JP2018502563A5 - - Google Patents
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Claims (17)
- 対象における、対象区間、例えばサブゲノム区間および/または発現サブゲノム区間(またはそれを含有する細胞)のクローンプロファイルを評価または提供する方法であって、下記(a)、(b)、(d)、および、任意に(c)を含む方法:
(a)各メンバーが前記対象からの核酸を含む複数のメンバー、例えば固形腫瘍または血液悪性腫瘍の試料からの複数の腫瘍メンバー、を含む核酸ライブラリを得ること;
(b)それぞれが前記対象区間を含む複数の選択メンバーまたはその一部を提供し、ライブラリキャッチを提供するために、前記ライブラリをベイトセットと接触させること;
任意に、(c)例えば、前記対象区間の増幅配列を提供するために、前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅すること;および
(d)前記対象区間の1回以上の出現の配列を得て、それによって前記対象区間のクローンプロファイルを提供または評価すること。 - 下記(i)〜(vii)のうちの1または複数を有する、請求項1に記載の方法:
(i)段階(a)が前記対象からの核酸を断片化する、例えばせん断することを含む、
(ii)段階(b)が、溶液ハイブリダイゼーションの条件下で前記ライブラリを前記ベイトセットと接触させることを含む、
(iii)段階(b)が、表面ベースのハイブリダイゼーションの条件下で前記ライブラリを前記ベイトセットと接触させることを含み、任意に、段階(b)が、表面上の前記ベイトセット、例えば複数のベイトを含む基材上に配置されたベイトセットと前記ライブラリを接触させる段階を含み、
(iv)段階(c)が、
(1)前記メンバー中の標的/対象核酸との配列特異的相互作用に依存するかまたはそれを含む方法によって、例えば、前記メンバー中の標的/対象核酸に結合するプライマーを用いて、前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅することによって、前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅すること、
(2)プライマー対を用いて前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅すること(前記メンバー中の標的/対象核酸に前記プライマー対の少なくとも1つのメンバーが結合しない)、
(3)前記メンバー中の標的/対象核酸との配列特異的相互作用に依存しないか、またはそれを含まない方法によって前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅すること、または、
(4)前記メンバー中の標的/対象核酸に結合しないプライマー対を用いて前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅することによって、前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅すること、
(v)段階(c)または前記方法が、メンバー中の標的/対象核酸との配列特異的相互作用に依存する方法によって、例えば、前記メンバー中の標的/対象核酸に結合するプライマーを用いて、前記複数のものの各メンバーを増幅することによって、前記複数のものの各メンバーまたは何れかのメンバーを増幅することを含まない、
(vi)段階(d)が、
前記ライブラリからのメンバー(またはライブラリキャッチ)からの対象区間に対する読み取り(read)を得ること;
複数のメンバーのそれぞれについて、前記対象区間内のヌクレオチド位置に対する前記読み取り(read)からヌクレオチド値を割り当てること
を含む、または
(vii)段階(d)が、
例えば、配列決定を含む方法によって、例えば次世代配列決定法で、メンバー、例えば前記ライブラリまたはライブラリキャッチからの腫瘍メンバーからサブゲノム区間に対する読み取り(read)を得ること;
アライメント方法によって前記読み取り(read)をアライメントすること;および
予め選択されたヌクレオチド位置に対して前記読み取り(read)からヌクレオチド値を割り当てる(例えば、ベイジアン法を用いて、例えば突然変異を呼び出す)こと
を含む。 - 前記対象区間での第1の対立遺伝子またはシグネチャー(例えば第1のVセグメント)の配列を比較値、例えば予め選択された値、例えば第2の対立遺伝子またはシグネチャー(例えば第2のVセグメント)の配列の関数である値と比較すること、および/または、下記(e)をさらに含む、請求項1または2に記載の方法:
(e)(i)前記対象区間での配列、シグネチャーまたは対立遺伝子の分布、発現(サブゲノムシグネチャーの転写コピーの出現またはレベル)、存在量または同一性、例えば配列、シグネチャーもしくは対立遺伝子の相対的存在量、または前記対象区間での複数の配列、シグネチャーもしくは対立遺伝子のそれぞれの相対的存在量についての値;または
(ii)可変性、例えば、体細胞高頻度変異から生じる配列可変性、例えば連結部でのインデルの形成による、VD、DJもしくはVJ連結、またはCDR、例えば重鎖CDR3から生じる配列可変性、シグネチャーまたは対象区間内の配列可変性についての値であって、例えば、可変性についての値が、対象または試料中の前記対象区間について存在する異なる変異体の数の関数である、値
を得ること、
任意に、(i)が、下記を含み、
(a)前記対象区間での複数の配列、対立遺伝子またはシグネチャーの存在量に対する、前記対象区間での第1の配列、対立遺伝子またはシグネチャーの相対的存在量についての値を得ること、
(b)第2の対象区間での第2の配列、対立遺伝子またはシグネチャーの存在量に対する、前記対象区間での第1の配列、対立遺伝子またはシグネチャーの相対的存在量についての値を得ること、または、
(c)発現サブゲノム区間での、配列、対立遺伝子またはシグネチャー、例えば再編成、例えば転座の出現またはレベルについての値を得ること(任意に、段階(c)は、対応するサブゲノム区間で、配列、対立遺伝子またはシグネチャー、例えば再編成、例えば転座の出現またはレベル、についての値を得ることをさらに含む)、
任意に、(ii)が、
対象区間で生じる異なる配列、対立遺伝子またはシグネチャーの数についての値を得ること
を含む。 - 第1の対象区間での、配列、対立遺伝子またはシグネチャー、例えばVセグメント、またはVDJもしくはVJ再編成のクローンプロファイルおよび下記を提供する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法:
i)前記対象の表現型、例えば疾患状態;または
ii)第2の対象区間での遺伝子型、例えば表1〜4もしくは表5A〜9のいずれかにおける遺伝子またはMHC遺伝子、例えばMHCクラスIもしくはMHCクラスII遺伝子、の遺伝子型、
任意には、前記表現型が、
感染因子、例えば、細菌、ウイルス、原生動物または真菌による感染;
疾患のステージ;
障害、例えば癌の遺伝子型の変化;
障害の発現における変化、例えば癌の場合、処置に対する攻撃性もしくは耐性における変化、例えば癌の場合、転移の発現;
処置への反応性;
疾患または障害の進行、再燃、再発または持続;
疾患に関連する薬剤への事前の曝露;
抗原またはワクチンへの事前の曝露もしくは反応;
対象からのプロテオミクスデータ;
年齢;
性別;
体重;
病歴、例えば、疾患の既往歴もしくは以前の処置;または
環境的もしくは職業的要因
を含み、
任意には、前記第2の対象区間での遺伝子型が、体細胞突然変異、例えば再編成、例えば転座、例えば表1〜4または表5A〜9のいずれかにおける遺伝子における体細胞突然変異を含む。 - 段階(d)が、下記を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法:
(i)前記対象区間の複数の出現のそれぞれの配列を得ること、例えば、Vセグメントを含む対象区間の第1の出現および前記Vセグメントを含む対象区間の第2の出現の配列を得ること(ここで、前記第1および第2の出現が、VD、DJまたはVJ連結部での多様性によって異なる)、
(ii)前記対象区間および第2の異なる対象区間の配列を得ること(例えば、ここで、前記第1の対象区間が第1の遺伝子からの配列を含み、前記第2の対象区間が第2の遺伝子からの配列を含む)、または
(iii)前記対象区間の複数の出現、例えば、VDJ配列を含む対象区間の複数の出現、例えば、特定のVセグメント、特定のDセグメントおよび特定のJセグメントを含むVDJ配列を含む対象区間の複数の出現、のそれぞれの配列を得ること、
任意に、
(a)前記対象区間の複数の出現の第1の出現がサブゲノム区間を含み、任意に、前記対象区間の複数の出現の第2の出現がサブゲノム区間を含み、
(b)前記対象区間の複数の出現の第1の出現が発現サブゲノム区間を含み、任意に、前記対象区間の複数の出現の第2の出現が発現サブゲノム区間を含み、
(c)前記対象区間の複数の出現の第1の出現が、サブゲノム区間、例えば再編成、例えば転座を含み;
前記対象区間の複数の出現の第2の出現が、発現サブゲノム区間、例えばそのサブゲノム区間に対応する発現サブゲノム区間を含み、これが例えば、ゲノム再編成、例えば体細胞ゲノムの再編成の発現の評価を可能にし、例えばゲノム再編成およびその発現の相対的存在量の評価を可能にし、
任意に、サブゲノム区間に存在するシグネチャーの発現の出現またはレベルを評価することを含み、
(iv)前記対象区間および第2の異なる対象区間の配列を得ること(例えば、ここで、前記第1および第2の対象区間が、前記対象からの異なるゲノム配列、例えば第1の遺伝子からの配列および第2の遺伝子からの配列に対応する)、
任意に、
(a)前記第1の対象区間がVDJセグメントの第1の組み合わせを含み、前記第2の対象区間がVDJセグメントの第2の組み合わせを含み、例えば前記第1の対象区間が第1のVセグメントを含み、前記第2の対象区間が第2のVセグメントを含み、
(b)前記第1の対象区間が第1のサブゲノム区間を含み、前記第2の対象区間が第2のサブゲノム区間を含み、
(c)前記第1の対象区間が第1の発現サブゲノム区間を含み、前記第2の対象区間が第2の発現サブゲノム区間を含み、または
(d)前記第1の対象区間がサブゲノム区間を含み、前記第2の対象区間が発現サブゲノム区間を含む。 - 評価することが、下記(i)〜(xi)のうちの1または複数を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法:
(i)癌のクローンに対するクローンプロファイルを提供すること、任意に、癌の第2のクローンに対するクローンプロファイルを提供すること、さらに任意に、例えば参照物に対する、例えば癌の前記第2のクローンの存在量に対する、前記癌の第1クローンの存在量についての値を提供すること、
さらに任意に、
(a)遺伝子型を含む癌の第1のクローンおよび第2の遺伝子型を含む癌の第2のクローンの相対的存在量、
(b)第1の突然変異、例えば再編成を含む癌の第1のクローンおよび前記の突然変異を含まない癌の第2のクローンの相対的存在量、または
(c)第1の突然変異、例えば再編成、例えば転座を含む癌の第1のクローンおよび第2の突然変異、例えば異なる再編成、例えば異なる転座を含む癌の第2のクローンの相対的存在量
を提供すること、
(ii)第1のVセグメントに対するクローンプロファイルを提供すること、
任意に、
(a)第2のVセグメントに対するクローンプロファイル、または
(b)前記第1のVセグメントおよび前記第2のVセグメントの相対的存在量についての値
を提供すること、
(iii)第1のDセグメントに対するクローンプロファイルを提供すること、
任意に、
(a)第2のDセグメントに対するクローンプロファイル、または
(b)前記第1のDセグメントおよび前記第2のDセグメントの相対的存在量についての値
を提供すること、
(iv)第1のJセグメントに対するクローンプロファイルを提供すること、
任意に、
(a)第2のJセグメントに対するクローンプロファイル、または
(b)前記第1のJセグメントおよび前記第2のJセグメントの相対的存在量についての値
を提供すること、
(v)第1のVDJまたはVJの組み合わせに対するクローンプロファイルを提供すること、
任意に、
(a)第2のVDJまたはVJの組み合わせに対するクローンプロファイル、または
(b)前記第1のVDJまたはVJの組み合わせおよび前記第2のVDJまたはVJの組み合わせの相対的存在量についての値
を提供すること、
(vi)抗体軽鎖に対するクローンプロファイルを提供すること、
任意に、
(a)抗体重鎖に対するクローンプロファイル、または
(b)抗体軽鎖および抗体重鎖の相対的存在量についての値
を提供すること、
(vii)サブゲノム区間における配列、対立遺伝子またはシグネチャーに対するクローンプロファイルを提供すること、
任意に、
(a)発現サブゲノム区間における配列、対立遺伝子またはシグネチャーに対するクローンプロファイル、または
(b)サブゲノム区間中の配列、対立遺伝子またはシグネチャーについての、および発現サブゲノム区間中の配列、対立遺伝子またはシグネチャーについての、相対的存在量に対する値
を提供すること、
(viii)対象区間中の遺伝子座、例えばV、DまたはJセグメントにおける高頻度変異に対する可変性を提供すること、
(ix)例えば対象区間で連結部にインデルを形成することによって、VD、DJまたはVJ連結部から生じる可変性を提供すること、
(x)対象区間中のCDR、例えば重鎖CDR3における可変性を提供すること、
(xi)表10中の配列(または当該配列を含む細胞)に対するクローンプロファイルを提供すること。
- 以下を含む、請求項3に記載の方法:
(A)(e)(i)についての値を得ること、
任意に、(e)(i)は、下記(1)〜(15)の1または複数を有する:
(1)前記(e)(i)の値が、比較値、例えば予め選択された値、例えば第2の配列、シグネチャーまたは対立遺伝子(例えば第2のVセグメント)の存在量の関数である値に対する、対象区間における配列、シグネチャーまたは対立遺伝子(例えば第1のVセグメント)の存在量についての値、
(2)前記(e)(i)の値が、比較値、例えば予め選択された値、例えば事象を欠く配列、例えば対象区間中の非突然変異配列または非再編成配列の存在量の関数である値に対する、前記対象区間における事象、例えば配列、対立遺伝子またはシグネチャー(例えば突然変異または再編成)の存在量についての値、
(3)前記(e)(i)の値が、対象区間でX個の固有の(すなわち互いに異なる)配列、シグネチャーまたは対立遺伝子のそれぞれについての相対的存在量の値(ここで、Xは、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100または200以上であり、任意に、Xは、1,000、10,000、100,000、1,000,000、10,000,000または50,000,000以上である)、
(4)例えば、存在量の関数、例えば相対的存在量として、例えばヒストグラムとして、前記(e)(i)の値を表示することをさらに含む、
(5)前記対象区間が、Igスーパーファミリー受容体、例えばT細胞受容体またはB細胞受容体からの配列を含む、
(6)前記対象区間が、Vセグメント、DセグメントまたはJセグメントからの配列を含む、
(7)前記対象区間が表10中の配列を含む、
(8)Vセグメント配列、シグネチャーまたは対立遺伝子についての相対的存在量を提供することを含む、
(9)複数のVセグメント配列、シグネチャーまたは対立遺伝子についての相対的存在量を提供することを含む、
(10)Jセグメント配列、シグネチャーまたは対立遺伝子についての相対的存在量を提供することを含む、
(11)複数のJセグメント配列、シグネチャーまたは対立遺伝子についての相対的存在量を提供することを含む、
(12)Dセグメント配列、シグネチャーまたは対立遺伝子についての相対的存在量を提供することを含む、
(13)複数のDセグメント配列、シグネチャーまたは対立遺伝子についての相対的存在量を提供することを含む、
(14)クラススイッチ領域配列、シグネチャーまたは対立遺伝子についての相対的存在量を提供することを含む、または
(15)複数のクラススイッチ領域配列、シグネチャーまたは対立遺伝子についての相対的存在量を提供することを含む、
および/または
(B)(e)(ii)についての値を得ること、
任意に、(e)(ii)は、下記(1)〜(19)の1または複数を有する:
(1)体細胞高頻度変異からの可変性についての値を得ることを含む、
(2)例えば、連結部でのインデルの形成によってVD、DJまたはVJ連結部から生じる可変性についての値を得ることを含む、
(3)CDRの、例えば重鎖CDR3の、可変性から生じる可変性についての値を得ることを含む、
(4)前記対象区間が表10中の配列を含む、
(5)前記対象区間の複数の固有のコピーの配列、例えば、前記対象区間における複数の固有のシグネチャーを得ることを含む、
(6)前記(e)(ii)における値が、前記対象区間に対する複数の、例えばX個のシグネチャーにおける配列多様性についての値を含む、
(7)前記値が、前記対象区間における固有のシグネチャーの数を含む、
(8)前記値が、前記対象区間における固有のシグネチャーの表示、記録または一覧を含む、
(9)前記値が、例えば、前記対象区間の全コピーの関数としての固有のコピーの数の尺度を含む、
(10)Xが、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100、200、300、400または500以上である、
(11)Xが1,000、10,000、100,000、1,000,000、10,000,000または50,000,000以上である、
(12)複数のシグネチャーが全て、単一のVDJまたはVJの組み合わせに対するものであり、例えば、選択されたVDJまたはVJの組み合わせにおける配列多様性についての値を提供する、
(13)前記可変性が、セグメント連結、例えば、VD、DJまたはVJ連結部における多様性、例えば前記連結部における挿入または欠損からの可変性を含む、
(14)前記可変性が、体細胞高頻度変異からの可変性を含む、
(15)複数のシグネチャーのそれぞれが、異なるVDJまたはVJの組み合わせに対するものである、
(16)前記可変性が、セグメント連結、例えば、VD、DJまたはVJ連結部における多様性、例えば前記連結部における挿入または欠損からの可変性を含む、
(17)前記ライブラリが、B細胞、例えば、B細胞悪性腫瘍を含む対象、例えばマントル細胞癌を含む対象、から作製される、
(18)前記対象区間が、B細胞受容体からの、V、DもしくはJセグメントまたはVDもしくはDJ連結部をコードする配列を含む、
(19)可変性、例えば体細胞高頻度変異、の量を比較値と比較することをさらに含み、前記比較値との予め選択された関係、例えば前記比較値より大きいことが、疾患の、転帰、予後またはステージを示す。 - 前記ライブラリを以下と接触させることを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法:
(i)単一のベイトセット、
(ii)複数のベイトセット、
(iii)前記対象区間での配列;
前記対象区間でのシグネチャー;または
前記対象区間での対立遺伝子
を、捕捉する、特異的に捕捉する、予め選択された効率で捕捉する、捕捉するように最適化されている、またはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(iv)前記対象区間での第2の配列;
前記対象区間での第2のシグネチャー;または
前記対象区間での第2の対立遺伝子
を、捕捉する、特異的に捕捉する、予め選択された効率で捕捉する、捕捉するように最適化されている、またはそれとハイブリッド形成する、第2のベイトセット、
(v)複数の、例えば少なくともX個の固有のベイトセット
(ここで、前記複数のベイトセットのそれぞれが、
前記対象区間からの異なる配列;
前記対象区間での異なるシグネチャー;または
前記対象区間での異なる対立遺伝子
を捕捉する、特異的に捕捉する、予め選択された効率で捕捉する、捕捉するように最適化されている、またはそれとハイブリッド形成し、
Xが、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100または200と同等である)、
(vi)前記対象区間での第1の配列および第2の配列;
前記対象区間での第1のシグネチャーおよび第2のシグネチャー;または
前記対象区間での第1の対立遺伝子および第2の対立遺伝子
を捕捉する、特異的に捕捉する、予め選択された効率で捕捉する、捕捉するように最適化されている、またはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(vii)前記対象区間からの少なくともX個の配列;
前記対象区間での少なくともX個のシグネチャー;または
前記対象区間での少なくともX個の対立遺伝子
(ここでXが、独立に、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100または200と同等である)
を捕捉する、特異的に捕捉する、予め選択された効率で捕捉する、捕捉するように最適化されている、またはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(viii)前記対象もしくは試料中において対象区間で存在しない、第1の配列、対立遺伝子またはシグネチャーを、捕捉する、特異的に捕捉する、予め選択された効率で捕捉する、捕捉するように最適化されている、またはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(ix)第1のV、DまたはJセグメントからの配列および第2のV、DまたはJセグメントからの配列を、捕捉する、特異的に捕捉する、予め選択された効率で捕捉する、捕捉するように最適化されている、またはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(x)Vセグメント(DまたはJセグメントではない。)を捕捉するように最適化されているかまたはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(xi)Dセグメント(VまたはJセグメントではない。)を捕捉するように最適化されているかまたはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(xii)Jセグメント(VまたはDセグメントではない。)を捕捉するように最適化されているかまたはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(xiii)Vセグメントを捕捉するように最適化されているかまたはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(xiv)Dセグメントを捕捉するように最適化されているかまたはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(xv)Jセグメントを捕捉するように最適化されているかまたはそれとハイブリッド形成する、ベイトセット、
(xvi)VD、DJまたはVJ連結部にまたがる(1つまたは複数の)ベイトを含む、ベイトセット、
(xvii)再編成されたVDJまたはVJ配列にまたがる(1つまたは複数の)ベイトを含む、ベイトセット、
(xviii)核酸類似体、例えばロックド核酸(LNA)、ペプチド核酸(PNA)または二環式核酸(BNA)を含む(1つまたは複数の)ベイトを含む、ベイトセット、または、
(xix)機能的であるために十分に長いが、メンバーに対する最適化された親和性を有するのに十分短い(1つまたは複数の)ベイトを含む、ベイトセット。 - 以下(i)〜(xiii)のうちの1または複数を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法:
(i)サブゲノム区間の配列を得ることおよび発現サブゲノム区間の配列を得ること、
(ii)サブゲノム区間のクローンプロファイルを評価すること、
(iii)発現サブゲノム区間のクローンプロファイルを評価すること、
(iv) サブゲノム区間のクローンプロファイルを評価することおよび発現サブゲノム区間のクローンプロファイルを評価すること、
(v)サブゲノム区間に存在するシグネチャー(例えば、前記シグネチャー、例えば再編成、例えば転座が、対応するサブゲノム区間に存在する)の発現の出現またはレベルを評価すること、
(vi)サブゲノム区間に存在するシグネチャー(例えば、前記シグネチャー、例えば再編成、例えば転座が、サブゲノム区間の存在量の関数である)の発現の出現またはレベルを評価すること、
(vii)サブゲノム区間中の配列、対立遺伝子またはシグネチャーについての、および発現サブゲノム区間中の配列、対立遺伝子またはシグネチャーについての相対的存在量に対する値を提供すること、
(viii)前記対象区間の複数の出現のそれぞれの配列を得ること
(ここで、請求項1の段階(a)、(b)または(c)のうちの1つが、前記対象区間の第1の出現に対して、および前記対象区間の第2の出現に対して個別に行われ、例えば、請求項1の段階(a)、(b)または(c)のうち1つが、前記第1の出現に対して第1の反応混合物中で、および前記第2の出現に対して第2の反応混合物中で行われ、
任意に、(viii)は、下記の1または複数を有する:
(1)請求項1の、(1つまたは複数の)段階(a);(b);(c);(a)および(b);(a)および(c);(b)および(c);または段階(a)、(b)および(c)が個別に行われる、
(2)前記対象区間の複数の固有のコピーの第1のコピーがサブゲノム区間を含む、
(3)前記対象区間の複数の固有のコピーの第2のコピーが、サブゲノム区間、例えば前記サブゲノム区間に対応する発現サブゲノム区間を含む、
(4)前記複数のうち第1の出現がサブゲノム区間を含み、例えば前記サブゲノム区間が、VDJ配列、例えば、特定のVセグメント、特定のDセグメントおよび特定のJセグメントを含むVDJ配列を含み;
前記複数のうち第2の出現が発現サブゲノム区間を含み、例えば前記発現サブゲノム区間が、VDJ配列、例えば特定のVセグメント、特定のDセグメントおよび特定のJセグメントを含むVDJ配列を含み、
任意に、前記対象区間の第1の出現が、発現サブゲノム区間を含み、
さらに任意に、前記対象区間の第2の出現が、発現サブゲノム区間を含む)、
(ix)前記対象区間の複数の出現のそれぞれの配列を得ること
(請求項1の段階(a)、(b)または(c)のうちの少なくとも1つが、前記対象区間の第1の出現に対して、および対象区間の第2の出現に対して同じ反応混合物中で行われ、
任意に、(ix)は、下記の1または複数を有する:
(1)請求項1の、(1つまたは複数の)段階(a);(b);(c);(a)および(b);(a)および(c);(b)および(c);または段階(a)、(b)および(c)の全てが同じ反応混合物中で行われる、
(2)請求項1の段階(b)において、前記対象区間の複数の出現の第1のコピーを第1のベイトセットと接触させ、請求項1の段階(b)において、前記対象区間の複数の出現の第2のコピーを第2のベイトセット、例えば、前記第1のベイトセット中の何れのベイトとも異なる配列を含むベイトを含む第2のベイトセットと接触させる、または
(3)請求項1の段階(b)において、前記対象区間の複数の固有のコピーの第1のコピーをベイトセットと接触させ、請求項1の段階(b)において、前記対象区間の複数の固有のコピーの第2のコピーを同じベイトセットと接触させ、例えば両方のベイトセットが同じ(1つまたは複数の)ベイトを含む)、
(x)前記対象区間および第2の異なる対象区間(異なるとは、異なる染色体位置から、を意味する。)の配列を得ること
(請求項1の、(1つまたは複数の)段階(a)、(b)または(c)のうち1つが、前記第1の対象区間に対して第1の反応混合物、および前記第2の対象区間に対して第2の反応混合物中で行われ、
任意に、(x)は、下記の1または複数を有する:
(1)請求項1の、(1つまたは複数の)段階(a);(b);(c);(a)および(b);(a)および(c);(b)および(c);または段階(a)、(b)および(c)の全てが個別に行われる、
(2)前記対象区間がサブゲノム区間を含む、
(3)前記第2の異なる対象区間がサブゲノム区間を含む、
(4)前記第1の対象区間が発現サブゲノム区間を含む、
(5)前記第2の異なる対象区間が発現サブゲノム区間を含む、または
(6)前記第1の対象区間がサブゲノム区間を含み、前記第2の異なる対象区間が発現サブゲノム区間を含む)、
(xi)前記対象区間および第2の異なる対象区間(異なるとは、異なる染色体位置から、を意味する。)の配列を得ること
(請求項1の段階(a)、(b)または(c)のうち少なくとも1つが、前記第1の対象区間に対しておよび第2の対象区間に対して同じ反応混合物中で行われ、
任意に、(xi)は、下記の1または複数を含む:
(1)請求項1の、(1つまたは複数の)段階(a);(b);(c);(a)および(b);(a)および(c);(b)および(c);または段階(a)、(b)および(c)の全てが同じ反応混合物中で行われる、
(2)請求項1の段階(b)において、第1の対象区間を第1のベイトセットと接触させ、請求項1の段階(b)において、第2の対象区間を第2のベイトセット、例えば、前記第1のベイトセット中の何れのベイトとも異なる配列を含むベイトを含む第2のベイトセットと接触させる、
(3)請求項1の段階(b)において、第1の対象区間をベイトセットと接触させ、請求項1の段階(b)において、第2の対象区間を同じベイトセットと接触させ、例えば両方のベイトセットが(1つまたは複数の)同じベイトを含む)、
(xii)請求項1の段階(a)〜(d)を反復すること、
任意に、
予め選択された期間の経過;
障害、例えば癌の遺伝子型における変化;
障害の発現における変化、例えば癌の場合、処置に対する攻撃性または耐性の変化、例えば癌の場合、転移の発現;
処置への反応性欠如;または
疾患もしくは障害の進行、再燃、再発または持続性
の後に、段階(a)〜(d)を反復すること、
(xiii)(a)染色体DNAから作製されたライブラリからのサブゲノム区間のクローンプロファイルを評価すること;および
(b)RNA、例えばmRNAから作製されたライブラリからの発現サブゲノム区間のクローンプロファイルを評価すること
任意に、例えば対象区間の選択された配列、対立遺伝子またはシグネチャーが発現されるか否かを判定するために、段階(a)および(b)で提供される評価を比較し、
任意に、請求項1の(a)および/または(b)が、以下を得ることを含み:
(i)前記対象区間での対立遺伝子の分布、発現(サブゲノムシグネチャーの転写コピーの出現またはレベル)、存在量または同一性、例えば、対立遺伝子の相対的存在量または前記対象区間での複数の対立遺伝子のそれぞれの相対的存在量についての値;または
(ii)前記対象区間でのシグネチャーの分布、発現(サブゲノムシグネチャーの転写コピーの出現またはレベル)存在量または同一性、例えば、シグネチャーの相対的存在量または前記対象区間での複数のシグネチャーのそれぞれの相対的存在量についての値;
または
(iii)シグネチャーまたは対象区間内の可変性、例えば体細胞高頻度変異についての値、
任意に、
段階(a)が(i)を含み、段階(b)が(i)を含み;
段階(a)が(i)を含み、段階(b)が(ii)を含み;
段階(a)が(i)を含み、段階(b)が(iii)を含み;
段階(a)が(ii)を含み、段階(b)が(i)を含み;
段階(a)が(ii)を含み、段階(b)が(ii)を含み;
段階(a)が(ii)を含み、段階(b)が(iii)を含み;
段階(a)が(iii)を含み、段階(b)が(i)を含み;
段階(a)が(iii)を含み、段階(b)が(ii)を含み;または
段階(a)が(iii)を含み、段階(b)が(iii)を含む。)。 - (i)前記ライブラリが、染色体DNAから作製される、
(ii)前記ライブラリが、RNA、例えばmRNAから作製される、
(iii)前記ライブラリが、疾患状態組織、例えば癌細胞から作製される、
(iv)前記ライブラリが、固形腫瘍からの細胞から作製される、
(v)前記ライブラリが、浸潤固形腫瘍を有する細胞、例えばB細胞またはT細胞から作製される、
(vi)前記ライブラリが、血液悪性腫瘍からの細胞から作製される、
(vii)前記ライブラリが無細胞DNAから作製される、
(viii)前記ライブラリが、非疾患状態の組織から作製される、
(ix)前記ライブラリが、末梢血、骨髄、腫瘍組織、腫瘍浸潤物、リンパ球、B細胞、プレB細胞、成熟B細胞、T細胞または無細胞DNAから作製される、
(x)前記ライブラリが、腫瘍浸潤細胞、例えば腫瘍浸潤B細胞、プレB細胞、成熟B細胞またはT細胞から作製される、
(xi)前記ライブラリが、末梢B細胞、プレB細胞、成熟B細胞またはT細胞、例えばCD4+またはCD8+、T細胞から作製される、
(xii)前記方法が、非疾患状態組織、例えば腫瘍を付随しない細胞、例えば非腫瘍細胞、または末梢血リンパ球に対するクローンプロファイルを評価することを含む、
(xiii)前記方法が、疾患状態組織、例えば腫瘍細胞もしくは腫瘍浸潤細胞、または非癌性障害に対するクローンプロファイルを評価することを含むか、または
(xiv)前記ライブラリがT細胞から作製され、前記サブゲノム区間がT細胞受容体、例えばアルファ/ベータまたはデルタ/ガンマ、TCR鎖をコードする配列を含む、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。 - 下記を含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法:
(i)(a)第1の細胞タイプからの、例えば、前記第1の細胞タイプから作製される、例えば、前記第1の細胞タイプからの染色体DNAまたはRNA、例えばmRNAから作製されたライブラリからの、対象区間のクローンプロファイルを評価すること;および
(b)第2の細胞タイプからの、例えば、前記第2の細胞タイプから作製される、例えば、前記第2の細胞タイプからの染色体DNAまたはRNA、例えばmRNAから作製されたライブラリからの、対象区間のクローンプロファイルを評価すること;
任意に、例えば対象区間の対立遺伝子またはシグネチャーが発現されるか否かを判定するために、(a)および(b)で提供される評価を比較すること、
(ii)(a)第1の細胞タイプからの対象区間のクローンプロファイルを評価すること;
(b)第2の細胞タイプからの対象区間のクローンプロファイルを評価すること;および
任意に、例えば対象区間の対立遺伝子またはシグネチャーが発現されるか否かを判定するために、(a)および(b)で提供される評価を比較すること、
(iii)(a)染色体DNAから作製されたライブラリからの対象区間のクローンプロファイルを評価すること;および
(b)RNA、例えばmRNA、例えばcDNAから作製されたライブラリからの対象区間のクローンプロファイルを評価すること;
任意に、例えば対象区間の対立遺伝子またはシグネチャーが発現されるか否かを判定するために、段階(a)および(b)で提供される評価を比較すること、
(iv)(a)第1の期間に対象区間のクローンプロファイルを評価すること;および
(b)第2の期間に対象区間のクローンプロファイルを評価すること;
任意に、例えば対象区間の対立遺伝子またはシグネチャーが発現されるか否かを判定するために、段階(a)および(b)で提供される評価を比較すること、
(ここで、任意に、前記第1の期間が予め選択された事象の前であり、第2の期間が予め選択された事象の後であり、前記予め選択された事象が、感染、医学的または外科的手順、例えば移植を受けること、診断または処置、例えば第1選択の処置もしくは第二選択の処置の投与、再発または再燃または疾患を含み得る)
(v)疾患状態細胞からの対象区間からの、配列、対立遺伝子またはシグネチャーのクローンプロファイルを評価すること;および
疾患状態細胞からの前記対象区間からの、配列、対立遺伝子またはシグネチャーのクローンプロファイルを評価すること、
または
(vi)疾患状態細胞からの第1の対象区間からの、配列、対立遺伝子またはシグネチャーのクローンプロファイルを評価すること;および
疾患状態細胞からの第2の異なる対象区間からの、配列、対立遺伝子またはシグネチャーのクローンプロファイルを評価すること。 - 前記対象が、
(i)癌を有するか、
(ii)血液癌を有するか、
(iii)固形腫瘍を有するか、
(iv)B細胞悪性腫瘍、例えばマントル細胞癌を有するか、
(v)癌以外の障害を有するか、
(vi)免疫障害、例えば自己免疫障害、免疫不全、例えば遺伝性または後天性免疫不全、例えばAIDSまたはHIV感染を有するか、
(vii)移植片レシピエント、例えば、骨髄レシピエント、実質臓器レシピエントまたは皮膚移植片レシピエントであるか、または、
(viii)感染または感染性疾患、例えば、ウイルス性、細菌性、原生動物性または真菌性の感染もしくは疾患を有し、および/または、
前記対象区間が、
(i)表10中の配列、
(ii)V、DまたはJセグメント、
(iii)クローン事象を代表する、ヌクレオチド位置または連結部または配列
(iv)T細胞クローンまたはB細胞クローンを代表する、ヌクレオチド位置または連結部または配列
を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。 - (i)前記複数のメンバーの各メンバー中の対象からの核酸の5’または3’末端にアダプター配列を付着させる、例えば連結することを含む、
(ii)前記複数の核酸メンバーの各メンバー中の対象からの核酸の5’および3’末端にアダプター配列を付着させる、例えば連結することを含む、
(iii)前記複数のメンバーの各メンバーが、5’から3’方向に、5’アダプター配列、対象配列(例えば、ゲノムまたは転写配列)および3’アダプターを含む、
(iv)前記複数のメンバーの各メンバーが、5’から3’方向に、5’アダプター配列、対象配列(例えば、ゲノムまたは転写配列)および3’アダプター配列を含み、前記アダプター配列のうち1つが、識別子、例えばバーコードとして機能し得る配列を含む、
(v)前記複数のものの各メンバーが、前記アダプター配列に特異的なプライマーで増幅される、
(vi)前記複数のものの各メンバーが、前記5’アダプター配列に結合するプライマーまたは前記3’アダプター配列に結合するプライマーを含むプライマーセットを用いて増幅される、
(vii)前記複数のものの各メンバーが、前記5’アダプター配列に結合するプライマーを含むプライマーセットを用いて増幅される、
(viii)前記複数のものの各メンバーが、前記3’アダプター配列に結合するプライマーを含むプライマーセットを用いて増幅される、
(ix)前記複数のものの各メンバーが、前記アダプター配列に特異的なプライマーおよび前記メンバーにおける標的/対象核酸に特異的なプライマーを用いて増幅される、
請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 下記の(i)〜(iv)の1または複数をさらに含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法:
(i)第2の対象区間、例えば表1〜4または表5A〜9のいずれかにおける遺伝子からの配列を含む対象区間の配列を提供すること、
(ii)第2の対象区間、例えばmiRNA、プロモーターまたは他の要素をコードする配列を含む対象区間の配列を提供すること、
(iii)免疫グロブリンまたはT細胞もしくはB細胞受容体遺伝子以外の遺伝子からのものである第2の対象区間の配列を提供すること、
(iv)第3の、または少なくともX個(Xが4、5、6、7、8、9、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450または500と等しい)のさらなる対象区間の配列、例えば表1〜4または表5A〜9のいずれかにおける遺伝子の配列を提供すること、
(任意に、前記第3の、またはX個のさらなる対象区間が、免疫グロブリン、B細胞受容体またはT細胞受容体遺伝子以外の遺伝子からのものであり、
任意に、Xが、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450または500以上である)。 - 下記を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法:
(i)(a)第1の対象区間のクローンプロファイル、例えば、第1の細胞タイプからの、例えば前記第1の細胞タイプ、例えば非癌細胞または非悪性細胞(例えば腫瘍浸潤リンパ球)から作製されたライブラリからの、表10における配列を評価すること;および
(b)第2の対象区間の配列、例えば、第2の細胞タイプからの、例えば前記第2の細胞タイプ、例えば癌細胞または悪性細胞から作製されたライブラリからの、表1〜9のいずれかにおける配列を提供すること、
(ii)(a)第1の対象区間のクローンプロファイル、例えば、第1の細胞タイプからの、例えば前記第1の細胞タイプ、例えば非癌細胞または非悪性細胞(例えば腫瘍浸潤リンパ球)から作製されたライブラリからの、表10における配列を評価すること;および
(b)第2、第3または少なくともX個のさらなる対象区間の配列、例えば、第2の細胞タイプからの、例えば前記第2の細胞タイプ、例えば癌細胞または悪性細胞から作製されたライブラリからの、例えば表1〜9における配列を提供すること(ここでXは、4、5、6、7、8、9、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450または500に等しい。)
(iii)(a)第1の、第2の、または少なくともX個のさらなる対象区間のクローンプロファイル、例えば、第1の細胞タイプからの、例えば前記第1の細胞タイプ、例えば非癌細胞または非悪性細胞(例えば腫瘍浸潤リンパ球)から作製されたライブラリからの、表10における配列を評価すること(ここでXは、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450または500に等しい。);および
(b)(X+1)番目の対象区間の配列、例えば、第2の細胞タイプからの、例えば前記第2の細胞タイプ、例えば癌細胞または悪性細胞から作製されたライブラリからの、表1〜9のいずれかにおける遺伝子の配列を提供すること、
(iv)(a)1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、またはそれ以上)の対象区間のクローンプロファイル、例えば、第1の細胞タイプからの、例えば前記第1の細胞タイプ、例えば非癌細胞または非悪性細胞(例えば腫瘍浸潤リンパ球)から作製されたライブラリからの、表10における配列を評価すること;および
(b)1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、またはそれ以上)の対象区間の配列、例えば、第2の細胞タイプからの、例えば前記第2の細胞タイプ、例えば癌細胞または悪性細胞から作製されたライブラリからの、表1〜9のいずれかにおける遺伝子における配列を提供すること、
任意に、前記第1の細胞タイプまたは前記第1の細胞タイプから作製されたライブラリが、前記第2の細胞タイプまたは前記第2の細胞タイプから作製されたライブラリが得られる試料と同じ試料から得られるか、または、前記第2の細胞タイプまたは前記第2の細胞タイプから作製されたライブラリが得られる試料とは異なる試料から得られ、
任意に、(i)〜(iv)のいずれかは、下記によって、前記第2の(または続く)対象区間の配列を提供することを含む:
(a)各メンバーが対象からの核酸を含む複数のメンバーを含む核酸ライブラリ、例えば請求項1に記載のライブラリを得ること;
(b)それぞれが前記第2の(または続く)対象区間を含む複数の選択メンバーまたはその一部を提供し、ライブラリキャッチを提供するために、例えば溶液または表面ハイブリダイゼーションの条件下で、前記ライブラリをベイトセットと接触させること;
(c)例えば前記メンバー中での標的/対象核酸との配列特異的相互作用に依存しない方法によって、例えば、前記メンバー中の標的/対象核酸に結合しないプライマーを用いて前記複数のものの各メンバーを増幅することによって、前記複数のものの各メンバーを増幅すること;および
(d)対象区間のそれぞれの配列を得ること。 - 例えば、染色体腕の少なくとも5、10、20、30、40、50、60、70、80もしくは90%または全てを含む、全腕または大きな再編成、例えば再編成、例えば転座、複製、挿入または欠失の出現について対象を評価する方法であって、以下を含む、方法:
(a)各メンバーが対象からの核酸を含む複数のメンバーを含む核酸ライブラリを得ること;
(b)それぞれが対象区間を含む複数の選択メンバーまたはその一部を提供し、ライブラリキャッチを提供するために、例えば溶液ハイブリダイゼーションの条件下で前記ライブラリをベイトセットと接触させること;
(c)例えば前記メンバー中での標的/対象核酸との配列特異的相互作用に依存しない方法によって、例えば、前記メンバー中の標的/対象核酸に結合しないプライマーを用いて前記複数のものの各メンバーを増幅することによって、前記複数のものの各メンバーを増幅すること;
(d)全腕または大きな再編成の存在もしくは非存在の決定を可能にすることなどのために、染色体上に配置される複数の対象区間の配列を得ること、
任意に、前記大きな再編成が、例えば染色体の少なくとも約5%、10%、20%、30%、40%もしくは50%、または染色体の腕(例えば長腕または短腕)の少なくとも約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%もしくは100%に影響を及ぼす。 - 下記を含む、対象を評価する方法:
(a)各メンバーが前記対象からの核酸を含む複数のメンバー、例えば血液癌試料からの複数の腫瘍メンバーを含む核酸ライブラリを得ること;
(b)それぞれが対象区間を含む複数の選択メンバーまたはその一部を提供し、ライブラリキャッチを提供するために、例えば溶液ハイブリダイゼーションの条件下で、前記ライブラリをベイトセットと接触させること;
(c)例えば前記メンバー中での標的/対象核酸との配列特異的相互作用に依存しない方法によって、例えば、前記メンバー中の標的/対象核酸に結合しないプライマーを用いて前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅することによって、前記複数の選択メンバーの各メンバーを増幅すること;
(d)サブゲノム区間および発現サブゲノム区間の配列を得ること;
それによって前記対象を評価すること;
ここで、
(i)前記方法が、サブゲノム区間および発現サブゲノム区間の両方を提供するベイトセットと前記ライブラリを接触させることを含み;
(ii)前記方法が、サブゲノム区間を提供する第1のベイトセットおよび発現サブゲノム区間を提供する第2のベイトセットと前記ライブラリを接触させることを含み;
(iii)前記ライブラリがゲノムDNAを含み、サブゲノム区間を提供するベイトセットと接触させられ、前記方法が、発現サブゲノム区間を提供するためにベイトセットと接触させられるcDNAを含む第2のライブラリをさらに含み;
(iv)前記ライブラリがゲノムDNAを含み、サブゲノム区間を提供するベイトセットと接触させられ、前記方法が、発現サブゲノム区間を提供するために第2のベイトセットと接触させられるcDNAを含む第2のライブラリをさらに含み;
(v)前記方法が、第1の反応混合物において、第1の対象区間、例えばサブゲノム区間を提供するために、および第2の反応混合物において、例えば前記サブゲノム区間に対応する、第2の対象区間、例えば発現サブゲノム区間を提供するために、段階(a)、(b)または(c)のうち1つを実施することを含み、
任意に、前記方法は、下記の1または複数を有する:
(1)(1つまたは複数の)段階(a);(b);(c);(a)および(b);(a)および(c);(b)および(c);または段階(a)、(b)および(c)の全てが個別に行われるか、
(2)前記サブゲノム区間および発現サブゲノム区間が、独立して、表1〜4のいずれかにおける遺伝子の配列から選択されるか、
(3)少なくともX個(ここでXが、2、3、4、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500と等しいかまたはこれを超える)の対象区間の配列を提供することを含むか、
(4)前記サブゲノム区間および前記発現サブゲノム区間が、同じ対象区間に対応し、例えば、同じ遺伝子からの配列を含む。
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