JP2018502078A - 安定凍結単純ヘルペスウイルス配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(E)の下、2014年12月18日出願の米国特許出願第62/093,663号の優先権を主張し、その出願は、本明細書中参照として援用される。
腫瘍溶解性ウイルスとともに使用するための、ブタ部分加水分解ゼラチン(phゼラチン)を含有する配合物を開発した。この配合物は、凍結条件下での長期貯蔵、複数回の凍結/融解サイクル、ならびに2〜8℃及び25℃での液体貯蔵中の、感染力の低下から腫瘍溶解性ウイルスを保護する。また、配合物は、phゼラチンを含まない配合物と比較して、肉眼視できる粒子及び肉眼視できない粒子両方の形成を減少させた。この配合物は、製造、梱包、及びラベリング中、phゼラチンを含まない配合物に勝る利点を提供し、医療提供者の利便性及び柔軟性を大きく上昇させる。
この実施例では、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス(HSV−1)talimogene laherparepvec(Lui et al., (2003) Gene Therapy, 10:292−303)を、106PFU/mL及び108PFU/mLの濃度で使用した。ウイルス濃度が108PFU/mLの場合、濃厚賦形剤原液(すなわち10〜20%w/vのphゼラチン又は組換えHSA)を、所望の最終賦形剤濃度を達成する体積で加えることにより、試料を調製した。腫瘍溶解性HSV−1濃度が106PFU/mLの場合、108PFU/mL材料を所望の緩衝液に単純希釈することにより、試料を調製した。腫瘍溶解性HSV−1濃度が108PFU/mLの場合、濃厚賦形剤原液及び緩衝液を濃厚腫瘍溶解性HSV−1溶液に加えることにより、試料を調製した。試料は、FluoroTec(登録商標)コーティングしたクロロブチルエラストマー栓(West Pharmaceuticals Inc.Exton.PA)の付いたすぐに使用できる2cc crystal zenith樹脂バイアル(West)に入れて、Flip−off(登録商標)TruEdge(登録商標)シール(West)で密閉した。
試験試料を感受性指標細胞に漸増添加し、細胞変性効果(CPE)を観察し、その後のプラーク形成単位(PFU)を計数する(検出限度≧2.08Log10PFU/mL)ことにより、感染性腫瘍溶解性HSV−1の量を定量した。
肉眼視できない粒子は、2つの技法により観測した:光遮断法(HIAC)及びマイクロフローイメージング(MFI)。
肉眼視できない粒子を、Ryco HIACパーティクルカウンター(Beckman Coulter、Brea、CA)を用いて光遮断法により観測した。15ミクロン粒子計数標準試料(Duke Scientific、Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を分析してから、試料を試験した。肉眼視できない粒子の計数は、0.2mLの注入量で4回行った。最後の3回の読みを平均し、mLあたりの累積数として記録した。
肉眼視できない粒子の分析を、100μmシランコートフローセルを備えたマイクロフローイメージング(MFI)装置(4200 Protein Simple、Santa Clara、CA)で行った。各測定前に、システムに水を流して照明を最適化し、欠点のないベースラインにした。各試料について、合計1mLを流速0.2mL/分でセルにポンプで送りこんだ。最初の0.35mLは、フローセルをパージするのに使用し、残りの0.65mLを分析した。≧2μmの粒子の合計数を記録した。
1回及び5回の凍結/融解サイクル後にウイルス感染力を試験することにより、複数の要因をスクリーニングした。
リン酸ナトリウムは、凍結状態では結晶化し、凍結状態のpHの大幅な低下を招くことが知られている。対して、リン酸カリウムは結晶化しない。
糖類は、凍結防止賦形剤として一般的に使用されるので、凍結/融解サイクル中の腫瘍溶解性HSV−1安定性に対する糖類の効果について、様々な糖をある範囲の濃度で試験した。
次いで、高糖含量と安定化タンパク質の組み合わせを、凍結/融解中の腫瘍溶解性HSV−1安定性に対する効果について試験した。対照配合を、ミオイノシトール及びソルビトールを除外し、9%スクロース(w/v)及び2%(w/v)抗ストレプトアビジンmAb(施設内製造)又は2%ブタ部分加水分解ゼラチン(phゼラチン)(w/v)(Gelita、Sergeant Bluff、IA)に置き換えた。実験の第二セットでは、対照配合を維持したまま、4%phゼラチン(w/v)又は4%組換えヒト血清アルブミン(rHSA)(Novozymes、Franklinton、NC)(w/v)を加えた。表3を参照。
凍結/融解ストレスに対する保護となったこれら糖類及びタンパク質を、2〜8℃及び25℃での腫瘍溶解性HSV−1液体安定性に対する効果について試験した。実験の1つの組では、対照配合を修飾して、ソルビトール及びミオイノシトールを、15%トレハロース、15%スクロース、又は9%ソルビトール、及び2%rHSAに置き換えた。実験の別の組では、対照配合は維持して、2%rHSA又は2%phゼラチンを加えた。表4を参照。
タンパク質濃度
凍結/融解及び液体安定性を合わせて改善することは、製造、梱包、及びラベリングに実質的な利点をもたらすだろう。2〜8℃で貯蔵できる能力は、医療提供者に、大きく改善された柔軟性及び利便性を提供するだろう。
rHSAの量が増加した配合物ほど同量のphゼラチンの場合よりも安定性が悪かったのは何故なのかを明らかにするため、rHSAそのものを試験した。この結果は、rHSAの成分、例えば混入物又はrHSAを安定化するために添加された化合物などによるのではないかと仮定した。そうでなければ、この結果は、rHSAそのものの効果による可能性がある。
106及び108PFU/mL濃度の腫瘍溶解性HSV−1を安定化するために必要なrHSA及びphゼラチンの最小量を求めるために、さらにスクリーニングを行った。
対照配合物と比較したタンパク質含有配合物の安定性を求めるために長期試験を行った。腫瘍溶解性HSV−1を、106PFU/mL及び108PFU/mLで、対照配合物に、又は0.5%(w/v)rHSAもしくはphゼラチンを含有する対照配合物に配合した。試料を、上記のとおり2〜8℃及び25℃で液体貯蔵中;−30℃及び−70℃で凍結貯蔵、ならびに10回の凍結融解サイクル中に、上記のとおり評価した。感染力(力価)を、上記のとおりプラークアッセイにより求めた。
20%(w/v)rHSA又はphゼラチン(又は等体積の対照配合緩衝液)を加えて、最終濃度を108PFU/mLのウイルス及び0.5%安定化タンパク質にすることにより、腫瘍溶解性HSV−1を配合した。次いで、シリコーンオイルフリー使い捨てシリンジ(NORM−JECT(登録商標)Luer Slip Centric Ti、Bellefonte、PA)を用いて溶液を0.22μmフィルター(Sterivex(商標)EMD Millipore、Billerica、MA)に通して、無粒子出発物質を生成した。
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Claims (38)
- 単純ヘルペスウイルス、タンパク質、少なくとも1種類の糖、塩化ナトリウム、及びpH7.4のリン酸ナトリウムを含み、凍結されている、生ウイルス組成物。
- 前記組成物は、2℃〜少なくとも25℃で解凍及び貯蔵される場合がある、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 解凍に続いて、前記生ウイルス組成物は、少なくとも−30℃の温度で再度凍結及び貯蔵される、請求項2に記載の生ウイルス。
- 前記組成物は、2℃〜8℃で解凍及び貯蔵される場合がある、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 解凍に続いて、前記生ウイルス組成物は、少なくとも−30℃の温度で再度凍結及び貯蔵される、請求項4に記載の生ウイルス。
- 前記タンパク質は、部分加水分解ゼラチン又はヒト血清アルブミンである、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記部分加水分解ゼラチンの濃度は、0.01%〜1%(w/v)である、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記ヒト血清アルブミンの濃度は、0.25%〜1%である、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 少なくとも1種類の糖は、ソルビトール、ミオイノシトール、又はスクロースである、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記ソルビトールの濃度は、2%(w/v)である、請求項9に記載の生ウイルス組成物。
- 前記ミオイノシトールの濃度は、4%(w/v)である、請求項9に記載の生ウイルス組成物。
- 前記スクロースの濃度は、9%(w/v)〜15%(w/v)である、請求項9に記載の生ウイルス組成物。
- 前記塩化ナトリウムの濃度は、145mMである、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記リン酸ナトリウムの濃度は、102mMである、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記部分加水分解ゼラチンは、ブタのものである、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記ウイルスは、単純ヘルペスウイルス1型である、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、臨床分離株である、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、再発性口唇ヘルペスに由来する臨床分離株である、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルス1型株は、JS1株、17+株、F株、及びKOS株からなる群より選択される、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスは、1つ又は複数の機能遺伝子を欠いている、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、機能的なICP34.5をコードする遺伝子を欠いている、請求項20に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、機能的なICP47をコードする遺伝子を欠いている、請求項20に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、さらに、機能的なICP6をコードする遺伝子、機能的な糖タンパク質Hをコードする遺伝子、又は機能的なチミジンキナーゼをコードする遺伝子を欠いている、請求項20に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、機能的なvhsをコードする遺伝子を欠いている、請求項20に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、機能的なUL43をコードする遺伝子を欠いている、請求項24に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、機能的なVMWをコードする遺伝子、機能的なICPOをコードする遺伝子、機能的なICP4をコードする遺伝子、機能的なICP22をコードする遺伝子、又は機能的なICP27をコードする遺伝子を欠いている、請求項20に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスへの修飾は、Us11遺伝子が初期遺伝子として発現するようになされたものである、請求項20に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、1つ又は複数の異種遺伝子及び/又はウイルス遺伝子を含む、請求項20に記載の生ウイルス組成物。
- 前記異種遺伝子及び/又はウイルス遺伝子は、サイトトキシン、免疫調節タンパク質、腫瘍抗原、プロドラッグ活性化因子、腫瘍抑制因子、プロドラッグ変換酵素、細胞同士の融合を引き起こすことができるタンパク質、TAP阻害因子、ウイルスタンパク質Us11、アンチセンスRNA分子、又はリボザイムをコードする遺伝子からなる群より選択される、請求項28に記載の生ウイルス組成物。
- 前記異種遺伝子及び/又はウイルス遺伝子は、IL−12、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、シトシンデアミナーゼ、テナガザル白血病膜融合糖タンパク質、ウシヘルペスウイルス(BHV)UL49.5ポリペプチド、又はウイルスタンパク質Us11をコードする遺伝子からなる群より選択される、請求項28に記載の生ウイルス組成物。
- 前記単純ヘルペスウイルスは、talimogene laherparepvec、Seprehvir(商標)、G207、OrienX010、NV1020、M032、ImmunoVEX、及びOncoVEXGALV/CDからなる群より選択される、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
- 患者の腫瘍細胞を殺傷する方法であって、腫瘍細胞を殺傷する必要がある対象に、該患者の腫瘍細胞を殺傷するのに有効な条件下、請求項1に記載の生ウイルス組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記生ウイルス組成物は、チェックポイント阻害剤と併用で投与される、請求項32に記載の患者の腫瘍細胞を殺傷する方法。
- 前記生ウイルス組成物は、チェックポイント阻害剤の前、同時、又は後に投与される、請求項33に記載の腫瘍細胞を殺傷する方法。
- 前記腫瘍細胞は、星状細胞腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経線維腫、神経膠芽腫、上衣腫、シュワン細胞腫、神経線維肉腫、髄芽細胞腫、黒色腫細胞、膵臓癌細胞、前立腺癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞、結腸癌細胞、肝癌細胞、中皮腫、膀胱癌細胞、及び類表皮癌細胞からなる群より選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記患者は、ヒトである、請求項32に記載の方法。
- 前記投与は、注射により行われる、請求項32に記載の方法。
- 感染力は、同じ生ウイルス組成物からタンパク質を除いたものと比較して、上昇している、請求項1に記載の生ウイルス組成物。
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