JP2018184447A - 新規免疫療法用分子およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
たため、他のHLA型により提示されるエピトープが検出されていなかった。集団全体にわたるワクチンの有効性は、検討中のエピトープが、広範な異なるHLA型全体で提示される必要があり、Ara h1分子内のT細胞エピトープの特定のみならず、さらには、優性であり、および、群の代表的な多様なHLA型により効果的に提示される、エピトープの特定が必要となる。
h1コアエピトープ領域が特定された。このコアエピトープ領域の群は、特に有効性が高い点でユニークである。あるレベルのT細胞反応性を示す能力のみに基づいて特定された、20merのAra h1ペプチドに関する従前の研究とは異なり、本発明の配列は、両方とも、他のAra h1ペプチド断片と比較した免疫優性、および、HLA型に結合するHLA重複性がある、コアT細胞エピトープ領域の選択されたセットである。さらに、これらエピトープコア領域は、HLA−DQ分子により提示される。HLA−DQ分子は、HLA−DR分子よりも、混在集団においてより保存されている。従って、HLA−DQ上に提示されるペプチドは、より広範な集団をカバーすることができる。コアエピトープ領域のこの特定の群を特定することにより、初めて、Ara h1またはその誘導体もしくはホモログに対する、異常で、不適切な、または望ましくない免疫応答、他の樹木性堅果アレルギー、またはたとえばAra h1アレルゲンを含有する食物等の組成物に対するアレルギーにより特徴付けられる状態を治療する効果的な方法の開発が促進された。これらエピトープの特定により、相当する診断技術の開発もまた促進された。
、配列表の<400>1と示される配列と関連付けられている。
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) EGALML (配列番号6)
(vii)PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(viii)IVVVN (配列番号8)
(ix) VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(x) IMPAAHP (配列番号10)
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) EGALML (配列番号6)
(vii)PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(viii)IVVVN (配列番号8)
(ix) VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(x) IMPAAHP (配列番号10)
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) EGALML (配列番号6)
(vii)PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(viii)IVVVN (配列番号8)
(ix) VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(x) IMPAAHP (配列番号10)
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)FGKLFEVK (配列番号4)
(iv) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(v) EGALML (配列番号6)
(vi) PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(vii)IVVVN (配列番号8)
(viii)VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(ix) IMPAAHP (配列番号10)
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(vii)IVVVN (配列番号8)
(viii)VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(ix) IMPAAHP (配列番号10)
(i) FQNLQNHRIV(配列番号12)
(ii)RIVQIEAKPNTLV(配列番号13)
(iii)FQNLQNHRIVQIEAKPNTLV(配列番号14)
(iv)WSTRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号15)
(v) STRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号16)
(vi)ENNEGVIVKVSKE(配列番号17)
(vii)NNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号18)
(viii)SNNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号19)
(ix)EVKPDKKNPQLQ(配列番号20)
(x) NNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号21)
(xi)SNNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号22)
(xii)VEIKEGALMLPHFNSKA(配列番号23)
(xiii)ALMLPHFNSKAMVIVVV(配列番号24)
(xiv)KAMVIVVVNKG(配列番号25)
(xv)AMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号26)
(xvi)VVNKGTGNLELVAVRK(配列番号27)
(xvii)AMVIVVVNKGTGNLELV(配列番号28)
(xviii)KAMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号29)
(xix)GDVFIMPAAHPVAINASS(配列番号30)
(xx)VFIMPAAHPVAINASSE(配列番号31)
(xxi)GDVFIMPAAHPVAINASSE(配列番号32)
(xxii)VFIMPAAHPVAINASS(配列番号33)
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) EGALML (配列番号6)
(vii)PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(viii)IVVVN (配列番号8)
(ix) VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(x) IMPAAHP (配列番号10)
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) EGALML (配列番号6)
(vii)PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(viii)IVVVN (配列番号8)
(ix) VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(x) IMPAAHP (配列番号10)
たった2つのみが、標準的な基準を用いて主要なアレルゲンとして分類され、それにより
ピーナッツアレルギーを有する群の50%を超える範囲でIgE反応性が発生する;これらタンパク質は、Ara h1と、Ara h2と名付けられている(Burks et al., Allergy 53: 725-30, 1998)。多くの研究によって、Ara h2が、これら2つのアレルゲンのうちでは、より強力なものであると示唆されている(Blanc et al. Clin Exp Allergy. 2009; 39(8):1277-85; Koppelman et al. Clin Exp Allergy. 2004; 34(4):583-90;
Palmer et al. Clin Immunol. 2005; 115(3):302-12)が、Ara h1もまた、ピーナッツアレルギーの発症機序において重要な役割を果たしており、多くの研究によって、Ara h1およびAra h2の両方に対するIgE反応性と、症状の重篤度との間には、強力な相関関係があることが報告されている(Glaumann et al. Allergy. 2012; 67(2):242-7; Chiang et al. Pediatr Allergy Immunol. 2009; 21(2 Pt 2):e429-38; Asarnoj
et al. Allergy. 2010, 65(9):1189-95; Moverare et al. Int Arch Allergy Immunol 2011; 156(3):282-90; Lin et al. J Microbiol Immunol Infect. 2012; Peeters et al. Clin Exp Allergy. 2007; 37(1):108-15)。Ara h1は、ピーナッツ中に最も豊富に存在する主要アレルゲンであり、総ピーナッツタンパク質の12〜16%を占める(Koppelman et al. Allergy. 2001; 56(2):132-7)。
al. 2006, Clin. Exp. Allergy 36(6):824-30)。Ara h1は、単量体の遠位端で、疎水性領域を介して共に保持されたホモ三量体であり、ほとんどのIgE結合エピトープがそこに位置している。64.5kDの単量体のそれぞれは、2つのコアβバレル(それぞれ、αヘリックスのループドメインと関連している)からなるキュピン(cupin)モチーフを有している。
少させることができる、または、Ara h1を含有する組成物に対する過感受性を減少させることができる:
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) EGALML (配列番号6)
(vii)PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(viii)IVVVN (配列番号8)
(ix) VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(x) IMPAAHP (配列番号10)
いても良い。上述の本発明のペプチドに対する様々な改変は、例示の目的で言及されており、有効でありうる様々な改変の示唆であることのみが意図されている。
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)FGKLFEVK (配列番号4)
(iv) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(v) EGALML (配列番号6)
(vi) PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(vii)IVVVN (配列番号8)
(viii)VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(ix) IMPAAHP (配列番号10)
T細胞コアエピトープ領域、またはその機能性誘導体もしくはそのホモログの1種または複数種とを含有する:
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(vii)IVVVN (配列番号8)
(viii)VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(ix) IMPAAHP (配列番号10)
(i) FQNLQNHRIV(配列番号12)
(ii)RIVQIEAKPNTLV(配列番号13)
(iii)FQNLQNHRIVQIEAKPNTLV(配列番号14)
(iv)WSTRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号15)
(v) STRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号16)
(vi)ENNEGVIVKVSKE(配列番号17)
(vii)NNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号18)
(viii)SNNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号19)
(ix)EVKPDKKNPQLQ(配列番号20)
(x) NNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号21)
(xi)SNNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号22)
(xii)VEIKEGALMLPHFNSKA(配列番号23)
(xiii)ALMLPHFNSKAMVIVVV(配列番号24)
(xiv)KAMVIVVVNKG(配列番号25)
(xv)AMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号26)
(xvi)VVNKGTGNLELVAVRK(配列番号27)
(xvii)AMVIVVVNKGTGNLELV(配列番号28)
(xviii)KAMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号29)
(xix)GDVFIMPAAHPVAINASS(配列番号30)
(xx)VFIMPAAHPVAINASSE(配列番号31)
(xxi)GDVFIMPAAHPVAINASSE(配列番号32)
(xxii)VFIMPAAHPVAINASS(配列番号33)
(i)FQNLQNHRIV(配列番号12)
(ii)RIVQIEAKPNTLV(配列番号13)
(iii)FQNLQNHRIVQIEAKPNTLV(配列番号14)
(iv)WSTRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号15)
(v)STRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号16)
(vi)NNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号18)
(vii)SNNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号19)
(viii)EVKPDKKNPQLQ(配列番号5)
(ix)NNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号21)
(x)SNNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号22)
(xi)VEIKEGALMLPHFNSKA(配列番号23)
(xii)ALMLPHFNSKAMVIVVV(配列番号24)
(xiii)KAMVIVVVNKG(配列番号25)
(xiv)AMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号26)
(xv)AMVIVVVNKGTGNLELV(配列番号28)
(xvi)KAMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号29)
(xvii)GDVFIMPAAHPVAINASS(配列番号30)
(xviii)GDVFIMPAAHPVAINASSE(配列番号32)
(xix)VFIMPAAHPVAINASSE(配列番号31)
(i)FQNLQNHRIVQIEAKPNTLV(配列番号14)
(ii)WSTRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号15)
(iii)NNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号21)
(iv)VEIKEGALMLPHFNSKA(配列番号23)
(v)ALMLPHFNSKAMVIVVV(配列番号24)
(vi)KAMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号29)
(vii)GDVFIMPAAHPVAINASS(配列番号30)
(i)配列番号12および13により定義されるペプチド;
(ii)配列番号12により定義されるペプチド;または、
(iii)配列番号13により定義されるペプチド。
(i)配列番号22により定義されるペプチド;
(ii)配列番号18および20により定義されるペプチド;
(iii)配列番号20および19により定義されるペプチド;
(iv)配列番号18により定義されるペプチド;
(iv)配列番号19により定義されるペプチド;または、
(iv)配列番号20により定義されるペプチド。
(i)配列番号25、28および27により定義されるペプチド;
(ii)配列番号25および26により定義されるペプチド;
(iii)配列番号25および28により定義されるペプチド;
(iv)配列番号25および27により定義されるペプチド;
(v)配列番号25により定義されるペプチド;
(vi)配列番号28により定義されるペプチド;
(vii)配列番号27により定義されるペプチド;または、
(viii)配列番号26により定義されるペプチド。
(i)配列番号32により定義されるペプチド;
(ii)配列番号33により定義されるペプチド;または、
(iii)配列番号31により定義されるペプチド。
関連付けられていても良い。また、3´末端部分、または5´末端部分、または3´と5´の両末端部分のいずれかに当該核酸分子を融合された、連結された、または別様に関連付けられた、追加のヌクレオチド配列情報を含有しても良い。核酸分子はまた、たとえば発現ベクター等のベクターの一部であっても良い。後者の実施態様により、本発明により包含される形態の本ペプチドの組換え体の産生が容易となる。
ogen Corporation, San Diego, CA)が挙げられる。これらのベクターは、バキュロウイルス発現システムおよび哺乳類発現システムとして自由に入手できる。たとえば、昆虫細胞における発現のためのバキュロウイルスシステムは市販されており(ParMingen, San Diego, CA)、哺乳類細胞における発現のためのpMsgベクターも市販されている(Pharmacia, Piscataway, NJ)。
on, Melbourne, Australia);pMal(N.E.Biolabs,Beverley,MA);pRit5(Pharmacia,Piscataway,NJ);pEt−11d(Novagen, Maddison,WI)(Jameel et al., 1990, J. Virol., 64:3963-3966)および、pSem(Knapp et al., 1990, Bio Techniques., 8:280-281)が挙げられる。たとえば、pTRCの使用およびpEt−11dの使用により、融合されていないタンパク質の発現がもたらされる。pMal、pRit5、pSemおよびpGexの使用により、マルトースE結合タンパク質(pMal)、プロテインA(pRit5)、切断型ガラクトシダーゼ(PSEM)またはグルタチオンS トランスフェラーゼ(pGex)に融合されたアレルゲンの発現がもたらされる。Ara h1のT細胞エピトープまたはそれを含有するペプチドが融合タンパク質として発現される場合には、担体タンパク質と、当該ペプチドの間の融合ジャンクションに、酵素開裂部位を導入すると特に都合がよい。次いで、本発明のペプチドは、酵素部位での酵素開裂を介して融合タンパク質から回収され、タンパク質およびペプチド精製のための標準的な方法を用いて生化学的に精製されても良い。また、異なるベクターは、異なるプロモーター領域を有しており、それにより、構成的発現もしくは誘導性発現または温度誘導が
可能となる。さらに、組換え発現されたタンパク質を分解する改変能力を有する異なる大腸菌宿主において組換えペプチドを発現させてもよい。あるいは、大腸菌により優先的に利用されるコドンを用いるために、核酸配列を改変することも有益であり、そのような核酸改変は、発現されたタンパク質のアミノ酸配列に影響を与えないものである。
(i)Ara h1またはAra h1様分子に対する脱感作または免疫学的寛容の導入の手段としての、患者に対する本ペプチドまたはその変異体の投与。これは、たとえば、Th2アネルギーまたはアポトーシスに向かわせるAra h1を導入することにより達成される。そのような結果は、T細胞エピトープ反応性は維持しているが、自然に、または変異の結果として、IgE結合が出来なくなったペプチドの使用を含む、多くの技術の内の任意の1つにより達成されうる。あるいは、寛容を導入するための特定のレジメンに従った、所与のペプチドの特定の濃度の投与に基づいた脱感作/治療プロトコールを使用しても良い。そのような技術により、Ara h1過感受性を排除し、またはAra h1過感受性またはAra h1を含有する組成物に存在するアレルゲンに対する感受性(たとえば、ピーナッツアレルギー)の重篤度を減少しうる。本明細書における、Ara h1感受性の治療に対する言及は、たとえ、当該感受性がAra h1以外のアレルゲンに対するものであったとしても、Ara h1を含有する組成物(たとえば、通常、ピーナッツ)に対する感受性により特徴付けられる状態の治療の範囲内を包含し、理解されたい。
アレルゲン)に対するものであったとしても、Ara h1を用いた免疫化により、当該アレルゲンに対する過感受性の程度が減少するよう作用する、バイスタンダー抑制効果を導入しうる。
バーまたはオレンジフレーバー等の香味料を含有しても良い。もちろん、任意の投与単位形態の調製に用いられる任意の物質は、薬学的に純粋でなくてはならず、および、用いられる量で実質的に非毒性でなくてはならない。さらに、活性成分(複数含む)は、徐放調製物および徐放製剤に組み込まれても良い。
(i)Ara h1に対する対象細胞の反応性を測定すること。これは、たとえば、Ara h1に対する異常な、望ましくない、または不適切な免疫応答により特徴付けられる状態を診断および/またはモニタリングすることに関する使用である。ペプチドは、分画されていない、もしくは分画された、もしくは連続細胞株として誘導された、のいずれかの末梢血由来の細胞または、組織生検由来の細胞と共に固形支持体に結合されてもよく、または、溶液に添加されてもよい。次いで、対象ペプチドに対する反応性は、たとえばH3チミジンの取り込み等の標準的な増殖アッセイ、たとえば表面マーカー、サイトカイン等の分子発現または分子分泌の測定、または当分野公知の細胞活性の他の標準的なアッセイにより測定されてもよい。
(ii)対象由来のT細胞試料を利用する、T細胞増殖アッセイと共に、ペプチドを含有するT細胞エピトープを使用することにより、たとえば、T細胞応答性群の同定が促進される。
ピーナッツアレルギーの成人を、オーストラリア、メルボルンのThe Alfred
Allergy Clinicから採用した(表4)。すべての対象は、IgE介在性ピーナッツアレルギーの臨床症状を有しており、ピーナッツ特異的IgEのCAPスコアは、>1(>0.49 kUA/1;Pharmacia CAP System(登録商標)、Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Sweden)であった。T細胞株(TCL)の作製に用いた対象は、Victorian TransplantationおよびImmunogenetics Serviceにより遺伝子型(HLA−DRB1、−DQB1および−DPB1、エクソン2)の決定がなされた(表5)。実験は、The Alfred and Monash University Ethics Committeesにより承認され、各対象より、インフォームドコンセントを得た。
粗ピーナッツ抽出物(CPE)を、市販の無塩でドライローストされたピーナッツから、Prickett et al. 2011 supra; de Leon et al. Clin Exp Allergy. 2003; 33(9):1273-80に記述されるように調製した。Ara h1およびAra h1は、Prickett et al. 2011(上述)に記述されるように、液体クロマトグラフィーによりCPEから富化した。エンドトキシン含有量は、CPE、Ara h1およびAra h1のそれぞれに対して、1.7、4.0および、78.0EU/mgであった(Endpoint Chromogenic LAL assay, Lonza, Walkersville, USA)。Ara h1ペプチド(Mimotopes, Victoria, Australia and GenScript USA Inc, New Jersey,
USA;表6)は、10%ジメチルスルホキシド/PBSにて2mg/mlで再構成し(20merであり、断片化ペプチドセット)、または、PBS単独で2mg/mlで溶解して再構成した(カスタム合成コアエピトープペプチド)。全ての抗原は、Eusebius et al. Int Arch Allergy Immunol. 2002; 127(3):234-44に記述されるように、マイトジ
ェンでもなく、毒性も無いことを確認した。
Ara h1特異的CD4+T細胞株(TCL)
全ての培養は、2mM L−グルタミン、100IU/mLのペニシリン−ストレプトマイシン、および5%の熱不活化ヒトAB血清(Sigma−Aldrich, St Louis, USA))を含有するRPMI−1640(cRPMI)中で行われた。抗原誘導性TCL増殖は、Prickett et al. 2011(上述)に記述されるように、3Hチミジン(3H−TdR)取り込みアッセイにより分析された。刺激指数(SI;cpm抗原刺激T細胞/cpm無刺激T細胞)>2.5を、陽性とみなし、すべての陽性応答が、2超のアッセイで確認された。TCLによるHLA拘束性エピトープ認識は、Prickett et al. 2011(上述)に記述されるように、エピトープ提示をブロックする、HLA−DR(L243)、HLA−DQ(SVP−L3)、または、HLA−DP(B7/21)に対するモノクローナル抗体(mAb)を用いて評価した。全PBMC内のペプチド誘導性CD4+T細胞増殖の検出を行うために、CFSEで標識したPBMCの7日間培養物を、TCL作製に関してPrickett et al. 2011(上述)に記述されるように、設定した。少なくとも10,000のCD4+T細胞を、試料毎に分析し、抗原有りのCD4+CSFElo(増殖した)のパーセンテージ/抗原無しのCD4+CSFElo(バックグラウンド)のパーセンテージとして、SIを算出した。本アッセイの特異的応答に対する検出閾値は、3人の対象の様々なSI値にわたり、増殖CD4+細胞からのペプチド特異的TCL増殖により評価した。特異的TCLは、3人全ての対象において1.1という低いSIを有する分裂T細胞から作製され(データは示さず)、SI>1.1を陽性として指定した。
好塩基球活性を、フローサイトメトリーにより検出されるCD63の上方調節により評価した(Drew et al. J Immunol. 2004; 173(9):5872-9に記述される)。陽性対照は、ウサギ抗ヒトIgE抗体(7.5ug/mL;DAKO Corporation,CA,USA)、N−ホルミル−メチオニン−ロイシン−フェニルアラニン(fMLP)(0.4ug/mL;Sigma)およびCPEであった。CPE、Ara h1およびペプチドは、3−log濃度範囲にわたり検証された(5、0.5および0.05ug/mL)。
ピーナッツアレルギー対象により認識される主要CD4T細胞エピトープを有するAra
h1 20merペプチドの選択
CPE、Ara h1、または、Ara h1の20merペプチドのプール(集合的に、Ara h1配列全体にわたる)を用いて刺激されたCFSE標識PBMCの7日間培養物から抗原特異的(増殖)CD4+CSFEloT細胞を単離および増殖させることにより、HLAが多様な18人のピーナッツアレルギー対象(表4および表5)から、総計145個のAra h1特異的T細胞株(TCL)を作製した(表6)。各対象により認識された(SI>2.5)20merのペプチド(複数含む)を表7に示し、図1にデータを要約する。一部の対象については、CPEまたはAra h1刺激によりほとんどのTCLが生成されたが、他の対象については、ペプチドプールにより生成された。TCLが異なる抗原調製物(CPE、Ara h1、またはペプチドプール)を用いて所与の対象から作製された場合、TCL 20merの特異性は同等であった。全体として、抗原調製物により生じたTCL 20merの特異性に、バイアスは無かった。
びPBMCにおける標的特異的T細胞の活性を含む)を検討した。これらのパラメータに基づいて、14個の20merのうちの9つ(ペプチド23、24、40、46、47、49、50、51、および57)を、引き続く分析に選択した。これらの9つの20merは、本コホート中の18人の対象のうち16人(89%)により集合的に認識されており、特異的TCLの応答において、大体が強く、一定した増殖応答を誘導した(大部分が5を超えるSIであり、多くが、かなり高いものであった)(表7)。さらに、これら20merのそれぞれが多くのレスポンダー由来の複数のTCLにより認識されており、これは、対象のT細胞レパートリーの中での、これらのペプチドに特異的なT細胞の出現率を反映している。より広いコホートにおける認識を評価するために、さらに21人のピーナッツアレルギーの対象由来のPBMCを、各ペプチド(表1の上のパネルおよび、図4)を用いて7日間刺激した後、全PBMCにおけるCD4+T細胞増殖に関して、CFS
Eアッセイによりスクリーニングした。このアッセイにより、全PBMC内の、ペプチド特異的なCD4+T細胞応答に対する感度が高く、正確なスクリーニングがもたらされる
。21人すべての対象は、富化Ara h1およびArah1の組み合わせ、またはCPEに対するPBMC T細胞増殖を示した。これらの20merは、19人により(対象のうちの90%)集合的に認識され、20merごとに8〜12人(38〜60%)のレスポンダーであった。TCL作製に用いた最初のコホート由来の4人の対象の分析により、TCLにより認識されるものに加え、他の20merに特異的なT細胞もまた有していることが確認された(表1、下のパネル)。全体として、9人の20merの選択パネルのT細胞認識は、分析された39人の対象のうちの35人(90%)において確認された。
最小限の長さのペプチドとすることにより、臨床投与の間に、炎症細胞上の細胞結合型IgEに架橋するリスクが減少し、および、医薬製造が容易となる。各選択された20mer内の最小限のT細胞刺激性配列(コアエピトープ)は、異なる対象由来の反応性TCLの、断片化ペプチドセットに対する増殖を検証することにより決定された(たとえば、図2および表2)。最大限のT細胞増殖を誘導するために必要とされる残基の数は、別々のTCLおよび/または対象の間で、6〜19個のアミノ酸と変動しており(表2)、このことは、CD4+T細胞エピトープに関する従前の報告と一致する(Hemmer et al. Int
Immunol. 2000; 12(3):375-83; Suri et al. Curr Opin Immunol. 2006; 18(1):70-7)
。最適エピトープ認識に必要とされる隣接残基の数における変動のために(Suri et al. 2006、上記)、TCLは、もし共通コア配列を含有するペプチドが認識を誘導した場合、当該同じエピトープを認識すると考えられていた。この基準に基づいて、5〜12個のアミノ酸に変動する共通のコア(下線を引いた配列、表2)を有する、10種の異なるCD4+T細胞エピトープが特定された(強化エピトープ、表2)。「強化エピトープ」配列
は、最も広い、起こりうる認識を得るために検証されたすべての特異的TCLの最大刺激に必要とされる残基を包含するように選択された。
17(12):1236-7; Vita et al. Nucleic Acids Res. 2010; 38(Database issue):D854-62
)もまた、我々の最小刺激性配列のそれぞれの内にある強力なHLAクラスII(HLA−II)結合モチーフを1つ以上、明らかにした。データは、Propred (Singh et
al. 2001、上述)HLA−DR結合アルゴリズムに対して示す(表8)。このアルゴリズ
ムはペプチド40の内にあるHLA−DRエピトープは予測しなかったが、Immune
Epitope Database(IEDB)および、Analysis Resource(Vita et al. 2010、上述)のアルゴリズムは、最も強くHLA−DPおよび/
またはDQ分子に結合する、このペプチドの内にあるエピトープを予測した。
ピーナッツアレルギーとHLA−IIの関連性は明らかにされておらず(Shreffler et
al. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96(6):865-9)、それゆえ、治療のために選択
されたペプチドは、広範な適用可能性のために、多様なHLA−II分子に結合するものでなくてはならない。各エピトープを提示するHLA−II型を決定するために、抗HLA−DR、DP、またはDQのmAbを用いて、T細胞に対する個々のエピトープ提示を阻害した。検証した各TCLに対して、エピトープ認識は、用量依存性に1種または複数種のHLA−mAbにより阻害され(例えば図5)、同じmAbがCPEの認識も阻害し(データは示さず)、このことから、自然処理されたエピトープと合成されたエピトープの提示が一致していることが示された。エピトープごとに、少なくとも2人の対象および/またはTCLが検証された(表3)。上述のHLA−IIアルゴリズムの予測と一致して(Singh et al. 2001、上述; Vita et al. 2010、上述)、抗HLA−DRは、1つ(
353〜371)以外のすべてのエピトープ認識を阻害し、その1つは検証された両方の対象において抗HLA−DQにより阻害された。エピトープ(436−452)および(507−524)に対しては、一部のTCLについては抗HLA−DRにより認識が阻害されたが、他については抗HLA−DQにより阻害されたことから、これらエピトープに関するHLA結合の重複性が確認された。
全アレルゲンに対する安全な代替法を開発するためには、ペプチドは、細胞結合型IgEに結合および架橋してはならない。ペプチドに対する好塩基球の反応性が、本研究のために採用された7人のピーナッツアレルギーの対象から得た新鮮な血液中で評価された(表4)(図3)。7人すべての対象が、濃度範囲にわたって、CPEに対する高レベルの好塩基球活性化を示した。Ara h1に対する反応は、最も低い用量では対象間で異な
っていたが、最も高い濃度では全ての対象において高い活性化が誘導された。しかしながら、候補ペプチドは、検証されたいずれの濃度でも、活性化を誘導しなかった。1人の対象が、ペプチド(409〜427)に対して非常に低いレベルの反応性(8%)を示したが、これは、活性化陽性の閾値を下回るものであり(Boumiza et al. Clin Mol Allergy.
2005; 3:9)、この対象において、Ara h1(80〜90%)またはCPE(74〜76%)により誘導された活性化と比較して無視できるほど低いものであった。
*抗原無しのバックグラウンドの増殖は、総CD4+T細胞中のCD4+CFSEloT細胞の%。∧は、富化Ara h1とAra h1(それぞれ、101.tg/mL)
の組み合わせが、これら対象に対し、CPEの代わりに用いられた。
*治療剤として提案される、7つの候補ペプチド
HLA−DR結合モチーフ(灰色の陰影)は、ProPredアルゴリズム(http:www.immuneepitope.org、2012年1月30日にアクセスした)を用いて予測された。予測主要アンカー残基は、太字とし下線を付す。ペプチド40(352〜371)は、このペプチドに対するHLA−DR結合モチーフがこのアルゴリズムでは予測されなかったため
、示していない。
*抗原無しのバックグラウンドの増殖は、総CD4+T細胞中のCD4+CFSEloT細胞の%。
∧は、富化Ara h1とAra h1(それぞれ、101.tg/mL)の組み合わせが、これら対象に対し、CPEの代わりに用いられた。
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Claims (44)
- 以下を含有するリストから選択されるAra h1 T細胞コアエピトープ領域、またはその機能性誘導体もしくはそのホモログを1種または複数種含有する組成物:
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) EGALML (配列番号6)
(vii)PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(viii)IVVVN (配列番号8)
(ix) VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(x) IMPAAHP (配列番号10) - 前記組成物は、1種または複数種のペプチドを含有し、前記ペプチドの各々は、60個までの長さの連続したアミノ酸であり、かつ、前記ペプチドは、1種または複数種の前記Ara h1 T細胞エピトープを有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドまたはエピトープは、Ara h1に対する異常な、望ましくない、または不適切な免疫反応により特徴付けられる疾患を有する対象から単離されたT細胞に提示された場合に、T細胞の機能を改変することができるが、前記ペプチドは、Ara h1特異的IgEに結合することはできない、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、Ara h1に対する、または、Ara h1を含有する組成物中に存在するエピトープに対する異常な、望ましくない、または不適切な免疫応答により特徴付けられる疾患を有する対象における過感受性を減少させることができる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 1種または複数種のペプチドを含有し、その各々は、60個までの長さの連続したアミノ酸であり、かつ、前記ペプチドは、コアエピトープ領域 NEGVIVKVSK(配列番号3)と、以下からなるリストから選択されるAra h1 T細胞コアエピトープ領域、またはその機能性誘導体もしくはそのホモログの1種または複数種とを共に含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物:
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)FGKLFEVK (配列番号4)
(iv) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(v) EGALML (配列番号6)
(vi) PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(vii)IVVVN (配列番号8)
(viii)VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(ix) IMPAAHP (配列番号10) - 1種または複数種のペプチドを含有し、その各々は、60個までの長さの連続したアミノ酸であり、かつ、前記ペプチドは、コアエピトープ領域 EGALML(配列番号6)と、以下からなるリストから選択されるAra h1 T細胞コアエピトープ領域、またはその機能性誘導体もしくはそのホモログの1種または複数種とを共に含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物:
(i) FQNLQNHR (配列番号1)
(ii) IVQIEA (配列番号2)
(iii)NEGVIVKVSK (配列番号3)
(iv) FGKLFEVK (配列番号4)
(v) EVKPDKKNPQLQ (配列番号5)
(vi) PHFNSKAMVIV (配列番号7)
(vii)IVVVN (配列番号8)
(viii)VVNKGTGNLEL (配列番号9)
(ix) IMPAAHP (配列番号10) - 少なくとも3種のペプチド、少なくとも4種のペプチド、少なくとも5種のペプチド、少なくとも6種のペプチド、少なくとも7種のペプチド、少なくとも8種のペプチド、少なくとも9種のペプチド、または10種のペプチドを含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個の長さのアミノ酸である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、10〜25個の長さのアミノ酸である、請求項8に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、15〜25個の長さのアミノ酸である、請求項8に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、15〜20個の長さのアミノ酸である、請求項8に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、10〜20個の長さのアミノ酸である、請求項8に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、以下のリストから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物:
(i) FQNLQNHRIV(配列番号12)
(ii)RIVQIEAKPNTLV(配列番号13)
(iii)FQNLQNHRIVQIEAKPNTLV(配列番号14)
(iv)WSTRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号15)
(v) STRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号16)
(vi)ENNEGVIVKVSKE(配列番号17)
(vii)NNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号18)
(viii)SNNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号19)
(ix)EVKPDKKNPQLQ(配列番号20)
(x) NNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号21)
(xi)SNNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号22)
(xii)VEIKEGALMLPHFNSKA(配列番号23)
(xiii)ALMLPHFNSKAMVIVVV(配列番号24)
(xiv)KAMVIVVVNKG(配列番号25)
(xv)AMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号26)
(xvi)VVNKGTGNLELVAVRK(配列番号27)
(xvii)AMVIVVVNKGTGNLELV(配列番号28)
(xviii)KAMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号29)
(xix)GDVFIMPAAHPVAINASS(配列番号30)
(xx)VFIMPAAHPVAINASSE(配列番号31)
(xxi)GDVFIMPAAHPVAINASSE(配列番号32)
(xxii)VFIMPAAHPVAINASS(配列番号33) - 配列番号15、16、または17により定義されるペプチドと、配列番号12〜14または18〜33により定義されるペプチドの1種または複数種とを共に含有する、請求項13に記載の組成物。
- 配列番号23により定義されるペプチドと、配列番号12〜22または24〜33により定義されるペプチドの1種または複数種とを共に含有する、請求項13に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、以下のリストから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物:
(i)FQNLQNHRIV(配列番号12)
(ii)RIVQIEAKPNTLV(配列番号13)
(iii)FQNLQNHRIVQIEAKPNTLV(配列番号14)
(iv)WSTRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号15)
(v)STRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号16)
(vi)NNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号18)
(vii)SNNFGKLFEVKPDKKNPQ(配列番号19)
(viii)EVKPDKKNPQLQ(配列番号20)
(ix)NNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号21)
(x)SNNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号22)
(xi)VEIKEGALMLPHFNSKA(配列番号23)
(xii)ALMLPHFNSKAMVIVVV(配列番号24)
(xiii)KAMVIVVVNKG(配列番号25)
(xiv)AMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号26)
(xv)AMVIVVVNKGTGNLELV(配列番号28)
(xvi)KAMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号29)
(xvii)GDVFIMPAAHPVAINASS(配列番号30)
(xviii)GDVFIMPAAHPVAINASSE(配列番号32)
(xix)VFIMPAAHPVAINASSE(配列番号31) - 配列番号15により定義されるペプチドと、配列番号12〜14、16、18〜26、または28〜32により定義されるペプチドの1種または複数種とを共に含有する、請求項16に記載の組成物。
- 配列番号23により定義されるペプチドと、配列番号12〜16、18〜22、24〜26または28〜32により定義されるペプチドの1種または複数種とを共に含有する、請求項16に記載の組成物。
- 前記ペプチドは、以下のリストから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物:
(i)FQNLQNHRIVQIEAKPNTLV(配列番号14)
(ii)WSTRSSENNEGVIVKVSKE(配列番号15)
(iii)NNFGKLFEVKPDKKNPQLQ(配列番号21)
(iv)VEIKEGALMLPHFNSKA(配列番号23)
(v)ALMLPHFNSKAMVIVVV(配列番号24)
(vi)KAMVIVVVNKGTGNLELVAV(配列番号29)
(vii)GDVFIMPAAHPVAINASS(配列番号30) - 配列番号15により定義されるペプチドと、配列番号14、21、23、24、29ま
たは30により定義されるペプチドの1種または複数種とを共に含有する、請求項19に記載の組成物。 - 配列番号23により定義されるペプチドと、配列番号14、15、21、24、29または30により定義されるペプチドの1種または複数種とを共に含有する、請求項19に記載の組成物。
- 前記列挙されたペプチドのうちの3種または4種または5種または6種または7種を含有する、請求項19〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- 配列番号14、15、21、23、24、29および30により定義されるペプチドを含有する、請求項13に記載の組成物。
- 配列番号14、16、21、23、24、29および30により定義されるペプチドを含有する、請求項に記載の組成物。
- 配列番号14、15、22、23、24、29および30により定義されるペプチドを含有する、請求項13に記載の組成物。
- 配列番号14、15、21、23、24、29および32により定義されるペプチドを含有する、請求項13に記載の組成物。
- 配列番号14により定義されるペプチドは、以下と置換される、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物:
(i)配列番号12および13により定義されるペプチド;
(ii)配列番号12により定義されるペプチド;または、
(iii)配列番号13により定義されるペプチド。 - 配列番号15により定義されるペプチドは、配列番号16または17により定義されるペプチドにより置換される、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物:
- 配列番号21により定義されるペプチドは、以下により定義されるペプチドにより置換される、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物:
(i)配列番号22により定義されるペプチド;
(ii)配列番号18および20により定義されるペプチド;
(iii)配列番号20および19により定義されるペプチド;
(iv)配列番号18により定義されるペプチド;
(iv)配列番号19により定義されるペプチド;または、
(iv)配列番号20により定義されるペプチド。 - 配列番号29により定義されるペプチドは、以下により定義されるペプチドにより置換される、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物:
(i)配列番号25、28および27により定義されるペプチド;
(ii)配列番号25および26により定義されるペプチド;
(iii)配列番号25および28により定義されるペプチド;
(iv)配列番号25および27により定義されるペプチド;
(v)配列番号25により定義されるペプチド;
(vi)配列番号28により定義されるペプチド;
(vii)配列番号27により定義されるペプチド;または、
(viii)配列番号26により定義されるペプチド。 - 配列番号30により定義されるペプチドは、以下により定義されるペプチドにより置換される、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物:
(i)配列番号32により定義されるペプチド;
(ii)配列番号33により定義されるペプチド;または、
(iii)配列番号31により定義されるペプチド。 - Ara h1以外のアレルゲンのエピトープをさらに含有する、請求項1〜31のいず
れか1項に記載の組成物。 - 前記Ara h1以外のアレルゲンは、Ara h2である、請求項32に記載の組成物。
- 請求項1〜31のいずれか1項に記載のエピトープおよびペプチド、またはその誘導体、ホモログ、もしくはアナログをコードする配列をコードするヌクレオチドの配列、または、請求項1〜31のいずれか1項に従うエピトープおよびペプチド、またはその誘導体、ホモログ、もしくはアナログをコードする配列に対して相補的なヌクレオチドの配列を含有する、核酸分子。
- 対象における疾患を治療および/または予防するための方法であって、前記疾患は、Ara h1に対する異常な、望ましくない、または不適切な免疫反応、または、Ara h1を含有する組成物中に存在するアレルゲンに対する異常な、望ましくない、または不適切な免疫反応により特徴付けられ、前記方法は、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物の有効量を、しばらくの間、前記望ましくない免疫反応を除去または減少させるために十分な条件下で、前記対象に投与することを含む、方法。
- 哺乳類における疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物の使用であって、前記状態は、Ara h1に対する異常な、望ましくない、または不適切な免疫反応、または、Ara h1を含有する組成物中に存在するアレルゲンに対する異常な、望ましくない、または不適切な免疫反応により特徴付けられる、使用。
- 前記疾患は、ピーナッツまたはAra h1を含有する樹木性堅果に対する過感受性である、請求項35に記載の方法、または請求項36に記載の使用。
- 前記樹木性堅果は、ヘーゼルナッツ、アーモンド、またはブラジルナッツである、請求項37に記載の方法。
- Ara h1に対して脱感作させる、または免疫寛容を誘導する、請求項35〜38のいずれか1項に記載の方法または使用。
- 前記脱感作または寛容が、Th2アネルギーまたはアポトーシスの誘導により行われる、請求項39に記載の方法または使用。
- 1種または複数種の薬学的に受容可能な担体および/または希釈物質と共に、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物を含有する医薬組成物。
- 哺乳類における疾患を診断またはモニタリングする方法であって、前記疾患は、Ara
h1に対する異常な、望ましくない、または不適切な反応により特徴づけられ、前記方法は、請求項1〜33のいずれか1項に記載のペプチドまたはエピトープを利用して、A
ra h1反応性T細胞に対するスクリーニングを行うことを含有する、方法。 - 前記疾患は、ピーナッツまたはAra h1を含有する樹木性堅果に対する過感受性である、請求項42に記載の方法。
- 前記樹木性堅果は、ヘーゼルナッツ、アーモンド、またはブラジルナッツである、請求項43に記載の方法。
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