウ凝集体および関連ベータシート凝集体の結合およびイメージングに使用することができる。
1つの態様において、本発明は、一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体に関する、

式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
X、Y、Zは独立してNまたはCHであり、それらのうちの1つのみがNでなければならない;
A、D、M、Qは独立してNまたはC−R3であり、それらのうちの1つのみがNでなければならない;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
ただし、式Iの化合物は
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2,4−)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(4−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
からなる群から選択される化合物ではない。
別の態様において、本発明は、一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体に関する、

式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
X、Y、Zは独立してNまたはCHであり、それらのうちの1つのみがNでなければならない;
A、D、M、Qは独立してNまたはC−R3であり、それらのうちの1つのみがNでなければならない;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルキルで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである;
ただし、式Iの化合物は、一般式RoIのジアザカルバゾール誘導体または薬学的に許容される酸付加塩からなる群から選択される化合物ではない。

式中、Rは水素またはトリチウムであり;Fはフルオロまたは18フルオロである。
好ましくは、R1は、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
好ましくはR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチル−アミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。
より好ましいR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;モルホリンまたはピペラジンである。
好ましくは、XはNであり、YはCHであり、ZはCHであり;またはXがCHであり、YがNであり、ZがCHである。
好ましくは、AはCHであり、DはNであり、MはC−R3であり、QはCHであり、またはAがCHであり、DがNであり、MがCHであり、QがCR3であり;またはAがCHであり、DがC−R3であり、MがNであり、QがCHであり、またはAがCHであり、DがCHであり、MがC−R3であり、QがNである。
好ましくは、R3はH;フッ素;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル;場合によりフッ素もしくはヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたNH−メチルもしくはエチルもしくはプロピルである。
通常、一般式IのいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体である。
通常、一般式Iのベンジル性メチルまたはメトキシ上のCは、Cであり、またはその放射性同位体14Cまたは11Cである。
通常、一般式IのいずれかのFはFであり、またはその放射性同位体18Fである。
通常、一般式Iのアルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香族位置のIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。
本発明のさらなる実施形態は、式I−Aの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体からなる、

式中、
R1は、場合によりR2で置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
A、M、QはCR3であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
ただし、式I−Aの化合物は
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2,4−)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
2−[6−フルオロ(4−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
からなる群から選択される化合物ではない。
好ましくは、R1は、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
好ましくはR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチル−アミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つ置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。
より好ましいR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;モルホリンまたはピペラジンである。
好ましくは、AはCHであり、MはC−R3であり、QはCHであり;またはAはCHであり、MはCHであり、QはCR3である。
好ましくは、R3はH;フッ素;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル;場合によりフッ素もしくはヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたNH−メチルもしくはエチルもしくはプロピルである。
通常、一般式IのいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体である。
通常、一般式のベンジル性メチルまたはメトキシ上のCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cである。
通常、一般式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fである。
通常、一般式Iのアルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香族位置のIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。
本発明の特定の化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−2−[4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
1−{4−[5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン
6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
7−メトキシ−2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
5−[7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−[7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(3−H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(8−H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[6−フルオロ(5−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−[(5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−H)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(1−メチル(3−H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
別の実施形態において、本発明の特定の化合物は以下からなる群から選択される化合物である:
2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
2−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−2−[4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
1−{4−[5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン
6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
7−メトキシ−2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
5−[7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
5−[7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
別の実施形態において、本発明の特定の化合物は、2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−[(5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−H)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(1−メチル(3−H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
別の実施形態において、本発明の特定の化合物は以下からなる群から選択される化合物である:2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(3−H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(8−H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロ(5−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
好ましい化合物は、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(3−H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(8−H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジンである。
本発明のさらなる実施形態は、一般式I−Bの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体からなる、

式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。好ましくは、R1は、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
好ましくはR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチル−アミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。
より好ましいR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;モルホリンまたはピペラジンである。
好ましくは、R3はHであり;フッ素;フッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで場合により置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル;場合によりフッ素もしくはヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたNH−メチルもしくはエチルもしくはプロピルである。
通常、一般式I−BのいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体である。
通常、一般式I−Bのベンジル性メチルまたはメトキシ上のCは、Cであり、またはその放射性同位体14Cまたは11Cである。
通常、一般式I−BのいずれかのFはFであり、またはその放射性同位体18Fである。
通常、一般式I−Bのアルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香族位置のIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。
本発明の特定の化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
2−(6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](6,8−)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン。
本発明のさらなる実施形態は、一般式I−Cの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体からなる、

式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。好ましくは、R1は、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
好ましくはR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチル−アミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つ置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。
より好ましいR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;モルホリンまたはピペラジンである。
好ましくは、R3はH;フッ素;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル;場合によりフッ素もしくはヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたNH−メチルもしくはエチルもしくはプロピルである。
通常、一般式I−CのいずれかのHは、Hであるか、またはそのHまたはH同位体である。
通常、一般式I−Cのベンジルメチルまたはメトキシ上のCは、Cであるか、またはその放射性同位体14Cまたは11Cである。
通常、一般式I−CのいずれかのFはFであり、またはその放射性同位体18Fである。
通常、アルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香族位置上の一般式I−CのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。
本発明の特定の化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン
2−[4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン。
本発明のさらなる実施形態は、一般式I−Dの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体からなる、

式中、
R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
−NH−C(O)−R2であり;
R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。好ましくは、R1は、
−場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
−フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。
より好ましいR1は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンもしくはピペラジンもしくはピペリジンである。
好ましくはR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチル−アミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つ置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である。
より好ましいR2は、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;モルホリンまたはピペラジンである。
好ましくは、R3はH;フッ素;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル;場合によりフッ素もしくはヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりフッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで置換されたNH−メチルもしくはエチルもしくはプロピルである。
通常、一般式I−DのいずれかのHは、Hであるか、またはそのHまたはH同位体である。
通常、一般式I−Dのベンジル性メチルまたはメトキシ上のCは、Cまたはその放射性同位体14Cまたは11Cである。
通常、一般式I−DのいずれかのFはFであり、またはその放射性同位体18Fである。
通常、アルキルまたは芳香族または複素芳香族位置上の一般式I−DのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである。
本発明の特定の化合物は以下からなる群から選択される化合物である:
7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミド。
以下のパラグラフは、本発明による化合物を構成する種々の化学的部分の定義を提供し、明示的に規定された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書および特許請求の範囲を通して均一に適用することを意図する。
本明細書で使用される場合、用語「C1−C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルである。
用語「C1−C6アルコキシ」は、R’が上記定義のC1−C6アルキルである基−O−R’を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「ハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル」という用語は、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されている上記定義のアルキル基を指す。
「ハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ」という用語は、少なくとも1つの水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されている上記定義のアルコキシ基を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、N、OまたはSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む飽和環、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルまたはアゼチジニルを指す。
本発明による用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される酸付加塩」は、式Iの化合物が形成できる治療的に活性な非毒性の酸または塩基の塩形態を包含する。
その遊離形態で塩基として存在する式Iの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸;例えば、酢酸、トリフルホロ酢酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、プロパノン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。
本発明はまた、式Iの化合物のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体またはその混合物などのすべての立体異性体にも関する(すべての可能な立体異性体の混合物を含む)。
本発明に関して、1つまたは複数の化合物への言及は、その特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、その可能な異性体形態およびその混合物のそれぞれの化合物を包含することを意図する。
式Iの化合物のいくつかはまた、互変異性体の形態で存在してもよい。そのような形態は、上記式に明示的に示されていないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
イメージング研究のために、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の形態で投与されてもよい。
従って、本発明の別の実施形態は、検出可能な量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
式Iの化合物は、哺乳動物の脳におけるタウ凝集沈着物の診断イメージングに使用され得る。
従って、本発明の別の実施形態は、検出可能な量の式Iの化合物の医薬組成物を哺乳動物に導入すること;式Iの化合物が哺乳類の脳におけるタウ凝集体と結合するのに十分な時間を与えること;タウ凝集体に結合する式Iの化合物を検出することを含む、タウ凝集体をイメージングする方法である。
好ましくは、式Iの化合物は、上記に列挙したタウオパチーに罹患しているヒト患者の脳におけるタウ凝集体の診断およびモニタリングイメージングのために使用することができる。
別の実施形態では、本発明は、脳におけるタウ凝集体の診断およびモニタリングイメージングツールとしての使用のための上記の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための上記の化合物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、神経変性疾患の治療における薬剤としての使用のための上記の化合物に関する。
別の実施形態において、本発明は、上記に列挙した化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は一般式II、II−A、II−B、II−CおよびII−Dの合成中間体に関するものであり、R1がハロゲンであることを除いて、一般式I、I−A、I−B、I−CおよびI−Dとそれぞれ同様である。
合成方法
本発明による式Iの化合物は、合成有機化学の当業者に理解されるような従来の方法と同様にして調製できる。
一実施形態によれば、一般式I−A〜I−Dのいくつかの化合物は、クロロピリジン中間体II−A〜II−Dおよびボロン酸(またはその対応するボロン酸エステルまたはトリフルオロボレート塩)IIIのSuzukiカップリング反応によって調製されてもよい:

この反応は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)またはPd(dba/Xantphosのような古典的なパラジウム触媒系または当業者に既知の他の触媒系の存在下、ジオキサンまたはn−ブタノールのような溶媒中、NaCOまたはKPOのような塩基の存在下で、80〜120℃の範囲の温度で行われてもよい。
あるいは、一般式I−A〜I−Dのいくつかの化合物は、当業者に既知の適切な基(PG)で保護されたクロロピリジン中間体IV−A〜IV−D、ボロン酸(またはその対応するボロン酸エステルまたはトリフルオロボレート塩)IIIのSuzukiカップリング反応によって調製された後、保護基を除去してもよい。
中間体IIの保護は、例えば、0℃〜25℃の範囲の温度で、DMFなどの溶媒中、NaHなどの適切な塩基を用いてSEM−Clの存在下で行われてもよい。次いで、Suzuki反応は上記のように実施され得るが、SEM保護基は、室温または当業者に知られている他のいずれかの条件で、1対1のTFA/DCM混合物中で典型的に除去されてもよい。
式IIIの化合物は、市販されているか、または当業者に知られているいずれかの手順に従って調製されてもよい。
あるいは、一般式I−A〜I−Dのいくつかの化合物は、クロロピリジン中間体II−A〜II−Dまたはその保護されたバージョンIV−A〜IV−Dおよびトリアルキルスタンニル誘導体VI、例えばトリメチルスタンニルのStilleカップリング反応によって調製されてもよい:


この反応は、Pd(PPhのような古典的パラジウム触媒系または当業者に知られている他の触媒系の存在下、約100℃の温度でDMEのような溶媒中で行われてもよい。保護基は、SEMのような当業者に知られているいずれかの適切な基であってもよく、上記のように添加または除去されてもよい。
式VIの化合物は、市販されているか、または当業者に知られているいずれかの手順に従って調製することができる。
一実施形態によれば、一般式I−A〜I−Dのいくつかの化合物は、クロロピリジン中間体II−A〜II−Dまたはその保護された形態IV−A〜IV−Dのアンモニアまたは第1級または第2級アミンVIIによる求核置換によって調製されてもよい:

この反応は、クロロ中間体IIまたはIVおよびアミンVIIのニートな混合物を密封管中で220℃で30分間加熱することによって、または当業者に知られている他のいずれかの条件を用いて行われてもよい。
式VIIのアミンは、市販されているか、または当業者に知られているいずれかの手順に従って調製されてもよい。
式II−A〜II−Cの三環式クロロ中間体は、以下の式に従って、適切なアミノ−ヨード−ピリジンVIIIをボロン酸IXとSuzukiカップリングさせた後、中間体Xを分子内環化することにより調製してもよい:

このSuzukiカップリング反応は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの古典的なパラジウム触媒系または当業者に既知の他の触媒系の存在下、NaCOまたはKPOなどの塩基の存在下、ジオキサンまたはn−ブタノールなどの溶媒中、80〜120℃の範囲の温度で行われてもよい。
式VIIIのヨードピリジンは、市販されているか、または当業者に知られているいずれかの手順に従って調製されてもよい。
式IXのボロン酸は市販されている。
その後、THFなどの溶媒中、LiHMDSなどの塩基の存在下、または当業者に既知のいずれかの類似の塩基の存在下で、90℃の温度で、式Xの中間体を式II−A〜II−Cの化合物に環化してもよい。
あるいは、式II−Dの三環式クロロ中間体は、以下の式において、適切なアミノ−ヨード−ピリジンVIIIをボロン酸XIとSuzukiカップリングさせた後、中間体XIIを分子内環化することにより調製されてもよい。

このSuzukiカップリング反応は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドなどの古典的なパラジウム触媒系または当業者に既知の他の触媒系の存在下、NaCOまたはKPOなどの塩基の存在下、ジオキサンまたはn−ブタノールなどの溶媒中、80〜120℃の範囲の温度で行われてもよい。
式VIIIのヨードピリジンは、市販されているか、または当業者に知られているいずれかの手順に従って調製されてもよい。
式XIのボロン酸は市販されている。
次いで、式XIIの中間体を、THFなどの溶媒中、90℃の温度で、LiHMDSなどの塩基の存在下で、または当業者に既知のいずれかの類似の塩基の存在下で式II−Dの化合物に環化してもよい。
重水素化またはトリチウム化された式Iの化合物は、当業者に知られている方法を用いて直接水素同位体交換(HIE)によって調製されてもよい:

このHIE反応は、周知のクラブトリーのイリジウム触媒、[(COD)Ir(py)PCy]PF、カーのイリジウム−カルベン触媒または当業者に既知のいずれかの同様の触媒の存在下、重水素またはトリチウムガスの存在下でTHFまたはDMFのような溶媒中で行われてもよい。
あるいは、重水素化またはトリチウム化された式Iの化合物は、当業者に知られている方法を使用して、対応するモノ−、ジ−またはトリヨウ化物または臭化物を還元することによって調製されてもよい。

この還元反応は、重水素またはトリチウムガスの存在下、THFまたはDMFのような溶媒中、種々のパラジウム触媒または当業者に既知のいずれかの類似の触媒の存在下で行われてもよい。
あるいは、重水素化またはトリチウム化クロロピリジン中間体II−A〜II−Dおよびボロン酸(またはその対応するボロン酸エステルまたはトリフルオロボレート塩)IIIのSuzukiカップリング反応によって、式Iの重水素化またはトリチウム化化合物を調製してもよい:

重水素化またはトリチウム化クロロピリジン中間体II−A〜II−Dは、前述の方法のいずれかによって調製することができる。
化合物の調製
材料および方法
出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似の方法によって、または当技術分野で既知の方法によって調製することができる。
化合物は、ACD/Name Batch(Network)ver.11.01を用いて名付けた。
空気または水分に敏感な試薬を含むすべての反応は、乾燥溶媒およびガラス器具を用いて窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。適切な場合には無水溶媒を含む市販の溶媒および試薬を、さらに精製することなく一般に使用した(通常はAldrich Chemical CompanyのSure−Seal(商標)製品またはACROS OrganicsのAcroSeal(商標))。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィ、HPLCまたは質量分析が行われた。
粗生成物は、順相クロマトグラフィ(酸性または塩基性)逆相クロマトグラフィ、キラル分離または再結晶によって精製することができた。
生成物は、最終分析および生物学的試験への提出の前に、一般に真空下で乾燥させた。
化合物のトリチウム標識は、Asclepia MedChem Solutionsによって、以下に記載される一般的な方法による直接水素−トリチウム交換によって実施されている。
HPLC分析:
HPLCクロマトグラムを以下のように記録する、
方法A:酸性
HPLC分析は、カラムYMC Triart C−18(150 X 4.6)mm 3μを用いて、LC−2010 CHTモジュール、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210−400nm)を備えたShimadzu HPLCシステムで行われる。勾配溶離は、水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸(相A)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%ギ酸(相B)を用いて行い、8.0分で5−95%Bの勾配、13.0分まで保持、15.0分で5%B、18.0分まで保持する。HPLC流速:1.0ml/分、注入体積:10μL。
方法B:塩基性
HPLC分析は、カラムYMC Triart C−18(150 X 4.6)mm 3μを用いて、LC−2010 CHTモジュール、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210−400nm)を備えたShimadzu HPLCシステムで行われる。勾配溶離は、水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア(相A)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア(相B)を用いて行い、8.0分で5−95%の勾配、13.0分まで保持、15.0分で5%B、18.0分まで保持する。HPLC流速。
LCMS分析:
LCMS分析は以下のように実施される、
方法A:酸性
Shimadzu 2010EVシングル四重極質量分析計をLC−MS分析に使用する。この分析計には、ESIソースおよびLC−20ADバイナリグラジエントポンプ、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210〜400nm)が装備されている。データは正および負のモードでm/z 70から1200までのフルMSスキャンで取得される。逆相分析は、Waters XBridge C18(30×2.1)mm 2.5μカラムを用いて行われる。勾配溶離は、水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸(相A)、およびアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%ギ酸(相B)を用いて行い、4.0分で5−95%Bの勾配、5.0分まで保持、5.1分で5%B、6.5分まで保持する。HPLC流速:1.0ml/分、注入体積:5μL。
MSパラメータ:検出器電圧1.5kV。ソースブロック温度200℃。脱溶媒和温度240℃。噴霧ガス流1.2L/分(窒素)。データは正および負のモードでm/z 70から1200までのフルMSスキャンで取得される。
方法B:塩基性
Shimadzu 2010EVシングル四重極質量分析計をLC−MS分析に使用する。この分析計には、ESIソースおよびLC−20ADバイナリグラジエントポンプ、SPD−M20Aフォトダイオードアレイ検出器(210〜400nm)が装備されている。データは正および負のモードでm/z 70から1200までのフルMSスキャンで取得される。逆相分析はWaters XBridge C 18(30X 2.1)mm 2.5μカラムを用いることによって行われ、勾配溶離は、水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア(溶媒A)、またはアセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア(溶媒B)を用いて行い、4.0分で5−95%Bの勾配で5.0分まで保持、5.1分で5%B、6.5分まで保持。HPLC流速:1.0ml/分、注入体積:5μL。
MSパラメータ:検出器電圧1.5kV。ソースブロック温度200℃。脱溶媒和温度240℃。噴霧ガス流1.2L/分(窒素)。データは正および負のモードでm/z 70から1200までのフルMSスキャンで取得される。
NMR:
NMRスペクトルは、オペレーティングシステムRedhat enterprise Linux(登録商標) 5.1を備えたLinux(登録商標) 3.2ソフトウェアおよび5mm逆H/13Cプローブヘッドを備えたVarian MR 400MHz NMR分光計、またはオペレーティングシステムRedhat enterprise Linux(登録商標) 6.3および5mm逆H/13C/19Fトリプルプローブヘッドを備えたLinux(登録商標) 3.2ソフトウェアに適合するVarian VNMR 400MHz NMRで記録する。化合物はDMSO−d、CDCl、MeODまたはDOのような重水素化溶媒中でプローブ温度300K、濃度4〜5mg/mLで調べる。装置は、使用される重水素化溶媒の重水素信号にロックされる。化学シフトは、内部標準として取られたTMS(テトラメチルシラン)から低磁場でppmで与えられる。
分取精製:
分取精製は、酸性、塩基性および中性の条件下で以下の系を使用することによって行われる。
A.Waters分取HPLCシステム:
2998 PDA検出器を備えたバイナリポンプ2545モジュールを備え、2767サンプルマネージャを含むWaters分取HPLC。Waters 3100シングル四重検出器は、検出および収集トリガに使用される。
B.Shimadzu分取HPLCシステム:
Shimadzu分取HPLCはバイナリLC8Aポンプと手動注入とマニュアル分画収集を備えたSPD M20A PDA検出器からなる。
精製は、上記の2つの系について以下のカラムを用いて行う:
Phenomenex,Synergy Fusion C18,(100×30)mm,4μ
YMC ODS(500×30)mm10μ。
YMC Triart(250×30)mm10μ。
C.SFCでの精製
Thar SFC 100分取システムは、2545共溶媒ポンプとCo2ポンプ、カラムオーブン、2767オートサンプラーとフラクションコレクタ、システムの圧力を維持するABPR、2998 PDA検出器で構成されていた。システムはMasslynx V4.1ソフトウェアによって制御される。SFCのカラムは、以下に列挙されるカラムから選択される:
Virdis,2−エチルピリジン(250×30)mm,5μ
Virdis,CSHフルオロフェニル(250 X 30)mm,5μ
Phenomenex Luna Hilic(250×30)mm,5μ
YMC,シアノ(250×19)mm,5μ
YMC,ジオール(250×30)mm,10μ
Chiralpak IA(250×30)mm,5μ
略語:
ACN:アセトニトリル
AcOH:酢酸
BINAP:(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
ブライン:飽和塩化ナトリウム水溶液
COD:1,5−シクロオクタジエン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
ES:エレクトロスプレー陽イオン化
EtOH:エタノール
EtO:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
ESI:エレクトロスプレーイオン化
h:時間
HCl:塩酸
HIE:水素同位体交換
CO:炭酸カリウム
LC:液体クロマトグラフィ
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分析
MeOH:メタノール
MgSO:硫酸マグネシウム
min.:分
NaCO:炭酸ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NaSO:硫酸ナトリウム
NMR:核磁気共鳴
PdCl(dppf):[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dba):トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PG:保護基
iPrOH:イソプロパノール
PTSA:pトルエンスルホン酸
py:ピリジン
RCP:放射化学的純度
RT:室温
SA:比活性
SEM:[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
SEM−Cl:[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロライド
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィ
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
Xphos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
実施例
以下の実施例は、式IおよびIIによってカバーされる化合物がどのように合成され得るかを示す。これらは、説明のためにのみ提供されており、いかなる様式でも本発明を限定するものとは解釈されることを意図せず、解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく、以下の実施例の慣用的な変更および修正を行うことができることを理解する。
一般的な合成手順
手順A:Suzukiカップリング
ジオキサン(5mL/mmol)中のヨードピリジン(1当量)の溶液に、ボロン酸(1.5当量)および1M NaCO水溶液(3当量)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。次いで、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.2当量)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィでさらに精製してSuzukiカップリング生成物を得た。
手順B:三環系スキャフォールドの環化
THF(10mL/mmol)中の2’,6’−ジクロロ−[ビピリジン]−アミン(1当量)の溶液に、LiHMDS(12当量)を0℃で滴下し、反応混合物を密封管中で90℃で2時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で分離し、減圧下で濃縮し、ペンタンで繰り返し洗浄することにより精製して、2−クロロ−9H−ピロロ−ジピリジンを得た。
手順C:Suzukiカップリング
ジオキサン(5mL/mmol)中の2−クロロ−9H−ピロロジピリジン(1当量)の溶液に、対応するボロン酸またはボロン酸ピナコールエステル(1.3当量)および2MのNaCO溶液(3.5当量)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。次いで、PdCl(dppf)(0.2当量)を加え、反応混合物を出発物質が完全に転化するまで加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、DCM中の10%メタノールで抽出した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィでさらに精製して、Suzukiカップリング生成物を得た。
手順D:Suzukiカップリング
ジオキサン:水(6mL/mmol)中の2−クロロ−9H−ピロロジピリジン(1当量)の溶液に、対応するボロン酸またはピナコールエステル(1.3当量)、KPO(3.0当量)およびX−phos(0.3当量)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。Pd(dba)(0.1当量)を加え、反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、DCM中の4%メタノール性アンモニアを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、Suzukiカップリング生成物を得た。
手順E:SEM保護
DMF(4mL/mmol)中の2−クロロ−9H−ピロロ−ジピリジン(1当量)の溶液に、0℃でNaH(1.2当量)を加え、反応混合物を同温度で30分間撹拌した。次いで、SEM−Cl(1.2当量)を0℃で滴下した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ−ジピリジンを得た。
手順F:SEM脱保護
DCM(10mL/mmol)中のSEM保護9H−ピロロジピリジン(1当量)の溶液に、TFA(10mL/mmol)を0℃で滴下し、反応物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。出発物質が完全に転化した後、反応混合物を水酸化アンモニウムで希釈し、室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をn−ペンタンで粉砕して、所望の非保護生成物を得た。
手順G:Suzukiカップリング
1,4−ジオキサン:水(8:1,15mL/mmol)中のSEM保護2−クロロ−9H−ピロロジピリジン(1当量)の撹拌溶液に、N−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(1.2当量)およびKPO(3当量)を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。Pd(dba(0.1当量)およびXantphos(0.2当量)を加え、反応物を100℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(230:400メッシュ)カラムクロマトグラフィによって精製して、Suzukiカップリング生成物を得た。
手順H:ボロン酸エステルの合成
ジオキサン(4mL/mmol)中の5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(1当量)の撹拌溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.1当量)およびKCO(3当量)加え、反応物をアルゴンで20分間処理した。PdCl(dppf)(0.025当量)およびdppf(0.05当量)を加え、反応物を100℃で約16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(塩基性)カラムクロマトグラフィにより精製して、所望のピナコールボロン酸エステルを得た。
手順I:アミンによる求核置換
密封管中で、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(1.0当量)および適切なアミン(1.7当量)を秤量し、反応混合物を220℃、30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでメタノールを加え、80℃に10分間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で分離し、減圧下で濃縮し、アセトニトリル、DCMおよびペンタンで繰り返し洗浄することにより精製して、所望の生成物を得た。
手順J:N−結合ピラゾールの合成
DMSO(7.5mL/mmol)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロジリジン(1当量)およびピラゾール(1.2当量)の撹拌溶液に、CuI(1当量)およびCsCO(3当量)を加え、反応混合物を90℃で8時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、水を混合物に添加し、次いでDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを溶離液としてジクロロメタン中の6%メタノール性アンモニアを使用するカラムクロマトグラフィにより精製して所望の化合物を得た。
手順K:トリチウム標識手順
この手順は、直接水素同位体交換による[H]標識化合物の調製を例示的に記載する。
5mgの非標識化合物および6mgのロジウムブラックを0.9mlのTHFおよびDMFの混合物(1/8)に懸濁させた。懸濁液を高真空マニホールドで3回脱気し、トリチウムガス(9Ci)の雰囲気下、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、1mlのメタノールを添加し、溶液を撹拌し、真空下で溶媒を再び除去することにより、不安定なトリチウムを交換した。このプロセスを3回繰り返した。最後に、よく乾燥した固体を0.1%のトリフルオロ酢酸を含有するエタノール5mlで抽出した。懸濁液を0.2μmのナイロン膜で濾過し、透明な溶液を得た。
粗化合物100mCi(3.70GBq)の精製は、Macherey+Nagel Nucleodur Gravity C18,5μm、8×150mm:溶媒A:10mM NH 4 OAc;B:アセトニトリル;35%B;254nmおよび220nm;3.1ml/分;20℃で実施し、放射化学的純度>98%の放射性標識生成物が得られた。比活性を各合成について決定した。
式I−Aの化合物
式I−A−1の化合物

2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i1):
3−ヨードピリジン−4−アミン(6g、27.2mmol)を(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(7.29g、38.1mmol)と手順Aに従って反応させて、2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i1)(2.9g、収率44%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ6.04(s,2H),6.62(d,J=5.8 Hz,1H),7.71−7.55(m,1H),7.94−7.75(m,2H),8.03(d,J=5.7 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):240.05
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2):
2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i1)(1g、8.0mmol)のTHF(100mL)中の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(1.5g、収率89%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.37(d,J=8.1 Hz,1H),7.50(d,J=5.6,1.1 Hz,1H),8.49(d,J=5.6 Hz,1H),8.66(d,J=8.1 Hz,1H),9.37(S,1H),12.45(S,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):204.05
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3):
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.5g、2.46mmol)のSEM保護を一般手順Eに従って行い、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.26g、収率31%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.15(s,9H),0.89−0.79(m,2H),3.60−3.49(m,2H),5.85(s,2H),7.50(d,J=8.1 Hz,1H),7.80(d,J=5.7 Hz,1H),8.62(d,J=5.7 Hz,1H),8.74(d,J=8.1 Hz,1H),9.45(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):334.35
実施例1〜12の一般反応スキーム:
2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)をピリジン−4−イルボロン酸(0.078g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.04g、収率33%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.51(d,J=5.58 Hz,1H)8.09(d,J=8.37 Hz,1H)8.16(d,J=5.58 Hz,2H)8.52(d,J=5.58 Hz,1H)8.73(d,J=5.58 Hz,2H)8.79(d,J=7.91 Hz,1H)9.43(s,1H)12.45(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):247.09.
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(0.097g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.018g、収率14%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.94(s,3H)7.51(d,J=5.29 Hz,1H)7.57(s,1H)7.77(d,J=5.29 Hz,1H)8.07(d,J=8.38 Hz,1H)8.32(d,J=4.85 Hz,1H)8.52(d,J=5.29 Hz,1H)8.77(d,J=7.94 Hz,1H)9.42(s,1H)12.43(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):276.9.
2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を、ピリジン−3−イルボロン酸(0.078g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.04g、収率33%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.46−7.60(m,2H),8.02(d,J=8.1 Hz,1H),8.47−8.57(m,2H),8.65(dd,J=4.8,1.6 Hz,1H),8.75(d,J=8.1 Hz,1H),9.43−9.35(m,2H),12.40(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):247.0
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.133g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.03g、収率25%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.92(s,3H),7.43(d,J=5.6 Hz,1H),7.61(d,J=8.0 Hz,1H),8.07(s,1H),8.34(s,1H),8.44(d,J=5.6 Hz,1H),8.56(d,J=8.0 Hz,1H),9.29(s,1H),12.17(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):250.0
2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.15g、0.64mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.035g、収率26%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.94(s,3H)6.98(d,J=8.84 Hz,1H)7.47(d,J=5.58 Hz,1H)7.91(d,J=8.37 Hz,1H)8.44−8.53(m,2H)8.69(d,J=7.91 Hz,1H)8.99(d,J=2.33 Hz,1H)9.37(s,1H)12.33(s,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):276.9
5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−オール:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−オール(0.141g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−オール(0.024g、収率18%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ6.50(d,J=9.65 Hz,1H)7.55(d,J=5.83 Hz,1H)7.82(d,J=8.30 Hz,1H)8.26(m,1H)8.30(dd,J=9.65,2.47 Hz,1H)8.50(d,J=5.83 Hz,1H)8.65(d,J=8.30 Hz,1H)9.40(s,1H)11.95(brs,1H)12.47(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):262.9
2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)の溶液に、(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(0.109g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.03g、収率21%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ4.03(s,3H)7.48(d,J=5.58 Hz,1H)7.97(d,J=7.91 Hz,1H)8.39(d,J=12.10 Hz,1H)8.49(d,J=5.58 Hz,1H)8.71(d,J=8.37 Hz,1H)8.83(s,1H)9.38(s,1H)12.36(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):294.9
2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を、フラン−3−イルボロン酸(0.071g、0.6mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.051g、収率55%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.14(s,1H),7.40−7.44(m,1H),7.64−7.68(m,1H),7.79−7.81(m,1H),8.40−8.49(m,2H),8.60−8.62(m,1H),9.33(s,1H),12.26(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1)+:236
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
n−ブタノール(5mL)中の2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)の溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−オール)−1H−ピラゾール(0.141g、0.64mmol)、KPO(0.313mL、1.4mmol)およびX−phos(0.07g、0.14mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。Pd(dba)(0.045g、0.049mmol)を加え、反応混合物を110℃で12時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、これを水に溶解し、DCM中の10%メタノールで抽出した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM中の2%メタノール性アンモニアを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(10mg、収率8.6%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.42(d,J=5.58 Hz,1H)7.67(d,J=7.91 Hz,1H)8.14(brs,1H)8.40(brs,1H)8.43(d,J=5.58 Hz,1H)8.56(d,J=7.91 Hz,1H)9.30(s,1H)12.19(s,1H)13.10(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):236.0.
4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を(2−モルホリノピリミジン−5−イル)ボロン酸(0.186g、0.64mmol)と手順Dに従って反応させ、4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(0.055g、収率48%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.70(brs,4H)3.81(brs,4H)7.45(d,J=4.49 Hz,1H)7.86(d,J=7.85 Hz,1H)8.47(d,J=4.26 Hz,1H)8.66(d,J=7.63 Hz,1H)9.16(brs,2H)9.35(brs,1H)12.32(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):332.9
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−I]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2イル)ピコリンアミド(0.167g、0.64mmol)と手順Dに従って反応させ、N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(0.04g、収率27%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.86(d,J=4.49 Hz,3H)7.50(d,J=5.83 Hz,1H)8.12(d,J=8.08 Hz,1H)8.18(d,J=8.08 Hz,1H)8.52(d,J=5.39 Hz,1H)8.72(dd,J=8.08,1.35 Hz,1H)8.79(d,J=8.08 Hz,1H)8.86(d,J=4.94 Hz,1H)9.36−9.50(m,2H)12.46(s,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):303.9
3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−I]ジピリジン(i2)(0.1g、0.49mmol)を3−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.152g、0.64mmol)と手順Dに従って反応させ、3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.013g、収率10%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ6.61(s,2H)7.52(d,J=5.61 Hz,1H)7.88(d,J=8.08 Hz,1H)8.09−8.12(m,1H)8.49(d,J=5.61 Hz,1H)8.61−8.72(m,2 H)9.39(s,1H)12.41(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):279.9
実施例13〜14の一般的反応スキーム:
2−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.07g、0.3mmol)および2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン(0.084g、0.51mmol)を手順Iに従って反応させて、2−(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.023g、収率20%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.66−3.80(m,4H)3.83−4.00(m,4H)6.67(t,J=4.71 Hz,1H)6.86(d,J=8.98 Hz,1H)7.31(d,J=5.39 Hz,1H)8.28−8.36(m,2H)8.41(d,J=4.94 Hz,2H)9.10(s,1H)11.82(s,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):332.1
2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.07g,0.3mmol)および1−(ピリジン−4−イル)ピペラジン(0.084g、0.51mmol)を手順Iに従って反応させ、2−(4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.010g、収率9%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.16(s,4H),3.77(s,4H),6.80−6.87(m,3H),7.32(d,J=5.5 Hz,1H),8.16−32(m,4H),9.10(s,1H),11.80(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):331.2
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:

2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i4):
n−ブタノール(10mL)中の1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.306g、1.1mmol)、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.15g、0.7mmol)、KF(0.17g、2.9mmol)およびX−phos(0.069、0.14mmol)の撹拌溶液に、アルゴンを15分間パージし、Pd(dba)(0.067g、0.07mmol)を添加した。反応物を密封管中で100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをジクロロメタン中の4%メタノールを用いたシリカゲル(100−200メッシュ)上のカラムクロマトグラフィによりさらに精製して、2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i4)(0.08g、収率34%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):320
2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例15):
2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i4)(0.08g、0.25mmol)を0℃に冷却し、ジオキサン/HCl(2mL;ジオキサン中4M HCl)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去して所望の生成物のHCl塩を得て、これをさらに層状カラムに通して遊離アミンとして所望の化合物を得た後、アセトニトリルおよびメタノールで粉砕して精製し、2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.016g、収率28%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ6.91(d,J=2.21 Hz,1H)7.46(d,J=5.29 Hz,1H)7.79(brs,1 H)7.93(d,J=7.94 Hz,1H)8.46(d,J=5.6 Hz,1H),8.64(d,J=7.94 Hz,1H)9.34(s,1H)12.26(brs,1H)13.18(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):236.0
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン

tert−ブチル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(i5):
n−ブタノール(15mL)中の4−ブロモピリジン−2−アミン(1g、5.7mmol)の撹拌溶液に、boc−無水物(1.7mL、6.9mmol)を加え、反応物を50℃16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(i5)(1.4g、収率89%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):273
tert−ブチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバメート(i6):
tert−ブチル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(i5)(0.5g、1.8mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.4g、5.5mmol)、酢酸カリウム(0.541g、5.5mmol)のDMSO(8mL)中の撹拌溶液にアルゴンを15分間パージし、PdCl(dppf)(0.15g、0.18mmol)を添加した。反応物を密封管中で85℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.2MのHCl溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバメート(i6)(1.5g、粗製)を得て、化合物をそのまま次の反応で使用した。
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(実施例16):
THF(13.5mL)および水(1.5mL)中の2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.15g、0.73mmol)の撹拌懸濁液に、tert−ブチル(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)カルバメート(i6)(0.945g、2.9mmol)、およびCsCO(0.72g、2.2mmol)を加え、アルゴンを反応混合物を通して15分間パージした。次いでPdCl(dppf)(0.06g、0.07mmol)を加え、アルゴンを反応混合物を通してさらに15分間パージした。反応物を密封管中で100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCおよびLCMSによってモニターした。16時間の加熱後、LCMSはBoc脱保護化合物に相当する質量を示した。この時点で、反応物をジクロロメタン中の10%メタノールで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して、4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミンをビスホルメート塩(0.013g、収率7%)として得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ6.06(brs,2H)7.19−7.26(m,2H)7.50(d,J=5.73 Hz,1H)7.86(d,J=7.94 Hz,1H)8.04(d,J=5.29 Hz,1H),8.38(s,2H bisformate),8.50(d,J=5.7 Hz,1H)8.72(d,J=7.94 Hz,1H)9.39(s,1H),12.4(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):262
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−オール:

2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン)i7):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.15g、0.45mmol)を(2−メトキシピリジン−4−イル)ボロン酸(0.108g、0.66mmol)と手順Dに従って反応させ、2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i7)(0.085g、収率47%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.20(s,9H),0.90(t,J=8.0 Hz,2H),3.60(t,J=8.1 Hz,2H),3.94(s,3H),7.67(s,1H),6.00(s,2H),7.78(d,J=5.7 Hz,1H),7.85(d,J=5.4 Hz,1H),8.17(d,J=8.1 Hz,1H),8.33(d,J=5.4 Hz,1H),8.62(d,J=5.7 Hz,1H),8.82(d,J=8.1 Hz,1H),9.47(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):407.00
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9−((2(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i7)(0.07g、0.17mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i8)(0.035g、収率76%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.94(s,3H),7.50(d,J=5.8 Hz,1H),7.57(s,1H),7.77(d,J=5.4 Hz,1H),8.07(d,J=8.1 Hz,1H),8.32(d,J=5.4 Hz,1H),8.52(d,J=5.7 Hz,1H),8.76(d,J=8.1 Hz,1H),9.42(s,1H),12.42(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):277.00
4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−オール(実施例17):
HBr(4mL)中の2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i8)(0.03g、0.1mmol)の撹拌溶液を、120℃で30分間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いてpH9に塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、アセトニトリルおよびn−ペンタンで洗浄した。粗生成物を層状カラムで精製して、4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−オール(0.014g、収率54%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ6.98(d,J=6.8 Hz,1H).7.12(s,1H),7.48−7.56(m,2H),7.99(d,J=7.9 Hz,1H),8.53(d,J=5.7 Hz,1H),8.75(d,J=7.8 Hz,1H),9.44(s,1H),11.67(s,1H),12.50(s,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):263.15
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:

5−フルオロ−2−(トリメチルスタンニル)ピリジン(i9):
DME(60mL)中の2−ブロモ−5−フルオロピリジン(0.6g、3.40mmol)の撹拌溶液に、Pd(PPh(0.196g、0.17mmol)およびヘキサメチルジチン(1.11g、3.40mmol)を加え、この混合物を100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を、それ以上の精製および特徴付けを行わずにそのまま次の工程に使用した。
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i10):
DME(60mL)中の5−フルオロ−2−(トリメチルスタンニル)ピリジン(i9)(0.6g、3.60mmol)の撹拌溶液に、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.4g、1.2mmol)およびPd(PPh(0.069g、0.06mmol)を加え、反応物をアルゴン15分間パージし、次いで100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(230−400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i10)(0.32g、収率68%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.24(m,9H),0.88(t,J=8.0 Hz,2H),3.61(t,J=8.0 Hz,2H),6.01(s,2H),7.79(d,J=5.7 Hz,1H),7.92−7.98(m,1H),8.42(dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),8.56−8.78(m,3H),8.81(dd,J=8.0,1.9 Hz,1H),9.46(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):395.36
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例18):
2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i10)(0.15g、0.38mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.045g、収率45%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.50(d,J=5.29 Hz,1H)7.92(t,J=8.16 Hz,1H)8.34(d,J=8.38 Hz,1H)8.48−8.57(m,2H)8.69−8.80(m,2H)9.40(s,1H)12.38(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):265.15
2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン:

2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(i11):
1,4−ジオキサン(20mL)中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン−3−アミン(0.5g、2.6mmol)の撹拌懸濁液に、4,4,4’,4’,5,5,5’、5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.66g、6.5mmol)およびCsCO(2.12g、6.5mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。次いで、Pd(PPh(0.155g、0.13mmol)を添加し、反応混合物をさらにアルゴンで15分間パージし、100℃で4時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(i11)を得て、これを精製および特徴付けを行わずにそのまま使用した(0.62g粗製)。
2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン(実施例19):
1,4−ジオキサン:水(6mL)中の2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i2)(0.150g、0.73mmol)の撹拌懸濁液に、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−3−アミン(i11)(1.05mmol)、KPO(0.234g、1.1mmol)およびPd(dba)(0.033g、0.036mmol)を加え、反応混合物をアルゴンで20分間脱気した。反応物を120℃で10時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、反応混合物をシリカゲル(230〜400メッシュ)に吸収させ、溶離剤としてジクロロメタン中の8%メタノールを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィ(4gカラム)により精製して、2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン(0.007g、収率3%)を得た。
H NMR(400 MHz,CDODδ7.61(d,J=6.0 Hz,1H),7.81(d,J=8.0 Hz,1H),7.98−8.00(m,1H),8.14(t,J=1.6,2.0 Hz,1H),8.47(d,J=6.0 Hz,1H),8.64(d,J=8.0 Hz,1H),9.31(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):280.00
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン:

N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i12):
ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−N−メチルピリミジン−2−アミン(0.5g、2.65mmol)の撹拌溶液に、ビスピナコラトジボロン(0.81g、3.19mmol)およびKOAc(0.39g、3.97mmol)を添加し、反応物をアルゴンで20分間脱気した。次いで、PdCl(dppf)(0.19g、0.26mmol)を加え、反応混合物をアルゴンでさらに10分間パージした。反応物を115℃で5時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i12)(0.5g、82%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):236
N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i13):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.3g、0.89mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i12)(0.274g、1.16mmol)と手順Dに従って反応させ、N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i13)(0.204g、収率55%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):407.0
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(実施例20):
N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i13)(0.2g、0.492mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを得た。(0.06g、収率44%)。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.89(d,J=4.77 Hz,3H)7.37−7.55(m,2H)7.83(d,J=8.24 Hz,1H)8.46(d,J=5.64 Hz,1H)8.64(d,J=8.24 Hz,1H)9.08(brs,2H)9.34(s,1H)12.29(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):277.00.
4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン:

4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(i14):
n−ブタノール(6mL)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.6mmol)の撹拌溶液に、(4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(0.226g、0.78mmol)およびKF(0.139g、2.4mmol)を加え、反応物をアルゴンで20分間パージした。Pd(dba(0.055g、0.06mmol)およびxantphos(0.057g、0.12mmol)を加え、反応物を100℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これを溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いたシリカゲル(230:400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(i14)(0.16g、57%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.19(s,9H),0.88(t,J=8.0 Hz,2H),3.52−3.62(m,6H ),3.72−3.77(m,4H),5.96(s,2H),6.98(d,J=8.8 Hz,1H),7.72(d,J=5.7 Hz,1H),7.95(d,J=8.0 Hz,1H),8.42(dd,J=9.0,1.9 Hz,1H),8.56(d,J=5.6 Hz,1H),8.67(d,J=8.4 Hz,1H),9.07(s,1H),9.39(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):462.00
4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(実施例21):
4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(i14)(0.16g、0.334mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン(0.04g、収率35%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.57(brs,4H)3.73(brs,4H)6.98(d,J=8.38 Hz,1H)7.45(d,J=5.73 Hz,1H)7.85(d,J=8.38 Hz,1H)8.35(d,J=8.82 Hz,1H)8.46(d,J=4.85 Hz,1H),8.60−8.64(m,1H),8.97(brs,1H)9.33(s,1H)12.24(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):332
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン:

N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i15):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.6mmol)をN−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(0.218g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させ、N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i15)(0.1g、収率37%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.19(s,9H),0.80−0.93(m,2H),3.34(s,3H),3.44−3.64(m,6H),5.96(s,2H),7.59(d,J=6.1 Hz,1H),7.73(d,J=5.7 Hz,1H),7.93(d,J=8.2 Hz,1H),8.51−8.60(m,1H),8.69(d,J=8.1 Hz,1H),9.17(s,2H),9.39(s,1H).
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(実施例22):
N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(i15)(0.1g、0.22mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミンを得た。(0.04g、収率57%)。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δppm 3.28(s,3H)3.51(brs,4H)7.45(d,J=5.26 Hz,1H)7.52(brs,1H)7.83(d,J=7.89 Hz,1H)8.46(d,J=5.26 Hz,1H)8.64(d,J=7.89 Hz,1H)9.07(brs,2 H)9.34(brs,1H)12.26(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):321.20
2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:

tert−ブチル4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(i16):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.6mmol)を、tert−ブチル4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.24g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させ、tert−ブチル4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(i16)(0.16g、収率47%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.18(s,9H),0.84(t,J=8.0 Hz,2H),1.07(s,9H),3.46(d,J=5.5 Hz,4H),3.63(t,J=8.0 Hz,2H),3.85(d,J=5.5 Hz,4H),6.02(s,2H),7.95(d,J=6.0 Hz,1H),8.05(d,J=8.3 Hz,1H),8.68(d,J=6.1 Hz,1H),8.78(d,J=8.0 Hz,1H),9.28(s,2H),9.55(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):562.50
2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例23):
tert−ブチル4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(i16)(0.16g、0.284mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.06g、収率63%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ1.18−1.37(m,1H)2.85(brs,4H)3.82(brs,4H)7.45(d,J=5.73 Hz,1H)7.86(d,J=7.94 Hz,1H)8.47(d,J=5.73 Hz,1H)8.66(d,J=7.94 Hz,1H)9.14(s,2H)9.35(s,1H)12.31(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):332.10
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:

2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i18):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.6mmol)を、5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.162g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させ、2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i18)(0.1g、収率44%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.18(s,9H),0.81−0.96(m,2H),2.32(s,3H),3.59(t,J=8.0 Hz,2H),5.94(s,2H),6.76(d,J=7.2 Hz,1H),7.72(d,J=5.7 Hz,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H),8.56(d,J=5.6 Hz,1H),8.64(d,J=8.2 Hz,1H),9.38(s,1H),12.77(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):380.05
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例24):
2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i18)(0.1g、0.26mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.04g、収率63%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.29(brs,3H)6.65(s,1H)7.50(d,J=5.6 Hz,1H),7.90(brs,1H)8.44(d,J=5.26 Hz,1H)8.60(d,J=7.02 Hz,1H)9.29(s,1H),12.80(brs,1H),13.00(brs).
MS(ESI)m/e(M+1):250.10
1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:

1−(2−フルオロエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i19):
DMF(6mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.2g、1.03mmol)の撹拌溶液に、NaH0.037g、1.54mmol)を0℃で加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、1−フルオロ−2−ヨードエタン(0.197g、1.13mmol)を加え、反応混合物を室温で温め、4時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−(2−フルオロエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i19)(0.21g、85%)を得て、これをそのまま精製することなく次の反応に使用した。
MS(ESI)m/e(M+1):241.00
2−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i20):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.60mmol)を、1−(2−フルオロエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i19)(0.187g、0.78mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i20)(0.1g、収率41%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.18(s,9H).0.81−0.92(t,J=8.0 Hz,2H),3.58(t,J=8.0 Hz,2H),4.52(m,2H),4.77(t,J=4.7 Hz,1H),4.89(t,J=4.7 Hz,1H),5.93(s,2H),7.65−7.75(m,2H),8.22(s,1H),8.49(s,1H),8.55(d,J=5.7 Hz,1H),8.62(d,J=8.0 Hz,1H),9.36(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):412.00
1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例25):
(1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i20)(0.1g、0.243mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って実施して、1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.04g、収率58%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ4.44−4.61(m,2H)4.71−4.95(m,2H)7.43(d,J=4.34 Hz,1H)7.64(d,J=7.80 Hz,1H)8.15(brs,1H)8.38−8.48(m,2H)8.58(d,J=7.80 Hz,1H)9.30(brs,1H)12.17(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):282.00
2−(4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド:

2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i21):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.60mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.153g、0.78mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i21)(0.5g、収率91%)を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
MS(ESI)m/e(M+1):366.00
N−メチル−2−(4−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(i22):
DMF(10mL)中の2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i21)(0.5g、1.36mmol)および2−ブロモ−N−メチルアセトアミド(0.249g、1.64mmol)の撹拌溶液に、KCO(0.567g、4.19mmol)を加え、反応混合物を85℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の3%メタノールを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィによって精製して、N−メチル−2−(4−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(i22)(0.12g、収率20%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):437.00
2−(4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド(実施例26):
N−メチル−2−(4−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(i22)(0.1g、0.229mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミド(0.02g、収率28%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.64(d,J=4.62 Hz,3H)4.85(s,2H)7.44(d,J=5.09 Hz,1H)7.64(d,J=8.32 Hz,1H)8.05(d,J=3.70 Hz,1H)8.11(s,1H)8.36(s,1H)8.44(brs,1H)8.58(d,J=7.86 Hz,1H)9.31(brs,1H)12.21(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):307.00
N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド:

N−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i23):
DME(20mL)中の6−ブロモ−N−メチルニコチンアミド(0.35g、1.6mmol)の撹拌溶液に、ヘキサメチルジチン(hexamethylditin)(0.586g、1.79mmol)を加え、反応物をアルゴンで20分間パージした。Pd(PPh(0.095g、0.08mmol)を加え、反応物を110℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応によりN−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i23)が得られ、これを後処理およびさらなる精製なしで次の工程にそのまま使用した。
LCMS(M+1):301.00
N−メチル−6−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i24):
DME(20mL)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.3g、0.9mmol)およびN−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i23)(0.484g、1.62mmol)の撹拌溶液に、アルゴンを20分間パージした。Pd(PPh(0.058g、0.05mmol)を添加し、反応物を100℃で16時間加熱した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去して粗生成物を得て、これを溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを用いたシリカゲル(230〜400メッシュ)カラムクロマトグラフィで精製し、N−メチル−6−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i24)(0.17g、収率44%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.20(s,9H).0.85−0.94(m,2H),2.83(d,J=4.5 Hz,3H),3.63(t,J=8.1 Hz,2H),6.03(s,2H),7.80(d,J=5.7 Hz,1H),8.37(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),8.53(d,J=8.1 Hz,1H),8.59−8.59(m,3H),8.84(d,J=8.1 Hz,1H),9.13(d,J=2.1 Hz,1H),9.48(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):434.00
N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(実施例27):
N−メチル−6−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i24)(0.2g、0.46mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(0.075g、収率63%)を得た。
H NMR(400 MHz,Methanol−d)δ3.01(s,3H),7.55−7.61(m,1H),8.33(dd,J=8.3,2.7 Hz,1H),8.43−8.51(m,2H),8.63(d,J=8.4 Hz,1H),8.72(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H),9.09(d,J=2.7 Hz,1H),9.32(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):304.15
N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド:

5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(i25):
DCM(6mL)中の5−ブロモピコリン酸(1g、4.95mmol)の撹拌溶液に、DMF(0.1mL)および塩化オキサリル(0.817g、6.43mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去して残渣を得て、これにDCMおよびトリメチルアミンを加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ジメチルアミン(1.11g、24.75mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(i25)(1.2gの粗製物)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.86(s,3H),3.03(s,3H),7.54(d,J=8.4 Hz,1H),8.17(d,J=8.4 Hz,1H),8.78(s,1H),
N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i26):
5−ブロモ−N,N−ジメチルピコリンアミド(i25)(0.6g、2.62mmol)をビス(ピナコラト)ジボロン(0.731g、2.88mmol)と手順Hに従って反応させて、N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i26)(0.8g、定量的)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):277.05
N,N−ジメチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i27):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.23g、0.69mmol)をN,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i26)(0.386g、1.38mmol)と手順Cに従って反応させ、N,N−ジメチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i27)(0.12g、収率39%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.21(s,9H).0.81−0.94(m,2H),3.03(s,3H),3.06(s,3H),3.57−3.67(m,2H),6.01(s,2H),7.69−7.82(m,2H),8.19(dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),8.58−8.65(m,1H),8.74(m,1H),8.83(dd,J=8.2,1.7 Hz,1H),9.44−9.51(m,2H),
MS(ESI)m/e(M+1):448.00
N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(実施例28):
N,N−ジメチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i27)(0.12g、0.27mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.03g、収率36%)を得た。
H NMR(400 MHz,Methanol−d)δ3.10(s,3H)3.18(s,3H)7.58(d,J=5.70 Hz,1H)7.74(d,J=7.89 Hz,1H)7.96−8.04(m,1H)8.48(d,J=5.70 Hz,1H)8.71(d,J=7.89 Hz,2H)9.32(s,1H)9.40(d,J=1.75 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):318.15
N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド:

5−ブロモ−N−(2−フルオロエチル)ピコリンアミド(i28):
DCM(6mL)中の5−ブロモピコリン酸(1g、4.9mmol)の撹拌溶液に、DMF(0.1mL)および塩化オキサリル(0.81g、7.3mmol)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をDCM(6mL)に溶解し、TEA(1.48g、14.7mmol)を加え、続いて2−フルオロエタンアミン(0.37g、5.9mmol)を0℃で滴下した。次いで、反応物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の3%メタノールを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、5−ブロモ−N−(2−フルオロエチル)ピコリンアミド(i28)(1.1g、収率87%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):248.85
N−(2−フルオロエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i29):
5−ブロモ−N−(2−フルオロエチル)ピコリンアミド(i28)をビス(ピナコラト)ジボロン(0.339g、1.33mmol)と手順Hに従って反応させ、N−(2−フルオロエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i29)(0.6g)を得て、これをそのまま次の反応に使用した。
N−(2−フルオロエチル)−5−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i30):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.60mmol)をN−(2−フルオロエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i29)(0.229g、0.78mmol)と手順Cに従って反応させ、N−(2−フルオロエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i30)(0.07g、収率25%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):466
N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(実施例29):
N−(2−フルオロエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i30)(0.09g、0.193mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.027g、収率42%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.61(t,J=5.06 Hz,1H)3.67(t,J=5.06 Hz,1H)4.51(t,J=5.06 Hz,1H)4.63(t,J=5.25 Hz,1H)7.56(d,J=5.06 Hz,1H)8.05(d,J=7.78 Hz,1H)8.17(d,J=8.56 Hz,1H)8.48(d,J=5.45 Hz,1H)8.69(dd,J=7.98,2.14 Hz,1H)8.77(d,J=7.79 Hz,1H),9.00(m,1H),9.41(s,2H),12,45(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):336
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド:

5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)ピコリンアミド(i31):
DCM(5mL)中の5−ブロモピコリン酸(1g、4.95mmol)の撹拌溶液に、2−メトキシエタンアミン(0.446g、5.9mmol)およびピリジン(1.95g、24.75mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いでPOCl(3.79g、24.75mmol)を同じ温度で加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)ピコリンアミド(i31)(1.2g、収率93%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.29(s,3H),3.40−3.51(m,4H),7.97(d,J=8.5 Hz,1H),8.25(dd,J=8.4,2.3 Hz,1H),8.70(s,1H),8.85(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+2):261.00
N−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i32):
5−ブロモ−N−(2−メトキシエチル)ピコリンアミド(i31)(0.4g、1.54mmol)をビス(ピナコラト)ジボロン(0.431g、1.69mmol)と手順Hに従って反応させて、N−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i32)(0.5g、定量的)を得て、これをそのまま次の反応に使用した。
MS(ESI)m/e(M+1):306.95
N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i33):
N−(2−メトキシエチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(i32)(0.422g、1.337mmol)を2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.23g、0.69mmol)と手順Cに従って反応させ、N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i33)(0.24g、収率73%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.21(s,9H),0.87(t,J=7.8 Hz,2H),3.22−3.34(m,4H),3.48−3.55(m,4H),3.63(t,J=7.8 Hz,2H),6.01(s,2H),7.79(d,J=5.7 Hz,1H),8.17−8.23(m,2H),8.62(d,J=5.7 Hz,1H),8.88−8.79(m,1H),8.82−8.85(m,1H),8.76(s,1H),9.47(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):478.00
N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(実施例30):
N−(2−メトキシエチル)−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i33)(0.24g、0.50mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.12g、収率69%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.29(s,3H)3.44−3.60(m,4H)7.52(d,J=5.77 Hz,1H)8.12(d,J=7.99 Hz,1H)8.19(d,J=8.43 Hz,1H)8.52(d,J=5.32 Hz,1H)8.69−8.85(m,3H)9.43(d,J=3.99 Hz,2H)12.50(brs,1H)
MS(ESI)m/e(M+1):348.00
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:

1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i34):
THF(50mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.0g、15.46mmol)の撹拌溶液に、NaH(0.408g、17.01mmol)を0℃で加え、反応物を30分間撹拌した。次いで臭化ベンジル(2.9g、17.01mmol)を同じ温度で加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、pHを2MのHClを用いて7に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の8%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i34)(2.6g、収率59%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ1.24(s,12H),5.33(s,2H),7.38−7.20(m,5H),7.60(s,1H),8.03(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):285.00
1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−オール(i35):
THF(25mL)中の1−ベンジル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(i34)(2.58g、9.08mmol)の撹拌溶液に、NaOH(0.726g、18.16mmol)を加えた。反応物を0℃で冷却し、H(0.617g、18.16mmol)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物をNa溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−オール(i35)(0.28g、収率18%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ5.13(s,2H),7.01(s,1H),7.13−7.21(m,2H),7.22−7.37(m,3H),8.39(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):174.90
1−ベンジル−4−メトキシ−1H−ピラゾール(i36):
DMF(7.5mL)中の1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−オール(i35)(0.26g、1.51mmol)の撹拌溶液に、MeI(0.3g、2.11mmol)およびCsCO(0.685g、2.11mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1−ベンジル−4−メトキシ−1H−ピラゾール(i36)(0.22g、収率79%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.64(s,3H),5.19(s,2H),7.38−7.54(m,7H).
MS(ESI)m/e(M+1):189.00
4−メトキシ−1H−ピラゾール(i37):
メタノール(70mL)中の1−ベンジル−4−メトキシ−1H−ピラゾール(i36)(0.22g、1.17mmol)の撹拌溶液に、1MのHCl(3mL)およびPd(OH)/C(0.22g)を加え、反応物をオートクレーブ中、水素圧下、室温で8時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の3%メタノール性アンモニアを使用する塩基性アルミナカラムクロマトグラフィにより精製して、4−メトキシ−1H−ピラゾール(i37)(0.09g、収率78%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):99.00
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i38):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.25g、0.75mmol)および4−メトキシ−1H−ピラゾール(i37)(0.088g、0.9mmol)を手順Jに従って反応させて、2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i38)(0.168g、収率57%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.21(s,9H),0.86(t,J=8.4 Hz,2H),3.58(t,J=8.4 Hz,2H),3.84(s,3H),5.96(s,2H),7.71(s,1H),7.90(d,J=8.0 Hz,2H),8.10(s,1 H),8.50(d,J=5.3 Hz,1H),8.79(d,J=8.3 Hz,2H).
MS(ESI)m/e(M+1):396.00
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例31):
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i38)(0.16g、0.40mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.023g、収率21%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.83(s,3H),7.49(d,J=5.6 Hz,1H),7.69(s,1H),7.84(d,J=8.3 Hz,1H),8.29(s,1H),8.44−8.51(m,1H),8.73(d,J=8.4 Hz,1H),9.34(s,1H),12.39(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):266.00
4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン:

4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(i39):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.2g、0.60mmol)を4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(0.23g、0.78mmol)と手順Dに従って反応させて、4−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(i39)(0.11g、収率39%)を得た。
MS(ESI)m/e(M+1):467.65
4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(実施例32):
4−(5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(i39)(0.1g、0.21mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)チアゾール−2−イル)モルホリン(0.03g、収率42%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.49(m,4H),3.75(m,4H),7.42(d,J=5.8 Hz,1H),7.77(d,J=8.1 Hz,1H),8.03(s,1H),8.44(d,J=5.6 Hz,1H),8.55(d,J=8.2 Hz,1H),9.30(s,1H),12.25(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):338.00
1−(4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン:

DCM(6mL)中の2−(2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例23)(0.07g、0.211mmol)の撹拌溶液に、0℃でTEA(0.063g、0.633mmol)、続いて塩化アセチル(0.009g、0.169mmol)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の10%メタノールで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離液としてジクロロメタン中の5%メタノールを用いて中性アルミナカラムクロマトグラフィにより精製し、1−(4−(5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(0.015g、収率19%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.07(s,3H),3.62−3.44(m,4H),3.89−3.82(m,4H),7.45(s,1H),7.87(d,J=8.4 Hz,1H),8.47(s,1H),8.70−8.62(m,1H),9.17(s,2H),9.35(s,1H),12.32(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):374.00
6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド:

6−フルオロ−N−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i40):
ジオキサン(5mL)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i3)(0.1g、0.30mmol)、6−フルオロニコチンアミド(0.05g、0.36mmol)およびCsCO(0.19g、0.60mmol)の撹拌溶液に、アルゴンを15分間パージした。次いで、BrettPhos前触媒(0.035g、0.045mmol)を加え、アルゴンさらに15分間パージした。反応物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(230−400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、6−フルオロ−N−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i40)(0.1g、収率38%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.15(s,9H),0.83−0.86(m,2H),3.52−3.69(m,2H),5.87(s,2H),7.35−7.38(m,1H),7.75(d,J=5.6 Hz,1H),8.21(d,J=8.8 Hz,1H),8.53−8.58(m,2H),8.71(d,J=8.8 Hz,1H),8.87(d,J=2.8 Hz,1H),9.36(s,1H),11.27(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):438.45
6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(実施例34):
6−フルオロ−N−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i40)(0.1g、0.23mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(0.04g、収率57%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.36(dd,J=8.6,2.7 Hz,1H),7.48(d,J=5.6 Hz,1H),7.98−8.25(m,1H),8.46(d,J=5.8 Hz,1H),8.52−8.73(m,2H),8.88(d,J=2.5 Hz,1H),9.33(s 1H),11.20(s,1H),12.03(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):308.15
6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド:

6−(メチルアミノ)−N−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i41):
THF(5mL)中の2Mのメチルアミン溶液における6−フルオロ−N−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i40)(0.1g、0.23mmol)の撹拌溶液を120℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中の4%メタノールを使用するシリカゲル(230−400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、6−(メチルアミノ)−N−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i41)(0.07g、収率68%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.15(s,9H),0.79−0.89(m,2H),2.85(d,J=4.8 Hz,3H),3.57(t,J=8.0 Hz,2H),5.87(s,2H),6.50(d,J=9.0 Hz,1H),7.23(s,1H),7.72(d,J=5.7 Hz,1H),8.03(d,J=7.8 Hz,1H),8.19(d,J=8.3 Hz,1H),8.53(d,J=5.5 Hz,1H),8.64(d,J=8.4 Hz,1H),8.76(s,1H),9.33(s,1H),10.60(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):449.50
6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(実施例35):
6−(メチルアミノ)−N−(9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(i41)(0.07g、0.16mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ニコチンアミド(0.019g、収率37%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.85(d,J=4.7 Hz,3H),6.50(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(d,J=5.6 Hz,1H),7.48(d,J=4.8 Hz,1H),8.03(d,J=8.6 Hz,1H),8.13(d,J=8.5 Hz,1H),8.45(s,1H),8.59(d,J=8.5 Hz,1H),8.76(d,J=2.4 Hz,1H),9.28(s,1H),10.54(s,1H),11.99(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):319.00
式I−A−2の化合物

3−ブロモ−2−メトキシピリジン−4−アミン(i42):
DCM(114mL)中の2−メトキシピリジン−4−アミン(2g、16mmol)の撹拌溶液に、NBS(2.87g、16mmol)を0℃で徐々に加え、反応物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン中の15%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、3−ブロモ−2−メトキシピリジン−4−アミン(i42)(2.9g、収率89%)を得た。
H NMR(400 MHz,Chloroform−d)δ3.97(s,3H),4.58(s,2H),6.29(d,J=5.7 Hz,1H),7.73(d,J=5.6 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):203
3−ブロモ−5−ヨード−2−メトキシピリジン−4−アミン(i43):
アセトニトリル(122mL)および酢酸(3mL)中の3−ブロモ−2−メトキシピリジン−4−アミン(i42)(2.9g、14.3mmol)の撹拌溶液に、NIS(3.55g、15.7mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、3−ブロモ−5−ヨード−2−メトキシピリジン−4−アミン(i43)(4.6g、収率97%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.82(s,3H),6.07(s,2H),8.05(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):330.95
5−ブロモ−2’,6’−ジクロロ−6−メトキシ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i44):
3−ブロモ−5−ヨード−2−メトキシピリジン−4−アミン(i43)(1g、3.0mmol)を、(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.7g、3.6mmol)と手順Aに従って反応させ、5−ブロモ−2’,6’−ジクロロ−6−メトキシ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i44)(0.39g、38%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.87(s,3H),6.05(s,2H),7.55(s,1H),7.63(d,J=7.9 Hz,1H),7.84(d,J=7.9 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):330.95
8−ブロモ−2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i45):
5−ブロモ−2’,6’−ジクロロ−6−メトキシ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i44)(0.38g、1.08mmol)の環化を手順Bに従って行い、8−ブロモ−2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i45)(0.27g、収率87%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ4.01(s,3H),7.39(d,J=8.1 Hz,1H),8.56(d,J=8.1Hz,1H),8.97(s,1H),12.59(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+2):314.10
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46):
1,4−ジオキサン:水(4.5mL:0.5mL)中の8−ブロモ−2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i45)(0.26g、0.83mmol)の撹拌溶液に、NaCO(0.263,2.4mmol)を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。PdCl(dppf)(0.135g、0.16mmol)を加え、反応物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィによって精製して、2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.045g、収率22%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.93(s,3H),6.74(s,1H),7.32(d,J=8.1 Hz,1H),8.51(d,J=8.0 Hz,1H),8.99(s,1H),12.18(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):234.00
2−クロロ−7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i47):
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.14g、0.6mmol)のSEM保護を手順Eに従って行い、2−クロロ−7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i47)(0.17g、収率78%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.14(s,9H),0.83(t,J=8.0 Hz,2H),3.55(t,J=8.0 Hz,2H),3.95(s,3H),5.75(s,2H),7.08(s,1H),7.42(d,J=8.0 Hz,1H),8.57(d,J=8.0 Hz,1H),9.03(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):363.90
実施例36−39の一般反応スキーム:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.04g、0.17mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.04g、0.28mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.024g、収率49%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.94(s,3H),6.72(s,1H),7.34(dd,J=8.9,2.8 Hz,1H),7.92(d,J=8.1 Hz,1H),8.55−8.74(m,2H),8.99(s,2H),12.10(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):295
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド:
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.055g、0.23mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.074g、0.28mmol)と手順Cに従って反応させ、5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド(0.042g、収率54%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.82(d,J=4.8 Hz,3H),3.90(s,3H),6.69(s,1H),7.99(d,J=8.1 Hz,1H),8.12(d,J=8.2 Hz,1H),8.68−8.55(m,2H),8.79(d,J=5.7 Hz,1H),8.98(s,1H),9.36−9.30(m,1H),12.11(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):334.00
7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.07g、0.30mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.094g、0.45mmol)と手順Cに従って反応させ、7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.039g、収率45%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.91(s,6H),6.66(s,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),8.03(s,1H),8.29(s,1H),8.40(d,J=8.0 Hz,1H),8.88(s,1H),11.87(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):280.15
4−(5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン:
2−クロロ−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i46)(0.06g、0.257mmol)を4−(5−(4,4,5−トリメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(0.107g、0.386mmol)と手順Cに従って反応させ、4−(5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル)モルホリン(0.061g、収率65%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.80−3.70(m,8H),3.92(s,3H),6.68(s,1H),7.78(d,J=7.5 Hz,1H),8.50(d,J=7.3 Hz,1H),8.94(s,1H),9.12(s,2H),12.03(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):363.00
6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド:

N−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i48):
DME(15mL)中の6−ブロモ−N−メチルニコチンアミド(0.2g、1.16mmol)の撹拌溶液に、ヘキサメチルジチン(0.459g、1.4mmol)を加え、反応物をアルゴンで30分間脱気した。Pd(PPh(0.067g、0.057mmol)を加え、混合物をさらにアルゴンで10分間脱気した。反応物を80℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物をそのままで次の工程で使用し、後処理および分析をしなかった。
6−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(i49):
DME(15mL)中のN−メチル−6−(トリメチルスタンニル)ニコチンアミド(i48)(0.346g、1.16mmol)および2−クロロ−7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i47)(0.16g、0.44mmol)の撹拌溶液をアルゴンで10分間脱気し、反応物を110℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をDCM中の3%メタノールを用いるシリカゲル(230:400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、6−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2、3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(i49)(0.2g、収率54%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.19(s,9H),),0.88(t,J=8.0 Hz,2H),2.85(d,J=4.4 Hz,3H),3.63(t,J=8.0 Hz,2H),3.97(s,3H),5.93(s,2H),7.06(s,1H),8.35(d,J=8.0 Hz,1H),8.45(d,J=8.0 Hz,1H),8.75−8.59(m,3H),9.06(s,1H),9.11(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):464.00
6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(実施例40):
DCM(4mL)中の6−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(i49)(0.1g、0.215mmol)の撹拌溶液に0℃でTFA(2mL)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリル(4mL)および水酸化アンモニウム(4mL)に溶解した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を濾過した。固体をアセトニトリル(4mL)およびペンタン(10mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルニコチンアミド(0.023g、32%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.84(brs,3H),3.94(brs,3H),6.74(s,1H),8.32−8.35(m,5H),9.02(s,1H),9.10(s,1H),12.11(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):334.00
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル:

5−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(i48):
ジオキサン(15mL)中の2−クロロ−7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i47)(0.17g、0.468mmol)および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(0.162g、0.702mmol)の撹拌溶液に、KF(0.135g、2.341mmol)を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。Pd(dba)(0.043g、0.046mmol)およびX−phos(0.067g、0.14mmol)を加え、混合物をさらに10分間脱気した。反応物を100℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をDCM中の0.5%メタノールを用いるシリカゲル(230:400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、5−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2、3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(i48)(0.09g、収率44%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.18(s,9H),0.86(t,J=7.9 Hz,2H),3.62(t,J=7.9 Hz,2H),3.97(s,3H),5.92(s,2H),7.06(s,1H),8.25(d,J=8.0 Hz,1H),8.73(d,J=8.0 Hz,1H),9.08(s,1H),9.80(s,2H).
MS(ESI)m/e(M+1):433.05
5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例41):
5−(7−メトキシ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(i48)(0.06g、0.138mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル(0.03g、72%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.94(s,3H),6.74(s,1H),8.15(d,J=8.0 Hz,1H),8.69(d,J=7.9 Hz,1H),9.05(s,1H),9.70(s,2H),12.30(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):303.00
式I−A−3の化合物

2−クロロ−4−ニトロピリジン1−オキシド(i49):
DCM(75mL)中の2−クロロ−4−ニトロピリジン(5g、31.54mmol)および尿素.H(6.23g、66.20mmol)の撹拌溶液に、TFAA(13.24g、63mmol)を0℃にて徐々に加え、こ反応物を同じ温度で30分間撹拌し、次いで室温で4時間撹拌した。アンモニアガスを反応に吹き込んだ。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の1%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−クロロ−4−ニトロピリジン1−オキシド(i49)(4.6g、収率84%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d):δ8.19(dd,J=7.2,3.2 Hz,1H),8.64(d,J=7.2 Hz,1H),8.72(d,J=3.2 Hz,1H).
2−(ジメチルアミノ)−4−ニトロピリジン1−オキシド(i50):
THF:エタノール1:1(50mL)中の2−クロロ−4−ニトロピリジン1−オキシド(i49)(2.1g、12mmol)の撹拌溶液に、THF中の2Mジメチルアミン溶液(1.24g、27.6mmol)を滴下し、反応物を90℃で5時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(ジメチルアミノ)−4−ニトロピリジン1−オキシド(i50)(2.0g、91%)を得た。
H NMR(400 MHz,Chloroform−d)δ3.11(s,6H),7.64(m,2H),8.21(d,J=7.0 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):184
,N−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i51):
メタノール(100mL)中の2−(ジメチルアミノ)−4−ニトロピリジン1−オキシド(i50)(2g、10.92mmol)の撹拌溶液に、ラネーニッケル(2g)を加え、反応物を50℃で水素圧下で22時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の6%メタノール性アンモニアを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、N,N−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i51)(1.1g、収率74%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.89(s,6H),5.57(s,2H),5.68(d,J=1.8 Hz,1H),5.84(dd,J=5.6,1.8 Hz,1H),7.58(d,J=5.6 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):138.05
5−ヨード−N,N−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i52):
酢酸(20mL)中のN,N−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i51)(0.5g、3.6mmol)の溶液に酢酸ナトリウム(0.89g、10.8mmol)を加え、反応物を15℃に冷却した。酢酸中のICI溶液(0.63g、3.9mmol)を滴下し、反応物を15℃で20分間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の5%メタノール性アンモニアを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、5−ヨード−N,N−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i52)(0.46g、収率48%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)2.89(s,6H),5.68(s,2H),5.91(s,1H),δ7.93(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):263.80
2’,6’−ジクロロ−N,N−ジメチル−[3,3’−ビピリジン]−4,6−ジアミン(i53):
ジオキサン(6mL)中の5−ヨード−N,N−ジメチルピリジン−2,4−ジアミン(i52)(0.45g、1.7mmol)の撹拌溶液に、水(4.0mL)中の(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.392g、2.0mmol)およびKPO(1.08,5.1mmol)溶液を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド(0.179g、0.25mmol)を加え、反応物を密封管中で100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の10%メタノール性アンモニアを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2’,6’−ジクロロ−N,N−ジメチル−[3,3’−ビピリジン]−4,6−ジアミン(i53)(0.285g、収率59%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.96(s,6H),5.57(s,2H),7.50(s,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.79−7.74(m,2H).
MS(ESI)m/e(M+1):285
2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54):
2’,6’−ジクロロ−N,N−ジメチル−[3,3’−ビピリジン]−4,6−ジアミン(i53)(0.25g、0.88mmol)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54)(0.18g、収率83%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.11(s,6H),6.42(s,1H),7.20(d,J=8.0 Hz,1H),8.32(d,J=8.0 Hz,1H),8.87(s,1H),11.85(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):246.90
実施例42〜44の一般反応スキーム:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン:
2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54)(0.06g、0.24mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.051g、0.36mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(0.03g、収率30%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.11(s,6H),6.40(s,1H),7.36−7.34(m,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.70−8.64(m,1H),8.90(s,1H),8.98(s,1H),11.80(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):308.00
5−(7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド:
ジオキサン:水5:2(7mL)中の2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54)(0.06g、0.24mmol)、N−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.082g、0.312mmol)の撹拌溶液に、KPO(0.155mL、0.73mmol)を加え、アルゴンで15分間パージした。次いで、Pd(dba)(0.022g、0.024mmol)を加え、反応物を100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、溶媒を蒸発乾固させた。粗生成物を、ジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲル(230−400メッシュ)上のカラムクロマトグラフィにより精製して、5−(7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド(0.035g、42%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.86(d,J=4.8 Hz,3H),3.12(s,6H),6.43(s,1H),7.93(d,J=8.0 Hz,1H),8.14(d,J=8.2,1H),8.43(d,J=8.0 Hz,1H),8.65(dd,J=8.2,2.2 Hz,1H),8.81(m,1H),8.92(s,1H),9.34(s,1H),11.82(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):347.30
N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン:
2−クロロ−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(i54)(0.05g、0.20mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.068g、0.30mmol)と手順Cに従って反応させ、N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン(0.035g、59%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.09(s,6H),3.90(s,3H),6.40(s,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.99(S,1H),8.23(m,2H),8.80(s,1H),11.56(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):293.20
式I−A−4の化合物

5−ヨード−2−メチルピリジン−4−アミン(i55):
水(25mL)中の2−メチルピリジン−4−アミン(5g、46mmol)の溶液に、NaCO(3.4g、32mmol)を加え、反応混合物を還流した。KI(9.8g、59mmol)およびI(9.3g、水50mL中36mmol)を添加し、7時間還流した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、化合物をDCMで抽出した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液としてヘキサン中の25%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物5−ヨード−2−メチルピリジン−4−アミン(i55)(0.85g、収率8%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d):δ2.20(s,3H),6.00(s,2H),6.49(s,1H),8.22(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):235
2’,6’−ジクロロ−6−メチル−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i56):
5−ヨード−2−メチルピリジン−4−アミン(i55)(0.5g、2.1mmol)を(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.530g、2.77mmol)と手順Aに従って反応させて、2’,6’−ジクロロ−6−メチル−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i56)(0.22g、収率41%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.49(s,3H),6.02(s,1H),6.48(s,2H),7.63(dd,J=7.9,1.2 Hz,2H),7.86−7.74(m,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):255
2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57):
2’,6’−ジクロロ−6−メチル−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i56)(0.21g、0.82mmol)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57)(0.11g、収率61%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.57(s,3H),7.28−7.39(m,2H),8.57(d,J=8.1 Hz,1H),9.17(s,1H),12.15(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):217.9
実施例45〜47の一般反応スキーム:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57)(0.08g、0.37mmol)を、(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.078g、0.56mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.034g、収率−33%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.60(s,3H),7.34−7.36(m,2H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),8.67−8.73(m,2H),9.02(s,1H),9.25(s,1H),12.26(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):279
N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド:
2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57)(0.15g、0.69mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.27g、1.0mmol)と手順Cに従って反応させ、N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.06g、収率28%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.86(d,J=4.8 Hz,3H),2.62(s,3H),7.35(s,1H),8.08(d,J=8.1 Hz,1H),8.17(d,J=8.2 Hz,1H),8.76−8.67(m,2H),8.85(d,J=5.1 Hz,1H),9.29(s,1H),9.40(s,1H),12.34(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):318.00
3−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−c:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i57)(0.1g、0.46mmol)を、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.115g、0.55mmol)と手順Cに従って反応させ、3−メチル−7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾールピリミジン−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−c:4,5−c’]ジピリジン(0.088g、収率73%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.58(s,3H),3.91(s,3H),7.26(s,1H),7.56(d,J=8.3 Hz,1H),8.05(s,1H),8.31(s,1H),8.49(d,J=8.1 Hz,1H),9.14(s,1H),12.02(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):264.00
式I−A−5の化合物

(4−ニトロピリジン−2−イル)メタノール(i58):
DCM(50mL)中の2−メチル−4−ニトロピリジン1−オキシド(5g、32.46mmol)の撹拌溶液に、TFAA(20.44g、97.40mmol)のDCM溶液を滴下し、反応物を室温で3日間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール(100mL)および飽和KCO溶液(50mL)で希釈した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、(4−ニトロピリジン−2−イル)メタノール(i58)(4.5g、収率97%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ4.70(s,2H),5.82(s,1H),7.98(d,J=5.2 Hz,1H),8.08(s,1H),8.88(d,J=5.2 Hz,1H).
2−(メトキシメチル)−4−ニトロピリジン(i59):
THF(40mL)中の(4−ニトロピリジン−2−イル)メタノール(i58)(2.3g、14.93mmol)の溶液にNaH(0.89g、22.40mmol)を0℃で添加し、5分間撹拌した。MeI(3.18g、22.4mmol)を加え、反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(60:120メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(メトキシメチル)−4−ニトロピリジン(i59)(0.775g、収率31%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.44(s,3H),4.66(s,2H),8.08−8.00(m,2H),8.91(d,J=5.2 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):169.00
2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i60):
エタノール(150mL)中の2−(メトキシメチル)−4−ニトロピリジン(i59)(1.5g、8.92mmol)の溶液にPd/C(0.7g)を加え、反応物を室温で100psi水素圧をオートクレーブ中で3時間行った。反応の進行をTLCで確認した。完了後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i60)(1.1g、収率89%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.43(s,3H),4.26(s,2H),5.98(s,2H),6.34(dd,J=5.5,2.3 Hz,1H),6.53(d,J=2.3 Hz,1H),7.89(d,J=5.6 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):139.00
5−ヨード−2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i61):
水(40mL)中の2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i60)(1g、7.246mmol)の溶液にNaCO(0.599g、5.72mmol)を加え、反応物を100℃で加熱した。次いで、KI(1.53g、9.275mmol)およびヨウ素(1.45g、5.72mmol)を同じ温度で加えた。反応物を100℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の50%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、5−ヨード−2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i61)(0.75g、収率39%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.34(s,3H),4.26(s,2H),6.17(s,2H),6.70(s,1H),8.28(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):265.00
2’,6’−ジクロロ−6−(メトキシメチル)−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i62):
5−ヨード−2−(メトキシメチル)ピリジン−4−アミン(i61)(0.75g、2.84mmol)を、(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.762g、3.97mmol)と手順Cに従って反応させ、2’,6’−ジクロロ−6−(メトキシメチル)−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i62)(0.6g、収率75%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.40(s,3H),4.36(s,2H),6.21(s,2H),6.70(s,1H),7.68−7.52(m,2H),7.85(d,J=6.9 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):284.00
2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63):
2’,6’−ジクロロ−6−(メトキシメチル)−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i62)(1.2g、4.24mmol)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63)(0.55g、収率55%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.42(s,3H),4.63(s,2H),7.21−7.30(m,1H),7.37(d,J=8.1 Hz,1H),7.48(s,1H),8.64(d,J=8.1 Hz,1H),9.30(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):284.00
実施例49〜51の一般反応スキーム:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63)(0.08g、0.323mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.068g、0.485mmol)と手順Dに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.046g、23%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.44(s,3H),4.64(s,2H),7.36(dd,J=8.8,2.9 Hz,1H),7.48(s,1H),8.00(d,J=8.1 Hz,1H),8.72(d,J=7.8 Hz,2H),9.03(s,1H),9.32(s,1H),12.38(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):309.10
5−(7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド:
2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63)(0.08g、0.323mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.127g、0.485mmol)と手順Cに従って反応させ、5−(7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピコリンアミド(0.027g、24%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.86(d,J=4.8 Hz,3H),3.44(s,3H),4.65(s,2H),7.49(s,1H),8.10(d,J=8.1 Hz,1H),8.17(d,J=8.3 Hz,1H),8.68−8.81(m,2H),8.85(d,J=5.2 Hz,1H),9.34(s,1H),9.40(d,J=2.2 Hz,1H),12.44(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):348.00
7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−クロロ−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i63)(0.06g、0.249mmol)を−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.075g、0.364mmol)と手順Aに従って反応させ、7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.019g、27%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.42(s,3H),3.92(s,3H),4.62(s,2H),7.42(s,1H),7.60(d,J=8.1 Hz,1H),8.06(s,1H),8.33(s,1H),8.54(d,J=8.1 Hz,1H),9.21(s,1H),12.15(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):294.00
式I−Bの化合物:

2,6−ジクロロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−アミン(i64):
1,4−ジオキサン(84mL)中の4−ヨードピリジン−3−アミン(2g、9.0mmol)の撹拌溶液に、水(28mL)中の(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(2.4g、12.5mmol)およびKPO(5.6g、26.0mmol)溶液を加え、反応物をアルゴンで20分間脱気した。PdCl(PPh(0.7g、0.99mmol)を加え、反応物を密封管中、100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応物を水で希釈し、濾過した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の2%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2,6−ジクロロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−アミン(i64)(1.08g、収率51%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ5.26(s,2H),6.93(d,J=4.9 Hz,1H),7.51−7.68(m,1H),7.79−7.89(m,2H),8.08(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):240.00
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i65):
2,6−ジクロロ−[3,4’−ビピリジン]−3’−アミン(i64)(1g、4.1mmol)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i65)(0.749g収率89%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.38(d,J=8.2 Hz,1H),7.68(s,1H),8.17(d,J=7.3 Hz,1H),8.45(d,J=7.1 1H),8.72(d,J=8.2 Hz,1H),8.97(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):204.00
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66):
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i65)(0.74g、3.6mmol)のSEM保護を手順Eに従って行い、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.31g、収率26%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.15(s,9H).0.77−0.89(m,2H),3.48−3.60(m,2H),5.95(s,2H),7.48(d,J=8.2 Hz,1H),8.23(d,J=5.3 Hz,1H),8.55(d,J=5.2 Hz,1H),8.78(d,J=8.1 Hz,1H),9.17(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):334.00
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン:

2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3b:5,4c’]ジピリジン(i67):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.2g、0.59mmol)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.160g、0.77mmol)と手順Cに従って反応させ、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3b:5,4c’]ジピリジン(i67)(0.105g、収率47%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.19(s,9H),0.90(t,J=8.1 Hz,2H),3.57(t,J=8.1 Hz,2H),3.93(s,3H),5.99(s,2H),7.67(d,J=8.1 Hz,1H),8.09−8.19(m,2H),8.40−8.50(m,2H),8.63(d,J=8.1 Hz,1H),9.06(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):380.00
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例51):
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3b:5,4c’]ジピリジン(i67)(0.1g、0.26mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って実施して、2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(0.03g、収率47%)を得た。
H NMR(400 MHz,Methanol−d)δ3.98(s,3H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),8.06(d,J=5.8 Hz,1H),8.13(s,1H),8.26(s,1H),8.34(d,J=5.4 Hz,1H),8.52(d,J=7.8 Hz,1H),8.82(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):250.05
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン:

2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i68):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.2g、0.59mmol)を4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.152g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させ、2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i68)(0.1g、収率47%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.19(s,9H),0.95(t,J=8.1 Hz,2H),3.57(t,J=8.1 Hz,2H),6.01(s,2H),7.69−7.76(m,1H),8.12(d,J=5.1 Hz,1H),8.20−8.26(m,1H),8.44−8.52(m,2H),8.64(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H),9.06(s,1H),13.17(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):366.00
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例52):
2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i68)(0.1g、0.27mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(0.03g、収率48%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.62−7.70(m,1H),8.04−8.10(m,1H),8.16(s,1H),8.31−8.50(m,2H),8.56−8.64(m,1H),8.84(s,1H),12.08(s,1H),13.14(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):236.05
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド:

N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i69):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.2g、0.59mmol)をN−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリンアミド(0.204g、0.78mmol)と手順Gに従って反応させて、N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i69)(0.13g、収率50%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.22(s,9H),0.93(t,J=8.1 Hz,2H),2.87(d,J=4.9 Hz,3H),3.67(t,J=8.1 Hz,2H),6.09(s,2H),8.13−8.29(m,3H),8.55(dd,J=5.2,1.2 Hz,1H),8.79−8.92(m,3H),9.17(d,J=1.2 Hz,1H),9.50(brs,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):434.00
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(実施例53):
N−メチル−5−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(i69)(0.12g,0.27mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピコリンアミド(0.048g、収率59%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.87(d,J=4.8 Hz,3H),8.09(d,J=8.2 Hz,1H),8.19(t,J=6.2 Hz,2H),8.45(d,J=5.2 Hz,1H),8.75(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),8.85−8−87(m,2H),8.93(s,1H),9.42(s,1H),12.35(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):305.10
実施例54〜55の反応スキーム:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン:
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i65)(0.4g、1.9mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.33g、2.3mmol)と手順Aに従って反応させ、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(0.105g、収率20%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.38(dd,J=8.75,2.92 Hz,1H),8.01(d,J=8.08 Hz,1H),8.19(d,J=5.39 Hz,1H),8.45(d,J=5.39 Hz,1H),8.71−8.84(m,2H),8.92(s,1H),9.06(d,J=2.24 Hz,1H),12.31(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):265.1
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例54)(0.05g、0.18mmol)をメチルアミン溶液(4mL)に加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残渣を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、濾過した。得られた固体を水、ペンタンおよびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させてN−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.025g、収率48%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ2.82(s,3H),7.36(dd,J=8.6,2.9 Hz,1H),7.50(d,J=5.7 Hz,1H),8.01(d,J=8.1 Hz,1H),8.51(d,J=5.7 Hz,1H),8.60( m,1H),8.74(m,2H),8.42(m,2H),12.40(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):275.9
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン

2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i70):
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i66)(0.25g、0.75mmol)を4−メトキシ−1H−ピラゾール(i37)(0.088g、0.9mmol)と手順Jに従って反応させて、2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i70)(0.11g、収率37%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.19(s,9H),0.87(t,J=7.7 Hz,2H),3.58(t,J=7.7 Hz,2H),3.85(s,3H),6.04(s,2H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.88(d,J=8.5 Hz,1H),8.16(d,J=7.5 Hz,1H),8.46−8.56(m,2H),8.80(d,J=8.4 Hz,1H),9.10(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):396.00
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例56):
2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(i70)(0.1g、0.25mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(0.04g、収率59%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.84(s,3H).7.72(s,1H),7.83(d,J=8.5 Hz,1H),8.11(d,J=5.2 Hz,1H),8.31(s,1H),8.42(d,J=5.3 Hz,1H),8.76(d,J=8.4 Hz,1H),8.88(s,1H),12.22(s,1H),
MS(ESI)m/e(M+1):266.00
式I−Cの化合物:

2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−2−アミン(i71):
3−ヨードピリジン−2−アミン(0.5g、2.27mmol)を(2,6−ジクロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.607g、3.1mmol)と手順Aに従って反応させ、2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−2−アミン(i71)(0.227g、収率22%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ5.77(brs,2H),6.62(m,1H),7.28(dd,J=7.3,1.8 Hz,1H),7.43−7.67(m,1H),7.83(d,J=7.9 Hz,1H),8.02(m,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):240
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i72):
2’,6’−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−2−アミン(i71)の環化を手順Bに従って行い、2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i72)(0.5g、収率65%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.32−7.36(m,2H),8.51(m,1H),8.62−8.56(m,2H),12.61(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):204
2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i73):
2−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i72)のSEM保護を手順Eに従って行い、2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i73)(0.163mg、収率43%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.15(s,9H),0.80−0.92(m,2H),3.52−3.62(m,2H),5.85(s,2H),7.38−7.51(m,2H),8.55−8.72(m,3H).
MS(ESI)m/e(M+1):334
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン:

2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i74):
ブタノール(2mL)中の2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i73)(0.06g、0.18mmol)、(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.037g、0.27mmol)、KF(0.041g、0.72mmol)およびX−phos(0.017g、0.036mmol)の撹拌溶液に、アルゴンを15分間パージした。次いでPd(dba)(0.016g、0.018mmol)を加え、反応をアルゴンでさらに10分間パージした。混合物を密封管中で100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてn−ヘキサン中の20%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230−400メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i74)(0.082g、収率55%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.19(d,J=1.0 Hz,9H),0.83−0.92(m,2H),3.68−3.75(m,2H),5.99(s,2H),7.35−7.43(m,2H),8.09(d,J=8.0 Hz,1H),8.53−8.69(m,2H),8.7108.87(m,2H),9.13(d,J=2.5 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):395
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(実施例57):
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i74)(0.04g、0.12mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って実施して、2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(0.026g、88%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.29−7.37(m,2H),7.97(dd,J=8.2,1.2 Hz,1H),8.50(dd,J=5.8,1.6 Hz,1H),8.59(dd,J=7.9,1.7 Hz,1H),8.65−8.78(m,2H),9.03(d,J=2.6 Hz,1H),12.50(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):265
2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン:

1−ベンジル−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−1−イウムブロミド(i75):
アセトン(20mL)中の3−(ピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(2g、14.59mmol)の撹拌溶液に、臭化ベンジル(1.9mL、16mmol)を加え、反応物を65℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、1−ベンジル−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−1−イウムブロミド(i75)(5.1g、粗製)を得て、これをさらに精製および分析せずに、そのまま次の工程に使用した。
3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i76):
メタノール(29mL)および水(7.2mL)中の1−ベンジル−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピリジン−1−イウムブロミド(i75)(5.1g、22.36mmol)の撹拌溶液に、NaBH(1.69g、44.72mmol)を0℃で加え、反応物を90℃で2時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。反応終了後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i76)(3.1g)を得て、これをさらに精製および分析することなくそのまま次の工程に使用した。
3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i77):
エタノール(40mL)中の3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i76)(3.1g、13.41mmol)の撹拌溶液に、Pd(OH)(0.236g)を加え、反応物を水素圧下、50℃で12時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、反応物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i77)(2.075g、粗製)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ0.87−1.46(m,8H),1.55(m,2H),2.34−2.44(m,2H),2.83−2.93(m,2H),3.22(s,1H),3.31−3.40(m,2H).
MS(ESI)m/e(M+1):not recorded
3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i78):
3−(ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i77)(0.163g、1.13mmol)および2−クロロ−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i73)(0.186g、0.56mmol)のDMF(4mL)の撹拌溶液にKCO(0.235g、1.68mmol)を加え、反応物を130℃で密封管内で64時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を氷でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中の5%メタノールを使用するシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロパン−1−オール(i78)(0.155g、収率84%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.13(s,9H),0.84(m,2H),1.19(m,3H),1.40−1.55(m,3H),1.77(m,2H),2.89(m,2H),3.39(m,2H),3.65(m,2H),4.36(m,1H),4.49(m,2H),5.75(s,2H),6.81(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(m,1H),8.19−8.32(m,3H).
MS(ESI)m/e(M+1):441.00
3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(i79):
DCM(8mL)中の3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル−プロパン−1−オール(i78)(0.31g、0.7mmol)の撹拌溶液に0℃でTEA(0.187mL、1.4mmol)を加え、続いて塩化メシル(0.06mL、0.77mmol)を同じ温度で加えた。反応物を0℃で1時間撹拌した。TLCがいくらかの出発物質がそのまま残っていることを示したので、余分の塩化メシル(0.027mL、0.35mmol)を0℃で添加し、同温度で3時間撹拌した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(i79)(0.408g、粗製)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.13(s,9H),0.80−0.89(m,2H),1.11−1.37(m,5H),1.66−1.82(m,4H),2.32(s,3H),2.86−2.97(m,2H),3.61−3.70(m,2H),4.20(m,2H),4.50(m,2H),5.76(s,2H),6.84(d,J=8.9 Hz,1H),7.23(dd,J=7.6,4.9 Hz,1H),8.20−8.33(m,3H).
2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i80):
t−ブタノール(5mL)中の3−(1−(9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)プロピルメタンスルホネート(i79)(0.2g、0.38mmol)の撹拌溶液に、フッ化セシウム(0.175g、1.1mmol)を添加し、80℃で36時間加熱した。反応の進行をTLCでモニターした。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液としてn−ヘキサン中の10%酢酸エチルを用いたシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィにより精製して、2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9−(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i80)(0.088g、収率52%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ−0.13(s,9H),0.84(m,2H),1.09−1.36(m,5H),1.60−1.82(m,4H),2.91(m,4H),3.61−3.70(m,2H),4.46−4.54(m,2H),5.75(s,2H),6.82(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(m,1H),8.19−8.32(m,3H).
MS(ESI)m/e(M+1):443.20
2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(実施例58):
2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(i80)(0.17g、0.39mmol)のSEM脱保護を手順Fに従って行い、2−(4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン(0.088g、収率73%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ1.07−1.36(m,4H),1.48−1.82(m,5H),2.87(m,2H),4.34−4.54(m,4H),6.74(m,1H),7.11(m,1H),8.14−8.25(m,3H),11.74(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):313.25
式I−Dの化合物:

2’,6−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i81):
2−クロロ−5−ヨードピリジン−4−アミン(1g、3.9mmol)を(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.804g、5.1mmol)と手順Aに従って反応させて、2’,6−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i81)(0.76、収率81%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ6.24(s,2H),6.66(s,1H),7.54−7.60(m,1H),7.71(s,1H),7.80(d,J=7.6 Hz,1H),8.47(d,J=4.9 Hz,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):240.00
7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82):
2’,6−ジクロロ−[3,3’−ビピリジン]−4−アミン(i81)の環化を手順Bに従って行い、7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82)(1.4g、収率75%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.35(dd,J=7.8,4.9 Hz,1H),7.47−7.69(m,1H),8.52(m,1H),8.64(dd,J=7.8,1.7 Hz,1H),9.20(s,1H),12.43(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):204.00
実施例59〜61の一般的反応スキーム:
7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82)(0.15g、0.738mmol)を(6−フルオロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.115g、1.108mmol)と手順Cに従って反応させ、7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.048g、収率25%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ7.28−7.39(m,2H),8.03(s,1H),8.52(d,J=5.4 Hz,1H),8.63−8.78(m,2H),9.04(d,J=5.4 Hz,1H),9.48(s,1H),12.46(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):265
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−イル)ピコリンアミド:
7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82)(1g、3.9mmol)を(2−クロロピリジン−3−イル)ボロン酸(0.804g、5.1mmol)と手順Cに従って反応させ、N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−イル)ピコリンアミド(0.76g、収率81%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ6.24(brs,2H)6.66(s,1H)7.48−7.66(m,4H)7.69(s,1H)7.76−7.85(m,1H)8.43−8.53(m,1H)(3H’s merged in solvent peak)
MS(ESI)m/e(M+1):240.00
7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
7−クロロ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(i82)を1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2)(ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.229g、1.108mmol)と手順Dに従って反応させ、7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(0.082g、収率45%)を得た。
H NMR(400 MHz,DMSO−d)δ3.90(s,3H)7.28(dd,J=7.63,4.86 Hz,1H)7.62(s,1H)8.06(s,1H)8.35(s,1H)8.44(dd,J=5.09,1.39 Hz,1H)8.55(d,J=7.40 Hz,1H)9.28(s,1H)12.19(s,1H).
MS(ESI)m/e(M+1):250.00
H]−放射性標識された実施例62〜65の調製:
2−(6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
手順Cに従って得られた2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジンをトリチウムガスと手順Kに従って反応させて、2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(RCP>98%;SA:30.3Ci/mmol)を得た。
2−(6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](6,8−)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン:
2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(実施例54)をトリチウムガスと手順Kに従って反応させて、2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](6,8−)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン(RCP>98%;SA:25.0Ci/mmol)。
N−メチル−5−[(5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−H)ピリジン−2−カルボキサミド:
N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド(実施例11)をトリチウムガスと手順Kに従って反応させて、N−メチル−5−[(5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−H)ピリジン−2−カルボキサミド(RCP>98%;SA:20.2Ci/mmol)を得た。
2−(1−メチル(3−H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン:
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(実施例4)をトリチウムガスと手順Kに従って反応させて、2−[1−メチル(3−H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン(RCP>98%;SA:17.8Ci/mmol)を得た。
化合物の生物学的結果
材料および方法
K18/K19組換えタウ線維調製
HisタグK18タウ(4リピートMTBR)およびHisタグK19タウ(3リピートMTBR)をpET発現ベクターにクローニングした。発現ベクターを大腸菌株BL21(DE3)に形質転換し、培養し、IPTGで誘導した。採取した細胞を機械的溶解を用いて溶解させた後、Ni−NTA superflow(Qiagen,Venlo,Netherlands)で精製した。
K18タウ由来のHisタグをTEVプロテアーゼによる切断により除去した。Ni−NTAを用いて切断タグおよびTEVを除去した。K18およびK19Hisタグタウ緩衝液をPBS(pH7.4)に交換し、急速凍結し、−80℃で保存した。
タウK18およびタウK19−Hisを解凍し、混合した(両方とも〜300μMにて)。混合物を0.22μm膜を通して濾過した。サンプルを、750rpm、37℃で96時間、サーモミキサ(Eppendorf,Rotselaer,Belgium)中で振盪した。線維混合物を回収し、分取し、4℃または−80℃で保存した。
組換えおよび天然タウタンパク質のインビトロ放射性リガンド結合アッセイ
タウタンパク質に結合する[H]化合物方法は、Nobuyuki et al(2013)から適合させた。0.1%ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich,Diegem,Belgium)を含有する0.2mlのPBS中の[H]化合物と共に25℃で60分間、上記の生物学的サンプル(アッセイ当たり0.2〜50μgのタンパク質)をインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、タンパク質結合放射性リガンドを、0.1%ポリエチレンイミン(Sigma−Aldrich,Diegem,Belgium)に予め浸したGF/Fガラス繊維フィルタ(GE Healthcare,Diegem,Belgium)による減圧濾過により回収した。フィルタをアッセイ容量の少なくとも4倍の氷冷PBS(pH 7.4)で洗浄した。濾過工程全体は10秒を超えなかった。フィルタを乾燥させ、液体シンチレーションによって放射能を測定した。漸増濃度の[H]化合物(0.5〜100nM)を用いて飽和結合アッセイを実施した。競合結合実験は、一定の[H]化合物濃度(15nM)および非標識競合化合物の漸増濃度(10μMから0.1nMまでの10濃度データ点)にて実施した。
Cheng and Prusoff(1973)に従って、pIC50をpKiに補正した。すべての実験において、NSBは、10μMのT807の存在下で観察された[H]化合物の残留結合として定義された。
選択性プロファイル
タウタンパク質の化合物選択性は、受容体、酵素およびイオンチャネルの広範なパネルと比較して評価した。81標的のパネル(n=1、データは2重)に対する10μM化合物の選択性プロファイリングを行った。ラット大脳皮質において、10nMの[H]Ro 41−1049および試験化合物の漸増濃度に関する競合実験によって、ラットMAO−A酵素に対する化合物親和性を評価した。ヒトMAO−A酵素(1μg/アッセイ、Sigma−Aldrich,Diegem,Belgium)に対する化合物の親和性を、上記の[H]化合物を用いて行った飽和結合実験によって評価した。
結合データ分析
1つまたは2つの部位における特異的飽和結合および競合結合モデルを記載した式に従って、コンピュータ化曲線適合(Graphpad Prism(登録商標)ソフトウェア,バージョン4.0,San Diego,CA)によって結合データ解析を行った。
ラット脳遊離フラクション(Fu)測定
脳遊離ファクションは、平衡透析の4時間後に1μMの単一濃度で二重に行った。
Precellys24−dual組織ホモジナイザ(BERTIN technologies,Montigny−le−Bretonneux,France)を用いて、25%w/vのPBS、pH7.4中で雄のSprague−Dawleyラット(Harlan,Bresso,Italy)脳ホモジネートを調製した。
200μLの脳ホモジネートを、37℃で少なくとも30分間、撹拌下で1μMの試験化合物または参照化合物(プロプラノロール、Sigma,St Louis,United states)(最終1%DMSO)とインキュベートした後、REDデバイスインサート(8K MWCO,Thermo Scientific(商標)Pierce(商標)RED Device,Waltham,United states)の保持液チャンバに充填した。350μLのPBS pH7.4をインサートのもう一方のチャンバに入れた。両方のサンプルおよび緩衝液を有するインサートを含むRedデバイスの再利用可能なベース計数インサートを密封し、オービタルシェーカで37℃、300rpmで4時間インキュベートした。
インキュベーションの終わりに、すべての脳サンプルをPBSで1:1に希釈し、PBSサンプルをコントロール脳ホモジネートで1:1に希釈した。その後、すべてのサンプルを内部標準(アセトニトリル中のデキストロメトルファン10ng/mL、Sigma,St Louis,United states)で1:3に希釈し、混合し、4℃、3000rpmで5分間遠心分離した。LC/MS/MSで分析する前に、上清を0.1%ギ酸水溶液(Biosolve,Dieuze,France)で1:2に希釈した。使用したLCシステムは、API5000質量分析計(ABSciex,Framingham,United states)と連結したAgilent 1290(Agilent,Santa Clara,United states)であった。ソフトウェアはアナリスト1.5.2(Agilent、Santa Clara、United States)、分析カラムは40℃で操作されるAquity UPLC HSS T3(30×2.1mm、1.8μm、Waters,Saint−Quentin,France)であった。分析は以下の勾配で行った。

溶離液AがHO中の0.1%ギ酸(Biosolve,Dieuze,France)である場合、溶離液Bはアセトニトリル中の0.1%ギ酸(Biosolve,Dieuze,France)であった。
このフローをエレクトロスプレー源に直接注入した。
以下の式を用いてFu脳(%)を算出した。
Fu脳(%)=(1/(1+((1/((fuホモジネート)−1)xD)))×100
式中、Fuホモジネート=ピーク面積比緩衝液/ピーク面積比脳およびD=ホモジネートの希釈係数。




Claims (28)

  1. 一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。

    [式中、
    R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
    ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
    −NH−C(O)−R2であり;
    R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
    X、Y、Zは独立してNまたはCHであり、それらのうちの1つのみがNでなければならず;
    A、D、M、Qは独立してNまたはC−R3であり、それらのうちの1つのみがNでなければならず;
    R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
    ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
    ここで式のいずれかのHはHまたはその2Hまたは3H同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
    ただし、式Iの化合物は
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
    2−[6−フルオロ(2,4−)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
    2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
    2−[6−フルオロ(4−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
    2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    からなる群から選択される化合物ではない]
  2. 式I−Aの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。

    [式中、
    R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
    ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
    −NH−C(O)−R2であり;
    R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
    A、M、QはCR3であり;
    R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
    ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iであり;
    ただし、式I−Aの化合物は
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
    2−[6−フルオロ(2,4−)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
    2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;
    2−[6−フルオロ(4−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン;および
    2−[6−(18F)フルオロピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    からなる群から選択される化合物ではない]
  3. 一般式I−Bの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。

    [式中、
    R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
    ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
    −NH−C(O)−R2であり;
    R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
    R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
    ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである]
  4. 一般式I−Cの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。

    [式中、
    R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
    ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
    −NH−C(O)−R2であり;
    R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
    R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
    ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである]
  5. 一般式I−Dの化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物またはその対応するエナンチオマーおよび/またはその光学異性体。

    [式中、
    R1は、場合によりR2で置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択されるヘテロシクリルであり;または
    ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ハロゲンもしくは場合によりハロゲンで置換されたC1−C6アルキルで場合により置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;または
    −NH−C(O)−R2であり;
    R2は、ハロゲン、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシルもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、NHC(O)−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC(O)N−C1−C6アルキル、場合によりハロゲンもしくはヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、フラン、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族であり;
    R3はH;ハロゲン;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルキル;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたC1−C6アルコキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりハロゲン、ヒドロキシもしくはC1−C6アルコキシで置換されたNH−C1−C6アルキルであり;
    ここで、式のいずれかのHは、HまたはそのHまたはH同位体であり;一般式のいずれかのCはCまたはその放射性同位体14Cまたは11Cであり;式のいずれかのFはFまたはその放射性同位体18Fであり;式のいずれかのIは、Iまたはその放射性同位体123Iまたは124Iである]
  6. R1が、
    −場合によりR2で置換されたピペリジンおよびピペラジンであり;または
    −フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
  7. R1が、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、場合によりメチルもしくはフルオロ−エチルで置換されたアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;場合によりフッ素もしくはフルオロメチルで置換されたモルホリンまたはピペラジンまたはピペリジンである、請求項6に記載の化合物。
  8. R2が、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチル−アミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたNHC(O)−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ、ヘテロシクリル基から選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリジン−2−オン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群から選択されるヘテロ芳香族である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
  9. R2が、フッ素、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−メチルアミノ、ニトロ、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたC(O)N−メチルもしくはエチルもしくはプロピル、場合によりフッ素もしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシから選択される1または2つの置換基で場合により置換されたピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン;モルホリンまたはピペラジンである、請求項8に記載の化合物。
  10. XがNであり、YがCHであり、ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
  11. XがCHであり、YがNであり、ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
  12. AがCHであり、DがNであり、MがC−R3であり、QがCHである、請求項1に記載の化合物。
  13. AがCHであり、DがNであり、MがCHであり、QがC−R3である、請求項1に記載の化合物。
  14. AがCHであり、DがC−R3であり、MがNであり、QがCHである、請求項1に記載の化合物。
  15. AがCHであり、DがCHであり、MがC−R3であり、QがNである、請求項1に記載の化合物。
  16. R3はH;フッ素;フッ素、ヒドロキシもしくはメトキシで場合により置換されたメチルもしくはエチルもしくはプロピル;場合によりフッ素もしくはヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたメトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ;ジ−メチル−アミノ;場合によりフッ素、ヒドロキシルもしくはメトキシで置換されたNH−メチルもしくはエチルもしくはプロピルである、請求項1から15のいずれかに記載の化合物。
  17. 一般式のいずれかのHが、HまたはそのHまたはH同位体である、請求項1から16のいずれかに記載の化合物。
  18. 一般式のベンジル性メチルまたはメトキシ上のCがCであるか、またはその放射性同位体14Cまたは11Cである、請求項1から17のいずれかに記載の化合物。
  19. 一般式のいずれかのFがFであるか、またはその放射性同位体18Fである、請求項1から18のいずれかに記載の化合物。
  20. 一般式のアルキルまたは芳香族またはヘテロ芳香族位置上のIが、Iであるか、またはその放射性同位体123Iまたは124Iである、請求項1から19のいずれかに記載の化合物。
  21. 以下からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物:
    2−(ピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(2−メトキシピリジン−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(ピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
    2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(フラン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
    3−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
    2−[4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−[4−(ピリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
    4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2(1H)−オン
    2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−フルオロ−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−アミン
    N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
    2−[6−(モルホリン−4−イル)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−アミン
    2−[2−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−[1−(2−フルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    N−メチル−2−[4−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
    N−メチル−6−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
    N,N−ジメチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
    N−(2−フルオロエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
    N−(2−メトキシエチル)−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
    2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−[2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    1−{4−[5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン
    6−フルオロ−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
    6−(メチルアミノ)−N−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミド
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    7−メトキシ−2−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−5−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    6−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)−N−メチルピリジン−3−カルボキサミド
    5−(7−メトキシ−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリミジン−2−カルボニトリル
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−N,N−ジメチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
    5−[7−(ジメチルアミノ)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    N,N−ジメチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−アミン
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    N−メチル−5−(7−メチル−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
    7−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    5−[7−(メトキシメチル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
    7−(メトキシメチル)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(3−H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)(8−H)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    2−[6−フルオロ(5−H)ピリジン−3−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    N−メチル−5−[(5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−2−イル](6−H)ピリジン−2−カルボキサミド
    2−[1−メチル(3−H)−1H−ピラゾール−4−イル](5,7−)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン。
  22. 以下からなる群から選択される請求項3に記載の化合物:
    2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
    N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
    2−(1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
    2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
    N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
    2−(4−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン
    2−[6−フルオロ(2−H)ピリジン−3−イル](6,8−)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−c’]ジピリジン。
  23. 2−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジン
    2−[4−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−1−イル]−9H−ピロロ[2,3−b:5,4−b’]ジピリジンからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
  24. 7−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    7−(6−フルオロピリジン−3−イル)−9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン
    N−メチル−5−(9H−ピロロ[2,3−b:4,5−c’]ジピリジン−7−イル)ピリジン−2−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
  25. 脳内のタウ凝集体の診断およびモニタリングイメージングツールとして使用するための、請求項1から24のいずれかに記載の同位体を含有する放射性標識化合物。
  26. 薬剤として使用するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物。
  27. 神経変性疾患の治療における薬剤としての使用のための請求項1から24のいずれかに記載の化合物。
  28. 請求項1から24のいずれかに記載の化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。

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